ES2439797T3 - Derivados de piperidina y su empleo para tratar obesidad, dislipidemia y ateroesclerosis - Google Patents

Derivados de piperidina y su empleo para tratar obesidad, dislipidemia y ateroesclerosis Download PDF

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Abstract

Compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, tiofenilo, tiofenilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi,benciloxi sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo o pirimidilo sustituido, dichos tiofenilo sustituido, fenilosustituido, benciloxi sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces porsustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es indanilo, indanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo, pirimidilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido,dichos indanilo sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces porsustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo, y dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido por un sustituyente elegido entre alquilo,cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; uno de R5 y R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y el otro es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido,dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entrealquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciclo-alquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo;R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pero en el caso de que R1 sea benciloxi, entonces tanto R2 como R7 sonhidrógeno; A1 es carbonilo, -S(O)2-, -NHC(O)- o -CR5R6-; A2 es -O- o -NR7-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que se excluyan la (3-trifluormetil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-dimetilamino-piperidina-4-carboxílico y la fenilamida del ácido 4-dimetilamino-1-isopropil-piperidina-4-carboxílico.

Description

Derivados de piperidina y su empleo para tratar obesidad, dislipidemia y ateroesclerosis
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidina nuevos derivados de piperidina que son útiles como inhibidores de la HSL.
La invención se refiere especialmente a compuestos de la fórmula (I)
R2
A2 R4
N
R3 R1 N
A1 O
(I) en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, tiofenilo, tiofenilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi, benciloxi sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo o pirimidilo sustituido, dichos tiofenilo sustituido, fenilo sustituido, benciloxi sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es indanilo, indanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo, pirimidilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido, dichos indanilo sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo, y dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido por un sustituyente elegido entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; uno de R5 y R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y el otro es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciclo-alquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pero en el caso de que R1 sea benciloxi, entonces tanto R2 como R7 son hidrógeno; A1 es carbonilo, -S(O)2-, -NHC(O)- o -CR5R6-; A2 es -O- o –NR7-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que se excluyan la (3-trifluormetil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-dimetilamino-piperidina-4carboxílico y la fenilamida del ácido 4-dimetilamino-1-isopropil-piperidina-4-carboxílico.
El rol fisiológico principal del tejido adiposo blanco (WAT) es aportar energía cuando los demás tejidos la necesitan. En los mamíferos, el tejido adiposo blanco es el depósito primario de almacenamiento energético, que acumula reservas de carburante en forma de triacilglicerina (TAG) durante los tiempos de exceso de energía (Wang, M. y col., Chem. Biol. 13, 1019-10271, 2006; Gregoire, F.M. y col., Physiol. Rev. 78, 783-809, 1998). Sin embargo, a diferencia de la síntesis de la TAG, que también tiene lugar en niveles elevados en el hígado para el caso de la producción de lipoproteínas de baja densidad (VLDL), la lipólisis en el caso de aprovisionamiento de ácidos grasos como fuente energética para el uso de otros órganos es única para los adipocitos. La liberación de ácidos grasos libres (FFA) por parte de la TAG progresa de manera ordenada y regulada (Unger, R.H., Annu. Rev. Med. 53, 319-336, 2002; Duncan R.E. y col., Annu. Rev. Nutr. 27, 79-101, 2007; Jaworski, K. y col., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 293, G1-4, 2007), estimulada por las catecolaminas y regulada por hormonas tales como la insulina, el glucagón y la epinefrina.
La enzima más importante del WAT, de la que se cree que produce la hidrólisis de los triglicéridos regulada por hormonas, es la lipasa sensible a las hormonas (HSL). Esta enzima está también presente en el hígado, los músculos que mueven el esqueleto, el páncreas y las glándulas suprarrenales. En el estado basal tiene una actividad mínima frente a su sustrato. La estimulación de los adipocitos por las hormonas activa la proteína-quinasa A, que se traduce en la fosforilación de la HSL y la proteína que recubre a la gotita de lípido, la perilipina. La fosforilación de la perilipina conduce a su eliminación de la gotita de lípido y la migración de la HSL fosforilada del citosol hacia la gotita de lípido, en la que cataliza la hidrólisis de los triglicéridos (Wang, M. y col., Chem. Biol. 13, 1019-10271, 2006).
En la EP 0121972 se describen aril-a-amino-carboxamidas.
La desregulación de la lipólisis de los adipocitos, que se traduce en una cantidad elevada de ácidos grasos no esterificados en circulación (NEFA), se ha asociado con la obesidad y co-morbilidades, incluido el desarrollo de la diabetes de tipo 2 (Unger, R.H., Annu. Rev. Med. 53, 319-336, 2002). Los sujetos obesos o resistentes a la insulina tienen más depósitos viscerales de tejido adiposo. Estos depósitos contienen niveles elevados de la proteína HSL (Large, V. y col., J. Lipid. Res. 39, 1688-1695, 1998) y despliegan una mayor actividad lipolítica, ya que son resistentes a la supresión de la lipólisis mediada por la insulina. Esto se traduce en niveles elevados de ácidos grasos libres en el plasma, que sigue exacerbando la resistencia a la insulina debida a la acumulación de triglicéridos en tejidos distintos al WAT, como son el hígado, el páncreas y el músculo. La deposición ectópica de triglicéridos se traduce en efectos patológicos, tales como una mayor producción de glucosa en el hígado, una menor secreción de insulina en el páncreas, una absorción reducida de glucosa y la oxidación de ácidos grasos en los músculos esqueléticos. Por tanto, los niveles elevados de FFA en el plasma debidos a una mayor actividad de la HSL contribuye a y empeora la resistencia a la insulina en individuos obesos o diabéticos de tipo 2. El restablecimiento de los niveles exagerados de FFA y triglicéridos en el plasma por la inhibición de la HSL reduciría la acumulación de triglicéridos en tejidos diferentes al WAT, como son el hígado, el músculo y el páncreas, resultando de ello una menor producción de glucosa en el hígado, una mayor oxidación de ácidos grasos en los músculos y una mejora de la función de las células ß. La WO 2008/110008 describe derivados depiperidina-amida para tratar la diabetes.
Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y ésteres antes mencionados de por sí y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un proceso de obtención de dichos compuestos, compuestos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y el uso de dichos compuestos o sales para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la dislipidemia o la obesidad.
En la presente descripción, el término “alquilo”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertbutilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo. Son preferidos el metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo y los isómeros del pentilo. Son especialmente preferidos el metilo, isopropilo y tert-butilo.
El término “cicloalquilo”, solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos son el ciclopropilo, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un cicloalquilo preferido es el ciclopentilo.
El término “alquenilo”, solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada, de 2 a 8 átomos de carbono, en especial un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son vinilo, propenilo, isopropenilo, metilpropenilo, dimetilpropenilo, metilbutenilo, dimetilbutenilo, trimetilbutenilo, butadienilo, metilbutadienilo, dimetilbutadienilo o trimetilbutadienilo. El alquenilo preferido es el vinilo.
El término “hidroxi”, solo o en combinación, significa el grupo -OH.
El término “alcoxi”, solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en la que el término “alquilo” tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi e isopropoxi. Un alcoxi especialmente preferido es el isopropoxi.
El término “halógeno”, solo o en combinación, significan flúor, cloro, bromo o yodo y con preferencia flúor o cloro.
El término “haloalquilo”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo ya definido antes, en el que uno o más
átomos de hidrógeno se han reemplazado por un átomo de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo son fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, trifluoretilo, trifluormetiletilo o pentafluoretilo. Un haloalquilo preferido es el trifluormetilo.
El término “haloalcoxi”, solo o en combinación, significa un grupo alcoxi, ya definido antes, en el que uno o más
átomos de hidrógeno se han reemplazado por un átomo de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo son fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, trifluoretoxi, trifluormetiletoxi, trifluordimetiletoxi o pentafluoretoxi. Un haloalcoxi preferido es el trifluormetoxi.
El término “carbonilo”, solo o en combinación, significa el grupo -C(O)-.
El término “grupo protector” significa un grupo que se emplea para bloquear la reactividad de los grupos funcionales, por ejemplo de grupos amino o de grupos hidroxi. Los ejemplos de grupos protectores son el tert-butiloxicarbonilo (Boc), el benciloxicarbonilo (Cbz), el fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o el bencilo (Bn). Un grupo protector preferido es el tert-butiloxicarbonilo (Boc).
La eliminación del grupo protector puede efectuarse aplicando métodos estándar, que los expertos conocen bien, como son la hidrogenación o la reacción con un ácido, p.ej. HCl o TFA, con preferencia HCl, o con una base, p.ej. la trietilamina.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido clorhídrico, y con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica a un ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales sódicas, potásicas, líticas, amónicas, cálcicas, magnésicas y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etil-piperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula (I) son las sales clorhidrato, las sales del ácido metanosulfónico y las sales del ácido cítrico.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar también solvatados, p.ej., hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de obtención o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula (I) inicialmente anhidro (hidratación). El término “sales farmacéuticamente aceptables” incluye también a los solvatos fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
Según la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración “R” o “S”.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular los compuestos de la fórmula (I).
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es alquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, tiofenilo, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi o piridinilo sustituido, dichos fenilo sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos de una a tres veces, con preferencia una o dos veces, por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquilsulfonilo.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que, en el caso de que R1 sea benciloxi, entonces A1 es carbonilo.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes, con preferencia por un sustituyente, elegidos con independencia entre alquilo, halógeno y haloalcoxi.
Son también compuestos preferidos de la fórmula (I), aquellos, en los que R1 es 2-metilfenilo, 2-clorofenilo, 2fluorfenilo o 2-trifluormetoxifenilo.
Son compuestos preferidos de la fórmula (I), aquellos, en los que R2 es hidrógeno o alquilo.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que R3 es indanilo, piridinilo sustituido o fenilo sustituido, dicho piridinilo sustituido es piridinilo que lleva de uno a tres sustituyentes, con preferencia un sustituyente, y dicho fenilo sustituido es fenilo que lleva un sustituyente elegido entre alquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi y alquenilo.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R3 es fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo que lleva un sustituyente elegido entre alquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi y alquenilo.
Son compuestos más preferidos de la fórmula (I), aquellos en los que R3 es fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo que en la posición 4 lleva un sustituyente elegido entre alquilo, alcoxi y haloalcoxi.
Son también compuestos preferidos de la fórmula (I), aquellos, en los que R3 es 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-tertbutilfenilo, 4-isopropoxifenilo o 4-trifluormetoxi-fenilo.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que A1 es S(O)2- o -CR5R6-.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que A1 es -NHC(O)- y está unido a R1, por ejemplo de la fórmula (I-a)
O
(I-a).
