ES2452018T3 - Geles - Google Patents
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Abstract
Un gel químico que comprende al menos un polímero bioestable que contiene silicio que tiene monómeros con una funcionalidad media en el intervalo de 2,05 a 3,5, en el que el polímero bioestable es un poliuretano o poliuretano-urea que es un producto de reacción de: (a) al menos un poliol o poliamina que contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales, en el que el poliol o poliamina que contiene silicio (a) es un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) **Fórmula** en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquileno C1-6 sustituido opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' se seleccionan independientemente de H, CO2H y alquilo C1-6; R3 a R8 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y alquileno C1-6 que pueden estar interrumpidos opcionalmente por O y sustituidos opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' son como se definieron anteriormente; R9 es alquilo C1-4; R10 es alquilo C1-4 sustituido opcionalmente o **Fórmula** en la que R1 y R9 son como se definieron anteriormente; x es 5 a 30.
Description
Geles.
La presente invención se refiere a geles bioestables que contienen silicio y a procesos para su preparación. Los geles poseen propiedades que los hacen útiles en la fabricación y reparación de biomateriales y dispositivos, artículos o implantes médicos, en particular la fabricación de implantes para tejidos blandos tales como implantes mamarios y la reparación de articulaciones ortopédicas tales como discos vertebrales.
Los geles poliméricos son sistemas semi-sólidos que responden de manera similar a los líquidos en ciertas circunstancias, pero sus moléculas no tienen un movimiento independiente entre sí, y por lo tanto se comportan como sólidos en otras circunstancias.
Los geles se pueden sintetizar en forma de geles físicos en los que una red reticulada se hincha mediante un líquido no reactivo. Sin la presencia de este medio de hinchado, la red reticulada sería un sólido. Los geles de silicona usados en la actualidad en los implantes mamarios son geles físicos en los que un sistema de polidimetilsiloxano (PDMS) reticulado se hincha mediante un PDMS de peso molecular bajo, no reactivo. Estos geles son intrínsecamente propensos al escape del PDMS líquido de peso molecular bajo, y contienen catalizadores de metales pesados tales como platino y estaño que pueden desprenderse del implante en una situación in vivo.
Los hidrogeles son otro ejemplo de geles físicos, en los que los grupos hidrófilos de la red reticulada pueden atraer moléculas de agua e hincharse con ellas. En un gel físico, las partes en peso del medio de hinchado pueden ser de hasta un 90%. Este medio de hinchado puede desprenderse del gel mediante la mayoría de disolventes y fluidos biológicos.
Existe la necesidad de un gel que imite el comportamiento de un gel físico basado en PDMS, pero que esté formulado químicamente para evitar las complicaciones de un gel físico.
Según la presente invención, se proporciona un gel químico que comprende al menos un polímero bioestable que contiene silicio que tiene una funcionalidad media en el intervalo de 2,05 a 3,5, preferiblemente de 2,1 a 3,25, en el que el polímero bioestable es un poliuretano o poliuretano-urea que es el producto de reacción de:
(a) al menos un poliol o poliamina que contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales, en el que el poliol
o poliamina que contiene silicio (a) es un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquileno C1-6 sustituido opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' se seleccionan independientemente de H, CO2H y alquilo C1-6;
R3 a R8 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y alquileno C1-6 que pueden estar interrumpidos opcionalmente por O y sustituidos opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' son como se definieron anteriormente;
R9 es alquilo C1-4;
R10 es alquilo C1-4 sustituido opcionalmente o
10 en la que R1 y R9 son como se definieron anteriormente; x es 5 a 30; y es 1 a 10; n es 1 a 10;
15 en la que
A y A' son OH o NHR en el que R es H o un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal,
ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente;
R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno o un radical de hidrocarburo saturado o
insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente;
20 R15 y R16 son iguales o diferentes y se seleccionan de un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; y p es un número entero 1 o mayor;
en la que
R11, R12, R13, R14 y R15 son como se definieron en la fórmula (III) anterior;
5 R16 es un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; R17 es un grupo de unión divalente; R18 y R19 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o un radical divalente de hidrocarburo saturado o
insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente;
10 A y A' son como se definieron en la fórmula (III) anterior; m, y y z son números enteros 0 o mayores; y x es un número entero 0 o mayor; y
(b) un poliisocianato.
En una realización adicional, el proceso para preparar el poliuretano o poliuretano-urea definido anteriormente 15 comprende la etapa de:
(i) mezclar los componentes (a) y (b) y (c) (cuando está presente).
Algunos de los polioles que contienen silicio (a) definidos anteriormente son nuevos y forman parte de la invención.
El poliol que contiene silicio de fórmula (I) o (II) definido anteriormente se puede preparar mediante el uso de un
proceso que comprende las etapas de: 20 (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A) o (B)
en la que R3 a R10 y x son como se definieron anteriormente e y' es 0 a 10. con un compuesto de fórmula (C)
Los geles de la presente invención poseen propiedades viscoelásticas y tienen un tacto de tejido natural para ser adecuados, por ejemplo, en aplicaciones de geles para implantes para tejidos blandos, tales como los implantes 5 mamarios. Estos geles también tienen un nivel bajo de compuestos extraíbles, preferiblemente menor del 35%, más preferiblemente menor del 30%, lo más preferiblemente menor del 21% respecto del peso total del gel.
Así, la presente invención también proporciona un biomaterial, dispositivo, artículo o implante que está completamente o parcialmente compuesto por los geles definidos anteriormente.
La presente invención proporciona además un material de relleno para un implante médico que comprende el gel 10 definido anteriormente.
El gel de la presente invención que comprende al menos un polímero bioestable que contiene silicio es un gel químico. Cuando se formula una red reticulada de forma que los grupos reactivos están en un equilibrio perfecto, durante el transcurso de la reacción, la red comienza a vitrificarse y termina siendo un sólido duro. Si la reacción no 15 se deja finalizar creando un desequilibrio en los grupos reactivos, se da un sistema no estequiométrico que puede formar un gel. Así, un grupo reactivo está en exceso y permanece sin reaccionar completamente. Esta cantidad en exceso actúa de forma similar al medio de hinchado no reactivo en los geles físicos. Sin embargo, normalmente se pueden formular cantidades menores de material sin reaccionar, en comparación con los agentes de hinchado, para conseguir un efecto similar a un gel físico y eso, a su vez, implica menos especies extraíbles. El nivel de compuestos
20 extraíbles en el gel de la presente invención es preferiblemente menor del 35%, más preferiblemente menor del 30%, lo más preferiblemente menor del 21% respecto del peso total del gel.
La expresión "compuestos extraíbles" se refiere a la porción sin reaccionar del gel que es en general líquida y libre de migrar fuera del gel a una temperatura corporal de 38 °C, y de manera más específica, se refiere a la porción líquida sin reaccionar de un gel que se extrae mediante disolventes orgánicos a temperaturas en el intervalo de 20
25 °C a 40 °C.
El término "bioestable" se refiere a la estabilidad del polímero cuando está en contacto con células y/o fluidos corporales de animales o seres humanos vivos.
La expresión "funcionalidad media" de un sistema de polimerización se refiere al número medio de grupos funcionales por monómero para todos los tipos de moléculas de monómero, y se define mediante la fórmula 30 siguiente:
nf
ii
i
fmed n
i
i
en la que
ni es el número de moléculas de monómero i con grupos de funcionalidad fi.
La funcionalidad media del gel está en el intervalo de 2,05 a 3,5, preferiblemente de 2,1 a 3,25.
35 El polímero bioestable es un poliuretano o poliuretano-urea. El poliuretano o poliuretano-urea es el producto de reacción de un poliol o poliamina que contiene silicio que tiene 2
o más grupos funcionales (a) como se define en la reivindicación 1, un poliisocianato (b) y opcionalmente un compuesto que no contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales (c).
Los grupos funcionales de los componentes (a) y (c) pueden ser cualquier tipo de grupos que pueden reaccionar con isocianato, y se seleccionan preferiblemente de OH, NR'R'' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de H, CO2H y alquilo C1-6, preferiblemente H y alquilo C1-4, o son grupos que se pueden activar mediante el inicio con radicales libres tales como enlaces dobles o triples.
El poliol o poliamina que contiene silicio (a) tiene 2 o más grupos funcionales, con tal de que la funcionalidad media del polímero bioestable esté en el intervalo de 2,05 a 3,5.
Los polioles o poliaminas que contienen silicio (a) son compuestos de la fórmula (I) o (II) definida anteriormente, o polisiloxanos o policarbonatos que contienen silicio como se define en la reivindicación 1.
Los ejemplos representativos de los compuestos de fórmula (I) son los siguientes: El peso molecular de los compuestos de fórmula (I) es preferiblemente de 400 a 5000. Se entenderá que los valores de peso molecular a los que se hace referencia en la presente memoria son "pesos moleculares promedio en número".
Los ejemplos representativos de los compuestos de fórmula (II) son los siguientes:
El peso molecular de los compuestos de fórmula (II) es preferiblemente de 1000 a 5000.
El polisiloxano puede terminar en hidroxi o amina. Los macrodioles o macrodiaminas de polisiloxano adecuados se
representan mediante la fórmula (III):
en la que
A y A' son OH o NHR en el que R es H o un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente, preferiblemente alquilo C1-6, más preferiblemente alquilo C1-4;
R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno o un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente;
R15 y R16 son iguales o diferentes y se seleccionan de un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; y
p es un número entero 1 o mayor.
Los polisiloxanos preferidos son macrodioles de polisiloxanos que son polímeros de fórmula (III) en la que A y A' son hidroxi.
Un polisiloxano preferido es PDMS, que es un compuesto de fórmula (III) en la que A y A' son hidroxilo, R11 a R14 son metilo y R15 y R16 son como se definieron anteriormente. Preferiblemente, R15 y R16 son iguales o diferentes y se seleccionan de propileno, butileno, pentileno, hexileno, etoxipropilo (-CH2CH2OCH2CH2CH2-), propoxipropilo y butoxipropilo.
Otros dioles que contienen silicio de fórmula (III) son 1,3-bis(4-hidroxibutil)tetrametil disiloxano (BHTD) (compuesto de fórmula (III) en la que A y A' son OH, R11, R12, R13 y R14 son metilo, R15 y R16 son butilo y R17 es O), 1,4-bis(3hidroxipropil)tetrametil disililetileno (compuesto de fórmula (III) en la que A y A' son OH, R1, R12, R13 y R14 son metilo, R15 y R16 son propilo y R17 es etileno) y 1-4-bis(3-hidroxipropil)tetrametil disiloxano, más preferiblemente BHTD.
Los polisiloxanos se pueden obtener como productos disponibles comercialmente, tales como X-22-160AS de Shin Etsu en Japón o se pueden preparar según procedimientos conocidos. El intervalo de pesos moleculares preferido del macrodiol de polisiloxano es 200 a 6000, más preferiblemente de 200 a 5000.
Otros polisiloxanos preferidos son las macrodiaminas de polisiloxano que son polímeros de fórmula (III) en la que A es NH2, tales como, por ejemplo, PDMS terminado en amino.
Los policarbonatos adecuados que contienen silicio incluyen los descritos en la Publicación de Patente Internacional Nº WO 98/54242.
El policarbonato que contiene silicio tiene la fórmula (IV):
en la que
R11, R12, R13, R14 y R15 son como se definieron en la fórmula (III) anterior;
R16 es un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente;
R17 es un grupo de unión divalente, preferiblemente O, S o NR18;
R18 y R19 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o un radical divalente de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente;
A y A' son como se definieron en la fórmula (III) anterior;
m, y y z son números enteros 0 o mayores; y
x es un número entero 0 o mayor.
Preferiblemente, z es un número entero de 0 a 50 y x es un número entero de 1 a 50. Los valores adecuados para m incluyen 0 a 20, más preferiblemente 0 a 10. Los valores preferidos para y son 0 a 10, más preferiblemente 0 a 2.
Un policarbonato que contiene silicio preferido es un compuesto de fórmula (IV) en la que A y A' son hidroxilo.
Los macrodioles de policarbonato que contienen silicio especialmente preferidos son compuestos de fórmula (IV), en la que A y A' son hidroxilo, R11, R12, R13 y R14 son metilo, R18 es etilo, R19 es hexilo, R15 y R16 son propilo o R14 butilo y R17 es O o -CH2-CH2-, más preferiblemente R5 y R16 son propilo cuando R17 es O y R15 y R16 son butilo cuando R17 es -CH2-CH2-. El intervalo de pesos moleculares preferido del macrodiol de policarbonato basado en silicio es de 400 a 5000, más preferiblemente de 400 a 2000.
El término "poliisocianato" se refiere a diisocianatos o isocianatos superiores tales como diisocianato de 4,4'difenilmetano (MDI) polimérico. El poliisocianato es preferiblemente un diisocianato que puede ser diisocianatos alifáticos o aromáticos tales como, por ejemplo, MDI, diisocianato de metilen bisciclohexilo (H12MDI), diisocianato de p-fenileno (p-PDI), 1,4-diisocianato de trans-ciclohexano (CHDI), 1,6-diisocianatohexano (DICH), 1,5diisocianatonaftaleno (NDI), diisocianato de para-tetrametilxileno (p-TMXDI), diisocianato de meta-tetrametilxileno (m-TMXDI), diisocianato de 2,4-tolueno (2,4-TDI), isómeros o mezclas de los mismos o diisocianato de isoforona (IPDI). Se prefiere especialmente MDI.
El compuesto que no contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales (c) puede ser un poliéter, policarbonato, polialquileno o alcano C1-6.
Los poliéteres y policarbonatos pueden contener grupos funcionales hidroxi o amina.
Los macrodioles y macrodiaminas de poliéter adecuados incluyen los representados por la fórmula (V)
en la que
A y A' son como se definieron en la fórmula (III) anterior, OH o NHR en el que R es H o un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente, preferiblemente alquilo C1-6, más preferiblemente alquilo C1-4;
m es un número entero 4 o mayor, preferiblemente 5 a 18; y
n es un número entero de 2 a 50.
Los macrodioles de poliéter de fórmula (V) en la que m es 5 o mayor, tales como poli(óxido de hexametileno) (PHMO), poli(óxido de heptametileno), poli(óxido de octametileno) (POMO) y poli(óxido de decametileno) (PDMO) se prefieren respecto del poli(óxido de tetrametileno) (PTMO) convencional. Los macrodioles más preferidos y su preparación se describen en Gunatillake et al3 y el documento US 5403912. Los poliéteres tales como el PHMO descrito en estas referencias son especialmente útiles, ya que son más hidrófobos que PTMO y más compatibles con los macrodioles de polisiloxano.
Los ejemplos de poliéteres tri- y tetra-funcionales incluyen Voranol, que es un poliéter triol que resulta de una reacción catalizada por una base de glicerol y óxido de propileno y N,N,N'-tri(2-hidroxipropil)-N'-hidroxietil etilen diamina (Poly Q), respectivamente.
El intervalo de pesos moleculares preferido del poliéter es de 200 a 5000, más preferiblemente de 200 a 2000.
Los macrodioles de policarbonatos adecuados incluyen poli(carbonatos de alquileno) tales como poli(carbonato de hexametileno) y poli(carbonato de decametileno); policarbonatos preparados haciendo reaccionar carbonato de alquileno con alcanodioles, por ejemplo 1,4-butanodiol, 1,10-decanodiol (DD), 1,6-hexanodiol (HD) y/o 2,2-dietil 1,3propanodiol (DEPD); y policarbonatos basados en silicio preparados haciendo reaccionar carbonato de alquileno con 1,3-bis(4-hidroxibutil)-1,1,3,3-tetrametildisiloxano (BHTD) y/o alcanodioles.
