MX2007004516A - 4-fenilsulfonamidopiperidinas como bloqueadores del canal de calcio - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos de piperidinilo de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde R1-R3 y Z se definen como se establecióen la descripción. La invención también se dirige a una pruebaútil para identificar dichos compuestos como los moduladores o bloqueadores del canal del calcio tipo N. La invención también se dirige a los compuestos de la Fórmula (I) y los compuestos identificados por la prueba anterior y el uso de dichos compuestos para tratar, prevenir o aminorar un desorden responsable del bloqueo de los canales de calcio y particularmente los canales de calcio tipo N. Los compuestos de la presente invención son especialmenteútiles para el tratamiento del dolor.

Description

4-FENILSULFONAMIDOPIPERIDINAS COMO BLOQUEADORES DEL CANAL DE CALCIO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención pertenece al campo de la química médica. La invención se refiere a nuevos compuestos de piperidinilo y al descubrimiento de que estos compuestos actúan como bloqueantes de los canales de calcio (Ca2+). En particular, la invención se refiere a un ensayo de screening de elevado rendimiento, útil para la identificación de tales compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los iones calcio juegan papeles fundamentales en la regulación de muchos procesos celulares. Por ello es esencial que sus niveles intracelulares se mantengan bajo estricto, aunque dinámico, control (Davila, H. ., Annals of the New York Academy of Sciences, pág. 102-117 (1999)). Los canales de calcio dependientes del voltaje (CCDV) sirven como uno de los mecanismos importantes para la entrada rápida de calcio dentro de la célula. Los canales de calcio unidos al voltaje (CCUV) sirven como uno de los mecanismos importantes para la entrada rápida de calcio dentro de la célula. Los canales de calcio son proteínas hetero-oligoméricas que consisten en una unidad formadora de poros (ct1 ), que es capaz de formar ella sola canales funcionales en sistemas de expresión heterologos, y un conjunto de subunidades auxiliares o reguladoras. Los canales de calcio se han clasificado en base a sus propiedades farmacológicas y/o electrofisiológicas. La clasificación de los canales de calcio unidos al voltaje los divide en tres grupos: (i) canales activados por voltaje elevado (AVE), que incluyen los tipos L, N- P, y Q; (ii) canales intermedios tipo R (AVI); y (¡ii) canales activados por voltaje bajo (AVB) tipo T (Davila, supra). Los canales de calcio unidos al voltaje (CCUV) también se conocen como canales de calcio dependientes del voltaje (CCDV) o canales de calcio sensibles al voltaje (CCSV).

Los canales de calcio sensibles al voltaje (CCSV) regulan la concentración intracelular de calcio, que afecta a varias funciones neuronales importantes, como la excitabilidad celular, la liberación de neurotransmisores, la secrección hormonal, el metabolismo intracelular, la actividad neurosecretora, y la expresión génica (Hu y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry 8:1203-1212 (2000)). Los canales tipo N se encuentran principalmente en las neuronas centrales y periféricas, localizándose principalmente en los terminales nerviosos pre-sinápticos. Estos canales regulan el flujo de calcio requerido para la liberación evocada por despolarización de un transmisor de teminaciones sinápticas. La transmisión de señales de dolor de la periferia al sistema nervioso central (SNC) es mediada por los canales de calcio tipo N localizados en la médula espinal (Song y col., J. Med. Chem. 43:3474-3477 (2000)).

Los seis tipos de canales de calcio (es decir, L, N, P, Q, R, y T) se expresan a través del sistema nervioso (Wallace, M. S., The Clinical Journal of Paln 76:580-585 (2000)). Los canales de calcio sensibles al voltaje de tipo N existen en las láminas superficiales de la espina dorsal y están pensados para modular el proceso nociceptivo mediante un mecanismo central. El bloqueo de los canales de calcio tipo N en la espina dorsal superficial modula la excitabilidad de la membrana e inhibe la liberación de neurotransmisores, teniendo como resultado el alivio del dolor. Wallace (supra) sugiere que, basado en modelos animales, los antagonistas de los canales de calcio tipo N tienen una potencia analgésica mayor que los antagonistas de los canales de sodio.

Los bloqueantes del canal de calcio tipo N tienen utilidad para la neuroprotección y la analgesia. Se ha encontrado que la ziconotida, que es un bloqueante selectivo del canal de calcio tipo N, tiene actividad analgésica en modelos animales y actividad neuroprotectora en modelos de isquemia focal y global (Song y col., supra). Los ejemplos de bloqueantes del canal de calcio incluyen flunarizina, fluspirileno, cilnipida, PD 157767, SB-201823, SB-206284, NNC09-0026, y PD 151307 (Hu y col., supra).

El bloqueo de los canales tipo N puede impedir y/o atenuar el dolor subjetivo, así como la hiperalgesia primaria y/o secundaria y la alodinia en una variedad de condiciones clínicas y experimentales (Vanegas, H. y col., Paln 85:9-18 (2000)). Los canales de calcio unidos al voltaje tipo N (CCUV) juegan un papel principal en la liberación de mediadores sinápticos como glutamate, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, ácido gama-aminobut!rico (AGAB) y péptido relacionado genéticamente con la calcitonina (PRGC).

La inhibición de los canales de calcio unidos al voltaje tipo L ha demostrado ser beneficiosa para la neuroprotección (Song y col., supra). Los inhibidores de los canales de calcio tipo L cardiacos pueden conducir a hipotensión. Se cree que una reducción rápida y profunda de la presión arterial tiende a contrarrestar los efectos neuroprotectores de los bloqueantes del canal de calcio tipo L. Son necesarios antagonistas selectivos para los canales de calcio tipo N por encima de los canales de calcio tipo L para evitar los potenciales efectos hipotensores.

El movimiento de substratos fisiológicamente relevantes a través de los canales iónicos puede ser trazado mediante una variedad de técnicas físicas, ópticas o químicas (Stein, W. D., Transport y Diffusión Across Cell Membranas, 1986, Academic Press, Orlando, Fia.). Los ensayos para los moduladores de los canales iónicos incluyen ensayos electrofisiológicos, ensayos célula a célula usando microelectrodos (Wu, C. -F., Suzuki, N., y Poo, M. M. J. Neurosa 3(9):1888-99 (1983)), es decir, técnicas intracelulares y de patch clamp (Neher, E. y Sakmann, B., Se/. Amer. 266:44-51 (1992)), y técnicas de trazas de iones radioactivos. Las técnicas de patch clamp y fijación de voltaje celular completo, fijación de corriente, y voltaje de fijación de dos electrodos requieren un grado elevado de precisión espacial al situar los electrodos. Se pueden realizar ensayos funcionales para medir las corrientes de toda la célula con la técnica de patch clamp. Sin embargo, el rendimiento está muy limitado en el número de ensayos por día.

Los iones radiomarcadores se han usado en investigaciones bioquímicas y farmacológicas de la translocación iónica controlada por canales en preparaciones celulares (Hosford, D. A. y col., Brain Res. 5 6:192-200 (1990)). En este método, las células se exponen a un marcador iónico radioactivo y a un ligando activante durante un periodo de tiempo, después se lavan las células y se cuenta su contenido radioactivo. Los isótopos radioactivos se conocen bien (Evans, E. A., Muramtsu, M. Radiotracer Techniques y Applications, M. Dekker, New York (1977)) y sus usos han permitido la detección de sustancias diana con sensibilidad elevada. Sin embargo, los isótopos radioactivos requieren muchas precauciones de seguridad. Así, el uso de agentes de mareaje alternativos, no radioactivos y más seguros, ha aumentado en los últimos años.

Los métodos ópticos que usan detección por fluorescencia son alternativas apropiadas a las técnicas de patch-clamp y marcadores radioactivos. Los métodos ópticos permiten la medición de todo el recorrido del flujo de iones en una célula individual, así como en grupos de células. Las ventajas de controlar el transporte por técnicas de fluorescencia incluyen el elevado nivel de sensibilidad de estos métodos, la resolución temporal, el modesto requerimiento de material biológico, la ausencia de radioactividad, y la capacidad de controlar continuamente el transporte de iones para obtener información cinética (Eidelman, O. y col., Biophis. Acta 988:319-334 (1989)). El principio general del control del transporte por fluorescencia se basa en tener variaciones dependientes del compartimento en las propiedades de fluorescencia asociadas con la translocación de los compuestos.

La detección óptica de la actividad eléctrica en las células nerviosas se realiza usando tintes de membrana sensibles al voltaje y conjuntos de fotodetectores (Grinvald, A., Annu. Rev. Neurosci. 8:263-305 (1985); Loew, L. M., y Simpson, L. L, Biophis. J. 34:353-65 (1981 ); Grinvald, A. y col., Biophis. J. 39: 301-08 (1983); y Grinvald, A. y col., Biophis. J. 42:195-98 (1983)). Los métodos ópticos se han desarrollado para medir el flujo del ión calcio (Scarpa, A., Métodos of Enzymology 56:301 (1979), Academic Press, Orlando, Florida; Tsien, R. Y., Biochemistry f 9:2396 (1980); Grynkiewicz, G. y col., J. Biol Chem. 260:3440 (1985)). El flujo de los iones calcio se controla típicamente usando tintes fluorescentes sensibles al calcio, como Fluo-3, Fluo-4, verde de calcio, y otros. (Molecular Probes Inc., Handbook of Fluorescent Probes y Research Chemicals, 7a ed., cap 1 , Eugene, Oregon).

Son necesarios nuevos ensayos que puedan identificar compuestos que modulan o bloquean el movimiento de los iones calcio a través de los canales de calcio unidos al voltaje, incluyendo los canales de calcio tipo N.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de compuestos piperidinilo representados por la Fórmula I, abajo, como bloqueantes del los canales de calcio (Ca2+). Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la Fórmula I son bloqueantes selectivos del canal de calcio tipo N.

La invención se refiere también al tratamiento, prevención o mejora de un desorden que responde al bloqueo de los canales de calcio en un mamífero que sufre de exceso de actividad de dichos canales mediante administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I como se describe aquí. Específicamente, la invención se refiere al tratamiento, prevención o mejora de un desorden que responde al bloqueo de los canales de calcio tipo N en un mamífero que sufre de exceso de actividad de dichos canales mediante administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I como se describe aquí.

Hasta ahora no se informado de varios compuestos útiles en la presente invención. Asi, un aspecto de la presente invención está dirigido a nuevos compuestos piperidinil de Fórmula I.

Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de nuevos compuestos de Fórmula I como bloqueantes de los canales de calcio tipo N Otro aspecto de la presente invención se dirige a los nuevos compuestos de Fórmula X, abajo, y composiciones farmacéuticas de ellos, y su uso como bloqueantes de los canales de calcio, y especialmente de los canales de calcio tipo N.

Un aspecto más de la presnte invención es proporcionar un método para el tratamiento, prevención o mejora de ataques, traumas cerebrales, epilepsia, dolor (p.e, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, o dolor agudo), migraña, un desorden del humor, esquizofrenia, un desorden neurodegenerativo (es decir, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis amiotrópica lateral (EAL), o la enfermedad de Parkinson), depresión, ansiedad, psicosis, hipertensión, o arritmia cardiaca, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I a un mamífero que necesite dicho tratamiento, prevención o mejora.

Un aspecto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para tratar, prevenir o mejorar un desorden de respuesta al bloqueo de los canales de ión calcio, especialmente los canales de ión calcio tipo N, conteniendo dicha composición farmacéutica una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I en una mezcla con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

Un aspecto más de la presente invención es proporcionar compuestos radiomarcados 3H o 14C de Fórmula I o X y su uso como radioligandos para su lugar de unión en el canal de calcio.

La presente invención se refiere también a un ensayo de elevado rendimiento para el screening de compuestos para identificar moduladores o bloqueantes de los canales de calcio (Caz+). El ensayo de la presente invención se emplea preferentemente para investigar bloqueantes de los canales de calcio. En una realización, el ensayo de la presente invención es útil para investigar compuestos que bloquean los canales de calcio tipo N. El ensayo de la presente invención es particulamente apropiado para identificar compuestos que se unen a los canales de calcio tipo N que están en estado inactivado.

La invención también está dirigida al uso de los nuevos compuestos que son identificados por el ensayo descrito aquí como bloqueantes de los canales de calcio tipo N.

La invención también se refiere al tratamiento, prevención o mejora de un desorden que responde al bloqueo de los canales de calcio en un mamífero que sufre de exceso de actividad de dichos canales mediante administración de una cantidad efectiva de un compuesto identificado usando el ensayo descrito aquí.

Otro aspecto de la presente invención está dirigido a compuestos identificados mediante el ensayo descrito aquí como bloqueantes de los canales de calcio tipo N, y composiciones farmacéuticas de ellos, y el uso de la composición farmacéutica como bloqueantes de los canales de calcio, y especialmente de los canales de calcio tipo N.

Un aspecto más de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento, prevención o mejora de ataques, traumas cerebrales, epilepsia, dolor (p.e, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, o dolor agudo), migraña, un desorden del humor, esquizofrenia, un desorden neurodegenerativo (es decir, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis amiotrópica lateral (EAL), o la enfermedad de Parkinson), depresión, ansiedad, psicosis, hipertensión, o arritmia cardíaca, mediante la administración de un compuesto identificado como un bloqueante de los canales de calcio tipo N usando el ensayo descrito aquí, a un mamífero que necesite dicho tratamiento, prevención o mejora.

Un aspecto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para tratar, prevenir o mejorar un desorden de respuesta al bloqueo de los canales de ión calcio tipo N, conteniendo dicha composición farmacéutica una cantidad efectiva de un compuesto identificado como un bloqueante de los canales de calcio tipo N usando el ensayo descrito aquí en una mezcla con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

Realizaciones y ventajas adicionales de la invención se expondrán en una parte de la descripción que sigue, o se extraerán de la descripción, o se aprenderán en la práctica de la invención. Las realizaciones y ventajas de la invención se realizarán y obtendrán por medio de los elementos y combinaciones señalados particularmente en las reivindicaciones añadidas.

Se entiende que tanto el resumen anterior como la descripción detallada siguiente son solamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invención, como se reivindica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se basa en el descubrimiento de que los compuestos piperidinilo de Fórmula I actúan como bloqueantes de los canales de Ca2+ . En vista de este descubrimiento, los compuestos de Fórmula I se consideran útiles para tratar desórdenes de respuesta al bloqueo de los canales de ión calcio. En un aspecto, se ha encontrado que los compuestos de Fórmula I bloquean selectivamente los canales de ión calcio tipo N y asi son útiles para tratar desórdenes de respuesta al bloqueo selectivo de los canales de ión calcio tipo N.

Los compuestos útiles en este aspecto de la invención son compuestos piperidinilo representados por la Fórmula I: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente, aceptable de ellos, en que: R y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi: R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquiisulfonilaminoalquilo y aminocarboniialquilo; Z se selecciona del grupo consistente en Z1 , Z2, Z3, y Z4, en que: Z es Z2 es Z3 es CR8R9 (CH2)0 S02 R15.

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en que uno o vahos átomos de carbono del anillo heterocíclico son reemplazados opcionalmente con NR16, O, o S, en que R16 es hidrógeno o alquilo C 3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminoalquilo; cicloalquilo; fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y benciloxialquilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3.7; o R7 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o C,.3 alquilo; y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CHG -CHG2-CH2-, en que G y G2 son ambos hidrógeno o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo fenilo fundido; R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman =0; 3 R 0, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; R14 se selecciona del grupo consistente en fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; naftilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; quinolinilo; piridilo; y fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi, o benciloxi, en que cada anillo fenilo está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano; R15 es fenilo o naftilo, cada uno de ellos substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; A es O, CH2, o ausente (un enlace covalente), y B es CH, excepto cuando A es O, entonces R8 y R9 son ambos hidrógeno; o A-B es CH=C; D es C=0, -CH=CH-, o está ausente (un enlace covalente); m es 0 ó 1 ; n es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; y o es 0, 1 , 2, ó 3; con la condición que cuando Z es Z2, R3 es alquilo, R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2, B es CH y n es 1 , entonces al menos uno de R10, R11, R12, o R 3 es diferente de hidrógeno.

En compuestos de Fórmula I donde Z es Z1, el carbono al cuál está unido el grupo -NR4R5 puede ser un centro quiral. Correspondientemente, la configuración en ese carbono puede ser (R) o (S), siendo preferible (S).

Como los compuestos de Fórmula I son bloqueantes de los canales de calcio (Ca2+), muchas enfermedades y condiciones mediadas por la entrada del ión calcio se pueden tratar empleando estos compuestos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar, prevenir o mejorar ataques, traumas cerebrales, epilepsia, dolor (p.e, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, o dolor agudo), migraña, un desorden del humor, esquizofrenia, un desorden neurodegenerativo (es decir, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis amiotrópica lateral (EAL), o la enfermedad de Parkinson), depresión, ansiedad, psicosis, hipertensión, o arritmia cardíaca. En cada ejemplo, tales métodos de tratamiento, prevención o mejora requieren la administración a un animal necesitado de tal tratamiento, prevención o mejora de una cantidad efectiva de un bloqueante del canal de calcio de la presente invención, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de él.

En una realización, los compuestos útiles en la presente invención son compuestos piperidinilo representados por la Fórmula II: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos, en que R1 , R2, y Z son como se definen arriba.

En un aspecto de la presente invención, los compuestos útiles en la presente invención son compuestos piperidinilo representados por la Fórmula III: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos, en que Z es como se define arriba.

Preferentemente, en compuestos de las Fórmulas I y II, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi, y nitro. Más preferentemente, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C-i^, haloalquilo(Ci.6), ciano, alcoxi d-6, haloalcox^C^), y nitro; y más preferentemente se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C 3, haloalquilo(C .3), ciano, alcoxi C^, haloalcox C^), y nitro. Ventajosamente, R1 y R2 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, ciano, nitro, metoxi o difluorometoxi. Más preferentemente, R1 es hidrógeno y R2 es trifluorometilo, o R1 y R2 son ambos hidrógeno. Preferentemente, R2 está en la posición meta del anillo fenilo.