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que A1 es -S(O)2-.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es hidrógeno o fenilo.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que tanto R5 como R6 son hidrógeno.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que A2 es -NR7-.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que A2 es -O-.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula (I) se eligen entre: (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-(3,3-dimetil-butiril)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetil-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-trifluor-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-tri-fluormetoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetil-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-tri-fluormetil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-tri-fluormetoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metano-sulfonil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,4-difluor-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-2-metil-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,5-difluor-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,5-dimetil-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(5-fluor-2-metil-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico;
(4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(5-fluor-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metil-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-tri-fluormetil-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-tri-fluormetoxi-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,4-difluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-2-trifluor-metil-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,5-difluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-tri-fluormetil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-tri-fluormetoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 1-[(2,5-dimetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxílico; 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 1-[(5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(3,3-dimetil-butiril)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; 1-[(4-fluor-fenil)-amida] 4-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-ciclopentil-acetil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(3,3,3-trifluor-propano-1-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2,2-di-metil-propano-1-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; etil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; etil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-metoxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; 4-amino-4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo; 4-amino-4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; 4-p-tolilamida 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 4-p-tolilamida 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-[(4-fluor-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-[(4-fluor-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato;
1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-p-tolilamida del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-p-tolilamida del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; bis-[(4-tert-butil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; bis-[(4-tert-butil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; (3-trifluormetil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (3-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-fluor-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-cloro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-difluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-propil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; indan-5-ilamida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-vinil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (6-isopropil-piridin-3-il)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; [4-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; [4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; 1-[(4-fluor-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 1-[(4-fluor-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; bis-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; bis-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-trifluor-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-trifluor-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluor-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluor-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluor-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluor-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-isopropil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-isopropil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-bencil-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluor-metoxi-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-cloro-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-trifluor-metil-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-fluor-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3-metil-butiril)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-metil-pentanoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(6-trifluor-metil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; 4-amino-4-(4-etil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-metanosulfonil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico;
(4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-metoxi-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-metoxi-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-etil-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-butil-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2,6-difluor-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(butano-1-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-ciclohexilmetano-sulfonil-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-4-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(6-cloro-piridina-3-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-bencil-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-difluormetoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluormetoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluormetil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-isopropil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-benzhidril-piperidina-4-carboxílico; y (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-metilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico.
Los ejemplos de compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) se eligen entre: (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; y (4-etil-fenil)-amida 4-amino-1-(2-trifluormetoxi-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico.
El proceso de obtención de los compuestos de la fórmula (I) es un objeto de la invención.
La obtención de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención puede realizarse por métodos de síntesis sucesivos o convergentes. La síntesis de los compuestos de la invención se representa en los esquemas siguientes. Las condiciones requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados aquí definidos.
Los compuestos de la fórmula (I-b)
i. Se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula (II-a) con CDI o similares y una amina de la fórmula general (IIIa) en presencia de una base del tipo NEt3, DIPEA y similares y después se tratan con un ácido del tipo HCl y similares para obtener los compuestos espirocíclicos de la fórmula (IV).
ii. A continuación se hacen reaccionar los compuestos espirocíclicos de la fórmula (IV) con una base del tipo NaOMe y similares para obtener los compuestos de la fórmula (V-a).
iii. El grupo protector (PG) de los compuestos de la fórmula (V-a) puede eliminarse con arreglo a procedimientos estándar en función de la naturaleza del grupo protector, por ejemplo por hidrogenación o por reacción con un ácido
o una base, obteniéndose los compuestos de la fórmula (VI-a).
5 iv. La posterior reacción de condensación de los compuestos de la fórmula (VI-a) con compuestos de la fórmula (VII) en presencia de una base permite obtener los compuestos de la fórmula general (I-b). Como alternativa, los compuestos de la fórmula general (I-b), en la que A1 es -NHC(O)-, pueden obtenerse por condensación de los compuestos de la fórmula (VI-a) con un isocianato apropiado de la fórmula (VIII) en presencia de una base. Otro método de obtención de los compuestos de la fórmula general (I-b), en la que A1 es carbonilo, consiste en hacer reaccionar los
10 compuestos de la fórmula (VI-a) con derivados ácido apropiados de la fórmula (IX) en presencia de reactivos de condensación del tipo HATU, TBTU, EDCI y similares y una base del tipo NEt3, DIPEA y similares.
Esquema 1
15 Los compuestos de la fórmula (I-c), en la que R2 es alquilo o cicloalquilo, R2
R4O N
R3 R1 N
A1 O (I-c)
pueden obtenerse fácilmente por un proceso gradual representado en el esquema 2.
v. Se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula (II-b) con un compuesto apropiado de la fórmula (X) en pre5 sencia de una base del tipo K2CO3 y similares, obteniéndose los compuestos de la fórmula (XI).
vi. Por hidrólisis posterior de los compuestos de la fórmula (XI) en medio acuoso básico, por ejemplo LiOH, NaOH, KOH y similares en agua, permite obtener el correspondiente ácido de la fórmula (XII-a).
10 vii. El ácido de la fórmula (XII-a) puede condensarse de modo conveniente con las aminas de la fórmula general (IIIb) en presencia de reactivos de condensación, por ejemplo el HATU, TBTU, EDCI y similares, y de una base del tipo NEt3, DIPEA y similares, obteniéndose los compuestos de la fórmula (V-b).
viii. El grupo protector (PG) de los compuestos de la fórmula (V-b) puede eliminarse con arreglo a procedimientos 15 estándar en función de la naturaleza del grupo protector, por ejemplo por hidrogenación o por reacción con un ácido
o una base, obteniéndose los compuestos de la fórmula (VI-b).
ix. La posterior reacción de condensación de los compuestos de la fórmula (VI-b) con compuestos apropiados de la fórmula (VII) en presencia de una base permite obtener los compuestos de la fórmula general (I-c). Como alternativa,
20 los compuestos de la fórmula general (I-c), en la que A1 es -NHC(O)-, pueden obtenerse por condensación de los compuestos de la fórmula (VI-b) con un isocianato apropiado de la fórmula (VIII) en presencia de una base. Otro método para la obtención de los compuestos de la fórmula general (I-c), en la que A1 es carbonilo, consiste en hace reaccionar los compuestos de la fórmula (VI-b) con derivados ácido apropiados de la fórmula (IX) en presencia de reactivos de condensación del tipo HATU, TBTU, EDCI y similares y una base del tipo NEt3, DIPEA y similares.
Esquema 2
Los compuestos de la fórmula (I-d)
R7
R4
HN
N
R3 R1 N
A1 O
5 (I-d)
pueden obtenerse fácilmente por un proceso gradual representado en el esquema 3.
x. Se hidrolizan los compuestos de la fórmula (II-c) en medio acuoso básico, por ejemplo LiOH, NaOH, KOH y similares en agua, obteniéndose los ácidos correspondientes de la fórmula (XII-b).
xi. El ácido de la fórmula (XII-b) puede condensarse de modo conveniente con aminas de la fórmula gene
10 ral (III-b) en presencia de reactivos de condensación, por ejemplo con HATU, TBTU, EDCI y similares y de una base del tipo NEt3, DIPEA y similares, obteniéndose los compuestos de la fórmula (V-c).
xii. El grupo protector PG1 de los compuestos de la fórmula (V-c) puede eliminarse con arreglo a procedimientos estándar en función de la naturaleza del grupo protector, por ejemplo por hidrogenación o por reacción con un ácido o una base, obteniéndose los compuestos de la fórmula (VI-c).
xiii. La posterior reacción de condensación de los compuestos de la fórmula (VI-c) con compuestos apropiados de la fórmula (VII) en presencia de una base permite obtener los compuestos de la fórmula general (I-e). Como alternativa, los compuestos de la fórmula general (I-e), en la que A1 es -NHC(O)-, pueden obtenerse por condensación de los compuestos de la fórmula (VI-c) con un isocianato apropiado
5 de la fórmula (VIII) en presencia de una base. Otro método para obtener los compuestos de la fórmula general (I-e), en la que A1 es carbonilo, consiste en hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (VI-c) con derivados ácido apropiados de la fórmula (IX) en presencia de reactivos de condensación del tipo HATU, TBTU, EDCI y similares y una base del tipo NEt3, DIPEA y similares.
10 xiv. El grupo protector PG2 de los compuestos de la fórmula (I-e) puede eliminarse con arreglo a procedimientos estándar en función de la naturaleza del grupo protector, por ejemplo por hidrogenación o por reacción con un ácido
o una base, obteniéndose los compuestos de la fórmula (I-d).
Esquema 3
Un método alternativo para obtener compuestos de la fórmula (I-d) R7
se representa en el esquema 4.
xv. Se condensan los compuestos de la fórmula (VI-d) con compuestos apropiados de la fórmula (VII) en presencia de una base, obteniéndose los compuestos de la fórmula general (XIII). Como alternativa, los compuestos de la fórmula general (XIII), en la que A1 es -NHC(O)-, pueden obtenerse por condensación de los compuestos de la
5 fórmula (VI-d) con un isocianato apropiado de la fórmula (VIII) en presencia de una base. Otro método de obtención de los compuestos de la fórmula general (XIII), en la que A1 es carbonilo, consiste en hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (VI-d) con derivados ácido apropiados de la fórmula (IX) en presencia de reactivos de condensación del tipo HATU, TBTU, EDCI y similares y una base del tipo NEt3, DIPEA y similares.
10 xvi. Se hidrolizan los compuestos de la fórmula (XIII) en medio acuoso básico, por ejemplo LiOH, NaOH, KOH y similares en agua, obteniéndose el correspondiente ácido la fórmula (XIV).
xvii. El ácido de la fórmula (XIV) puede condensarse de modo conveniente con aminas de la fórmula general (III-b)
en presencia de reactivos de condensación del tipo HATU, TBTU, EDCI y similares y de una base del tipo NEt3, 15 DIPEA y similares para obtener los compuestos de la fórmula (I-f).
xviii. El grupo protector (PG) de los compuestos de la fórmula (I-g) puede eliminarse con arreglo a procedimientos estándar en función de la naturaleza del grupo protector, por ejemplo por hidrogenación o por reacción con un ácido
o una base, formándose los compuestos de la fórmula (I-d).
20 Esquema 4
Los compuestos de la fórmula (I-g), en la que R2 es alquilo o cicloalquilo R2R7 R4
N N
R3 R1 N
A1 O
(I-g) 25 se obtienen fácilmente con arreglo al método representado en el esquema 5.
xix. Se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula (I-d) con compuestos de la fórmula (X) en presencia de una
base del tipo K2CO3 y similares, obteniéndose los compuestos de la fórmula (I-g). Esquema 5
5 Es preferido un procedimiento de obtención de un compuesto de la fórmula (I) que consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en presencia de un compuesto de la fórmula (VII), en la que A1, A2, R1, R2, R3, R4 y R7 tienen los significados definidos anteriormente y X es halógeno;
R1
R2 A1 X R2
A2R4 A2R4
(VII) N
N
R3 HN
R3
R1 N O
A1 O
(I)
10 (VI)
Con preferencia en presencia de una base, en especial de trietilamina, en un disolvente, en especial diclorometano, y una temperatura comprendida entre -10°C y la temperatura de reflujo del disolvente, en especial a t.amb., un halógeno preferido es el cloro;
15 b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en presencia de un compuesto de la fórmula (VIII), en la que A2, R1, R2, R3, R4 y R7 tienen los significados definidos anteriormente y A1 es -NHC(O)-;
R2 R1NCO R2
A2R4 A2R4
(VIII)N
N
R3 HN
R3
R1 N O
A1 O
(I)(VI)
20 Con preferencia en presencia de una base, en especial de trietilamina, en un disolvente, en especial el diclorometano, y a una temperatura comprendida entre -10°C y la temperatura de reflujo del disolvente, en especial a t.amb.;
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en presencia de un compuesto de la fórmula (IX), en la que A2,
R1, R2, R3, R4 y R7 tienen los significados definidos anteriormente y A1 es carbonilo;
R1
O
R2 A2 R4R2
A2 R4 (IX)
OH
NN
R3 HN
R3
R1 N O
A1 O
(I)
25 (VI)
Con preferencia en presencia de un reactivo de condensación, en especial el HATU o EDCI, una base, en especial la DIPEA o DMAP, en un disolvente, en especial la DMF, y a una temperatura entre -10ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, en especial a t.amb.; d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I-h) en presencia de un compuesto de la fórmula (X), en la que A1, A2, R1, R3, R4 y R7 tienen los significados definidos anteriormente, R2 es alquilo o cicloalquilo y X es halógeno;
R2 A2 R4
H R2 (X) A2 R4
X N
N
R3
R3 R1 N R1 N A1 O A1 O
(I-h) (I)
Con preferencia en presencia de una base, en especial K2CO3 o NaH, en un disolvente, en especial la DMF, y a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de reflujo, comprendida en especial entre t.amb. y 40°C; un halógeno preferido es el cloro;
o
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I-g) con el fin de eliminar el grupo protector (PG), en la que A1, R1, R3, R4 y R7 tienen los significados definidos anteriormente, R2 es hidrógeno, A2 es -NR7- y PG es un grupo protector;
R7 R2
R3 R1
(I-g) (I)
Con preferencia en presencia de un ácido, en especial el HCl, en un disolvente, en particular el dioxano, a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de reflujo de disolvente, en especial entre 40°C y 110°C, un grupo protector preferido es un grupo protector lábil frente a los ácidos, en especial el grupo Boc.
