CN115970061A - 用于缺乏血供场景的生物材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于悬吊或桥接等缺乏血供场景的生物材料，该生物材料为多层结构，该多层结构包括至少一层致密胶原膜。本发明的生物材料诱导机体细胞快速在每层致密胶原膜表面多点同时平铺式长入，形成细胞层，通过自体细胞层形成封闭的重塑区，然后逐层长入的方式形成的再生组织，由于新生的自体组织层包裹补片，耐受胶原酶降解，保护植入的生物材料免于直接接触积液而被积液中的胶原酶快速崩解，并且提供血管化支撑面实现生物材料理想的“降解‑再生”曲线。重塑组织胶原有序性良好，能够提供足够的力学强度，缩短组织重塑时间。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种用于悬吊、桥接等缺乏血供的应用场景的生物材料。
背景技术
细胞外基质生物材料(Acellular tissue matrix.ACTM)是由同种或异种真皮材料、牛心包、猪小肠粘膜下层、基底膜等组织经过去除细胞成分而得。由于加工过程中可能引起体内免疫排斥反应或疾病传播的蛋白、核酸、病毒等彻底去除而具备良好的生物安全性，是生物再生材料的代表。ACTM修复组织缺损的原理是“内源性诱导再生”，即吸引并调控宿主细胞在支架内生长和分化形成新的自身组织替换植入的支架材料从而完成对缺损的修复；这与非降解高分子材料通过异物刺激、慢性炎症来刺激纤维组织生成修复缺损的原理完全不同，拥有无永久异物、无脏器侵蚀、无慢性疼痛等优势，显著改善患者生活质量。ACTM目前已广泛应用于疝和腹壁外科、脑膜修补、肛瘘治疗、创面修复、牙周材料、止血等。
支架、细胞、血供是生物材料实现组织再生的三要素。而在血供不佳的位置应用生物材料常达不到预期的组织再生效果。如使用生物材料以桥接的方式修补巨大腹壁缺损，术后1年>50％的病例出现了腹壁膨出甚至疝复发。又例如在盆腔器官脱垂的应用中，材料仅两端能够与组织直接接触，而中间部分为无组织接触的悬吊状态。究其原因，是现有生物材料中央层次和中央区域在植入后无法完全的、快速的与机体组织融合，细胞只能通过浸润材料表层，表层材料降解后浸润次表层的逐层的材料降解逐层的长入的方式重塑组织缺损，而此种方式下细胞完全长入材料所需时间为1个月甚至数月，而在此期间，材料自身引起炎症反应、分层等问题已经导致血清肿、积液的发生，材料浸泡在富含胶原酶的积液中发生提前降解，降解-重塑曲线平衡被破坏，被降解吸收的生物材料强度不足则会出现复发。
因此，如何保证脱细胞基质生物材料能够在如悬吊、桥接的缺乏血供的特殊应用场景中，实现足够强度的组织再生对于该类材料的应用意义重大。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种用于悬吊、桥接等缺乏血供应用场景的生物材料，解决现有生物材料应用于缺乏血供的场景时存在的降解与再生不平衡、力学性能不足或维持时间短导致复发或严重并发症的问题。
为实现上述目的，本发明提供一种用于缺乏血供场景的生物材料，所述生物材料为多层结构，所述多层结构包括至少1层致密胶原膜。所述生物材料植入后，致密胶原膜引导机体细胞逐层、同步长入致密胶原膜中央。
作为本发明的某些实施方式，本发明所述用于缺乏血供的场景的生物材料中，所述致密胶原膜的上表面、下表面或上下表面的孔隙直径小于1μm。作为本发明的某些实施方式，所述孔隙直径小于0.5μm。作为本发明的某些实施方式，所述孔隙直径小于0.2μm。
作为本发明的某些实施方式，本发明所述用于缺乏血供的场景的生物材料中，所述致密胶原膜层间、致密胶原膜与生物材料其他层次间距离为5-100μm。作为本发明的某些实施方式，所述致密胶原膜层间、致密胶原膜与生物材料其他层次间距离为5-50μm、或50-100μm。作为本发明的某些实施方式，所述致密胶原膜层间、致密胶原膜与其他层次间距离为5-10μm、10-40μm、40-60μm、60-80μm、或80-100μm。致密胶原膜与其他层次间的距离可以使得细胞在致密胶原膜表面快速长入。