Preferentemente, R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquiisulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo; formas preferentemente seleccionado del grupo alquilo C1-e, cicloalquilo C3^, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo(C1.3), cicloalquil(C3. aminocarbonilalquiloíC^). Ventajosamente, R3 se selecciona del grupo consistente en metilo, etilo, iso-pentilo, iso-butilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, metoximetilo, metoxietilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 2-tetrahidrofuraniletilo, metilsulfonamidometilo, metilsulfonamidoetilo, aminocarbonilmetilo, y aminocarboniletilo. Más ventajosamente, R3 es ciclopropilo, metilo, iso-propilo, o iso-butilo, especialmente ciclopropilo.

En los compuestos de las Fórmulas MU, R4 y R5 preferentemente se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y fenilo; más preferentemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquiloíCve), y fenilo; más preferentemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C,^, hidroxialquiloíCvs), y fenilo; y más preferentemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo consistente en oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinil, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y tetrahidropiridilo. Ventajosamente, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, metilo o hidroxietilo, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, piperazinilo, o 4-metilpiperazinilo.

Cuando R6 es hidrógeno, R7 se selecciona preferentemente del grupo consistente en alquilo; hidroxialquilo; cicloalquilo; fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquiloamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y benciloxialquilo. Más preferentemente, R7 se selecciona del grupo consistente en una cadena lineal alquilo C1-6; cadena ramificada alquilo C^; hidroxialquilo(C1-6); cicloalquilo C3.6; fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo C^, cicloalquilo C3.6, halógeno, ciano, amino, y alcoxi Ci.e; bencilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo CWl cicloalquilo C^, halógeno, ciano, amino, alqui C aJamino, dialquil^^amino, hidroxi, nitro, haloalquiloíC^), y alcoxi C^; y benciloxialquiloíCva). Ventajosamente, R7 es metilo; propilo; iso-propilo; butilo; ter-butilo; sec-butilo; iso-butilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, halógeno, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, nitro, y trifluorometilo; bencilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en metilo etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, halógeno, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, nitro, y trifluorometilo; 1-benciloxietilo; ciclopentilo; ciciohexilo; ciclopentilmetilo; o ciclohexilmetilo.

En un aspecto preferible, cuando R6 es hidrógeno y R7 es alquilo, R4 y R5 forman juntos un heterociclo de 5 ó 6 miembros como se describe arriba, o R4 y Rs son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo.

Los componentes útiles incluyen aquellos en que R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3.6, el cuál es preferentemente ciclopentilo o ciciohexilo.

Los componentes útiles incluyen aquellos en que R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, metilo o etilo, y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CHG1-CHG2-CH2-, en que G1 y G2 Boston ambos hidrógeno o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo fenilo fundido. Ventajosamente, R5 y R6 forman juntos -CH2-CH2-CH2-. Los componentes útiles incluyen aquellos en que R8 y R9 son ambos hidrógeno cuando Z es Z2, A es CH2 o está ausente y B es CH. Otros compuestos útiles incluyen aquellos en que R8 y R9 forman =0 cuando Z es Z2, A es CH2 o está ausente y B es CH, o A-B es CH=C. Compuestos útiles adicionales incluyen aquellos en que Z es Z2, R8 y R9 son ambos hidrógeno y A es O.

Preferentemente, R10, R11, R12, y R13 se' seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C^, alcoxi C^, halógeno, haloalquilofC^), hidroxi, hidroxialquilo(C,^), ciano, amino, am¡noalqu¡lo(C1^), alquil(C1.3)amino, y dialquil(C1.3)amino. Más preferentemente, R10, R11, R12, y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C,. , alcoxi C -3, halo, haloalquilo(C1.3), ciano, amino, aminoalquilc CLa), alqui C^amino, y dialqu¡l(C,^)am¡no. Ventajosamente, R10, R11, R12, y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano, amino, metilamino, y dimetilamino, y especialmente halógeno. Preferentemente, R10 y R12 son ambos hidrógeno. Preferentemente, uno de ellos o los dos R11 y R13 están en la posición para de sus respectivos anillos fenilo.

Preferentemente, R14 se selecciona del grupo consistente en fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi o benciloxi, en que cada anillo fenilo está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, y ciano; naftilo; quinolinilo; y piridilo.

Los compuestos útiles incluyen aquellos en que R14 es fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; preferentemente seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, alquilamino, y dialquilamino; y más preferentemente seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo C^, alcoxi C,.6, halo, haloalquilo(Ci.3), hidroxi, ciano, Ventajosamente, R14 es un grupo fenilo substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en metilo, etilo, iso-propilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, fluoro, trifluorometilo, metilamino, y dimetilamino.

Los compuestos útiles incluyen aquellos en que R14 es un fenilo substituido, preferentemente en la posición para, con fenilo, bencilo, fenoxi o benciloxi, cualquiera de los cuáles están no substituidos o substituidos con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, o ciano, y preferentemente substituidos con halógeno.

Los compuestos útiles incluyen también aquellos en que R14 es naftilo, quinolinilo o piridilo, cualquiera de los cuáles están no substituidos.

Preferentemente, R8 y R9 son ambos hidrógeno cuando R14 es uno de naftilo; quinolinilo; piridilo; fenilo substituido con fenilo opcionalmente substituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, o ciano; fenilo substituido con bencilo opcionalmente substituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, o ciano; fenilo substituido con fenoxi opcionalmente substituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, o ciano; o fenilo substituido con benciloxi opcionalmente substituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, o ciano.

Preferentemente, R15 es un fenilo substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino. Los compuestos útiles incluyen aquellos en que R15 es fenilo substituido con alquilo C^, alcoxi C -6, halógeno, haloalquilotCsa), amino, alquil(C1.3)amino o dialquil(C,.3)amino; y más preferentemente substituido con propilo, butilo, pentilo, propoxi, butoxi, pentoxi, fluoro, cloro, tnfluorometilo, amino, metilamino o dimetilamino. Los compuestos útiles incluyen también aquellos en que R1S es naftilo substituido con amino, alquilamino o dialquilamino; preferentemente substituido con amino, alqui^CvaJamino o dialquil(C1-3)amino; y más preferentemente substituido con amino, metilamino o dimetilamino.

Los compuestos útiles incluyen aquellos en que R y R son ambos hidrógeno o juntos forman =0 y D está ausente o es -CH=CH-. Los compuestos útiles incluyen aquellos en que R8 y R9 forman =0 y D es C=0.

Preferentemente, n es O, 1 ó 2.

Preferentemente, o es O, 1 ó 2. La invención se refiere también a los compuestos piperidinilo representados por la Fórmula IV: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos, en que: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, e hidroxi; R se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, y aminocarbonilalquilo; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilotiol, aminoalquilo y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo del nitrógeno al cuál están unidos forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros en que uno o más átomos de carbono del anillo heterociclico están reemplazados opcionalmente con NR16, O, o S, en que R16 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrógeno; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminoalquilo; cicloalquilo; fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y benciloxialquilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cuál están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7; o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CHG1-CHG2-CH2-, en que G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con el átomo de carbono al cuál están unidos forman un grupo fenilo fundido; y m es 0 ó 1.

Son valores preferibles para R^R7 y m los que se describen arriba para la Fórmula I. En un aspecto, los compuestos preferibles que entran dentro del alcance de la Fórmula IV Incluyen los representados por la Fórmula V: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos, en que: R1-R3 son como se describe para la Fórmula IV; R41 y R51 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, y aminoalquilo; y R17 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi.

Preferentemente, R41 y R51 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, e hidroxialquilo; y más preferentemente se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo. Los compuesto útiles incluyen aquellos en que R41 y R51 son ambos hidrógeno, o R41 es hidrógeno y R51 es alquilo C1-3, preferentemente metilo.

Preferentemente, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C,^, cicloalquilo C3.6, halógeno, ciano, amino, alquil(C .3)amino, dialquil(C1^)am¡no, hidroxi, nitro, haloalquilo(Ci-s), y alcoxi Ci<; más preferentemente se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C -4, halógeno, ciano, amino, alquil(Ci.3)amino, dialquil (C1-3)amino, hidroxi, nitro, haloalquilo(Ci-3), y alcoxi y más preferentemente se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo, iso-propilo, ter-butilo, ciano, fluoro, amino, metilamino, dimetilamino, nitro, trifluorometilo, metoxi, iso-propoxi, y ter-butoxi. Los compuestos útiles de Fórmula V incluyen aquellos en que R17 y R 8 son ambos hidrógeno, o R17 es hidrógeno y R18 es metilo, ter-butilo, ciano, fluoro, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo o metoxi, y especialmente ciano.

En un aspecto, los compuestos preferibles que entran dentro del alcance de la Fórmula IV incluyen aquellos representados por la Fórmula VI: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos, en que: R1-R3 y m son como se define arriba para la Fórmula I; R42 y R52 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilotiol, y aminoalquilo; o R42 y R52 junto con el átomo del nitrógeno al cuál están unidos forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros en que uno o más átomos de carbono del anillo heterociclico están reemplazados opcionalmente con NR16, O o S, en que R16 es hidrógeno o alquilo C -3; y R19 y R20 son independientemente H o CH3.

Los valores preferibles para R1-R3 son los descritos para la Fórmula I. Preferentemente, R42 y R52 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, e hidroxialquilo; más preferentemente se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo C^, e hidroxialquilo^-s); más preferentemente se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C1-3, e hidroxialquilofC^); y más preferentemente se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo e hidroxietilo; o R42 y R52 junto con el átomo del nitrógeno al cuál están unidos forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir del grupo consistente en oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y tetrahidropiridilo. Ventajosamente, R42 y R52 son independientemente hidrógeno, metilo o hidroxietilo; o R42 y R52 junto con el átomo del nitrógeno al cuál están unidos forman 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, o 4-metilpiperazinilo.

Los compuestos útiles de la Fórmula VI incluyen aquellos en que uno de R19 o R20 es CH3. Otros compuestos útiles de la Fórmula VI incluyen aquellos en que R19 y R20 son ambos H cuando R42 y R52 juntos forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros. Además, los compuestos útiles de la Fórmula VI incluyen aquellos en que R42 y R52 son ambos hidrógeno, o R42 es hidrógeno y R52 es alquilo, y especialmente metilo. Preferentemente, m es 1 en compuestos de Fórmula VI.

Otro grupo de compuesto útiles en este aspecto de la invención son los compuestos piperidinilo representados por la Fórmula general VII: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos, en que: R1-R3 son como se define previamente para las Fórmulas Mil; R8 y R9 son ambos hidrógeno o forman juntos =0; R10, R11, R 2 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; A es O, CH2, o está ausente (es un enlace covalente), y B es CH, excepto cuando A es O, entonces R8 y R9 son ambos hidrógeno; o A-B es CH=C; y n es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5.

En la Fórmula VII, los valores preferibles para R1-R3, R8-R13, A, B, y n son los descritos arriba para la Fórmula I.

Además, los compuestos útiles en la presente invención son los compuestos piperidinilo de Fórmula VIII: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos, en que: R1-R3, R8, R9, R14, D y o son como se define previamente para la Fórmula I. En la Fórmula VIII, los valores preferibles para R1-R3, R8, R9, R14, D, y o son los que se describen arriba para la Fórmula I.

Los compuestos adicionales útiles en la presente invención son los compuestos piperidinilo representados por la Fórmula IX: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos, en que: R1-R3 y R15 son como se define previamente para la Fórmula I. En la Fórmula IX, los valores preferibles para R1-R3 y R15 son los que se describen arriba para la Fórmula I.

También se ha encontrado que los intermedios que tienen la estructura de Fórmula X tienen actividad bloquente del canal de calcio. Correspondientemente, la presente invención se dirige a compuestos de Fórmula X como sigue: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos, en que: R1-R3 son como se define previamente para la Fórmula I. En la Fórmula X, los valores preferibles para R1-R3 son los descritos arriba para la Fórmula I.

Los compuestos preferibles ilustrativamente útiles en la presente invención incluyen: N-{1-[3-(4-cianofenil)-2-metilam¡nopropionil]piperid¡n-4-il}-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-{1-[2-am¡no-3-(4-cianofenil)propionil]p¡peridin-4-il}-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-[1-(2-amino-3-m-tolilpropionil)piperidin^-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-{1-[2-amino-3-(4-fluorofenil)propionil]piperidin-4-il}-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(2-metilamino-3-fenilpropionil)-piperid¡n-4-il]-3-trifluoromet¡lbencenosulfonamida; N-[1-(2-amino-3-o-tol¡lpropion¡l)piper¡din-4-il]-N-c¡clopropil-3-trifluorometilbencenosulfonam¡da; N-{1-[2-amino-3-(4-ter-butilfen¡lo)prop¡onil]p¡peridin-4-¡l}-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(2-met¡lamino-3-o-tol¡lpropion¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3-trifluoromet¡lbencenosulfonam¡da; N-c¡cloprop¡l-N-[1-(2-metilam¡no-3-m-tol¡lprop¡on¡l)piperid¡n-4-¡l]-3-tnfluoromet¡lbencenosulfonam¡da; N-c¡cloprop¡l-N-{1-[3-(4-fluorofen¡l)-2-met¡lam¡nopropionil]-p¡per¡din-4-¡l}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-c¡clopropil-N-{1-[3-(4-ter-but¡lfenil)-2-met¡lam¡no-propion¡l]p¡perid¡n-4-¡l}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-c¡clopropil-N-[1-(3-t¡omorfolin^-il-hexano¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3-trifluoromet¡lbencenosulfonamida; N-metil-N-[1-(4-met¡l-2-metilaminopentano¡l)p¡perid N-cicloprop¡l-N-[1-(3-pirrol¡d¡n-1il-hexanoil)p¡peridin-4-il]-3-trifluoromet¡lbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(3-morfol¡n^-¡lhexano¡l)piperid¡n-4-¡l]-3-tr¡fluorometilbencenosulfonamida; N-cicloprop¡l-N-{1-[3-(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)hexano¡l]p¡per¡din-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-c¡cloprop¡l-N-{1-[3-(piperidin-1-¡l)hexanoil]piper¡d¡n-4-¡l}3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonamida; N-[1-(3-amino-5-metilhexano¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-N-c¡cloprop¡l-3-trifluoromet¡lbencenosulfonam¡da; N-c¡clopropil-N-[1-(3-metilamino-5-metilhexanoil)^¡peridin^-il]-3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonamida; N-[1-(3-amino-4-metilpentanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbence^ N-c¡clopropil-N-[1-(3-met¡lamino-4-metilpentanoil)-p¡pendin-4-il]-3-trifluoromet¡lbencenosulfonam¡d N-c¡clopropil-N-[1-(4-metil-2-metilam¡nopentano¡l)-p¡per¡din-4-¡l]-3-trifluorometilbencenosulfonam N-c¡cloprop¡l-N-[1-(2-dimetilamino-4-metilpentano¡l)-piper¡din-4-¡l]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-cicloprop¡l-N-[1-(3-met¡l-2-metilam¡nopentano¡l)-p¡perid¡n^-¡l]-3-tr¡fluorometilbencenosulfonamida; N-[1-(2-am¡nopentano¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-N-c¡cloprop¡l-3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonam¡da; N-¡soprop¡l-N-[1-(4-metil-2-metilam¡nopentano¡l)p¡peridin-4-il]-3-trifluoromet¡lbencenosulfonam¡da; N-ciclopropil-N-[1-(2-metilaminopentanoil)p¡per¡d¡n-4-il]-3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonamida; N-[1-(2-am¡no-3,3-dimet¡lbutano¡l)piperidin-4-¡l]-N-cicloprop¡l-3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonam¡da; N-c¡cloprop¡l-N-{1 -3[(2-hidroxietilamino)hexanoil]piperid¡n-4-¡l}-3-trifluoromet¡lbencenosulfonami N-[1 -(2-amino-2 ¡clohex¡letano¡l)piper¡din-4Hl]-N-ciclopropil-3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonamida; N-[1 -(2-am¡no-2-ciclohexiletano¡l)p¡perid¡n-4-il]-N-c¡clopropil-3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonam¡da; N-ciclopropil-N-[1 -(3-dimet¡laminohexano¡l)p¡per¡d¡n-4-il]-3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonam¡da; N-cicloprop¡l-N-[1 -(2-metilamino-2-fen¡letano¡l)piperid¡n-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonam¡da o N-¡-butil-N-[1 -(4-metil-2-met¡lam¡nopentanoil)p¡peridin^-il]-3-trifluoromet¡lbencenosulfonamida; N-[1-(2-amino-4-metilpentano¡l)p¡perid¡n-4-il]-N-cicloprop¡l-bencenosulfonam¡da; N-(2-hidroxietil)-N-[1 -(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-cicloprop¡l-N-[1-(4-met¡l-2-metilaminopentano¡^ N-ciclopropil-N-[1 -(4-metil-2-metilaminopentanoil)-pipendin-4-il]-2-fluorobencenosulfonamida; N-c¡clopropil-N-[1 -(4-met¡l-2-met¡laminopentanoil)-p¡per¡d¡n-4-¡l]-2-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonam¡da; N-ciclopropil-N-[1 -(2-metilaminopropionil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1 -(2-metilaminoetanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-i-pent¡l-N-[1 -(4-met¡l-2-metilaminopentano¡l)p¡peri N-ciclopropil-N-[1 -(4-metil-2-metilam¡nopentanoil)-p¡peridin-4-il]-3-metoxibencenosulfonamida; N-cicloprop¡l-N-[1-(4-metil-2-metilam¡nopentanoil)-piperidin-4-il]-3-difluorometoxibencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilam¡nopentano¡l)-p¡perid¡n-4-il]-3-cianobencenosulfonam¡da; N-c¡clopropil-N-[1-(4-met¡l-2-met¡laminopentanoil)-piper¡din-4-¡l]-3-clorobencenosulfonamida; N-cicloprop¡l-N-[1 -(4-metil-2-met¡lam¡nopentano¡l)-p¡perid¡n^-il]-3-metilbencenosulfonamida; N-c¡clopropil-N-[1 -(4-met¡l-2-met¡laminopentanoil)-p¡per¡din-4-il]-3-n¡trobencenosulfonamida; N-c¡clopropil-N-[1 -(3-h¡droxi-2-met¡lam¡nopropano¡l)-p¡peridin-4-¡l]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-[1-(1 -am¡noc¡clopentan-1 -o¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-N-ciclopropil-3-trifluoromet¡lbencenosulfonamida; N-cicloprop¡l-N-[1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-3-o¡l)p¡per¡d¡n-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-cicloprop¡l-N-[1 -(piper¡d¡n-2-o¡l)piper¡din-4-¡l]-3-trifluoromet¡l-bencenosulfonamida; N-[1-(3-benciloxi-2-metilaminopropanoil)-piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-c¡clopropil-N-[1-(N-metilpirrol¡din-2-oil)piperidin-4-¡l]-3-trifluoromet¡lbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(pirrolidin-2-oil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-[1-(2-c¡clohex¡l-2-met¡lam¡noetanoil)p¡per¡n^-¡l]-N-cicloprop¡l-3-trifluoromet¡lbencenosulfonamida; N-ciclopropilmetil-N-[1-(2-metilamino-4-metilpentanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(4-dimetilaminobencilo)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1-[(3-trifluorometil-4-metoxi)fen-1-oil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(2-dimetilamino-3,3-dimetilbutanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; y N-dclopropil-N-[1-(1-feniloaminociclohexan-1-oil)piperidin^-il]-3-tnfluorometilbencenosulfonamida; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos.