Los compuestos intermedios preferidos se eligen entre: 8-bencil-3-(4-isopropil-fenil)-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]-decano-2,4-diona; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; ácido 4-acetoxi-1-bencil-piperidina-4-carboxílico; acetato de 1-bencil-4-[metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-carbamoil]-piperidin-4-ilo; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; etil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-metoxi-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxilato de metilo; [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo; 4-tert-butoxicarbonilamino-4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo; 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxilato de metilo; 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxilato de metilo; [1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-4-(4-isopropil-fenil-carbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo; 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-trifluormetoxi-fenil-carbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo; [4-p-tolilcarbamoil-1-(4-trifluormetoxi-fenilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo; 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo; [1-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-4-(4-fluor-fenilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo; ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; [4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo; [1-(4-fluor-fenilcarbamoil)-4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo; 4-tert-butoxicarbonilamino-4-(4-etil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo; y [4-(4-etil-fenilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo.
Los compuestos de la fórmula (I) recién descritos para el uso como sustancias terapéuticamente activas son otro objeto de la invención. Son también objeto de la presente invención los compuestos antes descritos para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por trastornos asociados p.ej. con la enzima lipasa sensible a las hormonas.
Son también objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo terapéuticamente inerte.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I) ya descrita antes para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la dislipidemia, la aterosclerosis o la obesidad.
Es especialmente preferido el uso de un compuesto de la fórmula (I) antes descrito para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la dislipidemia o la obesidad.
Es más preferido el uso de un compuesto de la fórmula (I) antes descrito para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes.
Es también preferido el de un compuesto de la fórmula (I) antes descrita para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II.
Otro objeto preferido de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) antes descritos para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la dislipidemia, la aterosclerosis o la obesidad.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I) antes descrita para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la dislipidemia o la obesidad.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula (I) antes descrita para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) antes descrita para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II.
Otro objeto de la presente invención consiste en un compuesto de la fórmula (I) antes descrita, si se obtiene por uno cualquiera de los procesos antes descritos.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) antes descrita para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis del síndrome metabólico, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción de miocardio, la inflamación, la enfermedad del hígado graso no alcohólico o la esteatohepatitis no alcohólica.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) antes descrita para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis del síndrome metabólico, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción de miocardio, la inflamación, la enfermedad del hígado graso no alcohólico o la esteatohepatitis no alcohólica.
Procedimientos de ensayo Producción de la lipasa-His6 humana de longitud completa sensible a las hormonas
1) Clonación: se obtiene el cDNA del poliA+ RNA de cerebro humano (producto comercial) y se emplea como molde en una PCR de solapamiento para generar una HSL-ORF humana de longitud completa con un marcador 3’-His6. Se clona este inserto de longitud completa en el vector pFast-BAC y se verifica la secuencia de DNA de varios clones individuales. Se emplea el DNA de un clon correcto de longitud completa con el marcador 3’His6 para transformar la cepa DH10BAC de E. coli. Se emplea el RNA bácmido resultante para generar una solución patrón valorada de baculovirus para la generación de proteínas. La secuencia de la HSL codificada equivale a la entrada Q05469 del Swissprot, con el marcador adicional His6 del extremo C.
2) Purificación de las proteínas: cultivo: 5,5 l, células High 5 que expresan la HSL-His6 humana de longitud completa, 48 h, que contienen 25 µM E-64. Recuento de las células: 1,78 x 1010 células/ml, un 90% de ellas es viable.
Se descongelan las células. Sobre hielo se suspenden las células en un tampón base que contiene un 10% de glicerina, 25 mM Tris-Cl, 300 mM NaCl, 10 mM imidazol, 10 mM 2-mercaptoetanol, 2 µg pepstatina/ml, 2 µg leupeptina/ml, 2 µg antipaína/ml, pH 8,0 a 4ºC, en un volumen final de 475 ml con 3,75 x 107 células/ml. Se efectúa el
saneamiento a 3 x 30 s, se añade el Lubrol PX hasta una concentración final del 0,2% y después se agita a 4ºC durante 15 min y se centrifuga a 25k x g, a 4ºC durante 60 min. Se mezclan las proteínas solubles con 60 ml de agarosa Ni-NTA prelavada y equilibrada (Qiagen 30210), se vuelca extremo sobre extremo a 4ºC, 45 min, se centrifuga a 1000 rpm durante 5 min y se deja sedimentar la resina durante 5 min. Se separa el líquido sobrenadante, se lava la resina en el tambor de la centrífuga empleando 5 volúmenes del tampón base que contienen un 0,2% de Lubrol PX. Se repite la centrifugación y se desecha el líquido sobrenadante. Se vierte la resina sobre una membrana de 0,8 µm en una unidad de filtro desechable (Nalge 450-0080) y se lava con 5 volúmenes del tampón base que contienen un 0,2% de Lubrol PX. Después se lava con 30 volúmenes del tampón base que contienen 60 mM imidazol de pH 7,5 a 4ºC. Se eluye la proteína con 5 volúmenes de 25 mM Tris-Cl, 300 mM NaCl, 200 mM imidazol, 10 mM 2-mercaptoetanol, pH 7,5 a 4ºC, después se lava la resina con tampón extremo sobre extremo, a 4ºC durante 30 min. Se captura la resina sobre una membrana de 0,2 µm de una unidad de filtro desechable (Millipore SCGP U02 RE) y se recoge el líquido eluido en un recipiente. Se concentra el líquido eluido empleando un dispositivo MWCO de filtración centrífuga a 30k (Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022), hasta 20 ml. Se dializa a 4ºC durante una noche, dos veces frente a 2 l de 10% glicerina, 25 mM Tris-Cl, 300 mM NaCl, 0,2 mM EDTA, 0,2 mM DTT, pH 7,5 a 4ºC. Se filtra la proteína empleando una unidad de filtro desechable de 0,22 µm (Millipore SCGP00525). Se calcula la concentración de proteína a partir de la absorbancia a 280 nm, empleando 280 = 0,67 cm-1 mg-1. El rendimiento es de 235 mg, en total. Se almacena la proteína a -80ºC.
Ensayo de inhibición de la enzima lipasa humana sensible a las hormonas (HSL) Se mide la actividad de la enzima HSL en un ensayo colorimétrico empleando como sustrato el tributirato del 2,3dimercapto-1-propanol (Aldrich, St. Louis, MO). Por ejemplo el tributirato de 2,3-dimercapto-1-propanol 1,5 mM (DMPT) en MOPS 100 mM, de pH 7,2, 0,2 mg/ml de BSA sin ácidos grasos se prepara por tratamiento con ultrasonidos a 4ºC formándose una suspensión homogénea. Los compuestos a ensayar (solución patrón 2 mM en DMSO) se diluye en serie 3 veces en DMSO. Las soluciones de compuesto se diluyen 24 veces en una solución que contiene DMPT 1,5 mM y se añaden 18 µl a cada hoyo de las microplacas de 384 hoyos (Corning Costar). Se añaden doce microlitos de HSL humana (15 µg/ml) a cada hoyo y se incuba la mezcla reaccionante a 37ºC durante 20 minutos. Se añaden seis microlitros del ácido ditio-bis-(2-nitrobenzoico) (DTNB) 12 mM en DMSO más un 1,2% de SDS y un 0,6% de Triton X-100 y se incuba la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se hace el seguimiento de la generación de producto por lectura de la absorbancia a 405 nm en un lector de tipo Envision Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT).
Ensayo celular Se realiza el siguiente ensayo para medir el efecto de los compuestos para inhibir la lipólisis en células intactas (adipocitos). Se depositan las células de preadipocitos 3T3-L1 en placas de 96 hoyos, en una densidad de 20.000 células/hoyo en 200 µl de medio de cultivo (DMEM / suero bovino al 10% / 1x antibiótico/antimicótico) hasta confluencia. Después de 48 horas de la confluencia, se quita el medio y se diferencian las células en adipocitos con un medio de diferenciación (DMEM / 10% FBS / 1x antibiótico/antimicótico PLUS: 1 µM IBMX (3-isobutil-1-metilxantina) inhibidor de fosfodiesterasas, 1 µM dexametasona, 1 µM rosiglitazona, 10 µg/ml insulina). Se incuban las células en dicho medio durante 3 días, después se cambia el medio introduciendo un medio de post-diferenciación (DMEM / 10% FBS PLUS: 10 µg/ ml de insulina) y se incuban las células durante 3 días más. Se sustituye el medio por un medio de mantenimiento (DMEM / 10% FBS). Se alimentan las células cada 3 días con medio de mantenimiento hasta el momento del uso. Se puede realizar el ensayo de lipólisis en los días 9-14 después del inicio de la diferenciación en las placas de 96 hoyos.
El ensayo de lipólisis se realiza del modo siguiente. Se lavan los adipocitos 2x con 200 µl de tampón Krebs Ringer bicarbonato Hepes (KRBH) / 3% de BSA. La concentración de los compuestos a ensayar es de 10 mM en DMSO y se diluyen inicialmente hasta 5 mM en DMSO. Se diluyen en serie 5 veces en DMSO (de 5 mM a 320 pM). Después se diluye cada compuesto 200 veces en KRBH / 3% de BSA (concentración final del DMSO: 0,5%). Las soluciones resultantes tienen una concentración final comprendida entre 25 µM y 1,6 pM. Se añaden ciento cincuenta µl de los compuestos diluidos a cada hoyo (por triplicado) y se preincuban las células a 37ºC durante 30 min. Se añade la forskolina (concentración final: 50 µM) a los hoyos y se incuban las células a 37ºC durante 120 minutos. Se recogen cien µl en una placa nueva de 96 hoyos para el análisis de glicerina. Se determina la cantidad de glicerina producida empleando un kit de determinación de glicerina (Sigma).
ej.
HSL hum IC50 (µM) ej. HSL hum IC50 (µM) ej. HSL hum IC50 (µM)
1
0,46 55 0,33 109 0,08
2
0,27 56 0,46 110 0,08
3
0,39 57 0,33 111 0,24
4
0,72 58 0,19 112 0,3
5
0,21 59 0,29 113 0,08
6
0,21 60 0,22 114 0,21
7
0,09 61 0,1 115 0,23
ej.