Se apreciará que cuando los macrodioles de poliéter y policarbonato están presentes, pueden estar en forma de una mezcla o un copolímero. Un ejemplo de un copolímero adecuado es un copoli(éter-carbonato) macrodiol representado mediante la fórmula (VI)
en la que
R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan de un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; y
p y q son números enteros de 1 a 20.
Aunque el compuesto de fórmula (VI) anterior indica los bloques de grupos carbonato y éter, se entenderá que también podrían estar distribuidos aleatoriamente en la estructura principal.
Los ejemplos de alcanos C1-6 que tienen 1 o más grupos funcionales incluyen metano diol, butano diol o hexano diol.
En una realización, los componentes (a) y (c) pueden ser una combinación de polioles que contienen silicio y polioles que no contienen silicio que tienen cantidades diferentes de grupos funcionales. Por ejemplo, el componente (c) puede contener una combinación de un poliéter trifuncional y un poliéter tetrafuncional.
Los componentes (a), (b) y (c) se mezclan preferiblemente de forma que la proporción NCO/OH o NH2 es menor de 1, más preferiblemente de 0,4 a 0,7, para proporcionar la respuesta reológica adecuada.
En una realización especialmente preferida adecuada para las aplicaciones de implantes mamarios, el gel es un poliuretano-urea que es el producto de reacción de:
- (a)
- polioles que contienen silicio que tienen de 2 a 4 grupos funcionales, concretamente PDMS (PM 1000) y uno o más compuestos de las fórmulas (Id) (PM 1210), (IIa) (PM 1150), (Ic) (PM 430) y (IIb) (PM 1520); y
- (b)
- un diisocianato, concretamente MDI.
El término "alquileno" es un radical divalente equivalente del término "alquilo". Los dos enlaces que conectan el alquileno a los grupos adyacentes pueden provenir del mismo átomo de carbono o de átomos de carbono diferentes del radical divalente.
El "radical de hidrocarburo" puede incluir radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heterociclilo.
El término "alquilo" indica alquilo de cadena lineal, ramificada o mono- o poli-cíclica, preferiblemente alquilo o cicloalquilo C1-12, más preferiblemente alquilo C1-6, lo más preferiblemente alquilo C1-4. Los ejemplos de alquilo de cadena lineal y ramificada incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo, isoamilo, sec-amilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, pentilo, neopentilo, hexilo, 4-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, heptilo, 5-metilhexilo, 1-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4dimetilpentilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 1,2,3-trimetilbutilo, 1,1,2-trimetilbutilo, 1,1,3trimetilbutilo, octilo, 6-metilheptilo, 1-metilheptilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, nonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-metiloctilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-etilheptilo, 1-, 2- o 3-propilhexilo, decilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6etiloctilo, 1-, 2-, 3- o 4-propilheptilo, undecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-metildecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7etilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-propiloctilo, 1-, 2- o 3-butilheptilo, 1-pentilhexilo, dodecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-metilundecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-etildecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-propilnonilo, 1-, 2-, 3- o 4-butiloctilo, 1,2pentilheptilo y similares. Los ejemplos de alquilo cíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares.
El término "alquenilo" indica grupos formados a partir de grupos hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o mono- o poli-cíclica que tienen al menos un enlace doble, preferiblemente alquenilo C2-12, más preferiblemente alquenilo C2-6. El grupo alquenilo puede tener una estereoquímica E o Z donde sea aplicable. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, 1-metilvinilo, butenilo, iso-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, ciclopentenilo, 1-metil-ciclopentenilo, 1hexenilo, 3-hexenilo, ciclohexenilo, 1-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, ciclooctenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3nonenilo, 1-decenilo, 3-decenilo, 1,3-butadienilo, 1,4-pentadienilo, 1,3-ciclopentadienilo, 1,3-hexadienilo, 1,4hexadienilo, 1,3-ciclohexadienilo, 1,4-ciclohexadienilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,3,5-cicloheptatrienilo, 1,3,5,7(cicloocta-tetraenilo) y similares.
El término "alquinilo" indica grupos formados a partir de grupos hidrocarburo de cadena lineal, ramificada, o mono- o poli-cíclica que tienen al menos un enlace triple. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 10-undecinilo, 4etil-1-octin-3-ilo, 7-dodecinilo, 9-dodecinilo, 10-dodecinilo, 3-metil-1-dodecin-3-ilo, 2-tridecinilo, 11-tridecinilo, 3tetradecinilo, 7-hexadecinilo, 3-octadecinilo y similares.
El término "arilo" indica residuos simples, polinucleares, conjugados y condensados de hidrocarburos aromáticos. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, bifenilo, terfenilo, cuaterfenilo, fenoxifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, dihidroantracenilo, benzantracenilo, dibenzantracenilo, fenantrenilo y similares.
El término "heterociclilo" indica grupos heterociclilo mono- o poli-cíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los grupos heterociclilo adecuados incluyen grupos heterocíclicos que contienen N, tales como grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros insaturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo o tetrazolilo; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino o piperazinilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, tales como indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo o tetrazolopiridazinilo; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, tal como piranilo o furilo; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre, tal como tienilo; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como oxazolilo, isoazolilo u oxadiazolilo; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como morfolinilo; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como benzoxazolilo o benzoxadiazolilo; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como tiazolilo o tiadiazolilo; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como tiadiazolilo; y grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como benzotiazolilo o benzotiadiazolilo.
En esta memoria descriptiva, "sustituido opcionalmente" significa que un grupo puede estar o puede no estar sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloarilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, carboxi, benciloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, haloariloxi, nitro, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitroarilo, nitroheterociclilo, azido, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, bencilamino, acilo, alquenilacilo, alquinilacilo, arilacilo, acilamino, aciloxi, aldehído, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, heterociclilo, heterocicloxi, heterociclilamino, haloheterociclilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, carboalcoxi, carboariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, aciltio y similares
Los poliuretanos de la presente invención se pueden preparar mediante cualquier técnica familiar para los expertos en la fabricación de poliuretanos. Estos incluyen procedimientos de una o dos etapas. La polimerización se puede llevar a cabo en un aparato convencional o en el interior de una máquina de moldear por inyección reactiva o máquinas de mezcla.
En un procedimiento de una etapa, se mezcla la cantidad adecuada de los componentes (a), (b) y (c), si está presente. La mezcla se reticula después mediante calentamiento en un horno a alrededor de 70 °C.
En un procedimiento alternativo de una etapa, se añaden lentamente los componentes (a) y (c) (cuando está presente) al componente (b). También se ha descubierto que el orden de adición de los componentes (a) y (c) puede afectar a las propiedades del gel.
Los poliuretanos se pueden preparar también mediante un procedimiento de dos etapas en el que se prepara un prepolímero que tiene grupos poliisocianato reactivos en posición terminal haciendo reaccionar los componentes (a) y (b). El prepolímero se hace reaccionar después con el componente (c), si está presente.
Los poliuretanos se pueden preparar además mediante reticulación UV, lo que implica la adición de un fotoiniciador a los componentes (a), (b) y (c) seguido de la aplicación de radiación UV.
Si se desea, se pueden incorporar aditivos de procesamiento de poliuretano convencionales, tales como catalizadores, por ejemplo dilaurato de dibutil-estaño (DBTD), óxido estañoso (SnO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undec-7eno (DABU), 1,3-diacetoxi-1,1,3,3-tetrabutildiestañoxano (DTDS), 1,4-diaza-(2,2,2)-biciclooctano (DABCO), N,N,N',N'-tetrametilbutanodiamina (TMBD) y dilaurato de dimetilestaño (DMTD); antioxidantes, por ejemplo Irganox (marca comercial registrada); inhibidores de radicales, por ejemplo fosfito de trisnonilfenilo (TNPP); estabilizadores; lubricantes, por ejemplo Irgawax (marca comercial registrada); colorantes; pigmentos; rellenos inorgánicos y/u orgánicos; y materiales de refuerzo; e iniciadores, tales como fotoiniciadores, por ejemplo, Iragacure 819, en el polímero bioestable durante la preparación. Tales aditivos se añaden preferiblemente en la etapa (i) de los procesos de la presente invención hasta en un 10% respecto del peso total del gel, preferiblemente hasta en un 5%, más preferiblemente 2% o menos.
Los poliuretanos de la presente invención son especialmente útiles en la preparación de biomateriales y dispositivos, artículos o implantes médicos.
El término "biomaterial" se refiere a un material que se usa en situaciones en las que entra en contacto con las células y/o fluidos corporales de animales o seres humanos vivos.
Los dispositivos, artículos o implantes médicos pueden incluir implantes para tejidos blandos diseñados para sustituir y aumentar tejidos que incluyen tejido mamario, tejido testicular, cartílago, músculo y cualquier tejido conectivo aparte de dientes y hueso; articulaciones ortopédicas o partes de las mismas, que incluyen discos vertebrales y articulaciones pequeñas; anclajes para sutura ósea; cirugía facial reconstructiva; dispositivos de liberación controlada de fármacos; componentes en cirugía mínimamente invasiva; biosensores; herramientas y accesorios para la inserción de dispositivos médicos, infusión y dispositivos de control del flujo; y agentes de relleno uretrales, neurológicos o vasculares.
En la descripción de la invención, excepto donde el contexto lo requiera de otra manera debido al lenguaje expreso o a una implicación necesaria, las palabras "comprender" o las variaciones tales como "comprende" o "que comprende" se usan en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de las características indicadas pero no para excluir la presencia o adición de características adicionales en las diversas realizaciones de la invención.
La invención se describirá a continuación mediante referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ensayos de propiedades físicas
Estabilidad Biológica: La estabilidad biológica de los geles se consigue mediante la incorporación de una gran cantidad de silicio.
Reología: Tanto la sensación natural como la estabilidad de la forma se pueden relacionar con factores reológicos. Un buen rendimiento de recuperación de la fluencia describe la sensación o la elasticidad. Los parámetros de módulo de almacenamiento (G') y módulo de pérdida (G''), tal como se miden en el barrido de frecuencia en un reómetro, describen la estabilidad de la forma. G'>G'' a frecuencias bajas (0,01 s-1 a 1 s-1) implica la estabilidad de la forma.
Procedimiento para el Análisis de la Recuperación de Fluencia y del Barrido de Frecuencia
La recuperación de la fluencia se ensaya mediante el uso de un reómetro Haake RheoStress 1. Tras el proceso de inicio en una atmósfera de aire comprimido, las placas paralelas se someten a la medida de punto cero. Se carga la muestra y se ajusta la posición de la separación. Se recorta el exceso de muestra, y está preparado para el experimento.
El análisis de recuperación de la fluencia se lleva a cabo a 37 °C. La muestra se mantiene a temperatura constante durante 300 s antes de que comience el experimento propiamente dicho para asegurar el equilibrio de la temperatura. El experimento se lleva a cabo a una fuerza de 10 Pa durante 60 s y a partir de la representación de J (1/Pa, capacitancia) frente al t (s), se pueden obtener los resultados de la recuperación de la fluencia.
Para la medida de barrido de frecuencia, tras recortar la muestra, el experimento se llevó a cabo a 37 °C, con condiciones similares de equilibrio de la temperatura. Se lleva a cabo en el intervalo de frecuencias de 0,01 Hz a 10 Hz. El barrido de frecuencia proporciona información sobre las condiciones estructurales de la muestra. Es posible distinguir entre una disolución de partículas, una disolución compleja (pasta) y una red tridimensional (gel) simplemente por la forma de las curvas de G', G'' (Pa) y η* (Pa s) frente a f (Hz).
Compuestos extraíbles: Los compuestos extraíbles en hexano medidos en la técnica de extracción de Soxhlet a lo largo de 24 horas muestran un valor medio de alrededor del 50% para los geles de silicona.
Procedimiento de extracción
El procedimiento de extracción implicó cinco piezas del aparato: condensador, tubo extractor soxhlet, cartucho de extracción, matraz de fondo redondo de 250 mL y una manta calefactora. El procedimiento se llevó a cabo como sigue:
- •
- Se pesó con exactitud el matraz de fondo redondo (F.R.) de 250 mL.
- •
- Se vertieron aproximadamente 160 mL de hexano en el matraz de F.R.
- •
- Se colocó una cantidad conocida de muestra de gel en el cartucho y el cartucho se colocó en el tubo 5 extractor soxhlet.
- •
- El matraz de F.R. se adaptó en el extremo inferior del tubo extractor soxhlet y el condensador se adaptó en el extremo superior del tubo.
- •
- La muestra de gel se dejó a reflujo en hexano durante 22 horas.
- •
- Al final del periodo de extracción, los compuestos extraíbles en hexano se recogieron en el matraz de F.R. 10 • El hexano se eliminó mediante el uso de un rotavapor.
- •
- El matraz de F.R. que contenía el residuo extraíble se pesó con exactitud
- •
- La cantidad de residuo extraíble se calculó a partir del peso del gel usado para la extracción.
- •
- Los resultados se informaron como el % de pérdida de peso. Estrategia Básica 15 Las aproximaciones usadas en la formulación de los geles implican el inicio de la reticulación mediante el uso de
diversas funcionalidades de los reactivos que incluyen enlaces insaturados o dobles en la molécula de PDMS y después hacer que el enlace doble sea reactivo mediante el uso de una fuente de luz ultravioleta u otras técnicas. Reactivos usados para la Síntesis de Geles Los reactivos usados para sintetizar los geles incluyen un di-isocianato en forma de MDI y diferentes polioles
20 terminados en hidroxilo de funcionalidades que varían de 1 a 4. Los reactivos se enumeran en la Tabla 1 siguiente: Tabla 1
- Isocianato
- Isocianato de metilen difenileno (MDI)
- Macro-diol bifuncional que contiene silicio
- bis(6-hidroxietoxipropil) polidimetilsiloxano (PDMS) de peso molecular promedio en número (Mn) entre 900 - 2100
- Polioles tri-funcionales
- • Una mezcla de polioles que contienen silicio de funcionalidades diferentes con una funcionalidad efectiva de 3 • Un poliol que contiene silicio que tiene una funcionalidad real de 3 • Poliol de poliéter tri-funcional - Voranol 2070 (Dow Chemicals) de Mn 700
- Tetra funcional
- • Una mezcla de polioles que contienen silicio de funcionalidades diferentes con una funcionalidad efectiva de 4 • Un poliol que contiene silicio que tiene una funcionalidad real de 4 • N,N,N'-tri(2-hidroxi propil)-N'-hidroxi etil etilen diamina, Poly Q 40 800, de Arch Chemicals Inc. de Mn 237
Algunos de los reactivos anteriores están disponibles comercialmente, no obstante, los polioles multifuncionales que contienen silicio no están disponibles comercialmente y se han sintetizado en los Ejemplos A a E siguientes.
Ejemplo A
25 Este ejemplo ilustra la preparación de una mezcla estadística (1:2:1) de α,ω-bis(hidroxietoxipropil) polidimetilsiloxano (Ia), α-(hidroxietoxipropil)-ω-(6,7-dihidroxietoxipropil) polidimetilsiloxano (Ib), y α,ω-bis(6,7- dihidroxietoxipropil) polidimetilsiloxano (Ic).