Otros compuestos preferibles ilustrativamente útiles en la presente invención incluyen: (2S) N-ciclopropil-N-[1-(2-metilamino-3-fenilpropion¡l)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-metil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-¡l]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (3S) N-[1-(3-amino-5-metilhexanoil)piper¡din-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (3S) N-ciclopropil-N-[1-(3-metilamino-5-metilhexanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (3S) N-[1-(3-amino-4-metilpentanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (3S) N-ciclopropil-N-[1-(3-metilamino-4-metilpentanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piper¡d¡n-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2R) N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(2-dimetilamino-4-metilpentanoil)-piperidin-4-ii]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2R) N-ciclopropil-N-[1 -(2-dimetilamino-4-metilpentanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(3-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-[1-(2-aminopentanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-¡soprop¡l-N-[1 -(4-metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(2-metilaminopentanoil)pipendin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-[1-(2-amino-3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-[1-(2-amino-2-ciclohexiletanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2R) N-[1-(2-amino-2-ciclohexiletanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(2-metilamino-2-feniloetanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-i-butil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2R) N-[1-(2-amino-4-metilpentanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-bencenosulfonamida; (2S) N-(2-hidroxietil)-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-N]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1 -(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-4-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-2-fluorobencenosulfonamida; (2S) N-c¡clopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-p¡pend¡n-4-il]-2-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-c¡cloprop¡l-N-[1-(2-metilaminoprop¡on¡l)p¡per¡din-4-il]-3-tr¡fluorometilbencenosulfonam¡da; (2S) N-i-pentil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N 1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin^-il]-3-metoxibencenosulf^ (2S) N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-pipendin-4-il]-3-difluorometoxibencenosulfonamida; (2S) N iclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-cianobencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1 -(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-metilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-pipendin-4-il]-3-nitrobencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(3-hidroxi-2-metilaminopropanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-[1-(1-aminociclopentan-1-oil)pipendin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-[1-(3-bencilox¡-2-métilam¡nopropanoil)-p¡perid¡n-4-il]-N-cicloprop¡l-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(pirrolidin-2-oil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-[1-(2-ciclohexil-2-metilaminoetanoil)piperin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropilmetil-N-[1-(2-metilamino-4-metilpentanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; y (2S) N-ciclopropil-N-[1-(2-dimetilamino-3,3-dimetilbutanoil)-pipendin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-(2-metoxietil)-N-[1 -(4-metil-2-met¡lam¡nopentano¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-N-(tetrahidrofuran-2-il)metil-3-trifluorometilbencenosulfonamida; ' (2S) N-ciclopropil-N-[1 -(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-fluorobencenosulfonamida; (2S) N-[1 -(2-amino-4-metilpentanoil)pipendin-4-il]-N-ciclopropil-bencenosulfonamida; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos.

Otros compuestos ilustrativamente útiles en la presente invención incluyen: N-cidopropil-N-{1 -[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperidin-4-il}bencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1 -[4,4-bis(4-fluorofen¡l)butil]piperidin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1 -[4,4-bis(4-fluorofenil)but-3-enoil]piperid¡n-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1 -[4,4-bis(4-fluorofenil)but-3-enoil]piperidin-4-il}bencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1 -[4,4-bis(4-fluorofenil)butanoil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonami N-ciclopropil-N-{1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butanoil]piperidin-4-il}bencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1 -[4,4-bis(4-fluorofenil)butanoil]piperidin-4-il}-3-fluorobencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1 -(2,2-difeniletil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(3,3-difenilpropanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida N-ciclopropil-N-{1 -[4,4-bis(4-fluorofenil)butanoil]piperidin-4-il}-2-trifluorometilfenilobencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1-[2-bis(4-fluorofenil)metoxietil]piperidin-4-il}bencenosulfonamida; and N-c¡clopropil-N-{1 -[2-bis(4-fluorofen¡l)metoxietil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos.

Otros compuestos ilustrativamente útiles en la presente invención incluyen: N-ciclopropil-N-[1-(naft-2-ilmetil)piperidin-4-il]benceno-sulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(4-fenilobencil)piperidin-4-il]benceno-sulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(4-isopropilbencil)piperid¡n-4-il]benceno-sulfonamida; N-ciclopropil-N-[1 -(4-trifluorometil-4-metoxibencil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(4-dimetilaminobencil)piperin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(4-ter-butilbencil)piperidin-4-il]benceno-sulfonamida; N-cicloprop¡l-N-[1-(4-trifluoromet¡W-metox¡bencil)piperid¡n-4-¡l]-3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonami N-ciclopropil-N-[1-(3-metil-4-metoxibencil)piperidin^-il]-3-tnfluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(3-metil-4-metoxibencil)piperidin-4-il]-bencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(3-piridilmetil)pipendin^-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(4-quinolinilmetil)piperidin^-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il}bencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1-[(3-trifluorometil-4-metoxi)fenil-metanoil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutanoil]piperidin^-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutanoil]piperidin-4-il}bencenosulfonamida; N-[1-(4-benciloxibencil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-bencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1-[3-(4-dimetilaminofenil)propen-2-il]piperidin-4-il}bencenosulfonamida; N-c¡clopropil-N-[1-(4-dimetilaminobenc¡l)p¡perid¡n-4-¡l]bencenosulfonam¡da; N-ciclopropil-N-{1-[4-(4-fluorofenoxi)benzoil)]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; y N-ciclopropil-N-[1-(4-dimetilaminobenzoil)piperidin-4-il]-3 rifluorometilbencenosulfonamida; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente, aceptable de ellos.

Otros compuestos ilustrativamente útiles en la presente invención incluyen: N-[1-(4-butoxifenilsulfonil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-bencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(4-propilfenilsulfonil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonam¡da; N-[l-(4-butoxifenilsulfonil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida^ N-ciclopropil-N-[1-(4-propilfenilsulfonil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida; y N-c¡clopropil-N-[1-(5-dimet¡laminonaftilsulfonil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de ellos.

Son grupos cicloalquilo útiles los cicloalquilo C3.12. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.

Grupos halo o halógeno útiles incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos alquilo útiles incluyen grupos alquilo CMO de cadena lineal y ramificada, más preferentemente grupos alquilo C1j3. Los grupos alquilo CL10 típicos incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, íer-butilo, /'so-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo.

Los grupos alquenilo útiles son grupos alquenilo C2-6 . preferentemente alquenilo C2- . Los grupos alquenilo C2_4 típicos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, y sec-butenilo.

Los grupos cicloalquilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C- O mencionados arriba substituidos por cualquiera de los grupos cicloalquilo mencionados arriba.

Los grupos haloalquilo útiles incluyen los grupos alquilo C,.10 substituidos por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo (por ejemplo, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 , 1-difluoroetilo y triclorometilo).

Los grupos hidroxialquilo útiles incluyen los grupos alquilo ?1-10 substituidos por hidroxi (por ejemplo, grupos hidroximetílo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo).

Los grupos alcoxi útiles incluyen oxigeno substituido por uno de los grupos alquilo C,.i0 mencionados arriba.

Los grupos haloalcoxi útiles incluyen oxígeno substituido por uno de los grupos haloalquilo C1.10 mencionados arriba (por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi).

Los términos "heterociclico" y "heterociclo" se usan aquí para Indicar un sistema de anillo saturado o insaturado total o parcialmente monocíclico de 3-7 miembros, o blcíclico de 7-10 miembros, que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente en O, N, y S, en que los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opclonalmente, el nitrógeno se puede cuaternizar opclonalmente, e incluyendo cualquier grupo blcíclico en que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos arriba está fundido a un anillo benceno, y en que el anillo heterociclico puede estar substituido en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos incluyen, sin limitar, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirazolidina, benzodiazepinas, y similares.

Los grupos alquilamino y dialquilamlno útiles son — NHR21 y — NR21R22, en que R2 y R22 son grupos alquilo C^o- Los grupos alquilsulfonilaminoalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo Ci.)0 mencionados arriba substituido por un grupo alquilo-S02-NH-.

Los grupos aminocarbonilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C,.10 mencionados arriba substituido por un grupo aminocarbonilo, es decir -C(0)NH2.

Los grupos alquiltiol útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C,.to mencionados arriba substituido por un grupo -SH.

Un grupo amino es -NH2.

La invención revelada aquí también se propone abarcar los profármacos de los compuestos revelados. Se considera que los profármacos son cualquier portador unido covalentemente que libera in vivo el fármaco precursor activo. Los ejemplos de profármacos incluyen esteres o amidas de las Fórmulas l-X con hidroxialquilo o aminoalquilo como substituyeme, y estos se pueden preparar al reaccionar tales compuestos con anhídridos tales como anhídrido succínico.

La invención revelada aquí también se propone abarcar los productos metabólicos in vivo de los compuestos revelados. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares, del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Correspondientemente, la invención incluye compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para rendir un producto metabólíco de él. Tales productos se identifican típicamente mediante la preparación de un compuesto radiomarcado de la invención, administrándolo parenteralmente en una dosis detectable a un animal, como una rata, ratón, cobaya, mono, o un hombre, dejando tiempo suficiente para que se realice el metabolismo y aislando estos productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.

La invención revelada aquí también se propone abarcar los compuestos revelados marcados isotópicamente al tener uno o más átomos reemplazados por un átomo con una masa atómica o número atómico diferente. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos revelados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.

La presente invención también se dirige específicamente a los compuestos 3H y 14C radiomarcados de Fórmula I o X, y su uso como radioligandos por su sitio de unión en el canal de calcio. Por ejemplo, un uso de los compuestos marcados de la invención es la caracterización del enlace receptor específico. Otro uso de los los compuestos marcados de la presente invención es una alternativa al ensayo con animales para la evaluación de las relaciones estructura-actividad. El ensayo receptor se realiza a una concentración fijada de un compuesto marcado de Fórmula I o X y a concentraciones crecientes de un compuesto de ensayo en un ensayo de competencia. Los compuestos tritiados de Fórmula I o X se pueden preparar introduciendo tritio dentro del compuesto de Fórmula I o X, por ejemplo, mediante deshalogenación catalítica con tritio. Este método incluye la reacción de un precursor apropiado halógeno-substituido de un compuesto de Fórmula I o X con gas tritio en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo Pd/C, en presencia o ausencia de una base. Otros métodos apropiados para preparar compuestos tritiados se pueden encontrar en Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), capitulo 6 (1987). Los compuestos marcados con 1 C se pueden preparar empleando materiales de partida con un carbono UC.

Varios de los compuestos revelados aquí pueden contener uno o más centros asimétricos y así pueden dar pie a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas. La presente invención pretende buscar todas las formas posibles, asi como sus formas racémicas y resueltas y mezclas de ellas. Los enantiómeros individuales se pueden separar de acuerdo con métodos que son bien conocidos para los que tienen un conocimiento normal de la técnica. Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y si no se especifica lo contrario, se pretende que incluyan los dos isómeros geométicos E y Z. La presente invención también se propone abarcar todos los tautómeros.

Como se usa aquí, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Esto incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares de otro (diastereómeros).

El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cuál se unen cuatro grupos diferentes.

Los términos "enantiómero" y "enantiomérico" se refieren a una molécula que no se puede superponer a su imagen especular y por consiguiente se refiere a una molécula que no se puede superponer a su imagen especular y por consiguiente es ópticamente activa en que el enantiómero rota el plano de la luz polarizada en una dirección y su imagen especular rota el plano de la luz polarizada en la dirección opuesta.

El término "racémico" se refiere a una mezcla a partes iguales de enantiómeros y cuya mezcla es ópticamente inactiva.

El témino "resolución" se refiere a la separación o concentración o agotamiento de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.

Los términos "un" y "uno" se refieren uno o más.

La invención revelada aquí también abarca todas las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos revelados. Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitar, sales metálicas como sal sódica, sal potásica, sal de cesio y similares; sales de metales alcalinotérreos como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de ?,?'-dibenciletilenediamina y similares; sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato y similares; sales de ácidos orgánicos como citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formato y similares; sulfonatos como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares; y sales de aminoácidos como arginato, asparginato, glutamato y similares.

Las sales de adición ácidas se forman mezclando una disolución del compuesto piperidinilo particular de la presente invención con una disolución farmacéuticamente aceptable de un ácido no tóxico como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético y similares. Las sales básicas están formadas por mezcla de una disolución del compuesto piperidinilo de la presente invención con una disolución de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cloro, carbonato sódico y similares.

La presente invención se dirige también a un método para el tratamiento de un desorden que responde al bloqueo de los canales de calcio, y particularmente al bloqueo selectivo de los canales de calcio tipo N, en un animal que sufre de dicho desorden, comprendiendo dicho método la administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto piperidinilo representado por cualquiera de las Fórmulas l-X definidas.

La presente invención se dirige también a un ensayo de mobilización del calcio que se puede emplear para identificar compuestos que pueden modular o bloquear los canales de calcio. En un aspecto, el ensayo descrito aquí se emplea para identificar compuestos que bloquean los canales de calcio unidos a voltaje, especialmente canales de calcio tipo N. En otro aspecto, el ensayo descrito aquí se emplea para predecir si un compuesto se une a un canal de calcio tipo N que está en el estado inactivado.

En un aspecto, se ha encontrado que los compuestos identificados usando el ensayo descrito aquí bloquean selectivamente los canales de calcio tipo N y por consiguiente son útiles para tratar desórdenes que responden al bloqueo selectivo de los canales de calcio tipo N. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para identificar compuestos útiles para el tratamiento, prevención o mejora de ataques, traumas cerebrales, epilepsia, dolor (por ejemplo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, o dolor agudo), migraña, un desorden del humor, esquizofrenia, un desorden neurodegenerativo (es decir, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis amiotrópica lateral (EAL), o la enfermedad de Parkinson), depresión, ansiedad, psicosis, hipertensión, o arritmia cardíaca. En cada ejemplo, los compuestos identificados usando el ensayo descrito aquí se pueden administrar en una cantidad efectiva a un animal que necesite dicho tratamiento, prevención o mejora.

La invención revelada aquí también abarca todas las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos identificados.

La presente invención se dirige también a un método para el tratamiento de un desorden que responde al bloqueo de los canales de calcio, y particularmente al bloqueo selectivo de los canales de calcio tipo N, en un animal que sufre de dicho desorden, comprendiendo dicho método la administración al animal de una cantidad efectiva del compuesto identificado usando el ensayo descrito aquí o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto identificado.

El dolor crónico incluye, sin limitar, dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor de cáncer, dolor osteoartritico asociado con metástasis de cáncer, neuralgia trigeminal, neuralgia aguda herpética y postherpética, neuropatía diabética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia simpatética refleja, fibromialgia, gota, dolor fantasma de los miembros, dolor de quemaduras y otras formas de síndromes de dolor neurálgico, neuropático e idiopático. En cada ejemplo, los métodos de la presente invención requieren la administración a un animal que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un bloqueante del canal de calcio de la presente invención, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de él.

El dolor somático crónico proviene generalmente de respuestas inflamatorias del tejido dañado, como atrapamiento nervioso, procedimientos quirúrgicos, cáncer o artritis (Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391 ). Aunque muchos tipos de dolor inflamatorio se tratan actualmente con NSAIDs, hay mucho espacio para terapias mejoradas.

El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares activados como respuesta al tejido dañado o la presencia de sustancias extrañas (Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3a ed., 1994). La inflamación a menudo se produce en el lugar del tejido dañado o el material extraño, y contribuye al proceso de reparación y sanado del tejido. Los signos cardinales de la inflamación incluyen eritema (enrojecimiento), calor, edema (hinchazón), dolor y pérdida de función (ibid.). La mayoría de pacientes con dolor inflamatorio no experimentan dolor continuamente, sino que más bien experimentan aumento del dolor cuando el sitio inflamado se mueve o se toca. El dolor inflamatorio incluye, sin limitar, osteoartritis y artritis reumatoide.

El dolor neuropático crónico es un estado de enfermedad heterogéneo con una etiología poco clara. En el dolor neuropático crónico, el dolor puede estar mediado por múltiples mecanismos. Este tipo de dolor generalmente se presenta desde la herida al tejido nervioso central o periférico. Los síndromes incluyen dolor asociado con lesiones de la médula espinal, esclerosis múltiple, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor fantasma, causalgia, y distrofia simpatética refleja y dolor lumbar. El dolor neuropático crónico es diferente del dolor agudo en que los pacientes sufren de sensaciones de dolor anormales que se pueden describir como dolor espontáneo, ardor superficial continuo y/o dolor de dolencia profunda. El dolor puede ser evocado mediante hiperalgesia por calor, frío o mecánica o mediante alodinia por calor, frío o mecánica.

El dolor neuropático puede ser causado por lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Esto incluye, sin limitar, dolor de trauma nervioso periférico, infección por virus herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión de plexo, neuroma, amputación de miembros y vasculitis. El dolor neuropático también es provocado por daño nervioso de alcoholismo crónico, infección por virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o deficiencias vitamínicas. Los ataques (espinales o cerebrales) y la lesión de la médula espinal pueden inducir también el dolor neuropático. El dolor neuropático relacionado con cáncer resulta de la compresión por el crecimiento del tumor de los nervios, cerebro o médula espinal adyacentes. Además, los tratamientos contra el cáncer, incluyendo quimioterapia y terapia de radiación, también pueden provocar lesiones nerviosas. El dolor neuropático incluye, pero no se limita al dolor causado por lesiones nerviosas como, por ejemplo, el dolor que sufren los diabéticos.

