ES2475166T3

ES2475166T3 - Matriz de implante de una mezcla de pol�meros

Info

Publication number: ES2475166T3
Application number: ES12000651.5T
Authority: ES
Inventors: Martin G�Rne; Thomas Kordick
Original assignee: Bioenergy Capital AG
Current assignee: Bioenergy Capital AG
Priority date: 2012-02-01
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2014-07-10
Anticipated expiration: 2032-02-01
Also published as: EP2809368A1; US9314550B2; EP2623133B1; JP2015505492A; EP2623133A1; US20150004638A1; WO2013113515A1; PL2623133T3; JP2015198951A; FI20145749L; JP5819544B2

Abstract

Matriz de implante porosa, que consiste principalmente en una mezcla de polímeros que se degradan con diferente rapidez, donde los tiempos de resorción nominales de dos de los componentes de la mezcla, que suponen respectivamente al menos un 10 % de la mezcla, difieren en al menos un factor de 5, donde la matriz presenta una superficie recubierta de forma hidrofilizada con ácido poliacrílico, PAA, donde un espesor de capa de PAA aplicada inicialmente con acción de un plasma es menor que un espesor de capa de PAA aplicada después sin acción de plasma.

Description

Matriz de implante de una mezcla de pol�meros

5 La presente solicitud se refiere a matrices porosas para fines quirúrgicos.

Los implantes celulares basados en matrices porosas de pol�meros bioaceptables se conocen a partir de los documentos WO 2004/108810 A1 y WO 2006/061229 A1. En tales matrices, los poros est�n interconectados y sirven como molde para la colonización de células in vivo (por ejemplo, con fines terapéuticos) o in vitro (por ejemplo, con fines de diagnóstico). Para trasplantes, tal matriz biorreabsorbible puede servir para localizar temporalmente el trasplante y como un separador para tejido de formación gradual.

Los moldes conocidos, en algunas aplicaciones, todavía no son completamente satisfactorios, en particular respecto a los resultados cl�nicos.

15 La invención pretende por tanto mejorar el rendimiento cl�nico de los moldes.

Para ello, la invención propone un molde poroso de una mezcla de pol�meros que se degradan con diferente rapidez, donde los tiempos de resorci�n nominales de dos de los componentes de la mezcla, que suponen respectivamente al menos un 10 % de la mezcla, difieren en un factor de al menos 5. Sin limitación respecto al modo de acción conjeturado, los inventores suponen que el pol�mero que se reabsorbe más rápidamente crea gradualmente espacio para los vasos que se forman, mientras que la integridad de la estructura global est� asegurada por el pol�mero que se reabsorbe más lentamente, sin elementos estructurales individuales que actúen como cuerpos extraños. Adicionalmente, la degradación en progreso del pol�mero que se reabsorbe más

25 rápidamente cambia el entorno fisiológico de una manera beneficiosa para el éxito terapéutico.

En un aspecto adicional, la invención propone métodos para la fabricación de matrices biorreabsorbibles porosas, donde se forma una mezcla de al menos dos pol�meros reabsorbibles con diferente rapidez y un agente formador de poros soluble en agua y un disolvente para uno de los pol�meros, seguido de la evaporación del disolvente y lavado con agua para formar los poros. En algunas variantes, la mezcla se compacta después de evaporar el disolvente. Ambos métodos dan como resultado discos de matriz polim�rica altamente porosa, cuyo rendimiento cl�nico es excelente. Los tiempos de degradación de los pol�meros difieren en un factor de 5 o mayor.

De acuerdo con la invención, la matriz porosa se recubre hidr�filamente con pol�mero de ácido acr�lico. Para ello,

35 una etapa de recubrimiento con plasma va seguida de una etapa de revestimiento sin plasma, con lo que se consiguen los espesores de la capa requeridos por encima de un micrómetro. La subcapa aplicada inicialmente es más delgada que la subcapa aplicada sin plasma. El recubrimiento da como resultado una mejora adicional de la adhesión celular.

Otras características de la invención est�n disponibles a partir de la siguiente descripción de ejemplos de realización junto con las reivindicaciones. La invención no est� limitada a los ejemplos de realización descritos, sino que queda determinada por el alcance de las reivindicaciones de patente adjuntas. En particular, las características individuales en formas de realización de acuerdo con la invención pueden realizarse en un número y combinación diferente que en los ejemplos que se dan a continuación.