Se mezclaron 276,00 g de octametilciclotetrasiloxano (D4) y 125,00 g de 1, 1, 3, 3-tetrametildisiloxano (TMDS) en una botella de vidrio que contenía una barra agitadora magnética. Se añadieron 0,71 g de ácido 30 trifluorometanosulfónico a la mezcla y la botella se selló con un tapón hermético. La mezcla se agitó enérgicamente durante 6 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron 20 g de carbonato sódico. La botella se volvió a
sellar y se agitó durante la noche, tras lo cual el carbonato sódico se eliminó mediante filtración para proporcionar 388,58 g de intermedio de PDMS terminado en hidruro.
En un matraz de 1 L de fondo redondo de tres bocas equipado con un condensador refrigerado por agua equipado con un tubo desecador de gel de sílice, un embudo de goteo de 250 mL con compensación de presión, y un termómetro, se colocaron 310 g del intermedio de PDMS terminado en hidruro proporcionado anteriormente y 300 mL de tolueno seco. La mezcla se calentó, mientras se agitaba, a 60 °C. Se añadieron 2 mL de una disolución en tolueno del catalizador de Karstedt (que contenía 36,8 x 10-6 moles de Pt/mL) a la mezcla. Se añadió gota a gota una mezcla de 76,64 g de 2-aliloxietanol y 95,29 g de 3-aliloxi-1,2-propanodiol a la mezcla desde el embudo de goteo. La adición se realizó a lo largo de un periodo de 30 minutos, durante cuyo tiempo la temperatura de la mezcla se elevó a 116 °C, tras lo cual la mezcla de reacción se mantuvo a 80 °C durante 18 horas. El contenido de hidrógeno silánico se comprobó mediante espectroscopía infrarroja. Cuando no hubo trazas detectables, se consideró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con 15 g de carbón activo durante 18 horas mientras se agitaba. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el carbón. El tolueno se eliminó mediante rotavapor a 80 °C a una presión reducida de 2,67 kPa. La mezcla se transfirió a un aparato de destilación kugelrohr y se eliminaron las especies de peso molecular bajo a 130 °C a una presión reducida de 0,13 Pa para proporcionar 338,73 g de la mezcla estadística (1:2:1) de α,ω-bis(hidroxietoxipropil) polidimetilsiloxano (Ia), α-(hidroxietoxipropil)-ω-(6,7- dihidroxietoxipropil) polidimetilsiloxano (Ib), y α,ω-bis(6,7dihidroxietoxipropil) polidimetilsiloxano (Ic) en forma de un aceite incoloro (n=4,893, PM 767).
Ejemplo B
Este ejemplo ilustra la preparación de copolímero de (hidroxietoxipropil metil siloxano) (dimetil siloxano) terminado en hidroxietoxipropilo al 9,09% (Id).
Se mezclaron 296,64 g de D4, 30,67 g de 1,3,5,7-tetrametilciclotetrasiloxano, y 67,17 g de TMDS en una botella de vidrio que contenía una barra agitadora magnética. Se añadieron 0,61 g de ácido trifluorometanosulfónico a la mezcla y la botella se selló con un tapón hermético. La mezcla se agitó enérgicamente durante 18 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron 10 g de carbonato sódico. La botella se volvió a sellar y se agitó durante 6 horas, tras lo cual el carbonato sódico se eliminó mediante filtración para proporcionar 384,50 g de intermedio de copolímero de (metilhidrosiloxano) (dimetilsiloxano) terminado en hidruro.
En un matraz de 1 L de fondo redondo de tres bocas equipado con un condensador refrigerado por agua equipado con un tubo desecador de gel de sílice, un embudo de goteo de 250 mL con compensación de presión, y un termómetro, se colocaron 384,50 g del copolímero de poli(metilhidrosiloxano) (dimetilsiloxano) terminado en hidruro proporcionado anteriormente y 200 mL de tolueno seco. La mezcla se calentó, mientras se agitaba, a 60 °C. Se añadieron 0,6 mL de una disolución en tolueno del catalizador de Karstedt (que contenía 36,8 x 10-6 moles de Pt/mL) a la mezcla. Se añadieron 203,75 g de 2-aliloxietanol gota a gota a la mezcla desde el embudo de goteo. La adición se realizó a lo largo de un periodo de 30 minutos, durante cuyo tiempo la temperatura de la mezcla se elevó a 114 °C, tras lo cual la mezcla de reacción se mantuvo a 70 °C durante 1 hora. El contenido de hidrógeno silánico se comprobó mediante espectroscopía infrarroja. Cuando no hubo trazas detectables, se consideró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con 20 g de carbón activo durante 18 horas mientras se agitaba. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el carbón. El tolueno se eliminó mediante rotavapor a 80 °C a una presión reducida de 2,67 kPa. La mezcla se transfirió a un aparato de destilación kugelrohr y se eliminaron las especies de peso molecular bajo a 100 °C a una presión reducida de 13,3 Pa para proporcionar 484,50 g de copolímero de (hidroxietoxipropil metil siloxano) (dimetil siloxano) terminado en hidroxietoxipropilo al 9,09% (Id) en forma de un aceite incoloro (x=9,53, y=1,29, PM 1189).
Ejemplo C
Este ejemplo ilustra la preparación de α,α',α''-(metilsililidin)tris-[ω[(hidroxietoxipropildimetil silil)oxi]poli(dimetilsilieno)]] (9Cl) (IIa).
Se mezclaron 282,38 g de D4 y 170,48 g de metiltris (dimetilsiloxi) silano en una botella de vidrio que contenía una barra agitadora magnética. Se añadieron 0,59 g de ácido trifluorometanosulfónico a la mezcla y la botella se selló con un tapón hermético. La mezcla se agitó enérgicamente durante 7 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron 10 g de carbonato sódico. La botella se volvió a sellar y se agitó durante la noche, tras lo cual el carbonato sódico se eliminó mediante filtración para proporcionar 431,10 g del intermedio de α,α',α''-(metilsililidin)tris[ω[(dimetilhidrosilil) oxi]poli(dimetilsilieno)]](9Cl) terminado en hidruro.
En un matraz de 1 L de fondo redondo de tres bocas equipado con un condensador refrigerado por agua equipado con un tubo desecador de gel de sílice, un embudo de goteo de 250 mL con compensación de presión, y un termómetro, se colocaron 431,10 g del intermedio de α,α',α''-(metilsililidin)tris-[ω[(dimetilhidrosilil) oxi]poli(dimetilsilieno)]](9Cl) proporcionado anteriormente y 250 mL de tolueno seco. La mezcla se calentó, mientras se agitaba, a 70 °C. Se añadieron 0,5 mL de una disolución en tolueno del catalizador de Karstedt (que contenía 0,1 mmoles de Pt/mL) a la mezcla. Se añadieron 210,37 g de 2-aliloxietanol gota a gota a la mezcla desde el embudo de goteo. La adición se realizó a lo largo de un periodo de 45 minutos, durante cuyo tiempo la temperatura de la mezcla se elevó a 95 °C, tras lo cual la mezcla de reacción se mantuvo a 70 °C durante 1 hora. El contenido de hidrógeno silánico se comprobó mediante espectroscopía infrarroja. Cuando no hubo trazas detectables, se consideró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con 20 g de carbón activo durante 18 horas mientras se agitaba. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el carbón. El tolueno se eliminó mediante rotavapor a 80 °C a una presión reducida de 2,67 kPa. El producto amarillo pálido se trató con 10 g de carbón activo durante 3 días para eliminar el color residual. El aceite se filtró a través de Celite para eliminar el carbón y después se transfirió a un aparato de destilación kugelrohr y se eliminaron las especies de peso molecular bajo a 140 °C a una presión reducida de 13,3 Pa para proporcionar 526,25 g de α,α',α''(metilsililidin)tris-[ω[(hidroxietoxipropildimetilsilil)oxi]poli (dimetilsilieno)]](9Cl) (IIa) en forma de un aceite incoloro (n=1,97,PM 1021).
Ejemplo D
Este ejemplo ilustra la preparación de α,α',α'',α'''-tetrakis-[ω[(hidroxietoxipropildimetilsilil) oxi]poli(dimetilsilieno)]]silano (9Cl) (IIb).
Se mezclaron 33,80 g de D4 y 75,00 g de tetrakis(dimetilsiloxi) silano en una botella de vidrio que contenía una barra agitadora magnética. Se añadieron 0,128 g de ácido trifluorometanosulfónico a la mezcla y la botella se selló con un tapón hermético. La mezcla se agitó enérgicamente durante 4 días a temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron 10 g de carbonato sódico. La botella se volvió a sellar y se agitó durante 6 horas, tras lo cual el carbonato sódico se eliminó mediante filtración para proporcionar 91,92 g de intermedio de tetrakis (polidimetilsiloxano) silano terminado en hidruro.
En un matraz de 1 L de fondo redondo de tres bocas equipado con un condensador refrigerado por agua equipado con un tubo desecador de gel de sílice, un embudo de goteo de 250 mL con compensación de presión, y un termómetro, se colocaron 91,92 g del intermedio de metiltris(polidimetilsiloxano)silano terminado en hidruro proporcionado anteriormente y 100 mL de tolueno seco. La mezcla se calentó, mientras se agitaba, a 60 °C. Se añadieron 0,5 mL de una disolución en tolueno del catalizador de Karstedt (que contenía 0,1 mmoles de Pt/mL) a la mezcla. Se añadieron 98,42 g de 2-aliloxietanol gota a gota a la mezcla desde el embudo de goteo. La adición se realizó a lo largo de un periodo de 30 minutos, durante cuyo tiempo la temperatura de la mezcla se elevó a 104 °C, tras lo cual la mezcla de reacción se mantuvo a 80 °C durante 1 hora. El contenido de hidrógeno silánico se comprobó mediante espectroscopía infrarroja. Cuando no hubo trazas detectables, se consideró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con 10 g de carbón activo durante 18 horas mientras se agitaba. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el carbón. El tolueno se eliminó mediante rotavapor a 80 °C a una presión reducida de 2,67 kPa y después se transfirió a un aparato de destilación kugelrohr y se eliminaron las especies de peso molecular bajo a 120 °C a una presión reducida de 13,3 kPa para proporcionar 133,27 g de α,α',α'',α'''- tetrakis-[ω[(hidroxietoxipropildimetilsilil) oxi]poli(dimetilsilieno)]]silano (9Cl) (IIb) en forma de un aceite incoloro (n=1,75, PM 986).
Ejemplo E
Este ejemplo ilustra la preparación de copolímero de (metilmetacriloxipropil metil siloxano) (dimetil siloxano) terminado en hidroxietoxipropilo al 3,55% (Ie).
Se mezclaron 25,22 g de 1, 3, 5, 7-tetrametilciclotetrasiloxano, y 400,00 g de de α,ω-bis(hidroxietoxipropil) polidimetilsiloxano (PM 954) en una botella de vidrio que contenía una barra agitadora magnética. Se añadieron 1,96 g de ácido trifluorometanosulfónico a la mezcla y la botella se selló con un tapón hermético. La mezcla se agitó enérgicamente durante 3,5 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron 20 g de carbonato sódico. La botella se volvió a sellar y se agitó durante la noche, tras lo cual el carbonato sódico se eliminó mediante filtración para proporcionar 417,78 g de intermedio de copolímero de (metilhidrosiloxano) (dimetil siloxano) terminado en hidroxietoxipropilo.
En un matraz de 3 L de fondo redondo de tres bocas equipado con un condensador refrigerado por agua equipado con un tubo desecador de gel de sílice, un embudo de goteo de 250 mL con compensación de presión, y un termómetro, se colocaron 417,78 g del intermedio de copolímero de (metilhidrosiloxano) (dimetil siloxano) terminado en hidroxietoxipropilo proporcionado anteriormente y 300 mL de tolueno seco. La mezcla se calentó, mientras se agitaba, a 60 °C. Se añadieron 0,6 mL de una disolución en tolueno del catalizador de Karstedt (que contenía 66,04 x 10-6 moles de Pt/mL) a la mezcla. Se añadieron 70,48 g de metacrilato de alilo gota a gota a la mezcla desde el embudo de goteo. La adición se realizó a lo largo de un periodo de 20 minutos, durante cuyo tiempo la temperatura de la mezcla se elevó a 72 °C, tras lo cual la mezcla de reacción se mantuvo a 70 °C durante 18 horas. El contenido de hidrógeno silánico se comprobó mediante espectroscopía infrarroja. Cuando no hubo trazas detectables, se consideró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con 20 g de carbón activo durante 18 horas mientras se agitaba. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el carbón seguido de filtración a través de un filtro de Teflón de 0,2 µm. Se añadieron 0,094 g de MEHQ a la disolución de tolueno y después el tolueno se eliminó mediante rotavapor a 60 °C a una presión reducida de 2,6 kPa. La mezcla se transfirió a un aparato de destilación kugelrohr y se eliminaron las especies de peso molecular bajo a 50 °C a una presión reducida de 13,3 Pa durante 20 minutos, este proceso se repitió 3 veces para proporcionar 403,70 g de copolímero de (metilmetacriloxipropil metil siloxano) (dimetil siloxano) terminado en hidroxietoxipropilo al 3,55% (Ie) en forma de un aceite amarillo pálido (x=9,56, y=0,352, PM 1039).
Las rutas sintéticas para los Ejemplos A a E se muestran en el Esquema 1 siguiente.
'-(metilsililidin)tris[ω[(dimetilhidrosilil)oxy]poli(dimetilsilieno)]](9
'-(metilsililidin)tris[ω[(dimetilhidrosilil)oxy]poli(dimetilsilieno)]](9
Esquema 1
Síntesis de Geles
Los geles se sintetizaron mediante el uso de procesos diferentes: Proceso en una Etapa - Todos los reactivos del gel se añadieron y se mezclaron juntos.
Proceso en Dos Etapas - La síntesis del gel en este proceso se dio con la formación de un pre-polímero terminado en isocianato di-funcional en la primera etapa, seguido de la adición de los polioles multifuncionales terminados en hidroxilo.
Proceso mediante Adición Lenta -Todos los reactivos del gel se mezclaron juntos, pero los polioles se añaden al diisocianato gota a gota.
Adición Lenta Secuencial - Esta es similar al proceso mediante adición lenta, excepto porque ciertas funcionalidades de los polioles se añaden antes que las otras.
Reticulación UV - Para el proceso de reticulación con luz ultravioleta, se preparó una formulación que contenía una insaturación en el segmento de poliol. Se añadió un fotoiniciador a la mezcla y este, en presencia de una radiación ultravioleta de longitud de onda larga, suministrada externamente, dio como resultado la formación de un gel reticulado.
Ejemplo 1: Proceso en una Etapa
Se pesó con exactitud diisocianato de 4, 4'-difenilmetano (MDI) en un vaso de papel. En una botella Schott, una mezcla de aductos de poliol, concretamente polietilen monoalcohol, polidimetilsiloxano (PM 1000 y 2000), voranol2070 y N,N,N'-tri(2-hidroxipropil)-N'-hidroxietiletilendiamina (Poly Q 40-800) se añadió al MDI en masa y se agitó durante 4 minutos y se colocó en el horno a 70 °C durante la noche para la reticulación.
Las formulaciones, con las partes en peso (PEP) de todos los reactivos, estequiometría, funcionalidad media y los resultados de los compuestos extraíbles se enumeran en la Tabla 2 siguiente.