HSL hum IC50 (µM) ej. HSL hum IC50 (µM) ej. HSL hum IC50 (µM)
8
0,2 62 0,87 116 0,04
9
0,45 63 0,18 117 0,11
10
0,12 64 0,15 118 0,04
11
0,55 65 0,49 119 0,06
12
0,86 66 0,2 120 0,23
13
0,19 67 0,19 121 0,16
14
0,6 68 0,1 122 0,13
15
0,41 69 0,14 123 0,2
16
0,2 70 0,09 124 0,23
17
0,06 71 0,04 125 0,36
18
0,21 72 0,06 126 0,25
19
0,17 73 0,1 127 0,49
20
0,32 74 0,88 128 0,66
21
0,49 75 0,75 129 0,48
22
0,6 76 0,53 130 0,52
23
0,64 77 0,05 131 0,5
24
0,08 78 0,07 132 0,46
25
0,08 79 0,13 133 0,09
26
0,22 80 0,05 134 0,06
27
0,23 81 0,12 135 0,08
28
0,11 82 0,32 136 0,61
29
0,66 83 0,23 137 0,14
30
0,84 84 0,36 138 0,31
31
0,81 85 0,12 139 0,08
32
0,95 86 0,14 140 0,11
33
0,79 87 0,78 141 0,09
34
0,66 88 0,37 142 0,1
35
0,46 89 0,12 143 0,53
36
0,27 90 0,13 144 0,14
37
0,39 91 0,71 145 0,13
38
0,72 92 0,86 146 0,12
39
0,21 93 0,04 147 0,43
40
0,21 94 0,78 148 0,61
41
0,09 95 0,19 149 0,05
42
0,2 96 0,05 150 0,24
43
0,45 97 0,09 151 0,54
44
0,12 98 0,07 152 0,12
45
0,55 99 0,06 153 0,17
46
0,86 100 0,14 154 0,11
47
0,19 101 0,19 155 0,11
48
0,6 102 0,18 156 0,08
49
0,41 103 0,03 157 0,18
50
0,2 104 0,06 158 0,46
51
0,06 105 0,11 159 0,15
52
0,21 106 0,21 160 0,1
53
0,17 107 0,08
54
0,32 108 0,1
Los compuestos de la fórmula (I) antes descritos tienen valores de IC50 comprendidos entre 50 µM y 0,005 µM, los compuestos preferidos tienen valores IC50 comprendidos entre 5 µM y 0,001 µM, los compuestos especialmente preferidos tienen valores IC50 comprendidos entre 0,5 µM y 0,01 µM. Estos resultados se han obtenido realizando el anterior ensayo de inhibición de la enzima HSL (µM significa micromolar).
5 Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos (p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente, por ejemplo por vía oral (p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura
o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (p.ej. en forma de nebulizadores nasales) o por vía
10 rectal (p.ej. en forma de supositorios). Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía parenteral, por ejemplo intramuscular o intravenosa (p.ej. en forma de soluciones inyectables).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes orgánico o inorgánicos, farmacéuticamente inerte, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., pueden utilizarse por ejemplo como adyuvantes de este tipo para la fabricación de tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
5 Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólida, los polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son por ejemplo el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
10 Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las 15 grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras
20 sustancias terapéuticamente valiosas.
Según la invención, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes, la dislipidemia, la aterosclerosis y la obesidad. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y se ajustará, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particu
25 lar. En general, en el caso de administración oral, podría ser apropiada una dosis diaria de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, con preferencia de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (p.ej. en torno a 300 mg por persona), dividida con preferencia en 1-3 subdosis, que pueden tener, por ejemplo, la misma cantidad cada una. Sin embargo, está claro que podrá rebasarse el límite superior si se considera indicado.
30 La invención se ilustra a continuación con los ejemplos, que no tienen carácter limitante.
Ejemplos
Ejemplo 1 35 (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
N
OH O
HN
paso 1: 8-bencil-3-(4-isopropil-fenil)-1-oxa-3,8-diaza-espiro-[4.5]decano-2,4-diona
40 Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 1,5 g (6,9 mmoles) del 1-bencil-4-hidroxipiperidina-4-carbonitrilo (producto comercial), 1,18 g (7,28 mmoles) del 1,1’-carbonil-diimidazol, 4,15 ml (29,8 mmoles) de la trietilamina y 0,937 g (6,93 mmoles) de la 4-isopropil-fenilamina (producto comercial) en 10 ml de DCM. Se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en 15 ml de THF. Se añaden 8,7 ml de HCl conc. y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Se concentra la mezcla, se recoge en metanol y se precipita
45 el producto por adición de agua. Se filtra el precipitado, se seca y se emplea sin más purificación para el paso siguiente. EM (m/e): 379,2 [(M+H)+].
paso 2: Se disuelve el producto del paso previo en 10 ml de metanol y en un tubo sellado se trata con NaOMe en MeOH a 115ºC durante 3 x 10 min por irradiación de microondas (MW). Después de enfriar se añade agua a la mezcla, se
5 filtra el precipitado, se lava con agua y se seca. Se disuelve el residuo en DCM, se purifica a través de una columna de cromatografía flash de 5 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente formado por DCM y metanol y después de la concentración de las fracciones que contienen producto se obtienen 33 mg (1,4%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e): 353,2 [(M+H)+].
10 Ejemplo 2 (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
F
O
paso 1:
(4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
15 Se hidrogena a temperatura ambiente durante 2 h con Pd sobre carbón y con una presión de hidrógeno de 1 bar una mezcla de 33 mg (0,09 mmoles) de la 1-bencil-(4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico en 15 ml de etanol y 10 µl de ácido acético. Se filtra la mezcla, se lava el catalizador con etanol y se concentra el líquido
20 filtrado a sequedad, obteniéndose 33 mg (pureza = 70%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e): 263,1 [(M+H)+].
paso 2: Se agita a temperatura ambiente durante 3 h una mezcla de 25,6 mg (0,09 mmoles) de la (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico, 19,9 mg (0,1 mmoles) del bromuro de 4-fluorbencilo y 27 mg (0,27 mmo
25 les) de NEt3 en 2 ml de DCM. Se concentra la mezcla y se somete a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3 y después de la concentración de las fracciones que contienen producto se obtienen 5,4 mg (17%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e): 371,3 [(M+H)+].
30 Ejemplo 3 (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la 1-bencil-(4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4-carboxílico (ejemplo 1) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4carbonitrilo (producto comercial) y la 4-tert-butil-fenilamina. EM (m/e): 367,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio 1 (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
OH O
N
O
F
H N H
F F
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4-carboxílico (ejemplo 2, paso 1) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1-bencil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico (obtención de forma similar a la 1-bencil-(4-isopropilfenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 1) a partir del 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4carbonitrilo (producto comercial) y la 4-tri-fluormetoxi-fenilamina). EM (m/e): 305,1[(M+H)+].
Compuesto intermedio 2 (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
OH O
N
O
HN H
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4-carboxílico (ejemplo 2, paso 1) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1-bencil-(4-isopropoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico (obtención de forma similar a la 1-bencil-(4-isopropil-fenil)amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 1) a partir del 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carbonitrilo (producto comercial) y la 4-iso-propoxi-fenil-amina). EM (m/e): 279,1[(M+H)+].
Compuesto intermedio 3 (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
OH
O
N H N H De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4-carboxílico (ejemplo 2, paso 1) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 3). EM (m/e): 277,2[(M+H)+].
Compuesto intermedio 4 metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
OH O
N
O
F
HN
F
F paso 1: ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato
HO Se calienta a reflujo durante 16 h una mezcla de 8 g (32 mmoles) del clorhidrato de la 1-bencil-4-ciano-4-hidroxipiperidina y 15,8 ml de HCl (del 37%). Se enfría la solución a temperatura ambiente, se filtra el precipitado blanco y se lava con isopropanol. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 9,71 g (96%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso blanco, que se emplea sin más purificación. EM (m/e): 234,4[(MH)-].
paso 2: ácido 4-acetoxi-1-bencil-piperidina-4-carboxílico
10 Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de 9,4 g del clorhidrato del ácido 1-bencil-4-hidroxipiperidina-4-carboxílico, 3,62 g (35 mmoles) de anhídrido acético, 11,89 ml de piridina y 40 ml de DCM. Se añaden el KHSO4 (del 10%) y el etanol y se filtran. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y HCOOH. Se concentran las fraccio
15 nes que contienen producto, obteniéndose 4,2 g (52%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 278,1 [(M+H)+].
paso 3: acetato de 1-bencil-4-[metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-carbamoil]-piperidin-4-ilo
F
20 Se agita a 0ºC durante 1 h una mezcla de 1,4 g (5 mmoles) del ácido 4-acetoxi-1-bencil-piperidina-4-carboxílico, 0,49 ml (5,8 mmoles) de cloruro de oxalilo, una cantidad catalíticamente suficiente de DMF y 2,1 ml (15 mmoles) de NEt3 en DCM. Se concentra la mezcla y a 0,79 g (2,42 mmoles) del ácido clorhídrico y 2,1 ml (12,1 mmoles) de la DIPEA en 25 ml de DCM se les añaden 0,554 g (2,9 mmoles) de la metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina. Se agita la mezcla a 25 temperatura ambiente durante 15 h. Se añade el KHSO4 (1N) y se extrae la mezcla con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con MgSO4 y se concentran. Se obtienen 0,782 g (72%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e): 451,3 [(M+H)+].
paso 4: 30 1-bencil-metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
F Se calienta a 70ºC una mezcla de 0,782 g (1,7 mmoles) del acetato de 1-bencil-4-[metil-(4-trifluormetoxi-fenil)carbamoil]-piperidin-4-ilo y un exceso de KOH 5M. Se diluye la mezcla con una solución acuosa de KHSO4 1N y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el 35 residuo por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y HCOOH.
Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 0,41 g (58%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e): 409,1 [(M+H)+].
paso 5:
5 metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4-carboxílico (ejemplo 2, paso 1) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1-bencil-metil-(4trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 3). EM (m/e): 319,2[(M+H)+].
10 Compuesto intermedio 5 etil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4-carboxílico (compuesto intermedio 4) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ácido 4
15 acetoxi-1-bencil-piperidina-4-carboxílico y la etil-(4-tri-fluormetoxi-fenil)-amina. EM (m/e): 333,1 [(M+H)+].
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-hidroxipiperidina-4-carboxílico (ejemplo 1) se obtienen los compuestos de los ejemplos de 4 a 75 a partir de sus correspondientes materiales de partida, que se recogen en la tabla 1.