45 En una aplicación principal se proporcionan matrices para cubrir un defecto, por ejemplo una dehiscencia de una hernia. Se prev� que una primera parte de la mezcla polim�rica empleada se degrade más rápidamente y otra parte de la mezcla polim�rica se erosione más lentamente (proporción de los tiempos de degradación al menos 5) y asegure la integridad estructural durante un tiempo más prolongado, por ejemplo 2,5-3 años (o al menos 2 y/o menos de 5 años). Mediante la disolución gradual de la parte que se degrada más rápidamente de la matriz en 3-4 meses, o al menos 2 y/o menos de 7 meses, el entorno fisiológico se ve influido de una manera beneficiosa para el éxito terapéutico. Tales pol�meros est�n basados, de forma apropiada, en ácidos !-hidroxicarbox�licos tales como ácido l�ctico y/o ácido glic�lico, por ejemplo PLA o PLGA. Los fabricantes de tales pol�meros certificados para su uso en el cuerpo humano indican los tiempos de degradación nominal pertinentes en este documento. Los pol�meros

55 empleados en este documento est�n disponibles, por ejemplo, en la empresa Evonik y llevan las denominaciones L210s, L210, L09s, L207s, L206s (pol�meros de PLGA que se degradan más lentamente) o RG502, RG502H, RG505 (pol�meros de PLGA que se degradan más rápidamente).

En la variante principal se preparan las matrices de acuerdo con la invención para que sean suficientemente estables mecánicamente, para que soporten, por ejemplo, las tensiones debido a los procedimientos de sutura quirúrgica. Por lo tanto, en su periferia, las matrices pueden estar conectadas al tejido corporal. Su porosidad asegura que las matrices se infiltrarán con células de tejido conectivo. Se consigue una adhesión particularmente buena mediante un recubrimiento con PAA en un proceso combinado PECVD/CVD, en el que una capa generada por plasma inicial sirve como adhesivo para una capa de PAA cristalino posterior. De acuerdo con una forma de

65 realización, la matriz tiene un lado con un número reducido de poros, o sin poros, que proporciona el cubrimiento en s�, y un lado rico en poros, que es beneficioso para la infiltración. En el cuerpo, el lado con un número reducido de

poros, más liso, puede disponerse hacia el interior del cuerpo, para no proporcionar un área de ataque en el caso de que los órganos del cuerpo apliquen presión en el sitio del defecto.

En una variante, la matriz se infiltra por adelantado, por ejemplo con hepatocitos y/o con células de islotes de

5 Langerhans. Tales células con funcionalidad bioquímica se adhieren a las paredes internas de los poros de la matriz de tipo espuma (tasas de adhesión superiores al 80 % o, cuando est�n recubiertas adecuadamente, por encima del 95 %) y pueden trasplantarse con la matriz dentro de los bolsillos mesoteliales, idealmente del propio donante de células. A este respecto se aprovecha que en este caso no ocurre reacción de rechazo, sino únicamente una estimulaci�n por cuerpo extraño comparativamente moderada, beneficiosa para el proceso terapéutico. En unas

10 pocas semanas, la matriz se vasculariza y las células implantadas ya no dependen únicamente del suministro difusivo. Las matrices se disponen de manera que el lado con un número reducido de poros (o sin poros) est� hacia el interior y el lado rico en poros est� hacia fuera, para mantener la tasa de pérdida debido a la migración de las células a un nivel bajo.

15 Como se ha mencionado anteriormente, se observan tasas de adhesión particularmente buenas con matrices recubiertas, en concreto las que se recubren en un proceso combinado PECVD/CVD inicialmente con plasma con una capa de PAA fina (por ejemplo, 20-30 nm) y posteriormente con una capa de PAA más gruesa (por ejemplo, 2030 ∀m) sin la acción de un plasma. Esta capa superior forma una capa hidrófila, cristalina.

20 Inicialmente, en una forma de realización una solución en cloroformo certificado para fines m�dicos de uno de los pol�meros empleados se vierte en un molde y el disolvente se evapora a 45� -65�. A continuación, una mezcla polim�rica que tiene una distribución definida del tamaño de partícula se mezcla con un granulado de sal de mesa que también tiene una distribución definida del tamaño de partícula, se mezcla con una solución de uno de los pol�meros en cloroformo y después se coloca sobre la capa polim�rica ya producida. A partir de esta preforma, el

25 disolvente se evapora a una temperatura ligeramente elevada (45-65 �C); entonces puede compactarse mediante aplicación de presión, si se desea. Posteriormente, el cuerpo compacto se lava con agua para retirar la sal y, de esta manera, proporcionar la porosidad deseada. A este respecto, una capa polim�rica fabricada inicialmente permanece libre de poros. De acuerdo con el fin de uso, el espesor de la capa con un número reducido de poros puede ajustarse mediante la cantidad y concentración de la solución inicial. Por ejemplo, se obtiene una membrana estable

30 si, para una concentración de solución de por ejemplo el 4 % en cloroformo (pol�mero lentamente degradable) el nivel de llenado es de aproximadamente 5-50 mm, típicamente 20-25 mm. La evaporación del cloroformo tarda aproximadamente 1,5 horas, y da como resultado un espesor de la capa de aproximadamente 0,5-2 mm. En el otro caso, para la misma concentración de pol�mero, se empieza desde un nivel de llenado de solo 0,1-0,5 mm, con lo que la evaporación del cloroformo se completa antes (aproximadamente 20-30 min.) y la membrana resultante tiene

35 un espesor de únicamente aproximadamente 10-20 ∀m.