Síntesis de los compuestos Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando métodos conocidos por los expertos en la técnica en vista de esta revelación. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I donde Z es Z1 se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1 : Esquema 1 donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituido, bencilo opcionalmente substituido, o benciloxialquilo y R' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo o fenilo.

Por ejemplo, una mezcla de N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (1.0 eq.), aminoácido BOC (1.0 eq.), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.5 -1.0 eq.) en un disolvente apropiado, como DMF, se trata con hidrocloruro de N-etil-dimetilaminopropil carbodiimida (EDCI) (1.0 eq) a temperatura ambiente durante unas 8 horas. Después, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se concetra, se purifica mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano) dando el material protegido con BOCI, que se trata con disolución de HCI (4N en 1 ,4-dioxano) a temperatura ambiente para obtener el producto deseado como sal de HCI.

Los compuestos de Fórmula I donde Z es Z1 también se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2: Esquema 2 donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituido, bencilo opclonalmente substituido, o benciloxialquilo, y R" es hidrógeno, o R y R" junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo Por ejemplo, la amina A (1 eq.) y la cola del aminoácido B (1 eq.) se disuelven en 4 mL de dimetil formamida y después se añaden a la mezcla hidrocloruro de 1-[3-(dimetilmetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1 eq.) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1 eq.). La mezcla se agita durante la noche y después se diluye con 20 mL de acetato de etilo y se lava con 15 mL respectivamente de HCI acuoso al 10 %, bicarbonato sódico saturado, y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extraen dos veces con 20 mL de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico. El disolvente se elimina a presión reducida y el material se purifica, por ejemplo, usando el sistema de purificación combiflash. El material puro se desprotege tratándolo con exceso de HCI 4 en dioxano dando el compuesto C. El compuesto C se disuelve en metanol bajo atmósfera de nitrógeno con tamices moleculares de 4 A. A este se le añade paraformaldehido (1 eq.) y ácido acético (cantidad catalítica), y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. Después se añade a la mezcla cianoborohidruro sódico (2 eq.) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Si en este momento no se observa reacción, se pueden añadir partes adicionales de paraformaldehido y cianoborohidruro. Después de un dia adicional, la mezcla de reacción se diluye con 20 mL de acetato de etilo y se inhibe con 20 mL de hidróxido sódico 1 M. La capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico. El material se trata con un exceso de HCI 4 M en dioxano para formar la sal de HCI. Después de la trituración con éter/hexanos, el material se seca dando la sal de HCI del compuesto D.

Otro método para preparar compuestos de Fórmula I donde Z es Z1 se muestra en el Esquema 3: Esquema 3 El método del Esquema 3 es similar al descrito en el Esquema 1 excepto en que el aminoácido de partida es un ß-aminoácido en lugar de un a- aminoácido.

Los compuestos de Fórmula I donde Z es Z1 y m es 1 se pueden sintetizar usando la reacción de adición de Michaei de aminas a amidas a,ß-insaturadas, como se muestra en el Esquema 4: Esquema 4 donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, o fenilo, o RN- es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en que uno o más átomos de carbono son reemplazados opcionalmente con NR16, O o S, en que R16 es hidrógeno o alquilo CL3.

Por ejemplo, N-ciclopropil-N-(1 -hex-2-enoil-piperidin-4-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (250 mg, 0.56 mmol) y una amina primaria o secundaria (2 mL) se calientan juntas a 130 °C durante 3 días en un Reacti-vial sellado. El vial se enfria en hielo y depués se evapora a sequedad in vacuo en un Speed-Vac®. El residuo puede ser cromatografiado en sílica flash para dar el aducto de Michael.

Los compuestos de Fórmula I donde Z es Z2 y R8 y R9 juntos forman =0 se pueden preparar como se muestra en el Esquema 5: Esquema 5 Correspondientemente, la amina y el ácido carboxílico se añaden en THF seco bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se añaden HOBT, EDCI, y trietilamina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se repartee entre acetato de etilo y cloruro sódico 1.0 M. Se separa la capa orgánica, se seca y se concentra para dar un producto crudo, que se puede purificar por cristalización hexano/éter.

Los compuestos de Fórmula I donde Z es Z2 y R8 y R9 son ambos hidrógeno se pueden preparar como se muestra en el Esquema 6: Esquema 6 Los compuestos de Fórmula I donde Z es Z3 y R8 y R9 son ambos hidrógeno, se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 7: Esquema 7 La amina, es decir, el compuesto piperidinilo, se disuelve en DMF y se añade trietilamina, seguido por un haluro R'CH2X, en que R' es fenilo opcionalmente substituido. La mezcla de reacción se agita durante 12 horas a 80°C y el disolvente se evapora. El residuo se puede purificar por cromatografía flash para obtener el producto deseado. Cuando los haluros de bencilo apropiados no están disponibles, se pueden usar los correspondientes aldehidos, R'C(O), como sigue: se añade triacetoxiborohidruro sódico (1.4 eq.) a una disolución de una amina y un aldehido en dicloroetano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de este periodo, la disolución se decanta y se purifica por cromatografía flash para obtener el producto deseado.

Los compuestos de Fórmula I donde Z es Z3 y R8 y R9 juntos forman =0 se pueden sintetizar usando un método similar al descrito en el Esquema 5.

Los compuestos de Fórmula I donde Z es Z4 se pueden preparar como se muestra en el Esquema 8: Esquema 8 Por ejemplo, 0.5 mmol de sulfonamida y aproximadamente 0.5 mmol del cloruro de sulfonilo apropiado se disuelven en 5 mL de DCM y se combinan con 1.5 eq. DIEA (0.134 mL) que se añade mediante jeringa. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra al vacío. El producto resultante se puede purificar usando una columna de gel de sílice con un gradiente de 0 % a 20 % de EtOAc en hexano y el material puro se concentra a partir del eluente.

Los compuestos amina de partida usados en las reacciones anteriores se pueden preparar, por ejemplo, como se muestra en el Ejemplo 3, o están disponibles comercialmente como, por ejemplo, Lancaster.

Los compuestos de Fórmula X se pueden preparar, por ejemplo, como se muestra en el Ejemplo 19.

Ensayo de los compuestos Los compuestos de la presente invención se evaluaron para la mobilización de calcio y/o ensayos electrofisiológicos para la actividad bloqueante del canal de calcio. Un aspecto de la presente invención es el descubrimiento de que los compuestos descritos aquí son bloqueantes selectivos del canal de calcio tipo N. Basado en este descubrimiento, estos compuestos se consideran útiles en el tratamiento, prevención, o mejora de la migraña, la epilepsia, un desorden del humor, esquizofrenia, un desorden neurodegenerativo (como, es decir, la enfermedad de Alzheimer, ALS, o la enfermedad de Parkinson), una psicosis, depresión, ansiedad, hipertensión o arritmia cardíaca. Los compuestos de la presente invención también se espera que sean efectivos en el tratamiento, prevención o mejora del dolor, como dolor agudo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, o dolor crónico.

Más específicamente, la presente invención se dirige a compuestos de las Fórmulas l-X que son bloqueantes de los canales de calcio. Según la presente invención, estos compuestos que tienen preferentemente propiedades bloqueantes del canal de calcio tipo N muestran una IC50 de aproximadamente 100 µ? o menos en la movilización de calcio y/o los ensayos electrofisiológicos descritos aquí. Preferentemente, los compuestos de la presente invención muestran una IC50 de 10 µ o menos. Más preferentemente, los compuestos de la presente invención muestran una IC50 de aproximadamente 1.0 µ? o menos. Se puede ensayar la actividad bloqueante del canal de Ca2* tipo N y tipo L de los compuestos piperidinilo de la presente invención mediante la siguiente movilización de calcio y/o ensayos electrofisiológicos.

En una realización, los compuestos útiles en la presente invención son los representados por cualquiera de las Fórmulas l-X que muestran selectividad de los canales de calcio tipo N sobre los canales de calcio tipo L en la movilización de calcio y/o ensayos electrofisiológicos descritos aquí. La frase "selectividad para los canales de calcio tipo N sobre los canales de calcio tipo L" se usa aquí para indicar que la relación de una IC50 para la actividad bloqueante del canal tipo L para un compuesto de la presente invención frente una IC50 para la actividad bloqueante del canal tipo N para el compuesto es más de 1 , es decir, LTCC IC50 / NTCC IC50 > 1. Preferentemente, los compuestos de la presente invención muestran una relación LTCC IC50 / NTCC IC50 de aproximadamente 2 o más. Más preferentemente, los compuestos de la presente invención muestran una relación LTCC IC50 / NTCC IC50 de aproximadamente 30 o más. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención muestran una relación LTCC IC5o / NTCC IC50 de aproximadamente 100 o más.

Ensayo de movilización de calicó La presente invención proporciona un método para medir la actividad funcional de los canales de calcio tipo N en células vivas midiendo la actividad del canal de calcio tipo N usando un ensayo sensible al calcio. El ensayo de la presente invención N provee de métodos ópticos convenientes para la detección del flujo de calcio (entrada o salida). Se puede medir y observar la actividad del canal de calcio tipo N directamente mediante la detección del flujo de calcio en la célula. ' Además, la invención proporciona un ensayo para la identificación de compuestos que modulan la actividad de los canales de calcio tipo N. En un aspecto, el ensayo descrito aquí proporciona un método para la identificación de compuestos que bloquean la actividad de los canales de calcio tipo N. En otro aspecto, en ensayo descrito aquí se emplea para predecir si el compuesto que modula o bloquea el canal de calcio tipo N se une a un canal de calcio tipo N en estado inactivado.

Un "modulador de canal" es un compuesto que altera, directa o indirectamente el movimiento de iones a través del canal de iones. El compuesto puede ejercer este efecto directamente ocluyendo el poro, uniéndose y evitando la abertura del poro, uniéndose y favoreciendo la apertura del poro, o afectando al tiempo y la frecuencia de la abertura del canal de iones.

Un "bloqueante de canal" es un compuesto que inhibe, directa o indirectamente, el movimiento de iones a través de un canal de iones. El compuesto puede ejercer su efecto directamente ocluyendo el poro, uniéndose y evitando la abertura del poro, uniéndose y favoreciendo la apertura del poro, o afectando al tiempo y la frecuencia de la abertura del canal de iones.

El ensayo de la presente invención mide la movilización de calcio en las células. Como tal, el ensayo de la presente invención se puede usar para identificar compuestos que poseen actividad moduladora o bloqueante del canal de calcio tipo N. El efecto de los moduladores o bloqueantes del canal de calcio tipo N se puede observar midiendo y observando la actividad funcional del canal de calcio tipo N usando los ensayos sensibles al calcio descritos aquí. Específicamente, en los compuestos se puede ensayar su capacidad de modular o bloquear los canales de calcio tipo N usando el ensayo descrito aquí. El ensayo también predice si los compuestos bloqueantes o moduladores se unen a los canales de calcio tipo N que están en estado inactivado.

Los canales de calcio unidos al voltaje se abren como función del potencial de membrana de tal modo que la probabilidad de abertura aumenta con el potencial de membrana. Los canales de calcio unidos al voltaje se inactivan, cierran o desensitizan como una función del potencial de membrana de tal modo que la probabilidad de inactivación aumenta con una disminución en el potencial de membrana o despolarización celular. Un compuesto que se une a un canal de calcio unido al voltaje muestra a menudo tal dependencia del estado que la afinidad de unión de un compuesto cambia dependiendo del estado del canal. El control del potencial de membrana, que permite manipular los canales en diferentes estados para facilitar la unión de un compuesto bloqueante candidato, se consigue típicamente mediante métodos electrofisiológicos de voltaje fijado. El ensayo de la presente invención permite determiner las interacciones del compuesto dependiente del estado con el canal de calcio tipo N usando métodos ópticos.

Visión de conjunto del ensayo La presente invención incluye un ensayo para detector e identificar compuestos que son moduladores o bloqueantes potenciales de canales de calcio tipo N diana. El ensayo de la presente invención también predice si el compuesto se une a un canal de calcio tipo N que está en estado inactivado.

El ensayo de la presente invención se realice en células que se mantienen en presencia de uno o varios compuestos que bloquean específicamente la actividad de canales de calcio expresados endógenamente diferentes de los canales de calcio tipo N, por ejemplo los canales de calcio tipo L, canales de calcio tipo P, canales de calcio tipo Q, canales de calcio tipo R, y canales de calcio tipo T. Los compuestos que bloquean específicamente los canales de calcio tipo L, P, Q, R, o T incluyen nifedipino, nimodipino, verapamil, diltiazem, nicardipino, lercanipidino, efonidipino, lacidipino, mibefradil and nitrendipino, ?-agatoxina-TK, Pb2+, SNX-482, el isómero R(-) del efonidipino y otros conocidos en la técnica.

En el ensayo de la presente invención, la despolarización celular se usa en una forma de dos pasos. Primero, el potencial de membrana de la célula se reduce en presencia del compuesto que va a bloquear los canales de calcio expresados endógenamente diferentes de los canales de calcio tipo N. Incubar las células con este compuesto mientras las células están en un estado despolarizado aumenta la potencia con la que este compuesto se unirá al canal, que a su vez incrementa el bloqueo de la actividad del compuesto. Segundo, el potencial de membrana se reduce en presencia de un compuesto candidato. Si el compuesto candidato se une a los canales de calcio tipo N en el estado inactivado, incubar las células con un compuesto candidato mientras las células están en estado despolarizado aumenta la potencia con la que un compuesto candidato se unirá al canal de calcio tipo N, que a su vez aumentará el efecto modulador o bloqueante de un compuesto candidato en la actividad de los canales de calcio tipo N. Si un compuesto candidato no se une a canales de calcio tipo N en estado inactivado, incubar las células con un compuesto candidato mientras las células están en estado despolarizado no aumenta la potencia con la cuál un compuesto candidato se une al canal de calcio tipo N, que a su vez no aumenta el efecto bloqueante de un compuesto candidato en la actividad de los canales de calcio tipo N. Asi, el ensayo de la presente invención predice si un compuesto candidato se unirá a los canales de calcio tipo N que están en estado inactivado.

El ensayo de la presente invención proporciona un método para identificar un compuesto que modula la actividad de un canal de calcio tipo N. el método comprende los pasos siguientes: (a) incubación de células expresando un canal de calcio tipo N con un indicador sensible al calcio durante un tiempo suficiente para permitir la incorporación del indicador dentro de las células; (b) despolarización de las células; (c) incubación de las células despolarizadas con un compuesto modulador candidato manteniendo las células en una disolución adecuada para provocar un flujo de iones calcio a través del canal; (d) medición de una señal del indicador sensible al calcio en presencia del compuesto modulador candidato; y (e) comparación de la señal del indicador sensible al calcio en presencia del compuesto modulador candidato frente a un valor patrón.

El ensayo de la presente invención incluye la incubación de una mezcla de ensayo, que incluye células que expresan canales tipo N, un agente sensible al calcio (generador de señal) detectable, iones potasio, y un compuesto que bloquea la actividad de otros canales de calcio unidos al voltaje expresados en la célula. Después se añade un compuesto candidato modulador o bloqueante de la actividad del canal de calcio tipo N. La señal óptica del agente sensible al calcio se mide antes y después de añadir el compuesto candidato. El ensayo se realiza bajo condiciones apropiadas para que tenga lugar la actividad del canal de calcio tipo N. Un cambio en la señal óptica del agente sensible al calcio se mide usando un aparato apropiado. Un aumento o disminución en la señal indica el movimiento de los iones calcio a través del canal de calcio tipo N. Un cambio en el aumento o disminución en la señal indica un cambio en la magnitud de movimiento de los iones calcio a través del canal de calcio tipo N, indicando así la actividad moduladora del compuesto candidato.

El ensayo de la presente invención incluye la incubación de una mezcla de ensayo, que incluye células que expresan un canal de calcio tipo N diana, un agente sensible al calcio (generador de señal) detectable, (por ejemplo, Fluo-3, Fluo-4, Verde de calcio, y otros), un compuesto que bloquea la actividad de canales de calcio unidos a voltaje expresados endógenamente, por ejemplo canales de calcio tipo L (por ejemplo, nifedipeno, nitrendipino y otros), una concentración de iones potasio suficiente para despolarizar la célula (10-150 mM) y un candidato bloqueante del canal de calcio tipo N. El ensayo se realiza bajo condiciones apropiadas para que tenga lugar la actividad del canal de calcio tipo N y durante el ensayo las células se mantienen en presencia del componente que bloquea la actividad de los canales de calcio unidos al voltaje expresados endógenamente diferentes del canal de calcio tipo N.

La señal óptica del agente sensible al calcio se mide antes y después de añadir el candidato modulador o bloqueante del canal de calcio. Se mide un cambio en la señal óptica del agente sensible al calcio. Un aumento o disminución en la señal indica el movimiento de los iones calcio a través del canal de calcio tipo N. Los cambios en el aumento o disminución en la señal indican modulación o bloqueo del movimiento de los iones calcio a través del canal de calcio tipo N.

Una realización del ensayo de movilización de calcio se lleva a la práctica usando células enteras que expresan un canal de calcio tipo N y comprenden los pasos de: 1 ) crecimiento de las células que expresan canales de calcio tipo N bajo condiciones apropiadas; 2) puesta en contacto o carga de las células con un agente sensible al calcio generador de señal (por ejemplo, Fluo-3 o Fluo-4; 3) tratamiento de las células bajo condiciones apropiadas (por ejemplo, lavado o adición de inhibidores extracelulares) para eliminar la contribución del exceso de agente sensible al calcio fuera de las células; 4) medición de la señal detectable para la medición de la línea de base; 5) puesta en contacto de las células con un compuesto candidato modulador o bloqueante del canal de calcio tipo N; y 6) detección de cualquier señal, en que cada uno de los pasos citados arriba se realiza mientras las células se mantienen en presencia de un bloqueante del canal de calcio tipo L, por ejemplo, nifedipino, nimodipino, verapamil, diltiazem, nicardipino, lercanipidine, efonidipino, lacidipino, mibefradil o nitrendipino, y otros, y en que las células se mantienen en un estado despolarizado mientras a cada compuesto bloqueante del canal de calcio tipo L se le añade el compuesto candidato modulador o bloqueante del canal de calcio tipo N.

