TW201505669A - 聚合物混合物構成的植入基質 - Google Patents

Abstract

一種多孔性植入基質，主要係由不同之可快速降解的聚合物的混合物所構成，其中該混合物之成分中的兩者的額定再吸收時間相差至少5倍，此兩者中的每一者佔該混合物的至少10%。此多孔性植入基質係由至少兩種不同之可快速降解之聚合物的混合物所製造，其中此兩種聚合物的粒子係與水溶性固體粒子及該等聚合物中之一者所用之溶劑混合，然後在蒸發溶劑後選擇性地使混合物結實，接著藉著澆水來移除該固體。

Description

聚合物混合物構成的植入基質

本申請案係關於外科手術用之多孔性基質。

自WO 2004/108810 A1已知基於生物相容聚合物所製成之多孔性基質的細胞植入。在此類基質中，孔隙內連接並具有體內細胞滲透用(例如治療)或體外細胞滲透用(例如診斷)之模板的功能。對於移植而言，此類生物可再吸收的基質具有暫時局部固定植入物的功能且可作為逐漸形成組織用的固定物。

在某些應用中，已知的模板尚無法完全令人滿意，尤其是其臨床效能。

本發明的目的在於改善模板的臨床效能。

為達此目的，本發明提出一種多孔性模板，其係由不同的可快速降解聚合物的混合物所製成，其中該混合物之成分中之兩者的額定(nominal)可再吸收時間相差至少5倍，此兩者中的每一者佔該混合物的至少10%。不限於所述之實施例，本發明人認為可被更快速地吸收的聚合物會逐漸地產生用以形成血管的空間，同時可被更緩慢地吸收的聚合物能確保整個結構的完整性且單獨的結構部分不會被視為是外來體。額外地，能被更快速吸收之聚合物的持續降解會改變生理環境俾使其有利於治療成功。

根據另一態樣，本發明提供一種多孔性生物可再吸收之基質的製造方法，其中形成至少兩種不同的可快速再吸收聚合物、水溶性孔隙形成劑、及此等聚合物中之一者用的溶劑的混合物，然後蒸發溶劑並澆水形成孔隙。在變化型中，在蒸發溶劑後使混合物結實。兩種方法皆能得到高孔隙度的聚合物基質碟，其具有優異的臨床效能。該等聚合物的降解時間相差5倍或更多。

在實施例中，多孔性基質係利用聚合的(甲基)丙烯酸來進行親水性塗佈。為達此目的，進行電漿塗佈步驟然後進行無電漿之塗佈步驟，藉此獲得大於一微米的所需膜層厚度。塗膜更進一步地改善了細胞黏著性。

在下面之實施例敘述及申請專利範圍與圖示中提供了本發明的其他特徵。本發明並非由所述的實施例所定義，而是由隨附之申請專利範圍的範疇所界定。尤其，可以下列實例以外的數目與組合來施行本發明之實施例的獨立特徵。

S1‧‧‧製造無孔隙或較少孔隙之聚合物層

S3‧‧‧形成兩種聚合物、固體孔隙形成劑、聚合物用之溶劑的一混 合物層

S5‧‧‧蒸發溶劑

S7‧‧‧澆水以移除孔隙形成劑

圖1為根據本發明之方法的流程圖。

在一主要的應用中，提供用以覆蓋缺陷(如疝裂)的基質。一般期望所用之聚合物混合物的第一部分能更快速地降解而聚合物混合物的另一部分較緩慢地腐蝕(降解時間的比例至少是5)並維持長時間例如2.5-3年(或至少2年及/或少於5年)的結構完整。藉著基質之較快速降解的部分在3-4個月或至少2個月及/或少於7個月內的逐漸溶解，生理環境藉此受到影響而有利於治療成功。此類聚合物係較佳地基於α-羥基碳酸，如乳酸及/或甘醇酸(如PLA或PLGA)。被認證能用於人體之此類聚合物的製造者指出於此處具有重大意義之額定降解時間(nominal degradation times)。本文中所用的聚合物例如是自Evonik所販售者，其名稱分別是L210s、L210、L09s、L207s、L206s(可較慢降解之PLGA-聚合物)或RG502、 RG502H、RG505(可更快降解之PLGA-聚合物)。