Tabla 2
- NCO/OH
- MDI Diol Triol Tetra-ol Ext (%) Fmed η*
- 0,01
- 10
- 0,6
- 20,79 PDMS-2000 10 87 3 14,2 2,77 - -
- 0,7
- 24,25 PDMS-2000 10 87 3 15,6 2,74 - -
- 0,5
- 16,76 PDMS-2000 15 82 3 31,2 2,8 - -
- 0,6
- 20,11 PDMS-2000 15 82 3 30,5 2,76 - -
- 0,4
- 21,55 PTMO 10 87 3 15,1 2,75 421,8 273
- 0,4
- 21,39 PDMS-1000 12 85 3 7,82 2,74 407 122
- 0,4
- 22,23 PTMO 20 85 3 21,17 2,71 565,2 113
- 0,4
- 20,57 PDMS-1000 16 80 2,75 13,4 2,72 881,3 192
- 1
- 32,32 PDMS-1000 90 10 2 4,66 2,19 - -
Ejemplo 2: Proceso en dos etapas
Los geles se prepararon en dos etapas; la preparación del prepolímero con polioles difuncionales para conseguir un índice NCO deseado (NCO/OH) seguido de la reacción del pre-polímero con polioles multifuncionales para conseguir un desequilibrio estequiométrico deseado "r".
La proporción de los reactivos "r" se puede comparar con la estequiometría NCO respecto del grupo OH:
r = Σ f · nAf / Σ g · nBg
en la que f y nAf son la funcionalidad y el número de moles de NCO, g y nBg son la funcionalidad y el número total de moles de los materiales del grupo OH, tal como polidimetilsiloxano (PM 2000), 1,4-butanodiol, voranol-2070 y N,N,N'-tri(2-hidroxipropil)-N'-hidroxietiletilendiamina (Poly Q 40-800).
Preparación del Prepolímero
El PDMS (PM 2000) se desgasificó a 70 °C a vacío antes de la síntesis. Se colocó el MDI fundido en un matraz de fondo redondo de tres bocas que se equipó con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno. El matraz se colocó en un baño de aceite ajustado a 70 °C. El PDMS desgasificado se añadió al MDI y se agitó mediante el
5 agitador mecánico bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas.
Tras la finalización de la adición de PDMS, la temperatura del baño de aceite se incrementó hasta 80 °C. El prepolímero se agitó a 100 rpm bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. El prepolímero se desgasificó durante 1 hora a vacío. Se hicieron prepolímeros con un 2% y 4% de contenido de NCO libre. El %NCO libre se basa en la proporción del grupo funcional NCO en exceso respecto de la cantidad de prepolímero en porcentaje en peso. El
10 grupo funcional NCO en exceso está determinado por la cantidad de MDI en exceso que contiene un 33,6% en peso de grupo NCO. El MDI en exceso es la cantidad que permanece tras la reacción con PDMS terminado en hidroxilo.
Reacción con un poliol multifuncional
Una mezcla de aductos de poliol, concretamente 1, 4-butanodiol (BDO)/bis-hidroxi butil tetrametildisiloxano (BHTD), voranol-2070 y N, N, N'-tri (2-hidroxipropil)-N'-hidroxietiletilendiamina (Poly Q 40-800) se agitó a 70 °C. El aducto se
15 añadió después al prepolímero y se dejó mezclar mediante el uso de un agitador mecánico de elevada cizalladura durante 4 minutos a 5000 rpm. El polímero se transfirió al horno y se dejó reticular en un horno con atmósfera de nitrógeno durante la noche a 70 °C.
Las partes en peso (PEP) de los reactivos en las formulaciones, estequiometrías, funcionalidad media y compuestos extraíbles (%) se proporcionan en las Tablas 3, 4 y 5 siguientes. La cantidad de polioles multifuncionales se basa en
20 100 g de prepolímero.
Tabla 3
- NCO/OH del pre-polímero
- MDI Diol Triol Voranol Tetra-ol Poly-Q r Fmed η*
- 0,01
- 10
- 2,9
- 37,80 50,43 0 0,5 2,64 - -
- 2,9
- 37,80 35,42 0 0,75 2,52 - -
- 2,9
- 37,80 29,5 0 0,9 2,45 - -
- 37,80
- BDO BHTD
- 2,9
- 37,80 10 111,5 0 0,35 2,47 - -
- 2,9
- 37,80 10 111,5 0 0,35 2,56 - -
- 2,9
- 37,80 112 5 0,35 2,67 - -
- 2,9
- 37,80 95 10 0,35 2,75 - -
- 2,9
- 37,80 115 4 0,35 2,71 - -
- 2,9
- 37,80 5 117 10 0,35 2,62 - -
Tabla 4 Tabla 5
- NCO/OH del pre-polímero
- MDI Triol Voranol Tetra-ol Poly-Q r Compuestos extraíbles (%) Fmed η*
- 0,01
- 0,01
- 2,2
- 28,23 49,5 0 0,6 27,1 2,45 - -
- 2,2
- 28,23 67,3 1,5 0,45 12,24 2,58 - -
- 2,2
- 28,23 58,1 1,5 0,5 13,94 2,55 - -
- 2,2
- 28,23 52,42 1 0,55 21,54 2,52 - -
- 2,2
- 28,23 50,75 1,5 0,55 28,01 2,52 - -
- 2,2
- 28,23 50,82 0,5 0,575 19,28 2,48 - -
- 2,2
- 28,23 49,17 1 0,575 14,86 2,49 - -
- 2,2
- 28,23 54,11 0,75 0,55 16,15 2,5 - -
- NCO/OH del pre-polímero
- MDI Triol Voranol Tetra-ol Poly-Q r Compuestos extraíbles (%) Fmed η*
- 0,01
- 0,01
- 2,2
- 28,23 66,7 1,5 0,45 21,96 2,58 - -
- 2,2
- 28,23 60 0,75 0,5 29,09 2,53 - -
- 2,2
- 28,23 52,7 0,75 0,55 19,5 2,5 - -
- 2,2
- 28,23 51,87 1 0,55 16,17 2,51 - -
- 2,2
- 28,23 50,2 1,5 0,55 23,74 2,52 - -
- 2,2
- 28,23 47,3 0,5 0,6 13,83 2,46 - -
- 2,2
- 28,23 42,97 1 0,625 15,16 2,46 - -
- 2,2
- 28,23 49,93 0,75 0,575 17,71 2,49 - -
- 2,2
- 28,23 47,73 1,5 0,575 18,8 2,51 - -
- 2,2
- 28,23 46,9 0,75 0,6 9,82 2,47 - -
- 2,2
- 28,23 64,1 1 0,6 12,33 2,48 - -
- 2,2
- 28,23 44,48 1,5 0,6 20,1 2,49 - -
Ejemplo 3: Proceso mediante adición lenta
Se pesó con exactitud diisocianato de 4, 4'-difenilmetano (MDI) en una botella Schott equipada con un agitador
5 magnético y se colocó en un baño de aceite a 80 °C. En otra botella Schott, se colocó una mezcla de aducto de poliol, concretamente polidimetilsiloxano (PM 1000-1300), copolímero de (hidroxietoxipropil metil siloxano) (dimetil siloxano) terminado en hidroxietoxipropilo al 9,09% (PM 1210)/ α,α',α''-(metilsililidin)tris[ω[(hidroxietoxipropildimetilsilil) oxi]poli (dimetilsilieno)]] (PM 1000-5000) y α,ω-bis(6,7-dihidroxietoxipropil) polidimetilsiloxano (PM 400-500)/ α,α',α'',α'''-tetrakis-[ω[(hidroxietoxipropildimetilsilil) oxi]poli (dimetilsilieno)]]silano
10 (PM 1400-1600) en un baño de aceite a 80 °C. El aducto se añadió a MDI a una velocidad de 1 ml/min con agitación constante bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que la viscosidad se incrementó. Con el incremento de la viscosidad, la adición de aducto se incrementó a 2 ml/min hasta que la viscosidad se incrementó otra vez. La disolución sumamente viscosa se transfirió después a un vaso de papel y se colocó en el horno a 70 °C durante la noche para la reticulación.
15 Las partes en peso (PEP) de los reactivos en las formulaciones, estequiometrías, funcionalidades medias y compuestos extraíbles (%) se proporcionan en la Tabla 6 siguiente:
Tabla 6 Ejemplo 4: Proceso de adición lenta secuencial
- NCO/OH
- MDI Diol PDMS1000 Triol Voranol Tetra-ol PolyQ Extracción (%) Fmed η*
- 0,01
- 0,01
- 0,75
- 21,66 90 10 0 29,34 2,1 3596 331
- 0,8
- 32,11 90 10 0 17,79 2,1 - -
- 0,7
- 20,27 95 6 0,5 30 2,10 2052 182
- 0,7
- 20,52 95 7,5 0,25 30,96 2,10 1304 292
- Si Triol PM 1151
- Si-tet-PM 430
- 0,7
- 19,62 75 25 0,2 19,58 2,18 1705 113
- 0,7
- 19,73 72,5 27,5 0,2 22,46 2,19 - -
- PDMS-1000
- Si Triol PM 1151
- 0,7
- 19,78 75 25 0,4 18,56 2,18 - -
- 0,7
- 20,53 80 25 0,2 18,27 2,17 1189 136
- 0,7
- 19,39 80 20 0,2 2,15 - -
- Si-tet-PM 1140
- 0,7
- 19,51 75 25 0,2 22,22 2,17 2900 243
- Si-tet-PM 1519
- 0,7
- 19,50 75 25 0,2 16,8 2,17 839 261
- Si-tet-PM 1519
- 0,7
- 20,42 80 25 0,2 20,75 2,16 716 173
- Si-tet-PM 1140
- 0,7
- 20,43 80 25 0,2 21,14 2,16 2067 213
- Si-Triol PM 1210 forma de T
- Si-tet-PM 1519
- 0,7
- 20,14 80 25 0,2 25,97 2,16 3244 159
- Si-tet-PM 430
- 0,7
- 20,26 80 25 0,2 28,57 2,16 1835 212
- 0,7
- 19,17 80 20 0,2 23,96 2,14 1313 228
- Si-tet PM 1519
- 0,7
- 19,06 80 20 0,2 12,18 2,13 605,6 196
- Si-tet-PM 430
- 0,7
- 19,71 80 22,5 0,2 24,46 2,15 356,2 290
- Si-tet-PM 1519
- 0,7
- 19,60 80 22,5 0,2 19,78 2,14 878,7 120
- Si-tet-PM 430
- 0,7
- 18,63 80 17,5 0,2 2,13 1435 160
Se pesó con exactitud diisocianato de 4, 4'-difenilmetano (MDI) en una botella Schott equipada con un agitador magnético y se colocó en un baño de aceite a 70 °C. En otra botella Schott, se colocó una mezcla de polioles, concretamente polidimetilsiloxano (PM 1000/2000) y voranol-2070 en un baño de aceite a 70 °C. La mezcla de
5 polioles se añadió al MDI con agitación constante mediante un agitador magnético en intervalos de 5 minutos (1 ml/5 min). Finalmente se añadió N, N, N'-tri (2-hidroxipropil)-N'-hidroxietiletilendiamina (Poly Q 40-800) y se continuó con la agitación hasta que la viscosidad se incrementó. La disolución sumamente viscosa se transfirió después a un vaso de papel y se colocó en el horno a 70 °C durante la noche para la reticulación. Los resultados se muestran en la Tabla 7 siguiente.
Tabla 7
- NCO/OH
- MDI PDMS Triol Tetra-ol Ext (%) Fmed η*
- 0,01
- 0,01
- 0,3
- 5,76 24,7 75 0,3 30,9 2,72 - -
- 0,3
- 12,93 24,9 75 0,1 24,1 2,71 - -
- 0,7
- 22,05 80 20 0 21,24 2,2 2438 124
Se pesó con exactitud diisocianato de 4, 4'-difenilmetano (MDI) en una botella Schott equipada con un agitador magnético y se colocó en un baño de aceite a 70 °C. La adición de la mezcla de polioles se hizo de la siguiente manera: i) primero se añadió polidimetilsiloxano (PM 1000); ii) después se añadió una mezcla de polietilen monoalcohol y voranol-2070. Los polioles se añadieron al MDI mientras se agitaba con un agitador magnético en un intervalo de cinco minutos (1 ml/5 min). La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación hasta que la viscosidad se incrementó. La disolución sumamente viscosa se transfirió después a un vaso de papel y se colocó en el horno a 70 °C durante la noche para la reticulación. Los resultados se muestran en la Tabla 8 a continuación:
Tabla 8
- NCO/OH
- MDI PDMS 1000 Triol Mono-ol Fmed
- 1,7
- 15,41 34,59 11,95 11,95 2,16
Se pesó con exactitud diisocianato de 4, 4'-difenilmetano (MDI) en una botella Schott equipada con un agitador magnético y se colocó en un baño de aceite a 70 °C. La adición de la mezcla de polioles se hizo de la siguiente manera: i) primero se añadió polidimetilsiloxano (PM 1000); ii) se añadió voranol-2070 y iii) finalmente se añadió polietilen monoalcohol. Los polioles se añadieron al MDI mientras se agitaba con un agitador magnético en un intervalo de 5 minutos (1 ml/5 min). La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación hasta que la viscosidad se incrementó. La disolución sumamente viscosa se transfirió después a un vaso de papel y se colocó en el horno a 70 °C durante la noche para la reticulación. Los resultados se muestran en la Tabla 9 a continuación:
Tabla 9
- NCO/OH
- MDI PDMS 1000 Triol Mono-ol Fmed η*
- 0,01
- 0,01
- 1,7
- 15,41 34,59 11,95 11,95 2,16 - -
Se pesó con exactitud diisocianato de 4, 4'-difenilmetano (MDI) en una botella Schott equipada con un agitador magnético y se colocó en un baño de aceite a 70 °C. La adición de la mezcla de polioles se hizo de la siguiente manera: i) primero se añadió un 50%p de polidimetilsiloxano (PM 1000); ii) en segundo lugar se añadió una mezcla de un 50%p de polidimetilsiloxano (PM 1000), y 50%p de voranol-2070; iii) finalmente se añadió una mezcla de un 50%p de voranol-2070 y 100%p de polietilen monoalcohol. Los polioles se añadieron al MDI mientras se agitaba con un agitador magnético a intervalos de 5 minutos (1 ml/5 min). La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación hasta que la viscosidad se incrementó. La disolución sumamente viscosa se transfirió después a un vaso de papel y se colocó en el horno a 70 °C durante la noche para la reticulación. Los resultados se muestran en la Tabla 10 siguiente.
Tabla 10
- NCO/OH
- MDI PDMS 1000 Triol Mono-ol Fmed η*
- 0,01
- 0,01
- 1,3
- 12,70 37,30 8,00 4,00 2,14 - -
Ejemplo 5: Reticulación UV
Los sistemas de reticulación UV se basan en la radiación ultravioleta de longitud de onda larga, suministrada externamente, para producir radicales libres dentro del material. La luz UV normalmente no tiene un nivel de energía suficiente para interaccionar con los grupos reactivos de las moléculas y generar radicales libres. Cuando se añade un fotoiniciador a la formulación, cuando se expone a luz UV de una longitud de onda específica absorbe la luz UV y produce radicales libres que inician el proceso de reticulación y da como resultado una polimerización prácticamente instantánea. En la formulación de radicales libres, la reacción continuará solamente mientras la formulación se
someta a la luz UV.
La cantidad adecuada de copolímero sintetizado de (metilmetacriloxipropil metil siloxano) (dimetil siloxano) terminado en hidroxietoxipropilo al 3,55% de PM 1039 se pesó con exactitud en una placa Petri y se mezcló bien mediante el uso de una espátula con el porcentaje en peso (p/p) necesario de fotoiniciador (Irgacure 819) (porcentaje variable de 0,25 % - 2 % p/p) en ~1 ml de tolueno y se colocó en la cámara UV (lámpara UV de 5 mW, 366 nm) durante 48 h para la reticulación.