El cambio en la señal generada por el agente sensible al calcio se determina mediante la medición de la señal de línea de base en la mezcla de ensayo antes y después de la adición de I compuesto candidato bloqueante del canal de calcio.

Típicamente, los canales unidos al voltaje iñactivados por estimulación eléctrica directa con electrodes o usando una disolución que contiene una composición iónica que causa un cambio en el potencial de membrana, específicamente despolarización. Los canales de iones unidos al voltaje se pueden conducir a su estado inactivado mediante incubación en una disolución que contiene una composición iónica específica que provoca un cambio en el potencial de membrana (como elevado potasio externo).

El ensayo de la presente invención incluye la incubación de células en una disolución que contiene una composición iónica específica que provoca un cambio en el potencial de membrana, seleccionándose la composición iónica en base al tipo de canal de iones usado en el método. La selección de una composición iónica apropiada se incluye dentro del conocimiento técnico.

La composición iónica seleccionada para el uso en el ensayo de la presente invención puede incluir reactivos activantes que sirven para despolarizar la membrana (por ejemplo, ¡onóforos, valinomícina, potasio extracelular elevado, etc.).

Una disolución de composición iónica para la despolarización de la membrana celular en el ensayo de la presente invención incluye una sal de potasio a una concentración tal que la concentración final de iones potasio en el pocilio que contiene la célula está en el intervalo de aproximadamente 10-150 mM (por ejemplo, CI 90 mM).

El ensayo de la invención emplea células que expresan endógenamente canales de calcio tipo N. El ensayo de la invención también emplea células que expresan endógenamente canales de potasio. Los ejemplos de células incluyen células de neuroblastoma N18, células neuroendocrinas de ratón AtT-20, células de aorta torácica de rata A7r5, células de neuroblastoma SH-SY5Y, células de feocromocitoma PC12, células neuronales ScGT1-1 , células neuronales HN2, células de neuroblastoma F11 , células musculares de rata L6, células híbridas de neuroblastomaxglioma NG108-15, célula pequeña del carcinoma pulmonar de origen neuroendocríno SCLC, células de tertocarcinoma humano NT2-N, células de glomerulosa adrenal de rata, células beta pancreáticas de rata, células INS- , células neuronales SN56, células de neuroblastoma SKNSH, y células de neuroblastoma humanas IMR32.

Las células pueden crecer en disolución o en un soporte sólido. Las células pueden ser adherentes o no-adherentes. Los soportes sólidos incluyen placas de cultivo de vidrio o plástico y placas con un compartimento o múltiples compartimentos, por ejemplo, placas multi-pocillo.

Aunque se puede usar cualquier número de células capaces de producir una señal de fluorescencia detectable en un ensayo en una placa de un pocilio o multi-pocillo, el número de células sembradas en cada pocilio se escoge de manera que las células están, o casi, en confluencia, pero no desarrolladas en exceso, cuando se realizan los ensayos, de manera que aumenta la relación señal frente a fondo de la señal.

Una realización de la invención para el agente sensible al calcio es un compuesto fluorescente. Esencialmente, se puede usar cualquier compuesto fluorescente sensible al calcio que se pueda cargar dentro de las células. Preferentemente, el compuesto se selecciona para detectar bajas concentraciones de iones calcio. Estos compuestos fluorescentes pueden mostrar tanto un aumento como una disminución en la fluorescencia en presencia de iones calcio.

Los tipos apropiados de agentes sensibles al calcio incluyen Fluo3, Fluo4, Fluo5, Verde de calcio, Naranja de calcio, Amarillo de calcio, Fura-2, Fura-4, Fura-5, Fura-6, Fura-FF, Fura Rojo, indo-1 , indo-5, BTC (Molecular Probes, Eugene, OR), y tinte FLIPR Calcio3 sin lavado (Molecular Devices, Sunnyvale CA). Los agentes fluorescentes sensibles al calcio pueden ser hidrofilicos o hidrofóbicos.

Los agentes fluorescentes sensibles al calcio se cargan dentro del citoplasma al entrar en contacto las células con una disolución que comprende un derivado del tinte permeable a la membrana. Sin embargo, el proceso de carga se puede facilitar donde se use una forma más hidrofóbica del indicador. Asi, los indicadores fluorescentes son conocidos y están disponibles como acetoximetil ésteres hidrofóbicos, que son capaces de permear membranas celulares más fácilmente que los tintes no modificados. Al entrar en la célula la forma acetoximetil éster del tinte, el grupo éster es eliminado por las estearasas citosólicas, fijando de este modo el tinte en el citosol.

La fluorescencia del agente sensible al calcio es medida por aparatos que detectan las señales de fluorescencia. Los ejemplos de aparatos que se pueden usar incluyen un Fluorescent Imaging Píate Reader (FLIPR) (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, Calif.), un citómetro de flujo, un fluorimetro y un microscopio de fluorescencia.

Si las células crecen en un soporte sólido que tiene uno o múltiples compartimentos, la señal de fluorescencia del ensayo se puede medir o detector en uno o varios compartimentos a la vez. Correspondientemente, un compuesto bloqueante o modulador candidato se puede añadir a uno o varios compartimentos a la vez.

Una persona con conocimientos normales de la técnica entenderá que los experimentos control para los ensayos descritos aquí se pueden realizar para facilitar el análisis de los efectos del candidato bloqueante o modulador del canal de calcio tipo N, o para proporcionar un valor patrón con el que comparar los cambios en la actividad del canal de calcio tipo N. Los experimentos control se pueden realizar usando: (1) células que no expresan un canal de calcio tipo N mantenidas bajo condiciones idénticas al ensayo de la invención; (2) células mantenidas bajo condiciones idénticas, pero sin el compuesto candidato bloqueante o modulador del canal de calcio tipo N; y/o (3) células bajo condiciones idénticas a los métodos de la invención, pero usando bloqueantes conocidos del canal de calcio tipo N.

El siguiente es un ejemplo más detallado del ensayo de la invención.

Protocolos de la movilización de calcio y el ensayo electrofislológicos: Mantenimiento celular y diferenciación. Si no se indica lo contrario, los reactivos de cultivo celular se adquirieron en Life Technologies de Rockville, MD. Las células IMR32 (American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA) se cultivaron rutinariamente en medio de crecimiento consistente en medio mínimo esencial que contiene suero fetal bovino 10% (FBS, Hyclone, Logan, UT), 100 U/mL de penicilina, 100 pg/mL del estreptomicina, L-glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 mM, y 1x MME de aminoácidos no esenciales. El 80-90 % de los frascos de células confluentes se diferenciaron usando el siguiente medio de diferenciación: Medio de crecimiento más dibutiril AMP cíclico 1 mM (Sigma, St. Louis, MO), y bromodesoxiuridina 2.5 µ? (Sigma). Las células se diferenciaron durante 8 días reemplazando el medio de diferenciación cada 2-3 días.

Las células A7r5 (ATCC) se mantuvieron y cultivaron rutinariamente en medio de crecimiento A7r5 consistente en Dulbecco's Modified Eagles Médium que contiene FBS 10 %, 100 U/mL de penicilina, 100 g/mL de estreptomicina, L-glutamina 4 mM, y bicarbonato sódico 0.15%. El 80-90 % de los frascos de células confluentes se diferenciaron usando el siguiente medio de diferenciación: Medio de crecimiento A7r5 más dibutiril AMP cíclico 1 mM (Sigma). Las células se diferenciaron durante 8 días reemplazando el medio de diferenciación cada 2-3 días.

Ensayo de movilización de calcio FLIPR para canal de calcio tipo N. Un día antes de realizar este ensayo, células IMR32 diferenciadas se trataron con x CellStripper, y se sembraron en placas negras de 96 pocilios de fondo claro recubiertas con poli-D-lisina (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) a 200,000 células/pocilio. El día del ensayo, las placas celulares se lavaron con tampón IMR32 (NaCI 127 mM, KCI 1 mM, MgCI22 mM, NaH2PO4 700 µ?, CaCI2 5 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM, glucosa 10 mM, pH 7.4), después se pre-estimularon con KCI y se cargaron como sigue: 0.05 mL de tampón IMR32, 0.05 mL de cada compuesto ensayado diluido en tampón MR32 que contiene nitrendipino 20 µ? (Sigma), y se añadieron KCI 0.1 mL disuelto en tampón IMR32, más Fluo-4 (concentración final 3 µ?, Molecular Probes, Eugene, OR). Las concentraciones finales del compuesto de ensayo fueron de unos 846 pM a unos 17 µ?, la concentración final de nitrendipino fue 5 µ?, y la concentración final de KCI fue 90 mM. Después de 1 hora, las células se lavaron dos veces con 0.05 mL de cada compuesto ensayado en tampón IMR32 que contiene nitrendipino (sin KCI o Fluo-4), y después se reemplazó por 0.1 mL de cada compuesto ensayado en tampón IMR32 que contiene nitrendipino. Después, las placas se transfirieron a un Fluorimetric Imaging Píate Reader (FLIPR96, Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, CA) para su ensayo. El FLIPR midió la fluorescencia basal Fluo-4 durante 315 segundos (es decir, 5 minutos y 15 segundos), después se añadieron 0.1 mL de KCI agonista disuelto en tampón IMR32 y se midió la fluorescencia durante otros 45 segundos. Las concentraciones finales del compuesto de ensayo en las células después de la lectura de FLIPR variaron entre unos 846 pM a unos 17 µ?, la concentración final de nitrendipino fue 5 µ?, y la concentración final de KCI fue 90 mM. Se registraron los datos durante el transcurso de todo el tiempo y se analizaron usando software Excel, Graph Pad Prism (versión 3.02, Graph Pad, San Diego, CA), o Activity Base (versión 5.1 , IDBS, Parsippany, NJ).

Ensayo de movilización de calcio FLIPR para canal de calcio tipo L. Un día antes de realizar este ensayo, células A7r5 se tripsinizaron, después se sembraron en placas de cultivo negras de 96 pocilios de fondo claro tratadas (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) a una dilución 1 : 1 a partir de un frasco confluente T150 cm2. El día del ensayo, las placas se lavaron con tampón de lavado A7r5 (NaCI 127 mM, MgCI2 2 mM, NaH2P04 700 µ?, CaCI2 5 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM, glucosa 10 mM, pH 7.4), después se cargaron con 0.1 mL de tampón de lavado A7r5 que contiene Fluo-4 (concentración final 3 µ?, Molecular Probes, Eugene, OR). Después de 1 hora, las células se lavaron con 0.1 mL de tampón de lavado A7r5 y se resuspendieron en 0.05 mL de tampón de ensayo A7r5 compuesto por tampón de lavado A7r5 wash más valinomicina 50 µ? (Sigma). Las placas se transfirieron a un FLIPR96 para el ensayo. El FLIPR midió la fluorescencia basal Fluo-4 durante 5 segundos, después se añadieron 0.05 mL de cada compuesto ensayado diluido en tampón de ensayo A7r5 a concentraciones finales entre unos 846 pM a unos 17 µ?. Entonces se midió la fluorescencia Fluo-4 durante 5 minutos. Después se añadieron a las células 0.1 mL de KCI agonista disuelto en tampón de ensayo A7r5 para producir una concentración final de KCI 90 mM, y la fluorescencia se midió durante otros 45 segundos. Se registraron los datos durante el transcurso de todo el tiempo y se analizaron usando software Excel, Graph Pad Prism, o Activity Base.

Clonación de una cadena de cADNs de marco abierto de una subunidad de canal de calcio tipo N y L. Cinco subunidades codificadoras de cADNs de los canales de calcio tipo N o L de rata se clonaron por amplificación PCR para reconstituir canales funcionales en un sistema heterólogo. Estas fueron las subunidades de cADNs alfalb (<x1b), betal (ß1 ), beta3 (ß3), alfa2delta (a2d), y alfalc (ctlc). La subunidad de cADNs alfal b ha sido descrita por Dubel y col. en Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A 89: 5058-5062 (1992). La subunidad de cADNs betal ha sido descrita por Pragnell y coA en FEBS Lett. 291: 253-258 (1991 ). La subunidad de cADNs beta3 ha sido descrita por Castellano y col. en J. Biol. Chem. 268: 12359-12366 (1993). La subunidad de cADNs alfa2delta ha sido descrita por Kim y coA en Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 89: 3251-3255 (1992). La subunidad de cADNs alfalc ha sido descrita por Koch y col. en J. Biol. Chem. 265: 17786-17791 (1990).

El cADN de 7.0 kb que contiene la cadena de marco abierto entera (CLE) a1 b se amplificó en PCR como dos fragmentos de cADN superpuestos, es decir, un fragmento 5' de 2.7 kb y un fragmento 3' de 4.4 kb. El fragmento 5' se amplificó a partir del cADN de cerebro de rata usando los primers 1 (N° ID SEC:1 , TABLA 1 ) y 2 (N° ID SEC:2, TABLA 1), y el fragmento 3' se amplificó a partir de cADN de médula espinal de rata usando los primers 3 (N° ID SEC:3, TABLA 1 ) y 4 (N° ID SEC:4, TABLA 1 ). Los dos fragmentos se unieron por ligación en un sitio de restricción común para crear el cADN entero de 7.0 kb cADN. Esta CLE codifica la isoforma de proteína generada por splicing alternativo indicado "+A ASFMG ???" de acuerdo con la nomenclatura de Lin y co/. (Neuron 18: 153-166 (1997)). El cADN entero se secuenció con cobertura redundante en ambas hebras. Después, el cADN se insertó dentro del vector de expresión de mamíferos pcADN6.2DEST (Invitrogen, Carlsbad CA) mediante recombinación homóloga usando el sistema Gateway (Invitrogen).

El cADN de 1.8 kb que codifica la subunidad ß1 , El cADN de 1.45 que codifica la subunidad beta3, y el cADN de 3.3 kb que codifica la subunidad alpha2delta se clonaron por amplificación en PCR a partir de cADN de médula espinal de rata (ß1 ) o cerebro cADN (ß3, a2d). Los primers 5 (N° ID SEC:5, TABLA 1 ) y 6 (N° ID SEC:6, TABLA 1 ) se usaron para la amplificación del cADN ß1 ; los primers 7 (N° ID SEC:7, TABLA 1 ) y 8 (N° ID SEC:8, TABLA 1 ) se usaron para la amplificación del cADN ß3; y los primers 9 (N° ID SEC:9, TABLA 1 ) y 10 (N° ID SEC:10, TABLA 1 ) se usaron para la amplificación del cADN a2d. Los productos del PCR se subclonaron y se secuenciaron totalmente en ambas hebras. Los clones que coinciden con la secuencia de referencia (ß1 : N _017346; ß3: NM_012828; a2d: 86621 ) y las secuencias de ADN del genoma de la rata del GenBank de genes se recombinaron dentro del vector de expresión mamífero pcADN3.2DEST (ß1 , ß3) o pcADN3.1-Zeo (a2d), que había sido modificado a un vector compatible con el sistema de recombinación Gateway usando el kit adaptador al vector Gateway (Invitrogen). La recombinación correcta se confirmó por secuenciación de regiones recombinogénicas. Para el vector de expresión ß, la expressión de proteína correcta se confirmó mediante un análisis de manchas Western de lisados de células HEK293 transfeccionadas usando un antisuero policlonal de conejo dirigido contra la subunidad ß3 de rata (USA Biological).

El cADN de 6.5 kb que codifica la subunidad ale del canal de calcio tipo L se clonó mediante amplificación por PCR de cADN de corazón de rata usando los primers 11 (N° ID SEC:11 , TABLA 1 ) y 12 (N° ID SEC:12, TABLA 1 ). El fragmento de PCR se subclonó y secuenció completamente en ambas hebras para confirmar su identidad. Un clon coincidente con la secuencia de referencia consenso M59786 y secuencias de ADN del genoma de la rata se recombinó dentro del vector de expresión mamífero pcADN6.2DEST. Se secuenciaron secuencias alrededor de la región recombinogénica para confirmar la recombinación precisa en el vector de expresión. TABLA 1 Desarrollo de una linea celular recomblnantes tipo N. Las células HEK-293 que expresan el canal de calcio tipo N se crearon en dos pasos. El paso 1 se realizó como sigue. El cADN de construcción de expresión de rata a1 b y ß3 (2.5 pg cada uno) se co-transfeccionaron dentro de células renales embrionarias humanas (HEK-293) mediante el reactivo Lipofectamine Plus (Invitrogen), según las instrucciones del fabricante. 24 horas después, se repartieron las células en dilución limitante en placas múltiples de 96 pocilios en medio de selección que contiene 20 pg/mL de blasticidina y 500 pg/mL de geneticina, y se incubaron durante 3 semanas a 37 °C, 5 % C02, 95 % de humedad. Las placas que contenían < 1 clon por pocilio se cultivaron hasta que los pocilios positivos para clones individuales fueron confluentes. Después, los clones individuales se dispusieron en columnas de una placa de destino de 96 pocilios y se repartieron parcialmente en placas de 6 pocilios para el mantenimiento del cultivo. Las placas matriz se lavaron una vez con tampón IMR32 y las células se cargaron durante 1 hora con 0.1 mL de tampón I R32 que contenía Fluo-4 (concentración final 3 µ , Molecular Probes). Después se lavaron dos veces con 0.1 mL de tampón IMR32 y reemplazaron con 0.1 mL de tampón IMR32. Después las placas se transfirieron a un FLIPR96 para el ensayo. El FLIPR midió la fluorescencia basal Fluo-4 durante 315 segundos, después se añadieron 0.1 mL de KCI agonista disuelto en tampón I R32 y se midió la fluorescencia durante otros 45 segundos. La concentración de KCI final fue 90 mM. Se registraron los datos durante el transcurso de todo el tiempo y se analizaron usando software Excel, Graph Pad Prism, o Activity Base. El clon con la mayor señal frente al ruido, la mejor estabilidad de respuesta con el número de paso, y la mejor adhesión a placas PDL pre-recubiertas (Becton Dickinson) se expandió, se caracterizó y se usó para el paso 2 del desarrollo de la línea celular.