在主要的變化型中，根據本發明的基質充分地機械穩定，故其可耐受例如外科縫合處理所造成的應變拉扯。在基質外緣處，其可藉此連接至身體組織。基質的孔隙度可確保基質受到連接組織細胞的滲透。在PECVD/CVD之組合處理中利用PAA形成的塗層能達到尤其良好的黏著性，在此組合處理中一開始由電漿所產生的膜層係作為接下來之結晶PAA層的黏著劑。根據一實施例，基質具有提供實際覆蓋的孔隙較少或無孔隙的一側以及有利於滲透的多孔隙側。在身體中，較光滑之較少孔隙側可朝向身體的內部設置，以在身體器官施加壓力於缺陷處時避免提供受攻擊的面積。

在一變化型中，事先以例如肝細胞及/或胰島細胞滲透基質。此類具有生物化學功能的細胞會黏附在泡沫狀基質之孔隙的內壁(黏附率超過80%，或者適當塗佈時會超過95%)且在理想情況下可隨著基質被移植至細胞捐贈者本身的細胞間皮囊(mesothelial pockets)中。在此處發現，在此情況中並未發生排斥反應但只有較輕微的外來物剌激，這對於治療處理是尤其有利的。在數週內，基質被血管化且被植入的細胞不再只仰賴擴散性的供給。基質被特別配置俾使較少孔隙(或無孔隙)側向內而較多孔隙側向外，以將因遷移所造成的損失率維持在低位準。

如上所述，在塗佈過的基質上觀察到尤其良好的黏附率，即一開始在PECVD/CVD之組合處理中受到薄PAA-層(例如20-30nm)電漿塗佈接著在無電漿的作用下受到較厚的PAA-層(例如20-30μm)塗佈的基質。此較上層形成結晶態的親水層。

一開始，在一實施例中，將所用之已經醫藥用途認證之聚合物中之一者在氯仿中所形成的溶液倒到模具中，在45℃°-65℃的溫度下蒸發溶劑。接下來，混合具有預定粒子尺寸分佈的聚合物混合物與類似地具有預定粒子尺寸分佈之岩鹽顆粒，然後與在氯仿中之聚合物中之一者的溶液混合，接著將上述混合物帶到已存在的聚合物層上方。在稍微高的溫度(45℃-65℃)從此預形成物蒸發溶劑，若有需要可對其加壓使其緊密結實。接著，對此預形成物澆水以移除鹽，藉此提供期望的孔隙度。但在本 文中，一開始製造的聚合物層仍然維持無孔隙。根據使用的領域，具有較少孔隙之膜層的厚度可藉由初始溶液的量與濃度來加以控制。例如，對於溶液濃度例如是在氯仿中4%之可緩慢降解的聚合物且填充程度例如是約5-50mm(通常係20-25mm)的情況而言，可獲得堅固的薄膜。氯仿的蒸發需要約1.5小時並得到約0.5-2mm的膜層厚度。在另一情況中，對於相同的聚合物濃度但只用0.1-0.5mm的填充程度，藉此能較快地(約20-30分鐘)完全蒸發氯仿，所得之薄膜只具有約10-20μm的厚度。