20 Tabla 1
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
4
N HN O O OH (4-isopropil-fenil)amida del ácido 1(3,3-di-metil-butiril)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 361,3 (4-isopropil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico y cloruro de tert-butil-acetilo (producto comercial)
5
S N HN O O O OH (4-isopropil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(tolueno-4sulfonil)-piperidina-4carboxílico 417,3 (4-isopropil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico y cloruro del ácido p-toluenosulfónico (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
6
HN F F HN OH N O O F 4-[(4-isopropil-fenil)amida] 1-[(4trifluormetil-fenil)amida] del ácido 4hidroxi-piperidina-1,4dicarboxílico 450,2 (4-isopropil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico y 1isocianato-4-trifluormetil-benceno (producto comercial)
7
HN OH N S O O O Cl (4-isopropil-fenil)amida del ácido 1-(2cloro-bencenosulfonil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 437,2 (4-isopropil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico y cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo (producto comercial)
8
O HN OH N S O O O (4-isopropil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(4-metoxibenceno-sulfonil)piperidina-4carboxílico 433,2 (4-isopropil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico y cloruro de 4-metoxibenceno-sulfonilo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
OH O
9
Cl N HN S O O O F F F (4-isopropil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(4-trifluormetil-bencil)piperidina-4carboxílico 421,3 (4-isopropil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico y 1bromometil-4trifluormetil-benceno (producto comercial)
NNH HOO F FF
10
(4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 1-(2cloro-bencenosulfonil)4-hidroxi-piperidina-4carboxílico 479,2 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 2-clorobenceno-sulfonilo (producto comercial)
11
F N HN OH O O O F F F (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 1-(4fluor-benzoil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 427,2 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 4-fluorbenzoílo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
12
O NNH HOO S O O (4-isopropoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(tolueno-4sulfonil)-piperidina-4carboxílico 433,2 (4-isopropoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 2) y cloruro de 4-metilbenceno-sulfonilo (producto comercial)
13
N N HOH O O S Cl O O (4-isopropoxi-fenil)amida del ácido 1-(2cloro-bencenosulfonil)4-hidroxi-piperidina-4carboxílico 453,2 (4-isopropoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 2) y cloruro de 2-clorobenceno-sulfonilo (producto comercial)
14
O NN H HO O O F F F (4-isopropoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(4trifluormetoxi-bencil)piperidina-4carboxílico 453,3 (4-isopropoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 2) y 1-bromometil-4trifluormetoxibenceno (producto comercial)
15
N NH HO O N H O F FF 4-[(4-tert-butil-fenil)amida] 1-[(4trifluormetil-fenil)amida] del ácido 4hidroxi-piperidina-1,4dicarboxílico 464,3 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y 1-isocianato-4trifluormetil-benceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
16
NNH HOO S O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(tolueno-4sulfonil)-piperidina-4carboxílico 431,3 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 4-metilbenceno-sulfonilo (producto comercial)
17
N N HOH O S Cl O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(2cloro-bencenosulfonil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 451,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2-clorobenceno-sulfonilo (producto comercial)
18
O F N N HOH O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(4fluor-benzoil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 399,3 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 4-fluorbenzoílo (producto comercial)
19
N NH HO O S O O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(4-metoxibenceno-sulfonil)piperidina-4carboxílico 447,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 4metoxi-bencenosulfonilo (producto comercial)
20
NN H HO O F F F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(4-trifluormetil-bencil)piperidina-4carboxílico 435,3 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y 1-bromometil-4trifluormetil-benceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
21
NN H HO O O F F F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(4trifluormetoxi-bencil) (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3)
piperidina-4carboxílico
y 1-bromometil-4trifluormetoxi
451,3
benceno (producto comercial)
22
N H O OH N S O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(tolueno-2sulfonil)-piperidina-4carboxílico 431,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2-clorobenceno-sulfonilo (producto comercial)
23
N H O OH N S F O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(2fluor-bencenosulfonil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 435,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2-fluorbenceno-sulfonilo (producto comercial)
24
N H O OH NS O O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2-metoxibenceno-sulfonil)piperidina-4carboxílico (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2metoxi-benceno
447,2
sulfonilo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
25
N H O OH N S S O O O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2metanosulfonilbencenosulfonil)piperidina-4carboxílico 495,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2metanosulfonilbencenosulfonilo (producto comercial)
26
NH O HO N S O O F Cl (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(4cloro-2-fluorbencenosulfonil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 4-cloro2-fluor
469,1
bencenosulfonilo (producto comercial)
27
NH O HO N S O O F F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1(2,4-difluorbencenosulfonil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 453,3 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2,4difluorbencenosulfonilo (producto comercial)
28
NH O HO N O S O O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 477,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2,4dimetoxibencenosulfonilo (producto comercial)
29
NH O HO N S O O F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(4fluor-2-metilbencenosulfonil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 4-fluor2-metil
449,2
bencenosulfonilo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
30
NH O HO N S O O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2-metoxi-5metil-bencenosulfonil)piperidina-4carboxílico 461,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2metoxi-5-metilbencenosulfonilo (producto comercial)
31
NH O HO N S O O O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1(2,5-dimetoxibencenosulfonil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 477,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2,5dimetoxibencenosulfonilo (producto comercial)
32
F F N H O OH NS O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1(2,5-difluorbencenosulfonil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 453,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2,5difluor-bencenosulfonilo (producto comercial)
33
NH O HO N S O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1(2,5-dimetilbencenosulfonil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2,5dimetil-benceno
445,2
sulfonilo (producto comercial)
34
F N H O OH N S O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(5fluor-2-metilbencenosulfonil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 5-fluor2-metil
449,2
bencenosulfonilo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
35
F N H O OH NS O O O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(5fluor-2-metoxibencenosulfonil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 465,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 5-fluor2-metoxibencenosulfonilo (producto comercial)
36
O N H O OH N (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2-metilbenzoil)-piperidina-4carboxílico 395,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2-metilbenzoílo (producto comercial)
37
O N H O OH N F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(2fluor-benzoil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 399,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2-fluorbenzoílo (producto comercial)
38
O N H O OH N Cl (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(2cloro-benzoil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 415,1 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2-clorobenzoílo (producto comercial)
39
N H O HO N F F F O (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2-trifluormetil-benzoil)piperidina-4carboxílico 449,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2trifluormetil-benzoílo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
40
N H O OH N O O F F F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2-trifluormetoxi-benzoil)piperidina-4carboxílico 465,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2trifluormetoxibenzoílo (producto comercial)
41
N H O OH N F O F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1(2,4-difluor-benzoil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 417,1 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2,4difluor-benzoílo (producto comercial)
42
NH O HO N F FF O F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(4fluor-2-trifluor-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 467,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 4-fluor2-trifluor-metilbenzoílo (producto comercial)
43
N H O OH N F O F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1(2,5-difluor-benzoil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 417,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y cloruro de 2,5difluor-benzoílo (producto comercial)
44
N H O OH N Cl (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(2cloro-bencil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 401,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y 1-bromometil-2cloro-benceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
45
N H O OH N F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 1-(2fluor-bencil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 385,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y 1-bromometil-2fluor-benceno (producto comercial)
46
N H O OH N (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2-metilbencil)-piperidina-4carboxílico 381,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y 1-bromometil-2metil-benceno (producto comercial)
47
N H O HO N F F F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2trifluormetil-bencil)piperidina-4carboxílico 435,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y 1-bromometil-2trifluormetil-benceno (producto comercial)
48
N H O HO N O F F F (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2trifluormetoxi-bencil)piperidina-4carboxílico 451,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y 1-bromometil-2trifluormetoxibenceno (producto comercial)
49
NH O HO N HN O O O 4-[(4-tert-butil-fenil)amida] 1-[(2,5dimetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxipiperidina-1,4dicarboxílico 456,3 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y 2-isocianato-1,4dimetoxi-benceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
50
N H O Cl O N H O OH N 4-[(4-tert-butil-fenil)amida] 1-[(5-cloro-2metoxi-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxipiperidina-1,4dicarboxílico 460,2 (4-tert-butil-fenil)amida del ácido 4hidroxi-piperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 3) y 4-cloro-2isocianato-1-metoxibenceno (producto comercial)
51
O F F F N HO O NH O (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 1(3,3-dimetil-butiril)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 403,2 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 3,3dimetil-butirilo (producto comercial)
52
O F F F N HOO NH HN O F 1-[(4-fluor-fenil)amida] 4-[(4-trifluormetoxi-fenil)amida] del ácido 4hidroxi-piperidina-1,4dicarboxílico 442,2 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y 1-fluor-4-isocianato-benceno (producto comercial)
53
O F F F N HO O NH O (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 1-(2ciclo-pentil-acetil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 415,2 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de ciclopentil-acetilo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
54
F O F N HO O NH F S O O (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2-metilpropano-1-sulfonil)piperidina-4carboxílico 425,2 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 2-metilpropano-1-sulfonilo (producto comercial)
55
N OH O N H O F F F S O O (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 1(2,2-dimetil-propano1-sulfonil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 439,1 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 2,2dimetil-propano-1sulfonilo (producto comercial)
56
N OH O HN O F F F Cl O (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 1-(2cloro-benzoil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 443,1 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 2-clorobenzoílo (producto comercial)
57
F O F N HO O NH F S S O O (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(tiofeno-2sulfonil)-piperidina-4carboxílico 451 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de tiofeno2-sulfonilo (producto comercial)
58
N OH O HN O F F F F (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 1-(2fluor-bencil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 413,2 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y 1-bromometil-2fluor-benceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
59
N OH O HN O F F F S O O (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(tolueno-2sulfonil)-piperidina-4carboxílico 459,1 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 2-metilbenceno-sulfonilo (producto comercial)
60
N HOO NH O F F F S O O (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(tolueno-4sulfonil)-piperidina-4carboxílico 459,1 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 4-metilbenceno-sulfonilo (producto comercial)
61
N OH O HN O F F F S F O O (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 1-(2fluor-bencenosulfonil)4-hidroxi-piperidina-4carboxílico 463,1 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 2-fluorbenceno-sulfonilo (producto comercial)
62
N HO O NH O F F F S O O F F F (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(3,3,3trifluor-propano-1sulfonil)-piperidina-4carboxílico 465,1 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 3,3,3trifluor-propano-1sulfonilo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
63
N OH O HN O F F F Cl (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 1-(2cloro-bencil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 429,1 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y 1-bromometil-2cloro-benceno (producto comercial)
64
N OH O HN O F F F S F F F O O (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 4hidroxi-1-(2trifluormetilbencenosulfonil)piperidina-4carboxílico 513,2 (4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 1) y cloruro de 2trifluormetilbencenosulfonilo (producto comercial)
65
N HO O N O FF F S O O metil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 1-(2,2-dimetilpropano-1-sulfonil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 4) y cloruro de 2,2
453,3
dimetil-propano-1sulfonilo (producto comercial)
66
N OH O N O F F F S S O O metil-(4-trifluormetoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tiofeno-2sulfonil)-piperidina-4carboxílico 465,1 metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 4) y cloruro de tiofeno2-sulfonilo (producto comercial)
67
N OH O N O F F F F metil-(4-trifluormetoxifenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 427,1 metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 4) y 1-bromometil-2fluor-benceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
68
N OH O N O F F F S O O metil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2sulfonil)-piperidina-4carboxílico 473,2 metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 4) y cloruro de 2-metilbenceno-sulfonilo (producto comercial)
69
N HOO N O F F F S O O metil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4sulfonil)-piperidina-4carboxílico 473,2 metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 4) y cloruro de 4-metilbenceno-sulfonilo (producto comercial)
70
N OH O N O F F F S F O O metil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencenosulfonil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 477,2 metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 4) y cloruro de 2-fluorbenceno-sulfonilo (producto comercial)
71
N OH O N O F F F Cl metil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-4hidroxi-piperidina-4carboxílico 443,2 metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 4) y 1-bromometil-2cloro-benceno (producto comercial)
72
N OH O N O F F F S Cl O O metil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 493,1 metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 4) y cloruro de 2-clorobenceno-sulfonilo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico EM (m/e) [(M+H)+] materiales de partida
73
N OH O N S F F F O O O F F F metil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-trifluormetilbencenosulfonil)piperidina-4carboxílico 527,2 metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 4) y cloruro de 2trifluormetilbencenosulfonilo (producto comercial)
74
N OH O NS O O O F F F etil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2sulfonil)-piperidina-4carboxílico 487,2 etil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 5) y cloruro de 2-metilbenceno-sulfonilo (producto comercial)
75
N OH O NS F O O O F F F etil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencenosulfonil)-4-hidroxipiperidina-4carboxílico 491,2 etil-(4-trifluor-metoxifenil)-amida del ácido 4-hidroxipiperidina-4carboxílico (compuesto intermedio 5) y cloruro de 2-fluorbenceno-sulfonilo (producto comercial)

Ejemplo 76 (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-clorobenceno-sulfonil)-4-metoxi-piperidina-4-carboxílico
paso 1: 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 4-etilo
OH
En atmósfera inerte se carga un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 500 ml (secado a la llama), equipado con un agitador mecánico, con 3,56 ml de diisopropil-amina en 75 ml de THF. Se añade por goteo a -10ºC una solución de 15,8 ml de BuLi 1,6 N en hexano. Se agita la solución ligeramente amarilla a -10ºC durante 40 minutos y se enfría a -75ºC. Se le añaden durante 50 minutos 5,4 g del 1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxilato de etilo en 25 ml de THF y se agitan a -75ºC durante 3 h. Se le añaden por goteo durante 1 h 5,5 g de la (2R,8S)-(+)(alcanforsulfonil)oxaziridina en 80 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a -75ºC durante 2 h y se calienta lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la solución reaccionante de color ámbar a 5ºC, se le añaden 150 ml de una solución saturada de NH4Cl, 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo y se agita durante 10 minutos. Se separa la fase acuosa y se extrae una vez con 100 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas una vez con 200 ml de salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo a través de un cartucho de gel de sílice eluyendo con un gradiente formado por heptano y acetato de etilo y después de la concentración de las fracciones que contienen producto se obtienen 4,24 g (74%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM (m/e): 174,2 [(M-Boc)+].