En otro ejemplo que usa la reticulación UV, el MDI fundido se colocó en un matraz de fondo redondo de tres bocas que se equipó con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno. El matraz se colocó en un baño de aceite ajustado a 60 °C. El copolímero sintetizado de (metilmetacriloxipropil metil siloxano) (dimetil siloxano) terminado en hidroxietoxipropilo al 3,55% de PM 1039 se añadió a MDI y se agitó mediante un agitador mecánico bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h y se desgasificó durante 1 h a vacío. El polímero con la cadena prolongada se pesó con exactitud en una placa Petri y se mezcló bien mediante el uso de una espátula con el porcentaje en peso (p/p) necesario de fotoiniciador (Irgacure 819) (porcentaje variable de 0,25 % - 2 % p/p) en ~1 ml de tolueno y se colocó en la cámara UV (artesanal) (lámpara UV de 5 mW, 366 nm) durante 48 h para la reticulación. Los resultados se muestran en la Tabla 11 siguiente.
Tabla 11
- NCO/OH
- MDI (Moles) Diol unido doblemente a vinilo (Moles) Fmed η*
- 0,01
- 0,01
- 1,73
- 0,1144 0,066 2,89 - -
En otro ejemplo que usa la reticulación UV, el MDI fundido se colocó en un matraz de fondo redondo de tres bocas que se equipó con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno. El matraz se colocó en un baño de aceite ajustado a 60 °C. El copolímero sintetizado de (metilmetacriloxipropil metil siloxano) (dimetil siloxano) terminado en hidroxietoxipropilo al 3,55% de PM 1039 se añadió a MDI y se agitó mediante un agitador mecánico bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h y se desgasificó durante 1 h a vacío. Después se añadió PDMS 1000/2000 al prepolímero y se dejó mezclar mediante el uso de un agitador mecánico de elevada cizalladura durante 4 min a 5000 rpm. El polímero se pesó después con exactitud para una formulación diferente en una placa Petri y se mezcló bien con un porcentaje en peso (p/p) necesario de fotoiniciador (Irgacure 819) (porcentaje variable del 0,25 % - 2 % p/p) en ~1 ml de tolueno mediante el uso de una espátula y se colocó en la cámara UV (artesanal) (lámpara UV de 5 mW, 366 nm) durante 48 h para la reticulación. Los resultados se muestran en la Tabla 12 siguiente.
Tabla 12
- NCO/OH
- MDI (Moles) Diol unido doblemente a vinilo (Moles) PDMS 1000 (Moles) Fmed η*
- 0,01
- 0,01
- 0,67
- 0,132 0,066 0,132 2,273 - -
Ejemplo 6: Estudio de citotoxicidad mediante el uso del método de isoelución
Propósito
Determinar la biocompatibilidad de un extracto de artículo de ensayo mediante el uso de un ensayo de cultivo de
células de mamífero in vitro. Este estudio se basa en los requisitos de la Organización Internacional para la
Estandarización 10993; Evaluación Biológica de Dispositivos Médicos, Parte 5: Ensayos de Citotoxicidad: Métodos in
vitro.
Proporción de Material de Ensayo respecto del Vehículo de Extracción:
Grosor del material menor de 0,5 mm - proporción de 60 cm2:10 ml (basada en la proporción de la USP de 120
cm2:20 ml)
Vehículos de Extracción:
Medio Esencial Mínimo de concentración simple complementado con un 5% de suero y un 2% de antibióticos (MEM
1X)
Condiciones de Extracción:
Las condiciones de extracción intentarán exagerar las condiciones de uso clínico para definir el riesgo toxicológico potencial; sin embargo, no deberían provocar en ningún caso cambios físicos tales como fusión, lo que daría como resultado una disminución del área superficial disponible. Se puede tolerar una ligera adherencia de los fragmentos.
Artículos de Control:
Control Negativo: polietileno de densidad elevada, se preparará basándose en una proporción de 60 cm2:20 ml de vehículo de extracción. Se realizará una única preparación del material, y se extraerá mediante el uso de las mismas condiciones descritas para el artículo de ensayo.
Control de Reactivo: Se preparará una única alícuota del vehículo de extracción sin el material de ensayo mediante el uso de las mismas condiciones descritas para el artículo de ensayo.
Control Positivo: El material de control positivo en curso*, estaño estabilizado en poli(cloruro de vinilo), se preparará basándose en una proporción de 60 cm2:20 ml de vehículo de extracción. Se realizará una única preparación del material y se extraerá a 37 °C durante 24 horas. Se prepararán diluciones en serie para un procedimiento de valoración de punto final.
*Nota: El material de control positivo en curso ha sido calificado como una sustitución aceptable para el material de control recomendado por la USP.
Sistema de Ensayo y Justificación:
Se usará una monocapa de cultivo de células de mamífero, L-929, fibroblastos de ratón, (ATCC CCL 1, NCTC Clon 929, de la cepa L, o una fuente equivalente). Los estudios de cultivo de células de mamífero in vitro se han usado históricamente para determinar la citotoxicidad de biomateriales y dispositivos médicos (Wilsnack, et al., 1973).
Manejo del Sistema de Ensayo:
L-929, fibroblastos de ratón, (ATCC CCL 1, NCTC Clon 929, de la cepa L, o una fuente equivalente) se propagarán y se mantendrán en pocillos abiertos que contendrán Medio Esencial Mínimo de concentración simple complementado con un 5% de suero y un 2% de antibióticos (MEM 1x) en un medio gaseoso del 5% de dióxido de carbono (CO2). Para este estudio, se sembrarán pocillos de 10 cm2, se marcarán con el número de pase y la fecha, y se incubarán a 37 °C en un 5% de CO2 para obtener monocapas celulares confluentes antes del uso. Se usarán procedimientos asépticos en la manipulación de los cultivos celulares siguiendo los Procedimientos Operativos Normalizados aprobados.
Métodos y Vía de Administración:
Se seleccionará cada pocillo de cultivo que contenga una monocapa celular confluente. El medio de cultivo en los cultivos por triplicado se sustituirá con 2 ml del extracto de ensayo. De forma similar, los cultivos por triplicado se sustituirán con 2 ml del control de reactivo, extracto de control negativo y el control positivo sin diluir y cada título del control positivo. Cada pocillo se incubará a 37 °C en un 5% de CO2 durante 48 horas.
Tras la incubación, los cultivos se examinarán microscópicamente (100X) para determinar las características celulares y el porcentaje de lisis.
Criterios de Evaluación y Estadísticas:
La confluencia de la monocapa se registrará como (+) si está presente y (-) si no está presente. Además, se observará el color del medio de ensayo y se comparará con el medio de control negativo. En cada pocillo de cultivo se determinará el porcentaje de lisis y las características celulares mediante el uso de los criterios siguientes:
- Grado
- Reactividad Observaciones
- 0
- Ninguna Gránulos intracitoplásmicos discretos Sin lisis
- 1
- Ligera No más del 20% de las células son redondas, unidas ligeramente, y sin gránulos intracitoplásmicos No más de un 20% de lisis
- 2
- Leve No más de un 50% de las células son redondas y desprovistas de gránulos intracitoplásmicos No más de un 50% de lisis.
- 3
- Moderada No más de un 70% de la monocapa celular contiene células redondeadas No más de un 70% de lisis
- 4
- Grave Destrucción prácticamente completa de la monocapa celular Lisis mayor del 70%
Para que el ensayo sea válido, el control de reactivo y el control negativo deben tener una reactividad nula (grado 0) y el control positivo debe ser de un grado 3 ó 4. La muestra de ensayo cumple los requerimientos del ensayo si la respuesta biológica es menor del o igual al grado 2 (leve). El ensayo se repetirá si los controles no se comportan
5 como se esperaba y/o si los tres pocillos de ensayo no producen la misma conclusión. Referencias para el Ejemplo 6: 21 CFR 58 (Normas GLP). Organización Internacional para la Estandarización 10993: Evaluación Biológica de Dispositivos Médicos, Parte 5:
Ensayos de Citotoxicidad: Métodos in vitro. 10 Farmacopea de los Estados Unidos (USP), edición actual.
Wilsnack, R. E., "Quantitative Cell Culture Biocompatibility Testing of Medical Devices and Correlation to Animal Tests" Rio materials, Medical Devices and Art/Icfal Organs 4 (1976): 235-261. Wilsnack R. B., P.S. Meyer y 3.0. Smith, "Human Cell Culture Toxicity Testing of Medical Devices and Correlation to
Animal Tests," Biomaterials, Medical Devices and Artificial Organs 1(1973): 543-562.
15 Ejemplo 7: Estudio de sensibilización en el conejillo de Indias (Método de Maximización) Propósito del Estudio: El objetivo del ensayo de maximización en el conejillo de Indias es identificar la capacidad de sensibilización
dérmica. El método de Magnusson y Kligman ha sido eficaz en la identificación de una diversidad de alergias. Este estudio se basará en los requerimientos de la Organización Internacional para la Estandarización 10993: Evaluación 20 Biológica de Dispositivos Médicos, Parte 10: Ensayos de Irritación y Sensibilización. Artículo de Ensayo: La muestra se preparará como sigue:
1. Proporción de artículo de ensayo-vehículo de extracción:
Grosor del material menor de 0,5 mm - proporción de 120 cm2:20 ml
25 2. Vehículo de extracción: disolución USP de cloruro sódico (CS) al 0,9%, aceite de algodón, NF (CSO)
3. Condiciones de extracción: 37 °C, 72 horas (±2 horas) Artículo de Control: 30 El vehículo usado para preparar el extracto se preparará de la misma manera que el extracto (pero sin artículo de
ensayo) para servir como medida de control. La piel sin tratar servirá como una referencia de control adicional para
hallar la puntuación de las reacciones dérmicas durante la fase de exposición.
Sistema de Ensayo:
Especie: Conejillo de Indias (Cavia porcellus) Cepa: Crl:(HA) BR Fuente: Charles River Laboratories Sexo: No se prescribe un sexo particular para este ensayo. Si se usan hembras, serán
nulíparas y no estarán preñadas.
Intervalo de Pesos Corporales: 300-500 gramos en la identificación
Edad: Adultos jóvenes
Periodo de Aclimatación: Mínimo 5 días
Número de Animales: 15 (por extracto)
Método de Identificación: Punción en oreja Justificación del Sistema de Ensayo: El conejillo de Indias albino Hartley se ha usado históricamente para estudios de sensibilización (Magnusson y
Kilgman, 1970). Se cree que el conejillo de Indias es el modelo animal más sensible para este tipo de estudio. La susceptibilidad de la cepa Hartley hacia un agente sensibilizante conocido, 1-cloro-2,4-dinitrobenceno (DNCB), se ha confirmado con este método.
Preparación del Artículo de Ensayo y del Control:
Los extractos recientes se prepararán en cada fase del estudio como se indicó previamente (véase el Artículo de
Ensayo). Si el material de ensayo es adecuado para la aplicación de parches, se usará una aplicación tópica de la
muestra de ensayo (parche de 2 cm x 2 cm) en la exposición. El vehículo usado para preparar el extracto se
preparará de la misma manera que el extracto (pero sin artículo de ensayo) para servir como medida de control.
Métodos y Vía de Administración:
El día antes del tratamiento, se pesan 15 conejillos de Indias por extracto (10 ensayos, 5 controles) y se identifican.
El pelo del área dorsoescapular de los animales se eliminará con una maquinilla eléctrica.
Inducción I:
Se administrarán tres pares de inyecciones intradérmicas a los animales dentro de un área aproximada de 2 cm x 4
cm en la región dorsoescapular como sigue:
Animales de Control:
- a.
- 0,1 ml de una mezcla 50:50 (v/v) de Adyuvante Completo de Freund (ACF) y el vehículo elegido
- b.
- 0,1 ml de vehículo
- c.
- 0,1 ml de una mezcla 1:1 del ACF 50:50 (v/v) y el vehículo Animales de Ensayo:
- a.
- 0,1 ml de una mezcla 50:50 (v/v) de ACF y el vehículo elegido
- b.
- 0,1 ml de extracto de ensayo
- c.
- 0,1 ml de una mezcla 1:1 del ACF 50:50 (v/v) y el extracto de ensayo
Para minimizar el desprendimiento del tejido, las inyecciones "a" y "c" serán ligeramente más profundas que "b". En el sitio "c" se realizará una inyección en una posición ligeramente más caudal que el sitio "b".
Inducción II:
Seis días más tarde, se afeitará de nuevo el pelo de los sitios de inyección y se tratarán con 0,5 a 1 g de una suspensión del 10% (p/p) de lauril sulfato sódico (SLS) preparada mezclando el SLS en polvo con vaselina. El día tras el tratamiento con SLS, cualquier residuo restante de SLS del área se limpiará suavemente con una gasa.
Un parche de papel de filtro de 2 cm x 4 cm (3MM, Whatman), saturado con 0,3 ml de la preparación de extracto o vehículo, se aplicará sobre la misma área de inyección y se sujetará con una cinta no reactiva. El tronco de cada animal se envolverá bien con una banda elástica durante 48 horas (±2 horas).
Exposición:
A los 13 días de quitar los envoltorios de la inducción II, el pelo se cortará de los lados y costados de todos los conejillos de Indias. Al día siguiente, se saturará un disco de algodón sin tejer sustentado por una cámara flexible (p.ej. Hill Top Chamber®) y cinta hipoalergénica semioclusiva, con 0,3 ml de extracto de material de ensayo recién preparado y se aplicará al flanco derecho o dorso de cada animal. Además, el control de vehículo se aplicará en un parche al flanco o dorso izquierdo de cada animal. Se aplicará una sección aproximada de 2 cm x 2 cm de material de ensayo propiamente dicho (si es adecuado) al flanco derecho.
El tronco de cada animal se envolverá durante 24 horas (±2 horas). En el momento de la retirada de los parches, los sitios se limpiarán con una gasa. A las 24 horas (± 2 horas) tras la retirada de los parches, se afeitarán los sitios expuestos y el área circundante. Los sitios se examinarán en busca de signos de irritación o reacción de sensibilización, tal como se indica mediante eritema y edema a un mínimo de 2 horas y un máximo de 4 horas tras el afeitado y a 48 (±2 horas) y 72 (±2 horas) horas tras la retirada de los vendajes. Antes de hallar la puntuación, cada sitio se limpiará suavemente con una gasa esponjosa con alcohol isopropílico del 35%.
Si se demuestra que los resultados de la exposición original son equívocos, los animales se pueden reexponer con un extracto de ensayo reciente y control de vehículo aproximadamente 7 días tras la primera aplicación del parche
5 de exposición. La reexposición se llevará a cabo de la misma manera que la exposición pero en sitios vírgenes en el flanco opuesto. Después de completar el ensayo, todos los animales se manipularán de acuerdo con los procedimientos aprobados.
Evaluaciones y Estadísticas:
Las puntuaciones de exposición diaria para las reacciones se registrarán a las 24, 48 y 72 horas tras la retirada del 10 parche de acuerdo con la Tabla siguiente:
- Eritema (ER)
- Edema (ED)
- Reacción
- Graduación Numérica Reacción Graduación Numérica
- Sin eritema
- 0 Sin edema 0
- Eritema ligero
- 1 Edema ligero 1
- Eritema bien definido
- 2 Edema bien definido 2
- Eritema moderado
- 3 Edema moderado 3
- Eritema grave hasta ligera formación de escaras
- 4 Edema grave 4
Cualquier otra observación relacionada con el sitio se anotará a pie de página.