作为本发明的某些实施方式，本发明所述用于缺乏血供的场景的生物材料中，所述致密胶原膜的成分包括I、IV、VII型胶原、层粘连蛋白、其他蛋白成分。作为本发明的某些实施方式，所述其他蛋白成分包括巢蛋白、和/或蛋白聚糖。作为本发明的某些实施方式，所述致密胶原膜为羊膜、或膀胱基底膜，其他膜结构为猪小肠粘膜下层。
作为本发明的某些实施方式，所述致密胶原膜位于所述生物材料多层结构的各层，各层包括上表面、或下表面、或上下表面、中间层次。
作为本发明的某些实施方式，本发明所述用于缺乏血供的场景的生物材料中，所述生物材料各层间平均连接强度不低于0.2N/cm。作为本发明的某些实施方式，所述生物材料各层间平均连接强度不低于0.5N/cm。
作为本发明的某些实施方式，所述生物材料各致密胶原膜层间、和/或致密胶原膜与其他层次间平均连接强度不低于0.1N/cm。作为本发明的某些实施方式，所述生物材料各致密胶原膜层间、和/或致密胶原膜与其他层次间平均连接强度不低于0.2N/cm。作为本发明的某些实施方式，所述生物材料各致密胶原膜层间、和/或致密胶原膜与其他层次间平均连接强度不低于0.5N/cm。
作为本发明的某些实施方式，所述致密胶原膜层间存在间隔连接。作为本发明的某些实施方式，所述间隔连接的面积为材料单层面积的1％-80％。作为本发明的某些实施方式，所述间隔连接的面积为材料单层面积的10％-50％。
作为本发明的某些实施方式，所述致密胶原膜的成分包括基底膜。作为本发明的某些实施方式，所述基底膜包括完整的基底膜。
作为本发明的某些实施方式，本发明所述用于缺乏血供的场景的生物材料中，所述生物材料包含贯穿孔，孔直径为0.5-2.5mm。
作为本发明的某些实施方式，本发明所述用于缺乏血供的场景的生物材料中，所述致密胶原膜包含以下各项中的一项或多项：(1)≤80％wt的IV型胶原；(2)≤40％wt的层粘连蛋白；(3)≤5％wt巢蛋白；(4)≤5％wt蛋白聚糖。
作为本发明的某些实施方式，本发明所述用于缺乏血供的场景的生物材料中，所述生物材料中所述致密胶原膜质量占生物材料总质量的10-100％。
作为本发明的某些实施方式，本发明所述用于缺乏血供的场景的生物材料中，所述生物材料的厚度为0.03-2mm，质量为30-400g/m2。
作为本发明的某些实施方式，本发明所述用于缺乏血供的场景的生物材料中，所述生物材料拉伸强度大于8N/cm，优选地，所述生物材料拉伸强度大于16N/cm。
作为本发明的某些实施方式，本发明所述用于缺乏血供的场景的生物材料中，所述生物材料包括致密胶原膜和其他层次。
所述生物材料的其他层次包括生物衍生材料，所述生物衍生材料包括小肠粘膜下层、心包、真皮、和/或腹膜。
作为本发明的某些实施方式，致密胶原膜和其他层次结构之间的相对排列方式是不受限的。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明还提供所述的生物材料的制备方法，所述制备方法为：所述制备方法为所述致密胶原膜各层排列后形成多层结构，经过固定成为整体，得到即为所述生物材料；所述固定步骤包括冷冻干燥、真空层压、升温、使用交联剂、缝合线固定、医用胶水固定、医用凝胶辅助固定中的一种或多种。
作为本发明的某些实施方式，所述医用胶水固定采用层间点阵式涂布医用胶水的方式。
作为本发明的某些实施方式，所述固定步骤采用真空层压与冷冻干燥结合的方式。
作为本发明的某些实施方式，所述固定是采用模具放置于致密胶原膜层间后使用真空层压成型，成型后将模具溶出或气化。作为本发明的某些实施方式，所述模具为温敏材料、气化材料、或可溶解材料。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供了所述的生物材料在制备用于悬吊、桥接的材料中的应用。