El paso 2 del desarrollo de la línea celular tipo N se realizó como sigue. El cADN de construcción de expresión de rata a2d (5 pg cada uno) se transfeccionó dentro de la linea celular clonal de tipo N del paso 1 mediante el reactivo Lipofectamine Plus (Invitrogen), según las instrucciones del fabricante. 24 horas después, se repartieron las células en dilución limitante en placas múltiples de 96 pocilios en medio de selección que contiene 20 pg/mL de blasticidina y 500 pg/mL de geneticina, y 250 pg/mL de zeocina y se incubaron durante 3 semanas a 37 °C, 5 % C02, 95 % de humedad. Las placas que contenían < 1 clon por pocilio se cultivaron y trataron según los mismos pasos y procedimientos descritos arriba para la línea celular del paso 1. Los tres clones con la mayor señal frente al ruido, la mejor estabilidad de respuesta con el número de paso, y la mejor adhesión a placas PDL pre-recubiertas (Becton Dickinson) se expandieron, se caracterizaron y se analizó por electrofisiología la mejor cantidad de corriente, la farmacología tipo N, la relación corriente-voltaje característica tipo N y la cinética como se describe abajo.

Electrofisiología tipo N. Para el registro electrofisiológica, las células expresando las subunidades a1 b, ß3 y a2d se sembraron en placas de cultivo Petri de 35-mm a una densidad aproximadamente de 104 células/placa y se mantuvieron en un incubador durante tres días para registros posteriores. Para los registros, las placas se situaron en un microscopio (Nikon, Eclipse E600, Japón) y se sobrefundieron con una disolución de baño que comprendía BaCI2 (1 1 mM), MgCI2 (1.5 mM), HEPES (10 mM), cloruro de TEA (120 mM), glucosa (10 mM) ajustada a pH 7.4 con KOH. Los registros de fijación de voltaje en la célula completa se realizaron usando técnicas convencionales de patch-clamp (Hamill y col., Pfluegers Arch. 391 : 85-100 (1981 )) a temperatura ambiente (22-24 °C). Las pipetas patch-clamp se estiraron a partir de vidrio borosilicato de pared delgada WPI (WPI, Sarasota, FL). Las comentes se registraron usando un amplificador Axopatch 200A (Axon Instruments, Unión City, CA) se sustrayeron por filtración (P/4), se filtraron por paso bajo (1 kHz, 4-pole Bessel), se digitalizaron (intervalos de 20-50-ps), y se guardaron usando la interfaz Digidata 1200 B y el software Pclamp8.0/Clampex (Axon Instruments, Unión City, CA). Las pipetas se rellenaron con disolución interna que contenia CsCI (110 mM), MgCI2 (3 mM), EGTA (3 mM), HEPES (40 mM), Mg-ATP (4 mM), Na2GTP (0.5 mM), y se ajustó a pH 7.2 con CsOH. La resistencia de la pipeta varió de 2 a 3 MOhm y se compensó al 75-80 % mediante los circuitos electrónicos incluidos.

Las corrientes se provocaron por pasos a partir del potencial de mantenimiento de -90 mV a 0 mV durante 20 ms cada 10 seg. Al voltaje de membrana de -90 mV una proporción de los canales estaba en estado inactivado, y asi el contacto con un bloqueante implicaría la interacción con los canales retantes y los inactivados. Este protocolo se usó como una selección de primer nivel. Para la disección de dos componentes de la Inhibición (bloque restante con la constante de disociación aparente K, y bloque de estado inactivado K¡), las curvas de inactivación de estado estacionario se recogieron usando un protocolo de pulso doble. Un pre-pulso despolarizante de tres segundos de duración aumentando en pasos de 10 mV fue seguido por un pulso de ensayo de 10 ms a 0 mV.

Las disoluciones madre de cada compuesto de ensayo se prepararon usando DMSO. Se hicieron diluciones en serie a las concentraciones deseadas con la disolución baño; la concentración de DMSO en las disoluciones finales fue 0.1 %. Los fármacos se aplicaron mediante flujo de gravedad usando un disparador matriz de cepillo multi-barril situado -1 mm alejado de la célula.

Todos los ajustes de curvas se realizaron usando el software Origin (versión 5.0, Microcal). Se usó una ecuación de Hill para ajusfar las curvas concetración-respuesta y determinar los valores de IC50. Se usó una ecuación de Boltzman para ajustar las curvas de inactivación, el voltaje de retomo de semi-activación, V0 5, la pendiente p y la amplitud de corriente al voltaje más negativo en que eventualmente todos los canales estaban en estado de reposo. Estos parámetros se usaron para calcular las constantes de disociación aparente: Kr = ((Ab/Ac)/(1 -(Ab/Ac))*[bj) donde [b] es la concentración del fármaco, Ac es la máxima amplitud de corriente del ensayo en condiciones control y Ab es la máxima amplitud de corriente del ensayo en presencia de un bloqueante; K¡ = [b]/((exp(-(dx/p)ni+([b]/K,)) - 1 ) donde dx es la diferencia entre el voltaje de semi-activación V0 5 en presencia y ausencia del fármaco y p es la pendiente.

Farmacología ¡n vivo En los compuestos de la presente invención se puede ensayar la actividad anticonvulsiva in vivo después de inyección i.v., p.o., o i.p. usando alguno de la variedad de ensayos anticonvulsivos en ratones, incluyendo el ensayo del ataque máximo de electrochoque (MES). Se indujeron ataques máximos de electrochoque en ratones NSA macho de peso entre 15-20 g y en ratas Sprague-Dawley macho de peso entre 200-225 g mediante aplicación de corriente (para ratones: 50 mA, 60 pulsos/seg, amplitud de pulso 0.8 mseg, 1 seg de duración, D.C.; para ratas: 99 mA, 125 pulsos/seg, amplitud de pulso 0.8 mseg, 2 seg de duración, D.C.) usando un aparato Ugo Basile ECT (Model 7801 ). Los ratones se sujetan agarrando la piel suelta de su superficie dorsal y electrodos córneos recubiertos con suero se sujetan ligeramente contra las dos córneas. Las ratas se pueden mover libremente sobre la mesa y se usan electrodos clip de oreja. Se aplica la corriente y durante un periodo de unos 30 segundos se observa en los animales la aparición de una respuesta tónica extensora de las extremidades traseras. Un ataque tónico se define como una extensión de las extremidades traseras en un exceso de 90 grados desde el plano del cuerpo. Los resultados se pueden tratar de forma cuantitativa.

Se puede ensayar la actividad antinociceptiva de los compuestos en el modelo formalina como se describe en Hunskaar, S., O. B. Fasmer, y K. Hole, J. Neurosci. Métodos 14: 69-76 (1985). Se pueden usar ratones Male Swiss Webster NIH (20-30 g; Harían, San Diego, CA) en todos los experimentos. Se retira la comida el día del experimento. Los ratones se sitúan en tarros de Plexiglass durante al menos 1 hora para aclimatarse al ambiente. Después del periodo de aclimatación, se pesan los ratones y se les administra el compuesto de interés i.p. o p.o., o el volumen apropiado de medio (Tween-80 al 10 %) como control. Quince minutos después de la dosificación i.p y 30 minutos después de la dosificación p.o. se inyecta formalina (20 µ? de disolución de formaldehido al 5% en suero) a los ratones en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. Los ratones se transfieren a los tarros de Plexiglass y se controla la cantidad de tiempo que pasan lamiendo o mordiendo la pata inyectada. Se registran los periodos de lamer y morder en intervalos de 5 minutos durante 1 hora después de la inyección de formalina. Todos los experimentos se realizan de forma ciega durante el ciclo de luz. La fase temprana de la respuesta de formalina se mide como lametones/mordiscos entre 0-5 minutes, y la fase tardía se mide a partir de 15-50 minutos. Las diferencias entre los grupos tratados con medio y fármaco se pueden analizar mediante análisis de varianza de una variable (ANO VA). Un valor de P <0.05 se considera significativo. Se considera que los compuestos son eficaces para el tratamiento del dolor agudo y crónico si tienen actividad en el bloqueo tanto de la fase temprana como la segunda fase de actividad de lamer la pata inducida por formalina.

Se puede ensayar el potencial para tratar el dolor crónico en los compuestos (es decir, actividades antialodínica y antihiperalgésica) usando el modelo Chung de la neuropatía periférica (Kim y Chung, Pain 50: 355-363 (1992)). Ratas Sprague-Dawley macho de peso entre 200-225 g se anestesian con halotano (1-3 % en una mezcla de 70 % de aire y 30 % de oxígeno), y se controla su temperatura corporal durante la anestesia mediante el uso de una manta homeotérmica. Se realiza una incisión de 2 cm en la línea media dorsal al nivel L5 y L6, y los grupos de músculos para-vertebrales se retraen bilateralmente. Después se exponen los nervios espinales L5 y L6, se aislan y se atan fuerte con sutura de seda 6-0 o 7-0. Se realiza una operación simulada exponiendo los nervios espinales contralaterales L5 y L6, sin atar, como control negativo.

Alodinia táctil: Se puede medir la sensibilidad a estímulos no tóxicos en animales para evaluar la alodinia táctil. Las ratas se transfieren a una jaula de ensayo elevada con suelo de malla de alambre y se dejan aclimatar durante cinco a diez minutos. Se aplican series de monofilamentos de von Frey a la superficie plantar de la pata trasera para determinar el umbral de retirada del animal. El primer filamento usado posee un peso de deformación de 9.1 gms (.96 valor log) y se aplica hasta cinco veces para ver si provoca una respuesta de retirada. Si el animal tiene una respuesta de retirada, entonces al siguiente filamento más ligero de la serie se le aplica hasta cinco veces más para determinar si también puede producir una respuesta. Este procedimiento se repite con los siguientes filamentos menores hasta que no hay respuesta y se registra la identidad del filamento más ligero que provoca una respuesta. Si el animal no tiene una respuesta de retirada a partir del filamento inicial de 9.1 gms, entonces se aplican los siguientes filamentos de mayor peso hasta que un filamento provoca una respuesta y se registra la identidad de este filamento. Para cada animal se realizan tres medidas en cada momento para conseguir la determinación de un umbral de retirada medio. Los ensayos se pueden realizar antes y 1 , 2, 4 y 24 horas después de la administración del fármaco.

Hiperalgesia mecánica: Se puede medir la sensibilidad a estímulos mecánicos deletéreos en animales usando ensayos de presión de la pata para evaluar la hiperalgesia mecánica. En ratas, el umbral de retirada de la pata trasera ("URP") medido en gramos, como respuesta a un estímulo mecánico deletéreo, se determina usando un analgesímetro (Model 7200, disponible comercialmente en Ugo Basile de Italia), como se describe en Stein (Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)). La pata de la rata se sitúa en una pequeña plataforma y se aplica peso de forma gradual hasta un máximo de 250 gramos. Se toma como punto final el peso al cuál la pata está completamente retraída. El URP se determina una vez para cada rata en cada momento. El URP se puede medir sólo en la pata dañada, o tanto en la pata dañada como en la no dañada. Las ratas se ensayan antes de la operación para determinar una URP de linea de base, o normal. Las ratas se ensayan de nuevo de 2 a 3 semanas después de la operación, antes y a diferentes momentos después de la administración del fármaco (por ejemplo, 1 , 3, 5 y 24 h). Un incremento en URP después de la administración del fármaco indica que el compuesto de ensayo reduce la hiperalgesia mecánica.

Composiciones farmacéuticas Aunque un compuesto de la presente invención se puede administrar a un mamífero en forma de crudo químico sin otros componentes presentes, el compuesto se administra preferentemente como parte de una composición farmacéutica que contiene el compuesto combinado con un portador apropiado farmacéuticamente aceptable. Tal portador se puede seleccionar a partir de excipientes y auxiliares farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones dentro del alcance de la presente invención incluyen todas las composiciones en que un compuesto de la presente invención se combina con un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización preferible, el compuesto está presente en la composición en una cantidad efectiva para alcanzar el propósito terapéutico deseado. Mientras las necesidades individuales pueden variar, está en el conocimiento de la técnica una determinación de los intervalos óptimos de cantidades efectivas de cada compuesto. Típicamente, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, por ejemplo, humanos, oralmente a una dosis diaria desde 0.0025 a unos 1500 mg por kg de peso corporal del mamífero, o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, para tratar el desorden particular. Una dosis oral útil de un compuesto de la presente invención administrado a un mamífero va de unos 0.0025 a unos 50 mg por kg de peso corporal del mamífero, o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de él. Para la inyección intramuscular, típicamente la dosis es aproximadamente la mitad de la dosis oral.

Una dosis oral unitaria comprende desde unos 0.01 a unos 50 mg, y preferentemente unos 0.1 a unos 10 mg del compuesto. La dosis unitaria se puede administrar una o varias veces diariamente como uno o varios comprimidos, conteniendo cada uno unos 0.01 a unos 50 mg del compuesto, o una cantidad equivalente de una sal o! solvato farmacéuticamente aceptable de él.

En una realización, una composición farmacéutica de la presente invecnión se puede administrar oralmente y se formula en comprimidos, grageas, cápsulas o una preparación líquida oral.

Alternativamente, una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar rectalmente, y se formula en supositorios.

Alternativamente, una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por inyección.

Una composición farmacéutica de la presente invención puede contener desde aproximadamente 0.01 a 99 por ciento en peso, y preferentemente desde aproximadamente 0.25 a 75 por ciento en peso, de compuesto(s) activo(s).

Una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de un compuesto de la presente invención. Los primeros entre tales animales son los mamíferos, por ejemplo, humanos y animales de compañía, auque no se pretende limitar de este modo la invención.

Una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por cualquier medio que alcance su propósito deseado. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, o bucal. Alternativamente, o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada y la vía de administración variarán, dependiendo de las circunstancias del sujeto particular, y teniendo en cuenta los factores como edad, salud, y peso del receptor, condición o desorden a tratar, el tipo de tratamiento simultáneo si hay, frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.

Una composición farmacéutica de la presente invención se fabrica preferentemente de un modo conocido, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado convencional, granulación, realización de grageas, disolución o liofilización. Asi, las composiciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando el compuesto activo con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares apropiados, si se desea o son necesarios, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.

Los excippientes apropiados incluyen cargas como sacáridos (por ejemplo, lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol), preparaciones de celulosa, fosfatos cálcicos (por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato cálcico), asi como aglutinantes como pasta de almidón (usando, por ejemplo, almidón de maiz, almidón de harina, almidón de arroz, o almidón de patata), gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinil pirrolidona. Si se desea, se pueden añadir uno o más agentes desintegrantes, como los almidones mencionados arriba y también carboximetil-almidón, polivinil pirrolidona entrecruzada, agar, o ácido algínico o una sal de ellos, como alginato sódico.

Los auxiliares son típicamente agentes reguladores de flujo y lubricantes como, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de ellos (por ejemplo, estearato magnésico o estearato cálcico), y polietilenglicol. Los núcleos de gragea se proveen de recubrimientos apropiados resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, se pueden usar disoluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivnil pirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones lacantes y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes apropiados. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se pueden usar disoluciones de preparaciones de celulosa apropiadas, como acetilcelulosa ftalato o hidroxipropilmetil celulosa ftalato. Las substancias colorantes o pigmentos se pueden añadir a los recubrimientos de comprimidos o grageas, por ejemplo, para la identificación para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo.

Ejemplos de otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas push-fit hechas de gelatina, o cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante como glicerol o sorbitol. Las cápsulas push-fit pueden contener un compuesto en forma de gránulos, que puede estar mezclado con cargas como lactosa, aglutinantes como almidones, y/o lubricantes como talco o estearato magnésico y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden preferentemente en líquidos apropiados, como aceites grasos o parafina liquida. Además, se pueden añadir estabilizantes.

Posibles preparaciones farmacéuticas para la administración rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten en una combinación de uno o varios compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio apropiadas incluyen triglicéridos naturales y sintéticos, e hidrocarburos de parafina, entre otros. También es posible usar cápsulas rectales de gelatina consistentes en una combinación de compuesto activo con un material de base como, por ejemplo, un triglicérido liquido, polietilenglicol, o hidrocarburo de parafina.

Las formulaciones apropiadas para la administración parenteral incluyen disoluciones acuosas del compuesto activo en una forma soluble en agua como, por ejemplo, una sal soluble en agua, una disolución alcalina o una disolución ácida. Alternativamente, se puede preparar una suspensión del compuesto activo como una suspensión de aceite. Los disolventes lipofílicos apropiados o medios para tal suspensión pueden incluir aceites grasos (por ejemplo, aceite de sésamo), ésteres de ácidos grasos sintéticos (por ejemplo, etil oleato), triglicéridos, o un polietilenglicol como el polietilen glicol-400 (PEG-400). Una suspensión acuosa puede contener una o varias substancias para incrementar la viscosidad de la suspensión, incluyendo, por ejemplo carboximetil celulosa sódica, sorbitol, y/o dextrano. La suspensión puede contener opcionalmente estabilizantes.