Las respuestas se compararán dentro del grupo de animales de ensayo y entre las condiciones de ensayo y de control. Las condiciones de control son (1) la disolución de control de vehículo en los animales de ensayo y (2) el extracto de ensayo, la disolución de control y el biomaterial (si se aplica) en los animales de control.
15 En el análisis final de los datos, se considerará el patrón global, la intensidad, la duración, y el carácter de las reacciones del ensayo en comparación con las condiciones de control. La manipulación estadística de los datos no es aplicable a este estudio. Un efecto interpretado como "irritación" se observa en general a las 24 horas, pero disminuye después, y también está presente de manera concurrente como una respuesta transitoria en los animales de control. Los parches cerrados muestran en general lecturas de sensibilización máximas a las 48 a 72 horas tras la
20 retirada del parche en la condición de ensayo, pero no en la condición de control. Los grados de 1 o más en el grupo de ensayo indican en general la sensibilización, con tal de que se observen grados menores de 1 en los animales de control. Si se observan grados de 1 o más en el animal de control, se considera que las reacciones de los animales de ensayo que superen la reacción de control más grave se deben a la sensibilización.
Las reacciones de fondo o por artefactos (p.ej., por el corte del pelo, el borde de la cámara del parche, los efectos
25 inespecíficos del ACF) no se considerarán una prueba de una respuesta de sensibilización. El tratamiento con ACF y vendajes oclusivos puede disminuir el nivel umbral para la irritación de la piel.
Si el grupo de ensayo tiene un número mayor de animales que muestran respuestas que no son mayores que los animales de control, se puede llevar a cabo una reexposición. La reexposición se llevará a cabo aproximadamente 7 días después de la primera exposición en sitios vírgenes en el flanco opuesto de los animales. La ausencia de
30 respuesta dérmica en la reexposición puede anular hallazgos anteriores. Las observaciones recurrentes en al menos uno de los mismos animales verifican los hallazgos anteriores.
Referencias para el Ejemplo 7:
21 CFR 58 (Normas GLP).
Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, Institute for Laboratory Animal Research, National Academy of 35 Sciences (Washington: National Academy Press, 1996).
Organización Internacional para la Estandarización 10993: Evaluación Biológica de Dispositivos Médicos, Parte 10: Ensayos de Irritación y Sensibilización.
Magnusson, B. y A. Kligman, Allergic Contact Dermatitis in the Guinea Pig (Springfield: C.H. Thomas, 192Q)
OLAW, Public Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals (Publicación del NIH)
United States Code of Federal Regulation (CFR) 9: The Animal Welfare Act.
Ejemplo 8: Estudio de reactividad intracutánea aguda en conejos
Propósito:
El objetivo de este estudio es determinar los efectos irritantes dérmicos locales de compuestos desprendibles
5 extraídos del artículo de ensayo tras inyección intracutánea en conejos. Este estudio se basará en los
requerimientos de la Organización Internacional para la Estandarización 10993: Evaluación Biológica de Dispositivos
Médicos, Parte 30: Ensayos de Irritación y Sensibilización.
Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con la información detallada de las normas sobre Buenas Pácticas de
Laboratorio (GLP) de la FDA, 21CFR 58. 10 Artículo de Ensayo:
La muestra se preparará como sigue:
1. Proporción de artículo de ensayo respecto de vehículo de extracción:
Grosor del material menor de 0,5 mm - proporción de 120 cm2:20 ml.
3. Vehículo de extracción: disolución USP de cloruro sódico (CS) al 0,9%.
15 4. Condiciones de extracción: 37 °C, 72 horas (± 2 horas) Artículo de Control: Los controles de reactivo (vehículo de extracción sin material de ensayo) se prepararán de la misma manera y al
mismo tiempo que los extractos de ensayo.
Sistema de Ensayo:
Especie: Conejo (Oryctolagus cuniculus)
Cepa: Blancos neozelandeses
Fuente: Proveedor único autorizado por la USDA
Sexo: No se prescribe un sexo particular en este ensayo
Intervalo de Pesos Corporales: 2,0 kg o más en la selección
Edad: Adultos jóvenes
Periodo de Aclimatación: Mínimo 5 días
Número de Animales: Tres por par de extractos
Método de Identificación: Etiqueta en oreja 20
Justificación del Sistema de Ensayo:
El ensayo de inyección intracutánea en conejos se especifica en las normas de ensayo ISO actuales, y se ha usado
históricamente para estudiar extractos de biomateriales. Métodos y Vía de Administración: 25 El día antes del tratamiento, cada conejo se pesará y se cortará el pelo del lomo y de ambos lados de la columna vertebral para proporcionar un área de inyección suficiente. El área recortada del lomo se limpiará con una almohadilla de gasa empapada en alcohol del 70% justo antes de la inyección, y se dejará secar. Debido a preocupaciones por la acumulación y el posterior ocultamiento de los sitios de inyección, los sitios de ensayo y de control no serán craneales y caudales en el mismo lado del lomo tal como se define en las normas ISO. Cada 30 extracto de ensayo se administrará en cinco inyecciones intracutáneas de 0,2 ml cada una en el lado derecho del lomo de cada conejo. Se inyectarán cinco inyecciones de control de reactivo de forma similar en el lado izquierdo del lomo. No se inyectarán más de dos extractos de ensayo y los controles de reactivo correspondientes en cada animal. Las inyecciones se realizarán a una distancia de alrededor de 2 cm. El aspecto de los sitios de inyección se anotará inmediatamente tras cada inyección.
Las observaciones de eritema y edema se indicarán para cada sitio de inyección a las 24 (± 2 horas), 48 (± 2 horas) y 72 (± 2 horas) horas tras la inyección. Las reacciones se puntuarán basándose en una escala de 0 a 4. También se anotarán otros cambios adversos en los sitios de inyección. Después de completar el ensayo, todos los animales se manipularán de acuerdo con los procedimientos aprobados. Las reacciones se evaluarán según la escala de puntuación subjetiva tal como se muestra a continuación:
- Eritema (ER)
- Edema (ED)
- 0 1 2 3 4
- Sin eritema Eritema muy ligero (apenas perceptible) Eritema bien definido Eritema moderado Eritema grave (rojo intenso) hasta formación de escaras que impide la graduación del eritema) 0 1 2 3 4 Sin edema Edema muy ligero (apenas perceptible) Edema bien definido (bordes del área bien definidos por una elevación inequívoca) Edema moderado (elevado aproximadamente 1 mm) Edema grave (elevado aproximadamente 1 mm, y que se prolonga más allá del área de exposición)
Evaluaciones y Estadísticas:
No se llevará a cabo un análisis estadístico de los datos. Para cada animal, las puntuaciones de eritema y edema obtenidas en cada intervalo de tiempo se sumarán y se dividirán por el número total de observaciones. Este cálculo se llevará a cabo por separado para cada extracto de ensayo y control de reactivo. La puntuación para el control de 10 reactivo se restará de la puntuación para el extracto de ensayo para obtener la Puntuación de Irritación Primaria. La Puntuación de Irritación Primaria de cada animal se sumará y se dividirá por el número total de animales. El valorobtenido es el Índice de Irritación Primaria (PII). El Índice de Irritación Primaria se caracteriza por un número y descripción como sigue: 0-0,4 (insignificante), 0,5-1,9 (ligero), 2,0-4,9 (moderado), 5,0-8,0 (grave). Si la respuesta en el ensayo inicial es equívoca, puede ser necesario un ensayo adicional. Cualquier reacción adversa observada en el
15 extracto de ensayo se comparará con el control de reactivo correspondiente.
Informe:
El informe final incluirá una descripción de los métodos empleados, las puntuaciones dérmicas individuales para cada ensayo y el sitio de inyección de control, y la determinación de los resultados (Puntuaciones de IrritaciónPrimaria y el Índice de Irritación Primaria).
20 Registros:
Se registrarán los datos de preparación del artículo de ensayo y del control de reactivo, las fechas de las actividades relevantes (tales como el inicio y la finalización del estudio), el aspecto de cada sitio de inyección inmediatamente tras la inyección, las puntuaciones dérmicas individuales a las 24, 48 y 72 horas, la Puntuación de Irritación Primaria,y el Índice de Irritación Primaria.
25 Referencias para el Ejemplo 8:
21 CFR 58 (Normas GLP).
Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, Institute for Laboratory Animal Research, National Academy of Sciences (Washington: National Academy Press, 1996).
30 Organización Internacional para la Estandarización 10993: Evaluación Biológica de Dispositivos Médicos, Parte 10: Ensayos de Irritación y Sensibilización.
OLAW, Public Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals.
United States Code of Federal Regulation (CFR) 9: The Animal Welfare Act.
Farmacopea de los Estados Unidos (USP), edición actual.
35 Ejemplo 9: Extracto para el estudio de la toxicidad sistémica según USP e ISO
Propósito:
El objetivo de este estudio es determinar la toxicidad sistémica aguda de compuestos desprendibles extraídos del artículo de ensayo tras una única inyección intravenosa o intraperitoneal en ratones. Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los métodos recomendados por la Organización Internacional para la Estandarización 10993:
Evaluación Biológica de Dispositivos Médicos, Parte II: Ensayos de Toxicidad Sistémica.
Artículo de Ensayo:
La muestra se preparará como sigue:
1. Proporción de artículo de ensayo respecto de vehículo de extracción:
- -
- Grosor del material menor de 0,5 mm - proporción de 120 cm2:20 ml
- -
- Grosor del material mayor o igual a 0,5 mm - proporción de 60 cm2:20 ml
- -
- Objetos de forma irregular y/o a opción del patrocinador - proporción de 4 g:20 ml
2. Vehículos de extracción:
- -
- disolución USP de cloruro sódico (CS) al 0,9%
- -
- alcohol en solución salina 1:20 (AS)
- -
- polietilen glicol 400 (PEG)*
- -
- aceite vegetal Nota: Debido al pH conocido de estos vehículos, no se determinará el pH de los extractos del artículo de ensayo. *Si se usa PEG, el extracto de ensayo de PEG y el control de reactivo se diluirán con solución salina para obtener
200 mg de PEG/ml.
3. Condiciones de extracción:
- -
- 121 °C, 1 hora
- -
- 70 °C, 24 horas
- -
- 50 °C, 72 horas
- -
- 37 °C, 72 horas Artículo de Control: Los controles de blanco (vehículo de extracción sin material de ensayo) se prepararán de la misma manera y al
mismo tiempo que los extractos de ensayo.
Sistema de Ensayo: Especie: Ratón (Mus musculus) Cepa: Albinos no consanguíneos Fuente: proveedor aprobado Sexo: No se prescribe un sexo particular para este ensayo Intervalo de Pesos Corporales: 17-23 gramos en la inyección Edad: No se prescribe una edad particular para este ensayo Periodo de Aclimatación: Mínimo 1 día Número de Animales: Cinco por extracto y control Método de Identificación: Punción en oreja
Justificación del Sistema de Ensayo:
Los ratones se han usado históricamente para estudiar extractos de biomateriales. El uso de ratones albinos a los
que se les inyecta una única dosis intravenosa (IV) o intraperitoneal (IP) de extracto del artículo de ensayo o blanco
de control ha sido propuesto por la USP e ISO actuales para el estudio de plásticos médicos.
Métodos y Vía de Administración:
Antes de la administración de las dosis, los ratones se identificarán y se pesarán. Se inyectará a cinco animales el extracto de ensayo adecuado a una dosis de 50 ml/kg (CS, AS, aceite vegetal) o 10 g/kg (PEG). Se inyectarán de forma similar los vehículos de extracción correspondientes a cinco ratones. El CS y AS se inyectarán de manera intravenosa por medio de la vena lateral de la cola, mientras el PEG y el aceite vegetal se inyectarán de manera intraperitoneal.
Los ratones se observarán en busca de reacciones adversas inmediatamente tras la administración de las dosis, y 4, 24, 48 y 72 horas tras la inyección. Después de la observación de 72 horas, los animales se pesarán. Cualquier animal muerto se someterá a una necropsia macroscópica de las vísceras. Después de completar el ensayo, todos los animales se manipularán de acuerdo con los procedimientos aprobados.
Evaluaciones y Estadísticas:
No se llevará a cabo un análisis estadístico de los datos. Si durante el periodo de observación ninguno de los ratones tratados con el extracto de ensayo muestra una reacción significativamente mayor que los ratones de control correspondientes, la muestra de ensayo cumple los requerimientos del ensayo. Si dos o más ratones mueren, o si se da un comportamiento anormal, tal como convulsiones o postración, en dos o más ratones, o si se da una la pérdida de peso corporal mayor de 2 gramos en tres o más ratones, la muestra de ensayo no cumple los requerimientos del ensayo.
Si cualquier ratón tratado con el extracto de ensayo muestra simplemente signos ligeros de toxicidad y no más de un ratón muestra signos macroscópicos de toxicidad o muere, puede ser necesario un reensayo con diez ratones. Si los diez ratones tratados con el extracto de ensayo en el ensayo repetido no muestran una reacción significativa mayor que los ratones de control, la muestra de ensayo cumple los requerimientos del ensayo en curso.
Informe:
El informe final incluirá una descripción de los métodos empleados, los pesos corporales individuales, y cualquier observación.
Registros:
Se registrará la preparación del artículo de ensayo, las fechas de las actividades relevantes (tales como el inicio y la finalización del estudio), los pesos corporales iniciales y finales, y las observaciones.
Referencias para el Ejemplo 9:
21 CFR 58 (Normas GLP).
Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, Institute for Laboratory Animal Research, National Academy of Sciences (Washington: National Academy Press, 1996).
Organización Internacional para la Estandarización 10993: Evaluación Biológica de Dispositivos Médicos, Parte 11: Ensayos de Toxicidad Sistémica.
OLAW, Public Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals (Publicación del NIH).
Farmacopea de los Estados Unidos (USP), edición actual.
Ejemplo 10: Estudio de toxicidad intravenosa subcrónica en rata
Propósito:
El objetivo de este estudio es determinar la toxicidad sistémica subcrónica de compuestos desprendibles extraídos del artículo de ensayo tras inyecciones intravenosas repetidas en ratas durante un periodo de 14 días consecutivos.
Artículo de Ensayo:
1. Proporción de artículo de ensayo respecto de vehículo de extracción:
- -
- Grosor del material menor de 0,5 mm - proporción de 120 cm2:20 ml
- -
- Grosor del material mayor o igual a 0,5 mm - proporción de 60 cm2:20 ml
- -
- Objetos de forma irregular y/o a opción del patrocinador - proporción de 4 g:20 ml
2. Condiciones de extracción:
- -
- 121 °C, 1 hora
- -
- 70 °C, 24 horas
- -
- 50 °C, 72 horas Los extractos se usarán en 24 horas tras la finalización del proceso de extracción o como indique el patrocinador. Artículo de Control: Se preparará un control de vehículo (CS sin artículo de ensayo) de la misma manera y al mismo tiempo que el
extracto de ensayo. Se pueden administrar dosis a un único grupo de animales de control comunes cuando se estudian múltiples artículos de ensayo al mismo tiempo. Sistema de Ensayo: Especie: Rata (Ratus norvigicus) Cepa: Hla®:(SD)CVF® Fuente: Hilltop Lab Animals, Inc. Sexo: Diez machos, diez hembras
Intervalo de Pesos Corporales: No se prescribe un intervalo de pesos particular para este estudio, sin embargo, los pesos corporales pretratamiento individuales estarán dentro del 20% de la media del grupo para cada sexo.