所述缺乏血供的应用场景的应用场景为植入生物材料后，材料能够与含有丰富血供的组织接触的面积小于50％，或为生物材料暴露于浆液肿、积液、腹腔液等富含胶原酶的环境。
如上所述，本发明的用于缺乏血供的场景的生物材料，具有以下有益效果：
1.应用于悬吊、桥接等缺乏血供场景的生物材料通过引入完整致密胶原膜结构实现机体细胞的快速平铺式长入至材料中央，形成细胞层，分泌自身细胞外基质，解决特定应用场景下，由于生物材料诱导再生不足导致的治疗失败或复发的问题。
悬吊、桥接等缺乏血供的应用场景中生物材料往往面临血供少、积液导致材料降解过快的问题；所述生物细胞浸润材料的方式为诱导机体细胞快速在每层致密胶原膜表面平铺式长入。细胞沿补片层间和/或孔洞进入材料，致密的胶原膜结构作为引导细胞长入材料中央的通道，细胞平铺式长满致密胶原膜表面形成细胞层。一般情况下，机体细胞经过通道完全长入材料中央的时间缩短至3-7天内。通过这种快速长入的方式形成的再生组织，胶原有序性良好，能够提供足够的力学强度。对比现有材料逐层降解逐层细胞浸润的缓慢长入模式，能够缩短组织重塑时间，避免出现因为材料降解与重塑失衡，即材料提前降解、组织重塑未完成而导致的补片修补失败、复发等情况。
2.提供封闭的再生微环境，优化组织再生效果。
植入后，由于致密胶原膜所含的促组织再生活性成分和致密的表面结构，使得大量宿主组织细胞于植入后数天内，在每一层致密胶原膜表面形成连续自体组织层。新生的自体组织层包裹补片，耐受胶原酶降解，保护植入的生物材料免于直接接触积液而被积液中的胶原酶快速崩解，并且提供血管化支撑面实现生物材料理想的“降解-再生”曲线。
附图说明
图1显示为本发明实施例1制备的应用于悬吊、桥接等缺乏血供场景的生物材料结构示意图；
图2显示为实施例1制备的生物材料的表面电镜照片；
图3显示为实施例1制备的生物材料的横截面电镜照片；
图4显示为实施例1制备的生物材料(左图)和对比材料(右图)植入3天后细胞生长方式对比：组织长入的组织学染色照片。
图5显示为本发明实施例2制备的应用于悬吊、桥接等缺乏血供场景的生物材料结构示意图；
图6显示为本发明实施例3制备的应用于悬吊、桥接等缺乏血供场景的生物材料结构示意图。
附图标记：
1为致密胶原膜，2为其他膜结构。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明。
实施例1本发明生物材料1的制备以及检测
如图1，本发明的用于悬吊、桥接等缺乏血供场景的生物材料，包括4层致密胶原膜1和6层其他膜结构2，本实施例中，致密胶原膜为羊膜，其他膜结构为猪小肠粘膜下层，生物材料上下表层为各2层致密胶原膜，中间层为6层其他膜结构，经过真空层压、冷冻干燥后制备为整体。从图2的制备的生物材料的表面电镜照片可见，生物材料表面致密胶原膜结构致密，从图3的制备的生物材料的横截面电镜照片可见，上下为羊膜、中间为多层小肠粘膜下层的结构。参考YY/T 0729.2-2009组织粘合剂粘接性能试验方法第2部分：T-剥离拉伸承载强度测试，强度测试结果：各层次间平均连接强度为0.5N/cm，电镜下测量致密胶原膜层间距为16μm。
建立兔阴道悬吊模型，将灭菌后的生物材料植入修补。图4显示术后3天，可以明显观察到细胞逐层长入生物材料中央区域(图4左图)，而对照组材料(单纯8层小肠粘膜下层补片)中央区域未见细胞长入(图4右图)。
实施例2本发明另一种生物材料的制备及检测
如图5，本实施例的用于悬吊、桥接等缺乏血供场景的生物材料，包括3层致密胶原膜1和4层其他膜结构2，本实施例中，致密胶原膜为膀胱基底膜，其他膜结构为猪小肠粘膜下层，材料由一层致密胶原膜、二层其他膜结构为一单元，三个单元重复排列而成。经过真空层压、冷冻干燥、生物胶点状固定后制备为整体。参考YY/T 0729.2-2009组织粘合剂粘接性能试验方法第2部分：T-剥离拉伸承载强度测试，强度测试结果：各层次间平均连接强度为0.2N/cm，电镜下测量致密胶原膜平均层间距为12μm。