paso 2: 4-metoxi-piperidina-1,4-dicarboxilato de mono-tert-butilo
Se agita a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla de 0,415 g (1,52 mmoles) del 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 4-etilo, 68 mg (1,97 mmoles) del NaH (al 55% en aceite) y 0,3 g (2,12 mmoles) de yodometano en 10 ml de DMF. Se añade agua y se concentra la mezcla a sequedad. Se disuelve el residuo en THF y agua, se le añaden 0,254 g (6 mmoles) del LiOH·H2O y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la concentración se somete el residuo a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y ácido fórmico y después de la concentración de las fracciones que contienen producto se obtienen 49,7 mg (13%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 258,1 [(M-H)].
paso 3: (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-metoxi-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato
O
O
N
H
N
H Se agita a temperatura ambiente durante 3 h una mezcla de 49,7 mg (0,192 mmoles) del 4-metoxi-piperidina-1,4dicarboxilato de mono-tert-butilo, 87 mg (0,23 mmoles) del HATU, 74 mg (0,575 mmoles) de la DIPEA, 32,8 mg (0,22 mmoles) de la 4-tert-butilanilina y 3 ml de DMF y se concentra a sequedad. Se emplea el producto en bruto (62 mg) para el paso siguiente sin más purificación. EM (m/e): 391,3 [(M+H)+]. Se añade 1 ml de DCM y 1,19 ml de HCl 4N en dioxano y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtra el precipitado, se concentra el líquido filtrado a sequedad y se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (m/e): 291,1 [(M+H)+].
paso 4: Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 25,5 mg (0,078 mmoles) del clorhidrato de la (4-tertbutil-fenil)-amida del ácido 4-metoxi-piperidina-4-carboxílico, 21,4 mg (0,1 mmoles) del cloruro de 2-clorobencenosulfonilo, 39,4 mg (0,39 mmoles) del NEt3 y 1,5 ml de DCM. Se concentra la mezcla y se somete a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y ácido fórmico y después de la concentración de las fracciones que contienen producto se obtienen 20,2 mg (56%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e): 465,2 [(M+H)+].
Ejemplo 77
(4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato
H2N
paso 1: 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxilato de metilo
O O HN
O
NS O
O O
5 Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 0,5 g (1,936 mmoles) del 4-tert-butoxicarbonilamino-piperidina-4-carboxilato de metilo, 0,387 g (2,03 mmoles) del cloruro de p-toluenosulfonilo, 0,587 g (5,8 mmoles) del NEt3 y 6 ml de DCM. Se añaden el DCM y una solución acuosa de NaHCO3, se separa la fase orgánica y se seca con MgSO4. Después de la concentración se seca el residuo con alto vacío y se emplea sin más purificación. 10 Se obtienen 0,796 g (95%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (m/e): 413,2 [(M+H)+].
paso 2: [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo
O O HN
O
NS
H
N
O O
15 Se agita a 45ºC durante 1,5 h una mezcla de 0,493 g (1,195 mmoles) del 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(tolueno-4sulfonil)-piperidina-4-carboxilato de metilo, 0,478 ml de una solución acuosa de KOH 5N y una mezcla de metanol, THF y agua. Se acidifica la mezcla con ácido acético y se concentra a sequedad. Se recoge el residuo en 2 ml de DMF, se le añaden 28,7 mg (0,154 mmoles) del EDCI, 18,8 mg (0,309 mmoles) de la DMAP y 23 mg (0,154 mmoles) de la 4-tert-butil-anilina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se concentra la mezcla a seque
20 dad y se somete a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y ácido fórmico y después de la concentración de las fracciones que contienen producto se obtienen 7,9 mg (10%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e): 530,2 [(M+H)+].
paso 3:
25 Se agita a 60ºC durante una noche una mezcla de 7,9 mg (0,015 mmoles) del [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y 0,15 ml de HCl (4N) en dioxano. Se añade el éter de dietilo, se filtra el precipitado, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose 4,5 mg (65%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e): 430,3 [(M+H)+].
30 Ejemplo 78 (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato
H2N
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato (ejemplo 77), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 77, paso 2) y de la 4isopropil-anilina con la posterior eliminación del grupo Boc con HCl. EM (m/e): 416,3 [(M+H)+].
Ejemplo 79 (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato
H2N
10 De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato (ejemplo 77), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 77, paso 2) y la 4-isopropoxi-anilina con la posterior eliminación del grupo Boc con HCl. EM (m/e): 432,3 [(M+H)+].
15 Ejemplo 80 (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato
F F F
O O S HClNH
N
O
O
H2N
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato (ejemplo 77), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 20 ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 77, paso 2) y la 4-trifluormetoxi-anilina con la posterior eliminación del grupo Boc con HCl. EM (m/e): 458,3 [(M+H)+].
Ejemplo 81 (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico
25 De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato (ejemplo 77), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 77, paso 2) y la 4-etil-anilina con la posterior eliminación del grupo Boc con HCl. Se purifica el compuesto con HPLC preparativa en fase inversa. 30 EM (m/e): 402,4 [(M+H)+].
Ejemplo 82 4-amino-4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo; clorhidrato
HCl
NH
paso 1: 4-tert-butoxicarbonilamino-4-(4-isopropil-fenil-carbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo
H
NO
HN
N
O
OO
O
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 3,78 g (10 mmoles) del 4-tertbutoxicarbonilamino-piperidina-1,4-dicarboxilato de monobencilo (producto comercial), 1,76 g (13 mmoles) de la 4isopropil-anilina (producto comercial), 2,1 g (11 mmoles) del EDCI, 1,36 g (11 mmoles) de la DMAP y 50 ml de THF.
10 Se concentra la mezcla y se le añade acetato de etilo y agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen las fracciones orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente formado por acetato de etilo y hexano y se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 2,85 g (57%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 496,3 [(M+H)+].
15 paso 2: De modo similar al procedimiento descrito para la eliminación del grupo Boc (ejemplo 77, paso 3) se elimina el grupo protector con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (m/e): 396,2 [(M+H)+].
20 Ejemplo 83 (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-iso-propil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato
paso 1: 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-isopropil-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxilato de metilo
O
HN O
O
O
N
O
S
O
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis del 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidina-4-carboxilato de metilo (ejemplo 77, paso 1) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tert-butoxicarbonilamino-piperidina-4-carboxilato de metilo (producto comercial) y el cloruro de 4-isopropil-bencenosulfonilo (producto comercial). EM (m/e): 441,2 [(M+H)+].
paso 2: [1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-4-(4-isopropil-fenil-carbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo
O NO
N O
N OS
O
De modo similar al procedimiento de síntesis del [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (ejemplo 77, paso 2) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxilato de metilo por descomposición del grupo fun
10 cional éster con KOH y posterior condensación con la 4-isopropil-anilina (producto comercial) para formar la amida. EM (m/e): 544,3 [(M+H)+].
paso 3: De manera similar al procedimiento descrito para la eliminación del grupo Boc (ejemplo 77, paso 3) se elimina el 15 grupo protector con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 444,4 [(M+H)+].
Ejemplo 84 4-p-tolilamida y 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato
F F F O NH HN
HCl
N
O
O NH2
20 paso 1: 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-trifluormetoxi-fenil-carbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo
O
HN O
O H
N
N
O
O O F F
F De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis del 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)
25 piperidina-4-carboxilato de metilo (ejemplo 77, paso 1) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tertbutoxicarbonilamino-piperidina-4-carboxilato de metilo (producto comercial) y el isocianato del 4-(trifluormetoxi)fenilo (producto comercial). EM (m/e): 462,2 [(M+H)+].
paso 2: 30 [4-p-tolilcarbamoil-1-(4-trifluormetoxi-fenil-carbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo
O
HN O
O H
N
N
NH
O O
F
F
F
De modo similar al procedimiento de síntesis del [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (ejemplo 77, paso 2), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-trifluormetoxi-fenilcarbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo por descomposición del grupo
5 funcional éster con KOH y posterior condensación con la 4-metil-anilina (producto comercial) para formar la amida. EM (m/e): 537,3 [(M+H)+].
paso 3: De manera similar al procedimiento descrito para la eliminación del grupo Boc (ejemplo 77, paso 3) se elimina el 10 grupo protector con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 437,2 [(M+H)+].
Ejemplo 85 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] y 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clor15 hidrato
NH
De modo similar al procedimiento de síntesis del [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (ejemplo 77, paso 2), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-trifluormetoxi-fenilcarbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo por descomposición del grupo
20 funcional éster con KOH, posterior condensación con la 4-isopropil-anilina (producto comercial) para formar la amida y posterior eliminación del grupo protector con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 465,2 [(M+H)+].
Ejemplo 86 25 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] y 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato
NH
De modo similar al procedimiento de síntesis del [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (ejemplo 77, paso 2), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tert-butoxi
carbonilamino-1-(4-trifluormetoxi-fenilcarbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo por descomposición del grupo funcional éster con KOH, posterior condensación con la 4-tert-butil-anilina (producto comercial) para formar la amida y posterior eliminación del grupo protector con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 479,2 [(M+H)+].
Ejemplo 87 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] y 4-[(4-fluor-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato
paso 1: 10 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-tert-butil-fenil-carbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo
O
O HN
O
H
O
N
N
O
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidina-4-carboxilato de metilo (ejemplo 77, paso 1), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tertbutoxicarbonilamino-piperidina-4-carboxilato de metilo (producto comercial) y el isocianato de fenilo y 4-tert-butilo
15 (producto comercial). EM (m/e): 434,4 [(M+H)+].
paso 2: [1-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-4-(4-fluor-fenil-carbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo
F 20 De modo similar al procedimiento de síntesis del [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (ejemplo 77, paso 2), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tert-butoxi
carbonilamino-1-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo por descomposición del grupo funcional éster con KOH y la siguiente condensación de la amida con 4-fluor-anilina (producto comercial). EM (m/e): 514,6 [(M+H)+].
25 paso 3: De modo similar al procedimiento descrito para la eliminación del grupo Boc (ejemplo 77, paso 3) se elimina el grupo protector con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 413,3 [(M+H)+].
30 Ejemplo 88 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] y 4-p-tolilamida del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato De modo similar al procedimiento de síntesis del [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (ejemplo 77, paso 2), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo por descomposición del grupo funcio
5 nal éster con KOH, posterior condensación con la 4-metil-anilina (producto comercial) para formar la amida y posterior eliminación del grupo protector con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 409,4 [(M+H)+].
Ejemplo 89 10 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato
H2N OO
N
HCl
HN
De modo similar al procedimiento de síntesis del [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (ejemplo 77, paso 2) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo por descomposición del grupo funcio
15 nal éster con KOH, posterior condensación con la 4-isopropil-anilina (producto comercial) para formar la amida y posterior eliminación del grupo protector con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 437,3 [(M+H)+].
Ejemplo 90 20 bis-[(4-tert-butil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato
NH
De modo similar al procedimiento de síntesis del [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (ejemplo 77, paso 2), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-piperidina-4-carboxilato de metilo por descomposición del grupo funcio
25 nal éster con KOH, posterior condensación con la 4-tert-butil-anilina (producto comercial) para formar la amida y posterior eliminación del grupo protector con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 451,3 [(M+H)+].