Los ejemplos siguientes son ilustrativos, pero no limitantes, de los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Las modificaciones y adaptaciones apropiadas de la variedad de condiciones y parámetros que se encuentran normalmente en la terapia clínica y que son obvias para los expertos en la materia en vista de esta revelación, se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención. Ejemplos EJEMPLO 1 (2S) N-[1 -(4-Metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4^il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida fumarato (4) a) Éster ter-butílico del ácido 4-(3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonilamino)piperidin-1 -carboxílico (1 ): 4-amino-N-ter-butoxicarbonilpiperidina (4.55 g, 22.72 mmol) y trietilamina (4.7 mL, 94.7 mmol) se disolvieron en diclorometano seco (50 mL). Se añadió cloruro de 3-trifluorometilbencenosulfonilo (3.64 mL, 22.72 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó in vacuo, y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico helado 1 M (500 mL) y éter (500 mL), y se separó la fase orgánica, se secó (MgS04) y el disolvente se evaporó a sequedad in vacuo dando el compuesto 1 del titulo como un sólido blanco (9 g, 100%). CL: 100%. EM: m/z = 438.1 (M + Na). b) N-Piperidin-4-il-3-trifluorometilbencenosulfonamida (2): Se disolvió el éster ter-butílico del ácido 4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)piperid¡n-1-carboxílico (1 ) (9.0 g, 22.04 mmol) en ácido trifluoroacético (20 mL) con agitación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con éter (300 mL), el cuál se desechó. La fase acuosa se basificó cuidadosamente a pH 10 usando carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL), se secó ( gS0 ), y el disolvente se evaporó a sequedad in vacuo dando el compuesto 1 del titulo como un sólido blanco (6.3 g, 93%). CL: 87%. EM; m/z =309.2 (M+H). c) Éster ter-butílico del ácido (2S) metil-{3-metil-1-[4-(3-trifluorometilbenceno-sulfonilamino)piperidin-1-carbonil]-butil}carbámico (3): N-piperidin-4-il-3-trifluorometilbencenosulfonamida (2) (6.3 g, 20.4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (3.32 g, 24.52 mmol), hidrocloruro de N-etilrdimetilaminopropil carbodiimida (EDCI) (4.7 g, 24.52 mmol), y N-BOC-N-metilleucina (5.5 g, 22.44 mmol) se suspendieron en tetrahidrofurano seco (100 mL). Se añadió trietilamina (TEA) (8.5 mi, 61.2 mmol) a la suspensión y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en disolución de hidróxido sódico 1M (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x 300 mL), se secó (MgS04), y el disolvente se evaporó a sequedad in vacuo dejando un sólido blanquecino. El sólido se trituró con éter (100 mL) dando el compuesto del título 3 (rendimiento 10.35 g, 95%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (2:1 mezcla de rotámeros) 8.15 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.66 (1 H, m), 5.05-3.8 (4H, m), 3.55 (1 H, m), 3.20-2.90 (1 H, m), 2.65 (2s, 3H), 2.90-2.57 (1 H, m), 1.74 (2H, m), 1.70-1.10 (15H, m), 0.90 (6H, d, J = 15 Hz). CL: 100%. EM: m/z = 558.3 (M + Na). d) (2S) N-[1 -(4-Metil-2-metilaminopentanoil)piperidin^-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida fumarato (4): éster ter-butílico del ácido metil-{3-metil-1-[4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)piperid¡n-1 -carbonil]-but^ (3) (1.0 g, 1.87 mmol) se disolvieron en ácido trifluoroacético (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con éter (2x100 mL) el cuál se desechó. La fase acuosa se basificó con carbonato potásico a pH 10 y se extrajo con diclorometano (2x100 mi), se secó (MgS04), y el disolvente se evaporó a sequedad in vacuo dando una espuma incolora (679 mg, 1.56 mmol). Esta espuma se disolvió en éter (25 mi) y se añadió a la mezcla ácido fumárico (181 mg, 1.56 mmol) en metanol (2 mL). La mezcla se filtró y el producto se secó in vacuo dando el compuesto del título como un sólido blanco (680 mg, 66%). CL: 98.1 %. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.18 (1 H, s), 8.10 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.86 (1 H, t, J = 6.8 Hz), 7.70 (1 H, m), 6.75 (2H, s), 4.40-4.20 (1 H, m), 4.17-4.03 (1 H, m), 3.43-2.75 (4H, m), 2.55 y 2.45 (2s, 3H), 1.95-1.37 (7H, m), 0.96 (6H, m). EM (e/z): 513 (M+H*). EJEMPLO 2 Condiciones de alquilación de la sulfonamida (3) del Ejemplo 1 Método A Esquema 9 Éster ter-butilico del ácido metil-{3-rrietil-1-[4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)-piperidin-1 -carbonil]butil}carbámico (3) (1.0 g, 1.87 mmol), y trlfenilfosfina (0.59 g, 2.24 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano seco ( 10 mL). El alcohol ROH (2.24 mmol) se añadió a la mezcla seguido por diisopropil azodicarboxilato (0.44 mL, 2.24 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a 50 °C. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se cromatografió en sílica flash con hexanos: acetato de etilo (3:1 ) dando el producto BOC protegido como una goma incolora. Este material se disolvió en ácido trifluoroacético (6 mL) y se calentó suavemente hasta unos 50 °C durante 5 minutos. La mezcla se repartió entre agua (50 mL) y éter (50 mL) y se separó la fase acuosa. La fase acuosa se basificó con carbonato potásico a pH 10, se extrajo con acetato de etilo (2x 50 mi), se secó (MgS0 ), y el disolvente se evaporó a sequedad in vacuo dando una goma. Esta goma se cromatografió en silica flash eluyendo con acetato de etilo: metanol: amoníaco (200: 40:4) dando la base libre como una goma incolora. Esta se disolvió en acetato de etilo (5 mi) y se añadió ácido fumárico (1 mol eq.) en metanol (1 mL) a la mezcla. El disolvente se evaporó a sequedad in vacuo y el residuo se trituró con éter dando la sal de fumarato como un sólido blanco.

Método B Esquema 10 A una suspensión de hidruro sódico 95 % dispersión en aceite mineral en DMF seco (5mL) bajo argón se añadió éster ter-butílico del ácido metil-{3-metil-1-[4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)piperidin-1-carbonil]butil}carbámico (3) (0.93 mmol) de una sola vez, y la mezcla se agitó durante 2 horas a 70 °C. A la mezcla se le añadió bromuro de alquilo RBr (1.12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se inhibió con metanol (5 mL) y se evaporó el disolvente a sequedad in vacuo. El residuo se trató con ácido trifluoroacético (4 mL) con agitación durante 4 horas. La mezcla se repartió entre éter (50 mL) y ácido clorhídrico 1 M (50 mL) y se separó la fase acuosa. Se basificó la fase acuosa a pH 10 usando carbonato potásico, se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL), se secó (MgSO„) y el disolvente se evaporó a sequedad in vacuo. El residuo se cromatografió en silica flash eluyendo con acetato de etilo: metanol: amoníaco (250:40:4) para dar la base libre. Esta base se disolvió en diclorometano (5 mL) y se añadió a la mezcl cloruro de hidrógeno en dioxano 4M (1 mL). La mezcla se evaporó a sequedad in vacuo y el residuo se trituró con éter (20 mL) dando la sal hidrocloruro como un sólido blanco.

Alternativamente, la sal de fumarato se preparó como sigue. La base libre se disolvió en éter (20 mL) y se añadió ácido fumárico (1 mol equivalente) en metanol (1-2 mL). El disolvente se evaporó a sequedad in vacuo y el residuo se trituró con éter (5-10 mL) dando la sal de fumarato como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon mediante los métodos anteriores: a) (2S) N-Metil-N-[1 -(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida fumarato (5): el éster ter-butílico del ácido metil-{3-metil-1-[4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)piperidin-1-carbonil]butil}carbámico (3) (0.5 g, 0.93 mmol) se alquiló con yodometano usando el Método B. La base libre (300 mg) se convirtió a la sal de fumarato usando el método B dando el compuesto del título (5) (305 mg, 59 %) como un sólido blanco. CL: 100 %. EM: m/z = 450.2, 451.2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (1 : 1 mezcla de rotámeros) 8.09 (1H, s), 8.02 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.6-6.9 (2H, bs, C02H), 6.77 (2H, s), 4.75 (1 H, d, J = 13 Hz), 4.06 (1 H, m), 4.96 (1 H, d, J = 13 Hz), 3.62-3.75 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.78 (3H, s), 2.55 (1 H, m), 2.40, 2.32 (3H, 2s), 1.85-1.30 (7H, m), 0.92 (6H, m). b) (2S) N-lsopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida fumarato (6): el éster ter-butílico del ácido metil-{3-metil-1-[4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)piperidine-1-carbonil]butil}-carbámico (3) (1.0 g, 1.87 mmol) se alquiló con isopropanol usando condiciones de Mitsunobu, método A. El producto se cromatografió (hexano: acetato de etilo 4:1 ), CCF (Si02, acetato de etilo: hexan 1 :4, Rf = 0.14). El producto purificado se trató con ácido trifluoroacético (6 mi) durante 5 minutos a 50 °C. La mezcla se procesó usando las condiciones A y se purificó por cromatografía flash con acetato de etilo: metanol: amoniaco (250: 40: 4) dando la base libre (123 mg) como una espuma. Ésta se convirtió a la sal de fumarato (condiciones A) dando el compuesto (6) del título (120 mg, 10 %) como un sólido blanco. CL: 100 %. E (m/z): 478.2, 479.2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.18 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.06 (2H, m), 7.87 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 6.52 (2H, s), 4.48 (1 H, m), 3.96 (1 H, d, J = 13 Hz), 3.92-3.60 (4H, m), 3.15 (1 H, m), 2.65 (1 H, m), 2.28 y 2.20 (3H, 2s), 2.05-1.85 (2H, m), 1.80-1.55 (3H, m), 1.35 (2H, m), 1.12 (6H, m), 0.86 (6H, m). CCF (S¡02, acetato de etilo: metanol; amoníaco 250: 40: 4) Rf = 0.12 detección UV.

De forma similar, se preparó (2S) N-i-butil-N-[1-(4-metil-2-metilam¡nopentanoil)-piperidin-4-il]-3-tr¡fluorometilbencenosulfonamida. CL: 80.9%. EM (m/z): 492.3, 493.4(M+H+), 494.2(M+2H+). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.16 (1H, m), 8.13 (1H, m), 8.00 (1 H, d, J = 7.2Hz), 7.84 (1 H, m), 4.42 (1 H, m), 3.92 (2H, m), 3.22 (1 H, m), 3.06 (2H, m), 2.67 (4H, m), 2.00 (1 H, m), 1.69 (8H, m), 0.99 (12H, m). c) (2S) N-Ciclopropllmetil-N-[1 -(4-metil-2-metilam¡no-pentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida fumarato (7): el éster ter-butilico del ácido metil-{3-metil-1-[4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)piper¡dine-1-carbonil]butil}-carbámico (3) (0.5 g , 0.93 mmol) se alquiló con ciclopropilmetil bromuro usando el método B. El producto se trató con ácido trifluoroacético y se procesó según el método B. La cromatografía flash (Si02, acetato de etilo: metanol: amoníaco 250: 20: 2) rindió la base libre como una goma incolora (88 mg). Esta goma se convirtió a la sal de fumarato dando el compuesto (7) del título (80 mg, 14 %) como un sólido blanco. CCF (Si02, acetato de etilo: metanol: amoniaco, 250:40:4): Rf = 0.31 (detección UV y yodoplatinato potásico). CL: 100%. MS (m/z): 490.2, 491.2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (1 H, d, J = 7 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.85 (1 H, t, J = 7 Hz), 6.56 (2H, s), 4.45 (1 H, m), 4.00-3.05 (5H, m), 2.65 (2H, m), 2.30 y 2.22 (3H, 2s), 1.73-1.48 (5H,m), 1.35 (2H, m), 0.95 (1 H, m), 0.85 (6H, m), 0.45 (2H, m), 0.25 (2H, m). d) (2S) N-Ciclopentil-N-[1-(4-metil-2-metilamino-pentanoil)pipendin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida fumarato (8): el éster ter-butílico del ácido metil-{3-met¡l-1-[4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)piperidine-1-carbonil]butil}-carbámico (3) (1.0 g, 1.87 mmol) se alquiló con ciclopentanol usando las condiciones de Mitsunobu, método A. El producto se cromatografió usando hexano: acetato de etilo (3:1) dando material protegido con BOC (150 mg). Este material se trató con ácido trifluoroacético (4 mL) a 40 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se procesó usando las condiciones del método A, después se cromatografió usando acetato de etilo: metanol: amoníaco (200: 40: 4) dando la base libre (106 mg). Esta base se convirtió en sal de fumarato dando el compuesto (8) del titulo (100 mg, 18 %) como un sólido blanco. CL: 100%. EM (m/z): 504.3, 505.4 (M+H). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6): d 8.16 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.07 (2H, m), 7.86 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 6.57 (2H, s), 4.45 (1 H, m), 4.08-3.86 (4H, m), 3.57 (1 H, m), 3.15 (1 H, m), 2.67 (1 H, m), 2.36 y 2.30 (3H, 2s), 1.95 (2H, m), 1.75-1.35 (14H, m), 0.90 (6H, m). e) (2S) N-[1-(4-Metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-N-(tetrahydrofuran-3-il)-3-trifluorometilbencenosulfonamida fumarato (9): el éster ter-butílico del ácido met¡l-{3-metil-1-[4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)piperidine-1-carbonil]butil}-carbámico (3) (1.0 g, 1.87 mmol) se alquiló con 3-hidroxi-tetrahidrofurano usando las condiciones de Mitsunobu, método A. La mezcla de reacción se cromatografió dos veces usando hexano: acetato de etilo (2: 1 ) dando el material protegido con BOC (75 mg), CCF Si02 (hexano: acetato de etilo 2:1 , Rf = 0.31 ), detección UV. Este material se agitó con ácido trifluoroacético ( 4 mL) a 40 °C durante 20 minutos. La mezcla se procesó y se cromatografió (método A) dando la base libre (46 mg). Esta base se convirtió en la sal de fumarato dando el compuesto (9) del título (48 mg, 8 %) como un sólido blanco. CL: 100%. EM: 506.2, 507.3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡): d 8.17 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (2H, m), 7.87 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 6.53 (2H, s), 4.45 (2H, m), 3.93 (2H, m), 3.78-3.50 (6H, m), 2.38 y 2.30 (3H, 2s), 2.13-1.83 (4H, m), 1.80-1.57 (3H, m), 1.33 (2H, m), 1.88 (6H, m). f) (2S) 2-[[1 -(4-Metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-(3-trifluorometilbencenosulfonil)amino]acetamida hidrocloruro (10): el éster ter-butílico del ácido metil-{3-metil-1-[4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)piperidina-1-carbonil]butil}carbám (3) (1.0 g, 1.87 mmol) se alquiló con 2-bromoacetamida usando las condiciones del método B. El grupo protector BOC se eliminó usando ácido trifluoroacético, el producto se cromatografió sobre sílica flash eluyendo con acetato de etilo; metanol: amoniaco (250: 40: 4) dando la base libre. Esta base se convirtió a la sal hidrocloruro dando el compuesto del título (10) (170 mg, 30 %) como un sólido blanco. CCF (Si02, acetato de etilo: metanol: amoníaco, 250: 40: 4): Rf = 0.22; detección UV, reactivo de Dragendorff. CL: 100 %. EM (m/z): 493.2, 494.2 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (mezcla de rotámeros) d 9.6-8.9 (2H, bs), 8.32 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 7.30 (1 H, bs), 6.90 (1 H, bs), 4.60 (1 H, bd, J = 13 Hz), 4.25 (3H, m), 4.05-3.8 (2H, m), 3.06 (1 H, t, J = 13 Hz), 2.75 (3H, s), 2.53 (1 H, t, J = 13 Hz), 2.20 (1 H, m), 1.95-1.65 (6H, m), 0.93 (6H, m). g) (2S) N-(2-Hidroxietil)-N-[1 -(4-metil-2-metilamino-pentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida hidrocloruro (11): el éster ter-butílico del ácido metil-{3-metil-1 -[4-(3-trifluorometilbencenosulfonilamino)-piperidin-1-carbonil]butil}carbámico (3) (1.0 g, 1.87 mmol) se alquiló con 2-bromoacetamida usando las condiciones del método B. El grupo protector BOC se eliminó usando ácido trifluoroacético, el producto se cromatografió sobre sílica flash eluyendo con acetato de etilo; metanol: amoníaco (250: 40: 4) dando la base libre. Esta base se convirtió a la sal hidrocloruro dando el compuesto del título (11) (65 mg, 11 %) como un sólido blanco. CCF (Si02, acetato de etilo: metanol: amoníaco, 250: 40: 4): Rf = 0.26; detección UV; reactivo de Dragendorff. CL: 100 %. EM (m/z): 480.2 (M + H), 502.2 (M + Na). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (mezcla de rotámeros) d 9.90 (1 H, bs), 9.35 (1 H, bs), 8.13 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 4.61 (1 H, m), 4.10-3.70 (6H, m), 3.45 (2H, m), 3.30-3.05 (2H, m), 2.75-2.40 (7H, m), 1.95-1.45 (6H, m), 0.97 (6H, m). h) (2S) N-(2-Metanosulfonilaminoetil)-N-[1 -(4-metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida fumarato (12): el éster ter-butllico del ácido metil-{3-metil-1-[4-(3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)piperidin-1-carbonil]butil}carbámico (3) (1.0 g, 1.87 mmol) se alquiló con N-(2-bromoetil)-metanosulfonamida usando las condiciones del método B. El grupo protector BOC se eliminó usando ácido trifluoroacético, el producto se cromatografió sobre sílica flash eluyendo con acetato de etilo:metanol:amon!aco (250:40:4) dando la base libre. Esta base se convirtió a la sal fumarato dando el compuesto del título (12) (190 mg, 30 %) como un sólido blanco. CCF (S¡02, acetato de etilo: metanol: amoníaco, 250: 40: 4): Rf = 031 ; detección UV; reactivo de Dragendorff. CL: 100 %. EM (m/z): 557.3, 558.3 (M + H), 579.2 (M + Na). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): (mezcla de rotámeros) d 8.22 (1H, d, J = 10 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.10 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.89 (1 H, t, J = 10 Hz), 7.24 (1 H, m), 6.55 (2H, s), 4.44 (1 H, d, J = 12 Hz), 4.02-3.75 (6H, m), 2.91 (3H, s), 2.70-2.55 (2H, m), 2.25 (3H, 2s), 1.75-1.28 (7H, m), 0.86 (6H, m). EJEMPLO 3 N-C¡clopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (14) 13 14 a) N-(1-Bencilopiperidin-4-il)-N-ciclopropil-3-trifluorometíl-bencenosulfonamida (13): N-Bencil-4-ciclopropilaminopiperidina (5.0 g, 21.71 mmol) y trietilamina (3.6 mL, 26.05 mmol) se disolvieron en diclorometano (DCM, 100 mL). Se añadió cloruro de 3-trifluorometilbencenosulfonilo (3.47 mL, 21.71 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche. Después la mezcla se vertió en disolución de carbonato potásico (200 mL), se extrajo con éter (2 x 200 mL), se secó (MgS04), y se concentró al vado dando un producto crudo como una goma amarilla, que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 ). Se obtuvo el compuesto 13 del título (9 g, rendimiento 95 %) como una goma amarilla pálida. Rf = 0.42 (detección UV). b) N-Ciclopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (14): N-(1 -bencilopiperidin-4-il)-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (13) (9.0 g, 20.52 mmol) se disolvió en etanol (100 mL). Se añadió agua (10 mL) a la mezcla, seguida por formato amónico (12.94 g, 205.20 mmol) y paladio 10 % en charcoal (1.0 g). La mezclase calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacio dando un residuo incoloro, que se repartió entre acetato de etilo (250 mL) y disolución de carbonato potásico (250 mL). Se separó la fase orgánica, se secó (MgS04) y se concentró dando un sólido blanco, que se trituró con hexano(100 mL) dando el producto deseado 14 como un sólido blanco (6.0 g, rendimiento 84 %). CL: 100 %. 1 H RMN (CDCI3): d 8.15 (1 H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 3.95 (1 H, tt, J = 8.0, 3.8 Hz), 3.10 (2H, dd, J = 12.2, 3.8 Hz), 2.62 (2H, dt, J = 10.0, 2.2 Hz), 1.98 (1 H, m), 1.83 (2H, dq, J = 12.2, 4.1 Hz), 1.62-1.50 (4H, m), 1.00 (2H, m), 0.78 (2H, m). EM: m/z = 349.2, 350.2 (M+H). CCF (SiOz, acetato de etilo: metanol: amoníaco, 250: 10: 1 ): Rf = 0.30. EJEMPLO 4 N-Ciclopropil-N-[1-(naft-2-ilmetil)piperidin-4-il]- bencenosulfonamida (15) N-Ciclopropil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (56 mg, 0.2 mmol) se disolvió en DMF (2.5 mi) y se añadió trietilamina (75 pL, 54 mg, 0.54 mmol) seguido por 2-bromometil-naftaleno (88 mg, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80 °C y después se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash dando 12.8 mg del producto deseado N-ciclopropil-N-[1 -(naft-2-ilmetil)-piperidin-4-il]bencenosulfonamida (15). 1 H RMN (CDCI3): d 8.06-7.71 (m, 7 H), 7.61-7.44 (m, 5 H), 3.94-3.84 (m, 1 H), 3.68 (S, 2 H), 3.01-2.94 (m, 2 H), 2.18-1.94 (m, 5 H), 1.58-1.49 (m, 2 H), 1.02-0.96 (m, 2 H), 0.81 -0.74 (m, 2 H). EM (El): m/z 421 (M+ H+). EJEMPLO 5 N-Ciclopropil-N-[1 -(4-fenilobencilo)piperidin-4-il]-bencenosulfonamida (16) N-Ciclopropil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (56 mg, 0.2 mmol) se disolvió en DMF (2.5 mi) y se añadió trietilamina (75 iL, 54 mg, 0.54 mmol) seguida por 4-clorometil-bifenilo (81 mg, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80 °C y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash dando 16.4 mg del producto deseado N-ciclopropil-N-[1 -(4-fenilbencíl)p¡per¡din-4-il]bencenosulfonam¡da (16). 1H RMN (CDCI3): d 7.92-7.85 (m, 1 H), 7.63-7.31 (m, 9 H), 7.30-7.25 (m, 4 H), 3.93-3.83 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.00-2.89 (m, 2 H), 2.14-1.89 (m, 5 H), 1.66-1.49 (m, 2 H + H20), 1.04-0.97 (m, 2 H), 0.81-0.72 (m, 2 H). CL: 98%. EM (El): m/z 447 (M+ H+).