Las partículas de sal de mesa de la mezcla formadora de poros son algo más gruesas (mediana 400-420 ∀m) que las partículas polim�ricas (mediana del pol�mero que se degrada más lentamente entre 210 ∀m y 230 ∀m, la del pol�mero que se degrada más rápidamente entre 150 ∀m y 170 ∀m). A este respecto, las amplitudes de distribución 40 (5 % / 95 %) son similares, en concreto de aproximadamente # 85-95 ∀m para la sal o el pol�mero total. La forma de la distribución puede ser bi-o trimodal. La composición de la mezcla estratificada es de aproximadamente un 96 % de sal, un 1-1,5 % de pol�mero sólido y adicionalmente aproximadamente un 3-5 % de pol�mero disuelto, donde las proporciones en volumen de sólidos y líquido son aproximadamente iguales. En total, la proporción del pol�mero rápidamente degradable es solo de aproximadamente el 5-20 % del pol�mero. El espesor total de la capa formadora

45 de poros es de 4-5 mm. En la variante de una capa inicial más frágil, la sal puede seleccionarse algo más fina (mediana aproximadamente 350-370 ∀m). En este caso, el espesor total de la capa formadora de poros es de 5-6 mm. El lavado con agua tarda aproximadamente 24 h y va seguido de secado a 45-50 �C. Cuando se forma un recubrimiento, la matriz se pone con su lado con un número reducido de poros (si estuviera presente) hacia abajo y, de esta manera, se recubre principalmente el lado de poros abiertos.

50 En una aplicación fuera del cuerpo, una matriz de acuerdo con la descripción anterior puede servir para fijar células que est�n expuestas a agentes en un biorreactor. Por ejemplo, de esta manera pueden estudiarse tipos de células definidos con respecto a si responden a un medicamento en cuestión o no, y la terapia puede planificarse dependiendo de los resultados del examen que se obtienen de esta manera. Análogamente, el desarrollo de

55 medicamentos puede simplificarse, debido a que cualquier toxicidad es reconocida tempranamente.

El experto entender� que son posibles alteraciones de los ejemplos descritos anteriormente dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Matriz de implante porosa, que consiste principalmente en una mezcla de pol�meros que se degradan con diferente rapidez, donde los tiempos de resorci�n nominales de dos de los componentes de la mezcla, que suponen

5 respectivamente al menos un 10 % de la mezcla, difieren en al menos un factor de 5, donde la matriz presenta una superficie recubierta de forma hidrofilizada con ácido poliacr�lico, PAA, donde un espesor de capa de PAA aplicada inicialmente con acción de un plasma es menor que un espesor de capa de PAA aplicada después sin acción de plasma.

10 2. Matriz de implante porosa de acuerdo con la reivindicación 1, donde los componentes de la mezcla son ácidos poli(!-hidroxi)carbox�licos.
3. Matriz de implante porosa de acuerdo con la reivindicación 2, donde los componentes de la mezcla son PLA y

PLGA. 15
4. Matriz de implante porosa de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde la superficie hidrofilizada presenta unidades de ácido acr�lico.
5. Matriz de implante porosa de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde la matriz tiene una 20 porosidad de al menos el 80 %.
6. Matriz de implante porosa de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde un tiempo de resorci�n nominal del pol�mero que se degrada más rápidamente es menor de 4 meses.

25 7. Matriz de implante porosa de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde un tiempo de resorci�n nominal del pol�mero que se degrada más lentamente es mayor de 20 meses.
8. Uso de la matriz de implante porosa de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para la colonización

con células viables fuera del cuerpo. 30
9.

Uso de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende además exposición de las células a un agente de ensayo predeterminado.
10.

Proceso para la fabricación de una matriz de implante porosa de una mezcla de al menos dos pol�meros que se

35 degradan de manera diferente, donde las partículas de ambos pol�meros se mezclan con partículas de un sólido soluble en agua y una solución de al menos uno de los pol�meros en un disolvente inmiscible con agua, y el sólido después se retira por lavado con agua, donde los tiempos de resorci�n nominales de los componentes de la mezcla, que suponen respectivamente al menos un 10 % de la mezcla, difieren en un factor de al menos 5, que comprende además recubrimiento con un material hidrofilizante después del lavado con agua, siguiendo a una etapa de

40 recubrimiento por plasma con PAA una etapa de recubrimiento con PAA sin plasma, de tal manera que el espesor de capa de PAA aplicada inicialmente con acción del plasma es menor que el espesor de capa de PAA aplicada después sin acción de plasma.
11.

Proceso de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende aplicar presión para compactar la mezcla después 45 de evaporar el disolvente y antes del lavado con agua.
12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, donde se usa cloroformo como el disolvente.
13.

Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 12, donde un precursor del material de hidrofilizaci�n 50 es ácido acr�lico o anh�drido del ácido acr�lico.
14. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende adicionalmente colonizar la matriz con células viables fuera del cuerpo y exponer las células a un agente de ensayo predeterminado.