实施例3本发明另一种生物材料的制备及检测
如图6，本实施例的用于悬吊、桥接等缺乏血供场景的生物材料，包括2层致密胶原膜1和4层其他膜结构2，本实施例中，致密胶原膜为膀胱基底膜，其他膜结构为猪小肠粘膜下层。4层其他膜结构，在2层致密胶原膜中放置气化材料，经过真空层压形成整体后，通过冷冻干燥制成生物材料。参考YY/T 0729.2-2009组织粘合剂粘接性能试验方法第2部分：T-剥离拉伸承载强度测试，强度测试结果：平均连接强度为0.15N/cm，电镜下测量致密胶原膜平均层间距为20μm。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (11)
1.一种用于缺乏血供场景的生物材料，其特征在于，所述生物材料为多层结构，所述多层结构包括至少1层致密胶原膜。
2.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于，所述致密胶原膜的上表面、下表面或上下表面的孔隙直径小于1μm；优选地，所述孔隙直径小于0.5μm；更优选地，所述孔隙直径小于0.2μm。
3.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于，所述致密胶原膜层间、致密胶原膜与生物材料其他层次间距离为5-100μm；优选地，所述致密胶原膜层间、致密胶原膜与生物材料其他层次间距离为5-50μm；更优选地，所述致密胶原膜层间、致密胶原膜与其他层次间距离为10-40μm。
4.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于，所述致密胶原膜的成分包括I、IV、VII型胶原、层粘连蛋白、其他蛋白成分；优选地，所述其他蛋白成分包括巢蛋白、和/或蛋白聚糖；
或者，所述致密胶原膜位于所述生物材料多层结构中的各层。
5.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于，所述生物材料各致密胶原膜层间和/或致密胶原膜与其他层次间平均连接强度不低于0.1N/cm；优选地，所述生物材料各致密胶原膜层间和/或致密胶原膜与其他层次间平均连接强度不低于0.2N/cm；更优选地，所述生物材料各致密胶原膜层间和/或致密胶原膜与其他层次间平均连接强度不低于0.5N/cm；
或者，所述致密胶原膜层间存在间隔连接；更优选地，所述间隔连接的面积为材料单层面积的1％-80％；进一步优选地，所述间隔连接的面积为材料单层面积的10％-50％。
6.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于，所述致密胶原膜的成分包括基底膜，
或者，所述生物材料的其他层次包括生物衍生材料；优选地，所述生物衍生材料包括小肠粘膜下层、心包、真皮、和/或腹膜。
7.一种制备权利要求1～6任一项所述的生物材料的方法，其特征在于，所述方法为所述多层结构经过固定成为整体，即为所述生物材料；所述固定步骤包括冷冻干燥、真空层压、升温、使用交联剂、缝合线固定、医用胶水固定、医用凝胶辅助固定中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述医用胶水固定采用层间点阵式涂布医用胶水的方式。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述固定步骤采用真空层压与冷冻干燥结合的方式。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述固定是采用模具放置于致密胶原膜层间后使用真空层压成型，成型后将模具溶出或气化；优选地，所述模具为温敏材料、气化材料、或可溶解材料。
11.根据权利要求1～6任一项所述的生物材料在制备用于脏器悬吊、桥接的材料中的应用。
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