孔隙形成混合物之岩鹽顆粒(中位數落在400-420μm)比聚合物粒子(可更緩慢降解之聚合物的中位數落在210μm至230μm之間，可較快速降解之聚合物的中位數落在150μm至170μm之間)略粗。鹽或總聚合物的分佈寬度(5%/95%)是類似的，即約±85-95μm。分佈的形狀可能是雙峰或三峰。成層混合物的組成約為96%鹽、1-1.5%固體聚合物及約3-5%溶解聚合物，其中固體與液體的體積比例是大約相等的。總計，可較快降解之聚合物的部分只佔聚合物的約5-20%。孔隙形成層的總厚度為4-5mm。在具有更脆弱之初始層的變化型中，可選擇更精細的鹽(中位數約介於350-370μm)。在此情況中，孔隙形成層的總厚度為5-6mm。澆水持續約24小時，然後在45℃-50℃的溫度下乾燥。當形成塗層時，讓基質孔隙較少的一側朝下(若有孔隙較少之一側時)，是以主要塗佈開放孔隙側。

在體外的應用中，根據本發明的基質可具有固定會曝露至生物反應器中之藥劑之細胞的功用。例如，在此方式下，可研究選定細胞類型是否會回應所研究的藥物，可以根據藉此所獲得的觀察結果來規劃治療。類似地，因為在早期便識別了任何毒性，因此可簡化藥物的發展。

熟知此項技藝者當能瞭解，上述實例的可行替代方案亦落在隨附之申請專利範圍的範疇內。

S1‧‧‧製造無孔隙或較少孔隙之聚合物層

S3‧‧‧形成兩種聚合物、固體孔隙形成劑、聚合物用之溶劑的一混合物層

S5‧‧‧蒸發溶劑

S7‧‧‧澆水以移除孔隙形成劑

Claims (16)

1. 一種多孔性植入基質，主要係由不同之可快速降解的聚合物的混合物所構成，其特徵在於該混合物之成分中的兩者的額定再吸收時間相差至少5倍，此兩者中的每一者佔該混合物的至少10%。
2. 如申請專利範圍第1項之多孔性植入基質，其中該混合物的該等成分為聚(α-羥基)碳酸。
3. 如申請專利範圍第2項之多孔性植入基質，其中該混合物的該等成分為PLA與PLGA。
4. 如申請專利範圍第1、2或3項之多孔性植入基質，其中該基質具有親水性化的表面。
5. 如申請專利範圍第4項之多孔性植入基質，其中該親水性化的表面包含(甲基)丙烯酸單元。
6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之多孔性植入基質，其中該基質具有至少80%的孔隙度。
7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之多孔性植入基質，其中該可較快速降解之聚合物的額定再吸收時間係少於4個月。
8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之多孔性植入基質，其中該可較緩慢降解之聚合物的額定再吸收時間係高於20個月。
9. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之多孔性植入基質的用途，其係用於治療人體之治療方法中的細胞滲透。
10. 一種多孔性植入基質的製造方法，此基質係為至少兩種不同之可降解的聚合物的混合物所製成，其中此兩種聚合物的粒子係與水溶性固體粒子及該等聚合物中至少一者在與水不互溶之溶劑中所形成的溶液混合，接著藉著澆水來移除該固體，其中構成該混合物之該等成分的額定再吸收時間相差至少5倍，且該等成分的每一者佔該混合物的至少10%。
11. 如申請專利範圍第10項之多孔性植入基質的製造方法，包含在蒸發該溶劑後與澆水前施加壓力以使該混合物結實。
12. 如申請專利範圍第10或11項之多孔性植入基質的製造方法，其中使用氯仿來作為該溶劑。
13. 如申請專利範圍第10至12項中任一項之多孔性植入基質的製造方法，包含在澆水後利用親水化材料來進行塗佈。
14. 如申請專利範圍第13項之多孔性植入基質的製造方法，其中該親水化材料的前驅物為(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酐。
15. 如申請專利範圍第13或14項之多孔性植入基質的製造方法，其中進行電漿塗佈步驟然後進行無電漿之塗佈步驟。
16. 如申請專利範圍第10至15項中任一項之多孔性植入基質的製造方法，更包含於體外利用可存活細胞來滲透該基質，並將該細胞暴露至預定的測試藥劑。