Ejemplo 91 30 (3-trifluormetil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
Cl
F H2N
F
H
O
N
N
S
F
OO
paso 1: ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico
O HN O HO
Cl
O
N
O
S
O
5 Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 2 g (7,8 mmoles) del 4-tert-butoxicarbonilaminopiperidina-4-carboxilato de metilo, 1,72 g (8,1 mmoles) del cloruro de 2-clorobencenosulfonilo, 2,36 g (23 mmoles) del NEt3 y 30 ml de DCM. Se le añaden el DCM y una solución acuosa de NaHCO3, se seca la fase orgánica con MgSO4 y se concentra. Se emplea el éster (EM (m/e): 433,3 [(M+H)+]) sin más purificación. Se disuelven 3 g del producto en bruto en metanol, se les añaden 2,7 ml de una solución acuosa (5M) de KOH, 30 ml de agua y 10 ml de
10 THF y se agita la mezcla a 55ºC durante 5 h. Se eliminan los disolventes orgánicos con vacío y se añade ácido acético. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose 2,87 g del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (m/e): 419,1 [(M+H)+].
15 paso 2: De modo similar al procedimiento de síntesis del [4-(4-tert-butil-fenilcarbamoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (ejemplo 77, paso 2), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico por condensación con la 3-trifluormetilanilina (producto comercial) para formar la amida, posterior eliminación del grupo protector con HCl en dioxano y
20 purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 462,1 [(M+H)+].
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (3-trifluormetil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 91), se obtienen otros derivados de piperidina por conden
25 sación con los correspondientes materiales de partida, que se mencionan en la tabla, para formar la amida. El grupo Boc se elimina del modo descrito previamente. En la tabla 2 se recogen los compuestos de los ejemplos de 92 a
105.
Tabla 2
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
92
N H 2NH SN O O Cl O (3-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico 422,1 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 3-etil-fenilamina (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
93
2NH S N O O NH O Cl (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico 422,1 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-etil-fenilamina (producto comercial)
94
F 2NH S N O O NH O Cl (4-fluor-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico 412,1 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-fluor-fenilamina (producto comercial)
95
Cl 2NH S N O O NH O Cl (4-cloro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico 428,1 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-cloro-fenilamina (producto comercial)
96
O N2H SN O O N H O Cl (4-isopropoxi-fenil)amida del ácido 4amino-1-(2-clorobenceno-sulfonil)piperidina-4-carboxílico 452,2 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-isopropoxifenilamina (producto comercial)
97
OF F N2H SN O O N H O Cl (4-difluor-metoxi-fenil)amida del ácido 4amino-1-(2-clorobenceno-sulfonil)piperidina-4-carboxílico 460,1 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-difluormetoxifenilamina (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
98
2NH S N O O NH O Cl (4-propil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4carboxílico 436,2 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-propil-fenilamina (producto comercial)
99
2NH S N O O NH O Cl indan-5-il-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico 434,1 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico e indan-5-ilamina (producto comercial)
100
2NH S N O O NH O Cl (4-vinil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico 452,2 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-vinil-fenilamina (producto comercial)
101
N N2H S N O O NH O Cl (6-isopropil-piridin-3-il)amida del ácido 4amino-1-(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico 437,1 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 6-isopropil-piridin-3ilamina (producto comercial)
102
O F F F 2NH S N O O NH O Cl [4-(2,2,2-tri-fluor-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4carboxílico 520,2 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-(2,2,2-trifluor-1,1dimetil-etil)-fenilamina (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
103
Cl S N N 2H O O HN O O F F F (4-trifluor-metoxi-fenil)amida del ácido 4amino-1-(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico 478,1 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-trifluormetoxifenilamina (producto comercial)
104
S N N 2H O O N H O Cl (4-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico 450,2 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-butil-fenilamina (producto comercial)
105
Cl S N N 2H O O HN O O F F F [4-(2,2,2-tri-fluor-etoxi)fenil]-amida del ácido 4-amino-1-(2-clorobenceno-sulfonil)piperidina-4-carboxílico 492,2 ácido 4-tertbutoxicarbonilamino-1(2-clorobencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico y 4-(2,2,2-trifluor-etil)fenilamina (producto comercial)
Ejemplo 106
1-[(4-fluor-fenil)-amida] y 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato
HCl
paso 1: [4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo
Se hidrogena con H2 con Pd (al 10%) sobre C a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla de 2,84 g (6 mmoles) 10 del 4-tert-butoxicarbonilamino-4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 82, paso 1) en 80 ml de metanol. Se filtra la mezcla y se concentra a sequedad, obteniéndose 1,94 g (94%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales blanco mate. EM (m/e): 362,4 [(M+H)+].
paso 2: [1-(4-fluor-fenilcarbamoil)-4-(4-isopropil-fenil-carbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo
H
NO
HN
H
N
N
OO O F
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 36 mg (0,1 mmoles) del [4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo, 16,5 mg (0,12 mmoles) del isocianato del 4-fluorfenilo y 32 mg (0,31 mmoles) de la NEt3 en 1 ml de DCM. Después concentrar a sequedad, se somete el residuo a purificación por
10 HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y HCOOH. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 38,5 mg (77%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e): 499,3 [(M+H)+].
paso 3:
15 De modo similar al procedimiento descrito para la eliminación del grupo Boc (ejemplo 77, paso 3), se elimina el grupo protector con HCl en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 399,2 [(M+H)+]. De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis del clorhidrato de la 1-[(4-fluor-fenil)-amida] y la 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico (ejemplo 106), se han sintetizado otros derivados de la piperidina a partir de sus respectivos materiales iniciales que se mencionan en la tabla 3. La elimina
20 ción del grupo Boc se lleva a cabo de modo similar a los procedimientos descritos anteriormente. En los casos en los que los compuestos finales se obtengan en forma de cristales (sales clorhidrato), se filtran los compuestos, se lavan con éter de dietilo y se secan. En los demás casos se concentran las mezclas y se purifican los residuos por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y con NEt3 o HCOOH. Se concentran las fracciones que contienen producto. En la tabla 3 se recogen los productos finales, que abarcan los
25 compuestos de los ejemplos de 107 a 131.
Tabla 3
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
107
N2H N O N H NH O HCl bis-[(4-isopropil-fenil)amida] del ácido 4amino-piperidina-1,4dicarboxílico; clorhidrato 423,3 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 1-isocianato-4-isopropilbenceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
108
HCl N H N2H NNH O O Cl 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-[(4-iso-propil-fenil)amida] del ácido 4amino-piperidina-1,4dicarboxílico; clorhidrato 415,3 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 1-cloro-4-iso-cianatobenceno (producto comercial)
109
N2H HCl NNH O F (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2fluor-bencil)-piperidina4-carboxílico; clorhidrato 370,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-2-fluorbenceno (producto comercial)
110
N2H HCl NNH O Cl (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencil)-piperidina4-carboxílico; clorhidrato 386,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-2-clorobenceno (producto comercial)
111
2NH HCl NNH O F (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3fluor-bencil)-piperidina4-carboxílico; clorhidrato 370,3 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-3-fluorbenceno (producto comercial)
112
2NH HCl NNH O F FF (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4trifluormetil-bencil)piperidina-4carboxílico; clorhidrato 420,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-4-trifluormetilbenceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
113
HCl O F F F 2NH N N H O (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2trifluormetoxi-bencil)piperidina-4carboxílico; clorhidrato 436,3 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-2trifluormetoxi-benceno (producto comercial)
114
HCl F F F N2H N N H O (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2trifluormetil-bencil)piperidina-4carboxílico; clorhidrato 420,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-2-trifluormetilbenceno (producto comercial)
115
2NH HCl NNH O (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4isopropil-bencil)piperidina-4carboxílico; clorhidrato 394,3 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-4-isopropilbenceno (producto comercial)
116
2NH HCl N S O O NH O Cl (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-benceno-sulfonil)piperidina-4carboxílico; clorhidrato 436,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo (producto comercial)
117
2NH N S O O NH O Cl (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3cloro-benceno-sulfonil)piperidina-4-carboxílico 436,3 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 3-cloro-benceno-sulfonilo cloruro(producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
118
2NH N S O O NH O F (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2fluor-benceno-sulfonil)piperidina-4-carboxílico 420,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2-fluor-bencenosulfonilo (producto comercial)
119
2NH N S O O NH O (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1(tolueno-2-sulfonil)piperidina-4-carboxílico 416,3 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2-metil-bencenosulfonilo (producto comercial)
120
N2H N S O O NH O HCl (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2metil-propano-1sulfonil)-piperidina-4carboxílico; clorhidrato 382,4 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2-metil-propano1-sulfonilo (producto comercial)
121
2NH NNH O HCl F (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4fluor-bencil)-piperidina4-carboxílico; clorhidrato 370,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-4-fluorbenceno (producto comercial)
122
2NH NNH O (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1bencil-piperidina-4carboxílico 352,4 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y bromometil-benceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
123
2NH O F F F NNH O O (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2trifluormetoxi-benzoil)piperidina-4-carboxílico 450,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2-trifluormetoxibenzoílo (producto comercial)
124
2NH N O NH O Cl (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-benzoil)piperidina-4-carboxílico 400,1 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2-cloro-benzoílo (producto comercial)
125
2NH N O NH O Cl (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4cloro-benzoil)piperidina-4-carboxílico 400,1 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 4-cloro-benzoílo (producto comercial)
126
2NH F N NH O O F F (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4trifluormetil-benzoil)piperidina-4-carboxílico 434,4 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 4-trifluormetilbenzoílo (producto comercial)
127
2NH N O NH O F (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4fluor-benzoil)piperidina-4-carboxílico 384,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 4-fluor-benzoílo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
128
2NH N NH O O (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3metil-butiril)-piperidina4-carboxílico 346,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 3-metil-butirilo (producto comercial)
129
2NH N NH O O (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4metil-pentanoil)piperidina-4-carboxílico 360,4 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 4-metilpentanoílo (producto comercial)
130
N2H N NH O N F F F O (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(6trifluormetil-piridina-3carbonil)-piperidina-4carboxílico 435,2 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 6-trifluormetilnicotinoílo (producto comercial)
131
S N N H O O O N 2H F F F Cl (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-4-tri-fluormetilbencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico 504,1 [4-(4-isopropilfenilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2-cloro-4-trifluormetil-benceno-sulfonilo (producto comercial)

Ejemplo 132 4-amino-4-(4-etil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo
NH
paso 1: 4-tert-butoxicarbonilamino-4-(4-etil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo
H
N O
HN
N
O
O
O
O
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis del 4-tert-butoxicarbonilamino-4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 82, paso 1), se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-tert-butoxicarbonilamino-piperidina-1,4-dicarboxilato de monobencilo (producto comercial) y la 4-etilfenilamina. EM
5 (m/e): 482,4 [(M+H)+].
Paso 2: De modo similar al procedimiento descrito para la eliminación del grupo Boc (ejemplo 77, paso 3), se elimina el grupo Boc con HCl en dioxano y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente forma
10 do por acetonitrilo, agua y NEt3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (m/e): 382,4 [(M+H)+].
Ejemplo 133 (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-benceno-sulfonil-piperidina-4-carboxílico
paso 1: [4-(4-etil-fenilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo
20 Se hidrogena con una presión de H2 de 1 bar con 290 mg de Pd (al 10%) sobre C a temperatura ambiente durante 2 h una solución de 2,86 g (5,9 mmoles) del 4-tert-butoxicarbonil-amino-4-(4-etil-fenilcarbamoil)-piperidina-1carboxilato de bencilo (ejemplo 132, paso 1) en 70 ml de metanol. Después filtrar se concentra el líquido filtrado a sequedad y se seca con alto vacío, obteniéndose 2,05 g (99%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e): 348,3 [(M+H)+].