Edad: Aproximadamente 6 a 8 semanas de edad en el primer tratamiento
Periodo de Aclimatación: Mínimo 5 días
Número de Animales: Veinte
Método de Identificación: Punción o etiqueta en oreja
Métodos y Vía de Administración: No más de un día antes de la primera dosis, las ratas se pesarán y se asignarán aleatoriamente a cada grupo de tratamiento. Diez ratas (cinco machos, cinco hembras) recibirán una inyección del extracto del artículo de ensayo una vez cada día durante 14 días consecutivos. El extracto de ensayo se inyectará por medio de la vena lateral de la cola a una dosis de 10,0 ml/kg. La dosis diaria individual se basará en el peso de cada animal en el primer día de dosis de cada semana. El volumen de dosis adecuado se calculará lo más cerca posible de 0,1 ml. Se usará una aguja de calibre adecuado unida a una jeringa desechable para administrar la inyección. La velocidad de inyección será de aproximadamente 1,0 ml/10 segundos. Se administrarán las dosis a los animales aproximadamente en el
mismo momento cada día. El blanco de control se inyectará a diez ratas (cinco machos, cinco hembras) de forma
similar. El primer día de administración de las dosis se denominará día 1.
Observaciones de Laboratorio:
- 1.
- Se observará diariamente la salud general de los animales. También se observará cualquier reacción adversa en las ratas inmediatamente tras la inyección.
- 2.
- Se llevarán a cabo exámenes detallados de los signos clínicos de enfermedades o anormalidades aleatoriamente y en los días 8 y 15.
- 3.
- Se registrarán los pesos corporales hasta el gramo completo más cercano antes de la primera dosis, en el día 8, 14 (peso en pre-ayunas) y 15 (peso en ayunas).
- 4.
- En caso de mortalidad, serán aplicables las siguientes eventualidades:
- a.
- Si cualquier animal muere durante el estudio, se llevará a cabo un examen macroscópico de las vísceras. Debido a los cambios postmortem rápidos del tejido en los roedores pequeños, no se intentará obtener el peso corporal final o la recogida de sangre. Los órganos y tejidos nombrados en la parte de Procedimientos Terminales de este protocolo se recogerán y se fijarán para el estudio histopatológico. El número de días que el animal estuvo en el ensayo se considerará en el estudio final.
- b.
- Si cualquier animal exhibe signos clínicos adversos o padece lesiones por el encierro en jaulas que por razones humanitarias necesitase eutanasia, se someterá a los Procedimientos Terminales. El número de días que el animal estuvo en el ensayo se considerará en el estudio final.
Procedimientos Terminales:
Al final de la jornada del día 14, los animales se pesarán y se retirará el alimento durante un máximo de 20 horas. En el día 15, los animales se pesarán y después se anestesiarán mediante inyección intraperitoneal de hidrocloruro de ketamina y xilazina (88 mg/kg + 12 mg/kg) dosificados a 3,0 ml/kg. El abdomen se abrirá y se recogerá una muestra de sangre de la vena cava posterior. Las muestras de sangre se enviarán a un laboratorio contratado para el recuento celular de sangre completa con análisis diferencial y de bioquímica clínica. Las ratas se sacrificarán mediante desangrado bajo anestesia.
Tras el desangrado, se llevará a cabo una observación macroscópica de las vísceras. Se extraerán los siguientes órganos: corazón, pulmones, hígado, bazo, timo, riñones (2), glándulas suprarrenales (2), nódulos linfáticos mesentéricos, nódulos linfáticos submandibulares, gónadas (2) y cualquier tejido con lesiones macroscópicas visibles. Se pesará el hígado, bazo, timo, riñones, glándulas suprarrenales y gónadas. Los órganos pares se pesarán juntos. Los tejidos se conservarán en un 10% de formalina tamponada neutra (FTN) hasta el procesamiento posterior. Los cadáveres se descartarán.
Tras la fijación, los tejidos se procesarán histológicamente (se incrustarán, cortarán y teñirán en hematoxilina y eosina) para la evaluación microscópica por parte de un patólogo cualificado.
Evaluación y Estadísticas:
Los datos de peso corporal, los datos de peso de los órganos, las proporciones de peso órgano/cuerpo, la hematología y los datos de bioquímica clínica se estudiarán estadísticamente. Los pesos corporales en pre-ayunas se usarán para determinar el aumento de peso y los pesos corporales en ayunas se usarán para determinar las dosis de anestesia al final y las proporciones de peso órgano/cuerpo. Las estadísticas descriptivas y las comparaciones de grupos de datos se llevarán a cabo mediante el uso de un paquete informático estadístico validado. Después de cribar los datos por normalidad y varianza igual, se llevarán a cabo las pruebas paramétricas o no paramétricas adecuadas. Los datos distribuidos normalmente con varianza igual se considerarán paramétricos y se estudiarán mediante el uso de una "prueba t para datos independientes" para la comparación de dos grupos. Si los datos son no paramétricos, se usa la "prueba de suma de rangos de Mann-Whitney" para comparaciones de dos grupos. Los datos a analizar incluirán: peso corporal, peso de los órganos y parámetros hematológicos. Los grupos de tratamiento se usarán como variables. Los cálculos que den como resultado valores de probabilidad (p) menores de 0,05 se considerarán estadísticamente significativos. Si está dirigida por el patólogo evaluador, se puede llevar a cabo la evaluación estadística de los hallazgos patológicos.
Los signos clínicos de enfermedad sistémica o muerte no se analizarán estadísticamente a menos que sea evidente un fundamento (tal como signos clínicos observados con frecuencia o aparición de un patrón) para tales análisis de estos datos. Si la incidencia de la existencia de una o más observaciones es suficiente para justificar el análisis, se empleará una prueba χ2.
Los datos de las ratas macho y hembra para los pesos corporales se analizarán por separado hasta y a menos que exista un fundamento para combinar los sexos. Los datos de peso corporal se expresarán como valores absolutos. Los datos de las ratas macho y hembra para los parámetros hematológicos se analizarán por separado a menos que exista un fundamento para combinar los sexos. En caso de importancia estadística para cualquier parámetro hematológico, los resultados se compararán respecto de un intervalo de referencia para ayudar a determinar la importancia biológica.
Informe:
El informe final incluirá una descripción de los métodos empleados, las observaciones clínicas, los datos de peso corporal, los datos de hematología y de bioquímica clínica, los datos de peso de los órganos, proporciones de peso órgano/cuerpo, los hallazgos de la necropsia, el estudio microscópico en el informe de histopatología, los análisis estadísticos y las conclusiones.
Referencias para el Ejemplo 10:
21 CFR 58 (Normas GLP).
Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, Institute for Laboratory Animal Research, National Academy of Sciences (Washington: National Academy Press, 1996).
ISO 10993-11. Evaluación Biológica de Dispositivos Médicos, Parte 11: Ensayos de Toxicidad Sistémica.
OECD Guideline for Testing of Chemicals, Repeated Dose Oral Toxicity - Rodent: 28-day or 14-day Study, Documento Número 407.
OLAW, Public Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals (Publicación del NIH).
Ejemplo 11: Genotoxicidad: Estudio de mutación reversa bacteriana
Propósito del Estudio:
El propósito del estudio es determinar si un extracto del material de ensayo o un material solubilizado provocará
5 cambios mutagénicos en una cepa dependiente de triptófano de Escherichia coli o en una o más cepas de Salmonella typhimurium dependientes de histidina en presencia o ausencia de activación metabólica por S9. El Estudio de Mutación Reversa Bacteriana se usará como un procedimiento de cribado rápido para la determinación de riesgos mutagénicos y carcinogénicos potenciales, y se debería usar junto con otros ensayos que caracterizan propiedades de genotoxicidad potencial. Este estudio se basará en las directrices de la OECD y los requisitos de la
10 Organización Internacional para la Estandarización: Evaluación Biológica de Dispositivos Médicos - Parte 3: Ensayos de Genotoxicidad, Carcinogenicidad y Toxicidad Reproductiva.
Artículo de Ensayo:
La muestra se preparará como sigue:
Forma del artículo de ensayo:
15 - Material soluble (sólido o líquido) - "Preparación del Material Soluble" completa
- Material insoluble - "Preparación del Extracto" completa
Preparación del Extracto (para materiales insolubles):
1. Proporción de material de ensayo respecto del vehículo:
- -
- Grosor del material menor de 0,5 mm, usar proporción de 120 cm2:20 ml 20 - Grosor del material mayor de o igual a 0,5 mm, usar proporción de 60 cm2:20 ml
- Objetos de forma irregular y/o a opción del patrocinador, usar proporción de 4 g:20 ml
2. Vehículo:
-Cloruro Sódico al 0,9% para Inyección, USP
- -
- Sulfóxido de dimetilo (DMSO)* 25 - Etanol al 95% (EtOH)**
*El sulfóxido de dimetilo se puede extraer a 37 °C durante 72 horas, 70 °C durante 24 horas o 50 °C durante 72
horas.
**El etanol al 95% se puede extraer solamente a temperatura ambiente (se pueden usar varias veces).
3. Condiciones (usar la temperatura más alta que no degrade el material); 30 - 121 °C, 1 hora
- -
- 70 °C, 24 horas
- -
- 50 °C, 72 horas
- -
- 37 °C, 24 horas
- -
- temperatura ambiente, 72 horas 35 Preparación del Material Soluble:
1. - Sólido:
Se transferirá un gramo de la muestra a un matraz aforado de 10 ml. Se pueden usar matraces de diversos tamaños para ajustarse a la naturaleza del material de ensayo al utilizar 100 mg/ml o 10% p/v. Se añadirá un vehículo adecuado (especificado más adelante) (c.s.) hasta la marca de 10 ml (o la que sea adecuada) para
40 realizar una disolución de 100 mg/ml o un 10% (p/v) del material.
2. - Líquido:
Se transferirá un mililitro de la muestra a un matraz aforado de 10 ml. Se pueden usar matraces de diversos tamaños para ajustarse a la naturaleza del material de ensayo al utilizar 100 mg/ml o 10% v/v. Se añadirá un vehículo adecuado (especificado más adelante) (c.s.) hasta la marca de 10 ml (o la que sea adecuada) para realizar una disolución de 100 mg/ml o un 10% (v/v) del material.
Nota: La norma GLP 21 CFR 58.113 requiere el análisis de la concentración y la determinación de la estabilidad para mezclas con vehículos.
Vehículos:
- -
- Cloruro Sódico al 0,9% para Inyección, USP
- -
- Sulfóxido de dimetilo (DMSO)
- -
- Etanol del 95% (EtOH)
Todas las preparaciones de materiales solubles se llevarán a cabo el día del ensayo. En caso de que el material no se disuelva completamente a estas concentraciones, se prepararán diluciones en serie. Se usará la concentración posible más elevada que consiga la disolución completa del material para el propósito del ensayo.
Sistema de Ensayo:
Cada cepa de ensayo de S. typhimurium contiene una mutación específica en el operón histidina y otras mutaciones que incrementan su capacidad de detectar mutágenos. La cepa de E. coli contiene una mutación en el operón triptófano y una deleción en el gen uvrA. Estas cepas de S. typhimurium genéticamente alteradas (TA9S, TA100, TA1535, y TA1537) y la cepa de E. coli (WP2uvrA) no pueden crecer en ausencia de histidina o triptófano, respectivamente. Cuando se colocan en un medio sin histidina (para S. typhimurium) o sin triptófano (para E coli), solamente las células que retromutan espontáneamente a su estado de tipo natural (independiente de histidina mediante la producción de su propia histidina, o independiente de triptófano mediante la producción de su propio triptófano) son capaces de formar colonias. La tasa de mutación espontánea (o tasa de reversión) para cualquier cepa es relativamente constante, pero si se añade un mutágeno al sistema de ensayo, la tasa de mutación se
- incrementa significativamente.
- Cepa de Ensayo
- Mutaciones/Relevancia Genotípica
- S. typhimurium TA98
- hisD3O52, rfa, uvrB, desplazamiento del marco de lectura, pKM101
- S. typhimurium TA 100
- hisG46, rfa, uvrB, cambio de sentido, pKM101
- S. typhimurium TA 1535
- hisG46, rfa, uvrB, cambio de sentido
- S. typhimurium TA 1537
- hisC3O76, rfa, uvrB, desplazamiento del marco de lectura
- E. coli WP2uvrA
- trpE65, uvrA, cambio de sentido
rfa = provoca una pérdida parcial de la pared de lipopolisacáridos que incrementa la permeabilidad de la célula a moléculas grandes (es decir, inhibición por violeta cristal)
uvrB o uvrA = sistema de escisión - reparación del ADN deficiente (es decir, sensibilidad ultravioleta)
desplazamiento del marco de lectura = adición/deleción de par de bases
cambio de sentido = sustitución de par de bases
pKM101 = el plásmido confiere resistencia a ampicilina (factor R) y aumenta la sensibilidad a los mutágenos
Activación Metabólica:
Se usará hígado de rata inducido con Aroclor 1254 (homogeneizado S9) como activación metabólica. El material se prepara a partir de ratas Sprague Dawley macho. Las ratas se inducen con una inyección intraperitoneal de Aroclor 1254 (500 mg/ml) 5 días antes del sacrificio. El homogeneizado S9 se adquiere de Organon Teknika Corporation, Box 15969, Durham, NC 27704-0969. Justo antes del uso, el homogeneizado S9 se mezclará con un tampón que contiene MgCl2 0,4 M /KCl 65 M, Glucosa-6-fosfato 1,0 M, NADP 0,1 M, tampón de fosfato sódico 0,2 M y agua estéril.
Preparación de las Cepas de Ensayo:
Se inocularán cultivos de Salmonella typhimurium, TA98, TA100, TA1535 y TA1537, y Escherichia coli, WP2uvrA, en matraces Erlenmeyer individuales que contienen caldo Oxoid. Los cultivos de caldo inoculados se incubarán a 37 ± 2 °C en un agitador incubador que funcionará a 115-125 rpm durante 10-12 horas.
Preparación del Control Negativo:
Se utilizará un control negativo (vehículo sin material de ensayo) para cada cepa de ensayo con y sin activación por S9.
Preparación de los Controles Positivos:
Se usará un mutágeno conocido, Dexon (sal sódica de ácido paradimetilaminobenceno diazosulfónico), como control positivo para demostrar que las cepas de ensayo TA98, TA100, y TA1537 son sensibles a la mutación hasta el estado de tipo natural. Para la cepa de ensayo TA 1535, se usará azida sódica como control positivo. Para la cepa de ensayo TA100, se usará 2-aminofluoreno como control positivo. Para la cepa de ensayo WP2uvrA, se usará 2aminoantraceno y sulfonato de metilmetano como controles positivos. Aunque la activación metabólica es necesaria solamente con 2-aminofluoreno y 2-aminoantraceno para inducir los resultados mutagénicos, todos los controles positivos se ensayarán con y sin homogeneizado S9.
Características de las Cepas y Recuentos en Placa Estándar de Cepas:
Se verificarán las características de las cepas y se determinarán los recuentos viables.
Cribado mediante Inhibición Puntual en Placa:
El/los extracto(s) o material(es) solubilizado(s) y control(es) negativo(s) se estudiará(n) mediante una técnica en placa puntual modelada tras la zona antimicrobiana del ensayo de inhibición. Este cribado se usa para estudiar la toxicidad de las concentraciones del extracto o de la disolución que no son inhibitorias en las cepas de Salmonella y en la cepa de E. coli.