25 paso 2: Se agita a temperatura ambiente durante 1-1,5 h una mezcla de 29,8 mg (0,086 mmoles) del [4-(4-etil-fenilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo, 16,8 mg (0,095 mmoles) de cloruro de bencenosulfonilo, 17 mg (0,172 mmoles) de NEt3 y 1 ml de DCM. Se le añaden 0,216 ml de HCl (4N en dioxano) y se calienta la mezcla a
30 45ºC durante una noche. Se concentra, se somete el residuo a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3 y se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 5,2 mg (9%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e): 388,2 [(M+H)+].
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-benceno
35 sulfonil-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 133), se obtienen otros derivados de piperidina a partir de los correspondientes materiales de partida que se mencionan en la tabla 4. En la tabla 4 se recogen los compuestos de los ejemplos 134-159.
Tabla 4
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
134
N N2H NH O S O O F (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2fluor-bencenosulfonil)-piperidina-4carboxílico 406,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2fluor-bencenosulfonilo (producto comercial)
135
N N2H NH O S O O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1(tolueno-2-sulfonil)piperidina-4carboxílico 402,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2metil-bencenosulfonilo (producto comercial)
136
N 2NH NH O S O O O S O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2metanosulfonilbencenosulfonil)piperidina-4carboxílico 466,3 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2metanosulfonilbencenosulfonilo (producto comercial)
137
N 2NH NH O S O O O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4carboxílico 418,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2metoxi-benceno-sulfonilo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
138
N 2NH NH O S O O O F F F (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4trifluormetoxibencenosulfonil)piperidina-4carboxílico 472,3 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 4trifluormetoxibencenosulfonilo (producto comercial)
139
N 2NH NH O S O O O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4carboxílico 418,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 4metoxi-benceno-sulfonilo (producto comercial)
140
N N2H NH O S O O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4etil-bencenosulfonil)piperidina-4carboxílico 416,3 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 4-etilbencenosulfonilo (producto comercial)
141
N 2NH NH O S O O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4butil-bencenosulfonil)-piperidina-4carboxílico 444,3 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 4butil-bencenosulfonilo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
142
N 2NH NH O S O O F F (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2,6difluor-bencenosulfonil)-piperidina-4carboxílico 424,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2,6difluor-benceno-sulfonilo (producto comercial)
143
N N2H NH O S O O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1(butano-1-sulfonil)piperidina-4carboxílico 368,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de butano-1-sulfonilo (producto comercial)
144
N 2NH NH O S O O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1ciclohexilmetanosulfonilpiperidina-4carboxílico 408,3 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de ciclohexil-metano-sulfonilo (producto comercial)
145
N 2NH NH O S O O F F F (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2trifluormetilbencenosulfonil)piperidina-4carboxílico 456,3 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2trifluormetil-bencenosulfonilo (producto comercial)
146
N N2H NH O S O O Cl F (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-4-fluorbencenosulfonil)piperidina-4carboxílico 440,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2cloro-4-fluor-bencenosulfonilo (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
147
N 2NH NH O F FF Cl S O O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-4-trifluor-metilbenceno-sulfonil)piperidina-4carboxílico 490,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2cloro-4-trifluormetilbencenosulfonilo (producto comercial)
148
N N2H NH O N Cl S O O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(6cloro-piridina-3sulfonil)-piperidina-4carboxílico 423,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 6cloro-piridina-3-sulfonilo (producto comercial)
149
N 2NH NH O S OO O F FF (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2trifluormetoxibencenosulfonil)piperidina-4carboxílico 472,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2trifluormetoxibencenosulfonilo (producto comercial)
150
N 2NH NH O S O O Cl Cl (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2,6dicloro-bencenosulfonil)-piperidina-4carboxílico 456,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y cloruro de 2,6dicloro-benceno-sulfonilo (producto comercial)
151
N 2NH NH O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1bencil-piperidina-4carboxílico 338,3 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y bromometilbenceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
152
N 2NH NH O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2metil-bencil)piperidina-4carboxílico 352,4 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-2metil-benceno (producto comercial)
153
N 2NH NH O F (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2fluor-bencil)piperidina-4carboxílico 356,3 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-2fluor-benceno (producto comercial)
154
N N2H NH O Cl (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2cloro-bencil)piperidina-4carboxílico 372,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-2cloro-benceno (producto comercial)
155
N 2NHNH O O F F (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2difluormetoxi-bencil)piperidina-4carboxílico 404,3 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-2difluormetoxi-benceno (producto comercial)
156
N 2NH N H O O F F F (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2trifluormetoxi-bencil)piperidina-4carboxílico 422,2 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-2trifluormetoxi-benceno (producto comercial)
ej.
estructura nombre químico materiales de partida
157
N N2H N H O F F F (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2trifluormetil-bencil)piperidina-4carboxílico 406,4 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-2trifluormetil-benceno (producto comercial)
158
N 2NH NH O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4isopropil-bencil)piperidina-4carboxílico 380,5 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y 1-bromometil-4isopropil-benceno (producto comercial)
159
N 2NH NH O (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1benzhidril-piperidina4-carboxílico 414,3 [4-(4-etil-fenil-carbamoil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo y bromodifenilmetano (producto comercial)

Ejemplo 160 (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-metilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico
OSO
Se calienta a 40ºC durante 1,5 h una mezcla de 42 mg (0,08 mmoles) del clorhidrato de la (4-trifluormetoxi-fenil)amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 80), 96 mg (0,68 mmoles) de yoduro de metilo, 17,6 mg (0,128 mmoles) de carbonato potásico y 2 ml de DMF. Se filtra la mezcla, se somete el líquido filtrado a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3 y se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 9,6 mg (24%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e): 472,3 [(M+H)+].
Ejemplo A Puede utilizarse de manera de por sí conocida un compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo para la fabricación de tabletas de la composición siguiente:
por tableta ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg Ejemplo B Puede utilizarse de manera de por sí conocida un compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo para la fabricación de cápsulas de la siguiente composición:
por cápsula ingrediente activo 100,0 mg almidón de maíz 20,0 mg lactosa 95,0 mg talco 4,5 mg estearato magnésico 0,5 mg
220,0 mg

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la fórmula (I)
    en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, tiofenilo, tiofenilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi, benciloxi sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo o pirimidilo sustituido, dichos tiofenilo sustituido, fenilo sustituido, benciloxi sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es indanilo, indanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo, pirimidilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido, dichos indanilo sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo, y dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido por un sustituyente elegido entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; uno de R5 y R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y el otro es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciclo-alquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pero en el caso de que R1 sea benciloxi, entonces tanto R2 como R7 son hidrógeno; A1 es carbonilo, -S(O)2-, -NHC(O)- o -CR5R6-; A2 es -O- o –NR7-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que se excluyan la (3-trifluormetil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-dimetilamino-piperidina-4carboxílico y la fenilamida del ácido 4-dimetilamino-1-isopropil-piperidina-4-carboxílico.
  2. 2.
    Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno y haloalcoxi.
  3. 3.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 es 2-metilfenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorfenilo o 2-trifluormetoxifenilo.
  4. 4.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R3 es fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido por un sustituyente elegido entre alquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi y alquenilo.
  5. 5.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R3 es fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido en la posición 4 por un sustituyente elegido entre alquilo, alcoxi y haloalcoxi.
  6. 6.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que A1 es -S(O)2- o -CR5R6-.
  7. 7.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que A1 es -S(O)2-.
  8. 8.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que tanto R5 como R6 son hidrógeno.
  9. 9.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que A2 es -NR7-.
  10. 10.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, elegidos entre:
    (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-(3,3-dimetil-butiril)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetil-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico;
    (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-trifluor-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-tri-fluormetoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetil-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-tri-fluormetil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(4-tri-fluormetoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metano-sulfonil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,4-difluor-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-2-metil-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,5-difluor-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,5-dimetil-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(5-fluor-2-metil-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(5-fluor-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metil-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-tri-fluormetil-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-tri-fluormetoxi-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,4-difluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-2-trifluor-metil-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2,5-difluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-tri-fluormetil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-tri-fluormetoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 1-[(2,5-dimetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxílico; 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 1-[(5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(3,3-dimetil-butiril)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; 1-[(4-fluor-fenil)-amida] 4-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1,4-dicarboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-ciclopentil-acetil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benzoil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(3,3,3-trifluor-propano-1-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2,2-di-metil-propano-1-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico;
    etil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; etil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-fluor-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-metoxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; 4-amino-4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo; 4-amino-4-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; 4-p-tolilamida 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 4-p-tolilamida 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 4-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 1-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-[(4-fluor-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-[(4-fluor-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-p-tolilamida del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-p-tolilamida del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 1-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; bis-[(4-tert-butil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; bis-[(4-tert-butil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; (3-trifluormetil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (3-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-fluor-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-cloro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-difluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-propil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; indan-5-ilamida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-vinil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (6-isopropil-piridin-3-il)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; [4-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; [4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; 1-[(4-fluor-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 1-[(4-fluor-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; bis-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; bis-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-[(4-isopropil-fenil)-amida] del ácido 4-amino-piperidina-1,4-dicarboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-trifluor-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-trifluor-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluor-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluor-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluor-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluor-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato;
    (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-isopropil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-isopropil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-bencil-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluor-metoxi-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-cloro-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-trifluor-metil-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-fluor-benzoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(3-metil-butiril)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-metil-pentanoil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(6-trifluor-metil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; 4-amino-4-(4-etil-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-metanosulfonil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-metoxi-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-metoxi-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-etil-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-butil-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2,6-difluor-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(butano-1-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-ciclohexilmetano-sulfonil-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-4-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(6-cloro-piridina-3-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-bencil-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-difluormetoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluormetoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-trifluormetil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(4-isopropil-bencil)-piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-benzhidril-piperidina-4-carboxílico; y (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-metilamino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico.
  11. 11.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, elegidos entre: (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; metil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 4-amino-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico; y
    (4-etil-fenil)-amida 4-amino-1-(2-trifluormetoxi-benceno-sulfonil)-piperidina-4-carboxílico.
  12. 12.
    Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula (I) definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 que consiste en:
    5 a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en presencia de un compuesto de la fórmula (VII), en la que A1, A2, R1, R2, R3, R4 y R7 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno;
    R1
    R2 A1 X R2
    A2R4 A2R4
    (VII) N
    N
    R3 HN R3
    R1 N O A1 O
    (I)(VI)
    b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en presencia de un compuesto de la fórmula (VIII), en la que A2, 10 R1, R2, R3, R4 y R7 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y A1 es -NHC(O)-;
    R2 R1NCO R2
    A2R4 A2R4
    (VIII)N
    N
    R3 HN R3
    R1 N O A1O
    (I)
    (VI) c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en presencia de un compuesto de la fórmula (IX), en la que A2, R1, R2, R3, R4 y R7 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y A1 es carbonilo;
    R1
    O
    R2 A2 R4R2 A2 R4
    (IX) OH
    NN
    R3 HN R3
    R1 N O A1 O
    (I)(VI)
    15 d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I-h) en presencia de un compuesto de la fórmula (X), en la que A1, A2, R1, R3, R4 y R7 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R2 es alquilo o cicloalquilo y X es halógeno;
    R2 A2 R4
    H R2 (X) A2 R4
    X N
    N
    R3
    R3 R1 N R1 N A1 O A1 O
    (I-h) (I) o 20 e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I-g) con el fin de eliminar el grupo protector (PG),
    R7 R2
    PG
    R4 A2R4N N
    N
    R3
    R3 R1 N
    R1 N A1 O A1 O
    (I-g) (I)
    en la que A1, R1, R3, R4 y R7 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R2 es hidrógeno, A2 es -NR7- y PG es un grupo protector.
  13. 13.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y un vehículo terapéuticamente inerte.
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