Los tubos distintos que contienen 2 ml de agar superior fundido complementado con histidina-biotina (para S. typhimurium) o con triptófano (para E. coli) se inocularán con 0,1 ml de cultivo para cada una de las cinco cepas de ensayo. Después de mezclar, el agar se verterá sobre la superficie de placas de medio mínimo E distintas marcadas con el número de laboratorio, la cepa de ensayo adecuada, y el nivel de dosis (cuando sea necesario). Una vez que se solidifique el agar, se colocarán discos de filtro estériles en el centro de las placas. Se añadirá una alícuota de 0,1 ml del extracto o material solubilizado a los discos de filtro en cada una de las placas marcadas. Se llevará a cabo un ensayo en paralelo con un control negativo. Para demostrar una zona positiva de inhibición, se usará una disolución de reserva de Dexon 10X.
Las placas se incubarán a 37 ± 2 °C durante 2-3 días. Tras el periodo de incubación, se registrará la zona de inhibición del crecimiento. Si se da una inhibición significativa del cultivo confluente de fondo, la concentración del extracto o del material solubilizado se ajustará preparando una o más diluciones y repitiendo el cribado de inhibición para hallar un nivel atóxico.
Ensayo de Incorporación en Placa Estándar:
Los tubos distintos que contienen 2 ml de agar superior fundido complementado con una disolución de histidinabiotina (para S. typhimurium) o triptófano (para E. coli) se inocularán con 0,1 ml de cultivo para cada una de las cinco cepas de ensayo, y 0,1 ml del material de ensayo. Se añadirá una alícuota de 0,5 ml de SWI u homogeneizado S9, que simula la activación metabólica, cuando sea necesario. La mezcla se verterá en placas de medio mínimo B por triplicado marcadas con el número de laboratorio, la cepa de ensayo adecuada, y la activación metabólica por S9 (cuando sea aplicable). Se llevará a cabo un ensayo en paralelo con un control negativo y cinco controles positivos.
Se prepararán placas de medios exentos de histidina (para S. typhimurium) y placas de medios exentos de triptófano (para E. coli) por triplicado como sigue:
- 1.
- Extracto o material solubilizado con y sin activación por S9
- 2.
- Control negativo con y sin activación por S9
- 3.
- Dexon 1X (mutágeno conocido) con y sin activación por S9 con las cepas TA9S, TA100, y TA1 537
- 4.
- 2-Aminofluoreno 1X (mutágeno conocido) con y sin activación por S9 con la cepa TA 100
- 5.
- Azida sódica 1X (mutágeno conocido) con y sin activación por S9 con la cepa TA1535
- 6.
- 2-Aminoantraceno 1X (mutágeno conocido) con y sin activación por S9 con la cepa WP2uvrA
- 7.
- Sulfonato de metilmetano 1X (mutágeno conocido) con y sin activación por S9 con la cepa WP2uvrA
Las placas se incubarán a 37 ± 2 °C durante 2-3 días. Tras el periodo de incubación, se contarán las colonias 5 revertidas de cada placa (ensayo, negativo y positivo) y se registrarán. Se calculará el número medio de colonias revertientes.
Evaluación de los Resultados de los Ensayos:
Se comparará el número medio de colonias revertientes de las placas de ensayo por triplicado con el número medio de colonias revertientes de las placas de control negativo por triplicado para cada una de las cinco cepas de ensayo
10 empleadas. Las medias obtenidas para los controles positivos se usan como puntos de referencia. Para que se identifique a un material de ensayo como un fallo de ensayo o "mutágeno potencial" debe haber un incremento del doble o más en el número de colonias revertientes medias sobre las medias obtenidas a partir del control negativo, para cualquiera de las cinco/todas las cepas de ensayo. Si no hay presente un incremento del doble, el material de ensayo se considera no mutagénico.
15 Cualquier "respuesta positiva" aparente se confirmará demostrando una relación dosis-respuesta mediante el uso de tres niveles de dosis atóxicos del material de ensayo. Debería haber un intervalo de concentraciones que produzca una respuesta lineal a la dosis. En caso de que no se pueda establecer la linealidad, el ensayo se repetirá con un cambio adecuado de los niveles de dosis. Se considerará que un material de ensayo es mutagénico si provoca un incremento relacionado con la dosis del número de colonias revertientes sobre un mínimo de dos concentraciones
20 de dosis crecientes.
Validez del Ensayo:
Para considerar válido cualquier ensayo, debe cumplir los criterios siguientes:
1. Características de la cepa: Todas las cepas de ensayo de S. typhimurium (TA98, TA100, TA1535, y TA1537) deben exhibir sensibilidad a violeta cristal (mutación rfa), y a luz ultravioleta (uvrB), y no deben exhibir
25 crecimiento en placas con biotina, y crecimiento en placas con histidina-biotina. Las cepas de ensayo TA98 y TA 100 deben exhibir resistencia a ampicilina (factor R); las cepas de ensayo TA1535 y TA1537 deben exhibir sensibilidad a ampicilina. La cepa de ensayo WP2uvrA debe exhibir sensibilidad a luz ultravioleta, ausencia de crecimiento en placas deficientes de triptófano, crecimiento en medios complementados con triptófano y sensibilidad a ampicilina.
30 2. Recuentos de Cepas en Placas Estándar: Un recuento viable en las suspensiones de cultivo de trabajo para cada cepa de ensayo (TA98, TA100, TA1535, TA1537 y WP2uvrA) no debería ser menor de 1 x 10 UFC/ml.
3. Cribado mediante Inhibición Puntual en Placa: Se determinará en cada extracto preparado o material solubilizado la inhibición o toxicidad hacia las células. Se ensayará una muestra de ensayo que es no inhibitoria a moderadamente no inhibitoria hacia las cepas de ensayo mediante el método de incorporación en placas
35 estándar. En caso de que un material de ensayo sea inhibitorio, serán necesarias diluciones para hallar un nivel atóxico.
4. Ensayo de Incorporación en Placa Estándar: Cada media del control positivo debe exhibir al menos un incremento de 3 veces sobre la media del control negativo respectivo de la cepa de ensayo de Salmonella empleada, y al menos un incremento de 2 veces sobre la media del control negativo respectivo de la cepa de
40 ensayo de E. coli. Las excepciones incluyen las condiciones que no están destinadas a provocar una respuesta mutagénica (p.ej. 2-aminoantraceno y 2-aminofluoreno sin activación metabólica). Los resultados del control negativo de cada cepa de ensayo exhibirán un número característico de colonias revertientes espontáneas. Las tasas de reversión espontánea pueden variar, pero deberían ser coherentes con los intervalos especificados (véase la Tabla siguiente). La Tabla pretende ser solamente una directriz. Los resultados del control negativo
45 para las cepas de ensayo pueden hallarse fuera del intervalo enumerado. En tal caso, los resultados se deberían estudiar con precaución.
- Especie
- Cepa de Ensayo Número de Colonias Revertientes Espontáneas
- S. typhimurium
- TA98 15-50
- TA100
- 120-240
- TA1537
- 3-28
- TA1535
- 10-35
- E. coli
- WP2uvrA 20-125
Referencias para el Ejemplo 11:
Ames, B.N., McCann, 3., y Yamasaki, E., "Methods for Detecting Carcinogens and Mutagens with the Salmonella/Mammalian-Microsome Mutagenicity Test" Mutation Research 31, (1975): 347-364.
Brusick, D.J., V.F. Simmon, H.S. Rosenlcranz, V.A. Ray, y KS. Stafford, "An Evaluation of the Escherichia coli WP2 5 and WP2uvrA Reverse Mutation Assay," Mutation Research 76, (1980): 169-190.
Maron, Dorothy M., Ames, Bruce N., "Revised Methods for the Salmonella Mutagenicity Test," Mutation Research, 113 (1983): 175-215.
ISO 10993-3. Biological Evaluation of Medical Devices, Parte 3: Tests for Genotoxicity, Carcinogenicity and Reproductive Toxicity.
10 OECD Guideline for the Testing of Chemicals, Proposal for Replacement of Guidelines 471 Bacterial Reverse Mutation Test, Documento Número 471.
Ortiz, A.J., M.T. Pollastrini, M. Barea, y D. Ordóñez, "Bacterial Mutagenic Evaluation of Luxabendazole, a New Broad Spectrum Antihelminic, with the Salmonella typhimurium Histidine and the Escherichia coli Tryptophan Reversions Tests", Mutagenesis 11(1996): 27-31.
15 Test validation, Bacterial Mutagenicity Test: NAMSA lab number 98T-00785-00.
Claims (25)
- REIVINDICACIONES1. Un gel químico que comprende al menos un polímero bioestable que contiene silicio que tiene monómeros con una funcionalidad media en el intervalo de 2,05 a 3,5, en el que el polímero bioestable es un poliuretano o poliuretano-urea que es un producto de reacción de:(a) al menos un poliol o poliamina que contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales, en el que el poliol o poliamina que contiene silicio (a) es un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV)10 en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquileno C1-6 sustituido opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' se seleccionan independientemente de H, CO2H y alquilo C1-6;R3 a R8 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y alquileno C1-6 que pueden estar interrumpidos opcionalmente por O y sustituidos opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' son como se definieron anteriormente;15 R9 es alquilo C1-4;R10 es alquilo C1-4 sustituido opcionalmente oen la que R1 y R9 son como se definieron anteriormente; x es 5 a 30;y es 1 a 10; n es 1 a 10;en la que5 A y A' son OH o NHR en el que R es H o un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno o un radical de hidrocarburo saturado oinsaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; R15 y R16 son iguales o diferentes y se seleccionan de un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o 10 heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; y p es un número entero 1 o mayor;en la que R11, R12, R13, R14 y R15 son como se definieron en la fórmula (III) anterior;15 R16 es un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; R17 es un grupo de unión divalente; R18 y R19 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o un radical divalente de hidrocarburo saturado oinsaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente;20 A y A' son como se definieron en la fórmula (III) anterior; m, y y z son números enteros 0 o mayores; y x es un número entero 0 o mayor; y(b) un poliisocianato.
-
- 2.
- Un gel según la reivindicación 1, en el que la funcionalidad media es de 2,1 a 3,25.
-
- 3.
- Un gel según la reivindicación 1 ó 2, en el que el poliuretano o poliuretano-urea es también el producto de reacción de:
5 (c) al menos un compuesto que no contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales. -
- 4.
- Un gel según la reivindicación 3, en el que los grupos funcionales de los componentes (a) y (c) son grupo(s) que reacciona(n) con isocianato o grupo(s) que se puede(n) activar mediante el inicio con radicales libres.
-
- 5.
- Un gel según la reivindicación 4, en el que el grupo funcional se selecciona de OH, NR'R'' en el que R' y R'' son iguales o diferentes, y se seleccionan de H, CO2H y alquilo C1-6.
10 6. Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula (I) es el siguiente: en el que n, x e y son como se definieron en la reivindicación 1. -
- 7.
- Un gel según la reivindicación 6, en el que el peso molecular del compuesto de fórmula (I) es de 400 a 5000.
-
- 8.
- Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de fórmula (II) es el siguiente:
en el que n es como se definió en la reivindicación 1. -
- 9.
- Un gel según la reivindicación 8, en el que el peso molecular del compuesto de fórmula (II) es de 1000 a 5000.
-
- 10.
- Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el polisiloxano es polidimetilsiloxano (PDMS)
5 que es un compuesto de fórmula (III) en la que A y A' son hidroxilo, R11 a R14 son metilo y R15 y R16 son como se definieron en la reivindicación 1. - 11. Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula (III) es 1,3-bis(4hidroxibutil)tetrametil disiloxano (BHTD) en el que A y A' son OH, R1, R2, R3 y R4 son metilo, R15 y R16 son butilo y R17 es O.10 12. Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el poliisocianato (b) es diisocianato de 4,4'difenilmetano (MDI) polimérico, diisocianato de metilen bisciclohexilo (H12MDI), diisocianato de p-fenileno (p-PDI), 1,4-diisocianato de trans-ciclohexano (CHDI), 1,6-diisocianatohexano (DICH), 1,5-diisocianatonaftaleno (NDI), diisocianato de para-tetrametilxileno (p-TMXDI), diisocianato de meta-tetrametilxileno (m-TMXDI), diisocianato de 2,4-tolueno (2,4-TDI), isómeros o mezclas de los mismos o diisocianato de isoforona (IPDI).15 13. Un gel según la reivindicación 3, en el que el compuesto que no contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales (c) es un poliéter, policarbonato o alcano C1-6.
- 14. Un gel según la reivindicación 13, en el que el poliéter es de fórmula (V)en la que20 A y A' son como se definieron en la reivindicación 1; m es 4 o más; y n es 2 a 50.
- 15. Un gel según la reivindicación 13, en el que el poliéter es Voranol, que es un poliéter triol que resulta de unareacción catalizada por una base de glicerol y óxido de propileno o N,N,N'-tri(2-hidroxipropil)-N'-hidroxietil etilen 25 diamina (Poly Q).
-
- 16.
- Un gel según la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en el que el intervalo de pesos moleculares del poliéter es de 200 a 5000.
-
- 17.
- Un gel según la reivindicación 13, en el que el policarbonato es un poli(carbonato de alquileno); un policarbonato preparado haciendo reaccionar un carbonato de alquileno con alcanodiol o un policarbonato basado en silicio preparado haciendo reaccionar carbonato de alquileno con 1,3-bis(4-hidroxibutil)-1,1,3,3tetrametildisiloxano (BHTD) y/o alcanodiol.
-
- 18.
- Un gel según la reivindicación 13, en el que el alcano C1-6 que tiene 1 o más grupos funcionales es metano diol, butano diol o hexano diol.
-
- 19.
- Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que tiene una proporción NCO/OH o NH2 menor de 1.
-
- 20.
- Un gel según la reivindicación 19, en el que la proporción NCO/OH o NH2 es de 0,4 a 0,7.
-
- 21.
- Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que tiene menos de un 35% de compuestos extraíbles.
-
- 22.
- Un proceso para preparar el gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende la etapa de:
(i) mezclar los componentes (a), (b) y (c) (cuando está presente). -
- 23.
- Un proceso para preparar el gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende las etapas de:
- (i)
- hacer reaccionar los componentes (a) y (b) para formar un prepolímero que tiene grupos poliisocianato reactivos en posición terminal; y
- (ii)
- mezclar el prepolímero de la etapa (i) con el componente (c) (cuando está presente).
-
- 24.
- Un proceso según la reivindicación 22 ó 23, en el que se añaden uno o más aditivos en la etapa (i) seleccionados de catalizadores, antioxidantes, inhibidores de radicales, estabilizadores, lubricantes, colorantes, pigmentos, rellenos orgánicos y/o inorgánicos, agentes de refuerzo e iniciadores.
-
- 25.
- Un biomaterial, dispositivo, artículo o implante que está completamente o parcialmente compuesto del gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
-
- 26.
- Un biomaterial, dispositivo, artículo o implante según la reivindicación 25 seleccionado de implantes para tejidos blandos; articulaciones ortopédicas o partes de las mismas; anclajes para sutura ósea; cirugía facial reconstructiva; dispositivos de liberación controlada de fármacos; componentes en cirugía mínimamente invasiva; biosensores; herramientas y accesorios para la inserción de dispositivos médicos, infusión y dispositivos de control del flujo; y agentes de relleno uretrales, neurológicos o vasculares.
-
- 27.
- Un implante mamario que está compuesto completamente o parcialmente del gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
-
- 28.
- Un material de relleno para un implante médico que comprende el gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
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