EJEMPLO 6 N-Ciclopropil-N-[1 -(4-¡soprop¡lbenc¡l)piperid¡n-4-il]-bencenosulfonamida (17) N-C¡clopropil-N-p¡per¡d¡n-4-¡l-bencenosulfonam¡da (100 mg, 0.36 mmol) se disolvió en DMF (2.5 mL) y se añadió trietilamina (75 µ?., 54 mg, 0.54 mmol) seguida por 1-bromometil-4-isopropilbenceno (83.5 mg, 0.39 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80 °C y después se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash dando 29 mg del producto 17 del título como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3): d 7.88-7.83 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 4H), 3.89-3.78 (m, 1 H), 3.45 (s, 2H), 2.95 -2.88 (m, 3H), 2.03-1.84 (m, 5H), 1.51-1.44 (m, m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 7.01 Hz), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.79-0.69 (m, 2H). CL: 100%. EM (El): m/z 413 (M+H+). De forma similar, se preparó N-ciclopropil-N-[1-(4-dimetilaminobencil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida a partir de N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometilbencenosulfonamida y 1-bromometil-4-dimetilaminobenceno.

También, se preparó N-ciclopropil-N-[1-(4-ter-butilbencil)piperidin-4-il]-bencenosulfonamida a partir de N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida y 1-bromometil-4-ter-butilbenceno. CL: 100%, EM: m/z = 427.2, 428.3 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.85 (2H, m), 7.56 (1 H, m), 7.50 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.85 (1 H, m), 3.44 (2H, s), 2.89 (1 H, s), 2.87 (1 H, s), 1.97 (5H, m), 1.59 (4H, s), 1.49 (1 H, s), 1.47 (1 H, s), 1.32 (9H, s), 0.97 (2H, m), 0.75 (2H, m).

EJEMPLO 7 N-Ciclopropil-N-[1-(3-tr¡fluorom (18) N-Ciclopropil-N-p¡perid¡n-4-¡l-3-tr¡fIuorometilbencenosulfonam¡da (200 mg, 0.57 mmol) se disolvió en DMF (4 mL) y se añadió trietilamina (200 µ?_, 1.43 mmol) seguida por 4-bromometil-1-metoxi-2- trifluorometil-benceno (154 mg, 0.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80 °C and y después se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash dando 244 mg del compuesto 18 del título como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3): d 8.14-8.11 (m, 1 H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1 H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 6.96-6.91 (m, 1 H), 3.93-3.79 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, m, 5H), 1.53- 1.44 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H). CL: 100%. EM (El): m/z 537 (M+H+).

De forma similar, N-ciclopropil-N-[1-(3-trifluorometil-4-metoxibencil)-piperidin-4- il]bencenosulfonamida se preparó a partir de N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida. CL: 98%. EM: m/z = 469.2, 470.1 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.86 (2H, m), 7.57 (1 H, m), 7.49 (3H, m), 7.39 (1 H, d, J = 8.4Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.4Hz), 3.89 (3H, s), 3.84 (1 H, m), 3.42 (2H, s), 2.84 (1 H, s), 2.82 (1 H, s), 1.95 (5H, m), 1.59 (2H, s), 1.51 (1 H, s), 1.48 (1 H, s), 0.97 (2H, m), 0.75 (2H, m).

N-Ciclopropil-N-[1-(3-metil-4-metoxibencilo)piperidin-4-íl]-3- trifluorometilbencenosulfonamida se preparó a partir de 4-bromometil-1-metoxi-2-metilbenceno según el procedimiento anterior. CL: 99.6%. EM: m/z = 483.1 , 484.2 (M+H+), 485.1 (M+2H*). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.12 (1 H, s), 8.04 1 H, d, J= 7.6 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.66 (1 H, m), 7.05 (2H, m), 6.75 (1 H, m), 3.83 (1 H, m), 3.81 3H, m), 3.39 (2H, s), 2.88 (2H, m), 2.20 (3H, s), 1.96 (5H, m), 1.57 (2H, s), 1.49 (2H, s), 0.98 (2H, m), 0.78 (2H, m).

N-C¡clopropil-N-[1-(3-metil-4-metoxibencilo)piperidin-4-il]bencenosulfonamida se preparó a partir de 4-bromomet¡l-1 -metoxi-2-metilbenceno y N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida según el procedimiento anterior. CL: 100%. EM: m/z = 415.2, 416.2 (M+H+). RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1 H, m), 7.52 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.21 (1 H, s), 6.85 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.13 (2H, s), 4.05 (1 H, s), 3.85 (3H, s), 3.54 (2H, m), 2.63 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.75 (3H, m), 0.93 (2H, m), 0.86 (2H, m). EJEMPLO 8 N-Ciclopropil-N-[1-(3-piridilmetil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (19) A una disolución de N-c¡clopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (150 mg, 0.43 mmol) y piridin-3-carboxaldehido (46 mg, 0.43 mmol) en dicloroetano se añadió triacetoxiborohidruro sódico (128 mg, 0.60 mmol, 1.4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de este periodo, se decantó la disolución y se purificó mediante cromatografía flash dando el compuesto 19 del título como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3): d 8.55-8.48 (m, 2H), 8.15-8.11 (m, 1 H), 8.08-8.02 (m, 1 H), 7.87-7.81 (m, 1 H), 7.71- 7.59 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 5H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, m, 2H), 0.82-0.74 (m, 2H). CL: 100%. EM (El): m/z 440 (M+H* ).

De forma similar, N-ciclopropil-N-[1-(4-quinolinilmetil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida se preparó a partir de quinolin-4-carboxaldehído. CL: 100%. EM: m/z = 490.2, 491.1 (M+H+), 492.1 M+2H+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.85(1 H, d, J = 4 Hz), 8.13 (3H, m), 8.06 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.70 (2H, m), 7.56 (1 H, m), 7.41 (1H, d, J = 4 Hz), 3.90 (3H, m), 2.97 (1H, s), 2.94 (1H, s), 2.17 (2H, t, J = 11 Hz), 1.98 (3H, m), 1.56 (4H, m), 0.98 (2H,m), 0.80 (2H, m). EJEMPLO 9 N-Ciclopropil-N-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (20) N-Ciclopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonam¡da (150 mg, 0.43 mmol) se disolvió en DMF (3 ml_) y se añadió trietilamina (150 pL, 1.07 mmol, 2.5 eq.) seguido por 1-clorometil-4-metoxibenceno (58 mg, 0.43 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80 °C y después se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash dando 244 mg del compuesto 20 del título como un aceite amarillo: 1H RMN (CDCI3): d 8.15-8.10 (m, 1 H), 8.07-8.01 (m, 1 H), 7.85-7.80 (m, 1 H), 7.67-7.62 (m, 1 H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 3.91-3.76 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 5H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 2H), 0.81 -0.73 (m, 2H). CL: 100%. EM (El): m/z 469 (M+H+).

EJEMPLO 10 (2S) N-cicloprop¡l-N-[1-(4-metil-2-metilam¡no-pentano¡l)p¡per¡d¡n trifluorometilbencenosulfonamida (21 ) A una mezcla de N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (1.0 g, 2.9 mmol), BOC-L-Meleu-OH (0.72 g, 2.9 mmol), hidrato de 1-h¡droxibenzotr¡azol (HOBt, 50 mg, 0.37 mmol), 4-dimetilamtnopindina (DMAP, 20 mg, 0.16 mmol) en diclorometano (20 mL) se le añadió 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 0.44 mL, 2.9 mmol) a temperatura ambiente bajo argón durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y el sólido se eliminó por filtración. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa de NaOH (2N, 15 mL). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 3/7) dando el intermedio éster ter-butílico del ácido (1-{4-[ciclopropil-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)am¡no]piperidin-1-carbonil}-3-metilbutil)metil-carbámico como un aceite incoloro pegajoso (1.3 g, 78 %). El aceite pegajoso en diclorometano (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1.5 mL) a 0 °C durante 2.5 horas, y después el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se neutralizó con disolución de NaOH 2N, se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL), y se concentró al vacío para conseguir el producto deseado como base libre (2S) N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (21 ) (aceite incoloro, 0.9 g, La base libre se disolvió en 1 ,4-dioxano y después se trató con HCI (4N en 1 ,4-dioxano, 1.5 mL). La mezcla resultante se trituró con éter etílico (20 mL) y el material precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico (2x5 mL), y se secó al vacío durante 12 horas para conseguir el producto deseado 21 como sal de HCI (sólido blanco, 0.9 g, 93 %). 1 H RMN (HCI-salt, CD3OD): d 8.21 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.19 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.3Hz), 7.87 (dd, 1 H, J = 7.9 & 8.0 Hz), 4.61-4.64 (m, 1 H), 4.44-4.49 (m, 1 H), 4.16-4.24 (m, 1 H), 3.92-3.98 (m, 1 H), 3.22-3.28 (m, 1 H), 2.72-2.8 (m, 1H), 2.68 (s, 1.7H, NHCH3), 2.72 (s, 1.3H, NHCH3), 1.64-2.12 (m, 8H), 1.02-1.08 (m, 6H), 0.92-0.94 (m, 2H), 0.78-0.82 (m, 2H). EM (e/z): 476 (m+1 ).

De forma similar, (2R) N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilamino-pentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida se preparó usando BOC-D-Meleu-OH como material de partida. CL: 100%. EM: m/z = 476 (M+H+). 1H RMN (CDCI3): d 8.14 (bs, 1 H), 8.06 (bd, 1 H, J = 8.11 Hz), 7.85 (bt, 1 H, J = 8.33 Hz), 7.71 (bt, 1 H, J = 7.67 Hz), 4.82-4.72 (m, 1 H), 4.17-3.94 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.62-2.47 (m, 1H), 2.28 (d, 3H, J = 10.08 Hz), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.48-1.19 (m, 2H), 1.01-0.70 (mi 10H). (2S) N-Ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piper¡din-4-il]-3-difluorometoxibencenosulfonamida se preparó siguiendo el procedimiento anterior usando N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-3-difluorometoxibencenosulfonamida como material de partida que se puede preparar según el método descrito en el Ejemplo 3. CL: 100%. EM: m/z = 474 (M+H+). 1H RMN (CDCI3): d 7.76-7.71 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 6.61 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.79-4.71 (m, 1 H), 4.15-3.92 (m, 2 ), 3.46-3.37 (m, 1 H), 3.15-2.96 (m, 1 H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.29 (d, 3H, J = 10.74 Hz), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 1 H), 1.48-1.19 (m, 2H), 1.04-0.84 (m, 8H + H20), 0.82-0.70 (m, m, 2H).

Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo el procedimiento anterior: (2S) N-Cicloprop¡l-N-[1-(4-met¡l-2-met¡laminopentanoil)-piperid¡n-4-il]-2-fluoro-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 494 (M+H+). 1H RMN (CDCI3): d 8.29-8.22 (m, 1 H), 7.92-7.83 (m, 1 H), 7.39-7.33 (m, 1 H), 4.87-4.75 (m, 1 H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1 H), 3.61-3.44 (m, 1 H), 3.22-3.03 (m, 1 H), 2.71-2.55 (m, 1 H), 2.51-2.24 (m, 6H), 2.23-2.11 (m, 1 H), 2.07-1.69 (m, 5H), 1.54-1.22 (m, 2H), 1.01-0.64 (m, 10H + H20); (2S) N-[1-(2-Aminopentanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. E : m/z = 448 (M+H+). 1H RMN (CD3OD): d 8.24-8.16 (m, 2H), 8.06-8.00 (m, 1 H), 7.90-7.84 (m, 1 H), 4.66-4.54 (m, 1 H), 4.46-4.36 (m, 1 H), 4.25-4.09 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1 H), 3.28-3.16 (m, 1 H), 2.80-2.68 (m, 1 H), 2.14-2.02 (m, 1 H), 2.02-1.59 (m, 6H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.06-0.97 (m, 3H), 0.96-0.87 (m, 2H), 0.84-0.74 (m, 2H); (2S) N-Ciclopropil-N-[1-(2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-3-tnfluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 462 (M+H+). 1H RMN (CD3OD): d 8.24-8.16 (m, 2H), 8.07-8.01 (m, 1 H), 7.91-7.84 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 1 H), 4.49-4.38 (m, 1 H), 4.24-4.12 (m, 1 H), 4.00-3.90 (m, 1 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 2.87-2.70 (m, 1 H), 2.66 (d, 3H, J = 11.4 Hz), 2.14-2.04 (m, 1 H), 2.02-1.60 (m, 6H), 1.56-1.28 (m, 2H), 1.07-0.96 (m, 3H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.84-0.76 (m, 2H); (2S) N-[1-(2-Amino-3-dimetilbutanoil)pipendin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 462 (M+H+). 1H RMN (CD3OD): d 8.23-8.14 (m, 2H), 8.05-7.99 (m, 1 H), 7.90-7.83 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1 H), 4.33-4.24 (m 1 H), 4.22-4.09 (m, 1 H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.81-2.64 (m, 1 H), 2.11-2.02 (m, 1 H), 2.01-1.78 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 9H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H); (2S) N-[1-(2-Amino-2-ciclohexiletanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 488.2 ( +?- ). 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 8.40 (2H, m), 8.19 (1 H, m), 7.87 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.61 (1 H, d, J = 1 1.5 Hz), 4.23 (1 H, m), 4.17 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.75 (1 H, q, J = 11.5 Hz), 2.11 (1 H, m), 1.61-1.98 (10H, m), 1.03-1.39 (5H, m), 0.92 (2H, m), 0.79 (2H, m); (2 ) N-[1-(2-Amino-2-ciclohexiletanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 488.1 , 489.1 (M+H+). H RMN (400 MHz, MeOD): d 8.20 (2H, m), 7.99 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.87 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.62 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 4.28 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 3.98 (1 H, m), 3.19 (1 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.06 (1 H, m), 1.75 (10H, m), 1.21 (5H, m), 0.92 (2H, m), 0.80 (2H, m); and (2S) N-Cicloprop¡l-N-[1-(2-metilam¡no-2-fen¡loetanoil)-p¡perid¡n-4-¡l]-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100 %. E : m/z = 496.2, 497.2 ( +H+). H RMN (400 MHz, MeOD): d 8.07 (3H, m), 7.82 (1 H, m), 7.53 (5H, m), 5.44 (1 H, m), 4.63 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 4.02 (1 H, m), 3.82 (1 H, m), 3.12 (1 H, m), 2.67 (4H, m), 1.73 (4H, m), 0.58 (5H, m). EJEMPLO 11 (2S) N-Ciclopropil-N-[1 -(3-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3- trifluorometilbencenosulfonamida (22) Una mezcla de N-cicloprop¡l-N-piper¡d¡n-4-¡l-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (100 mg, 0.29 mmol), BOC-L-Melle-OH (70 g, 0.29 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 39 mg, 0.29 mmol), 1-(3-d¡metilam¡nopropil)-3-et¡lcarbodümida hidrocloruro (EDCI, 55 mg, 0.29 mmol), y DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 20 mL de acetato de etilo, se lavó con 5 mL de disolución de HCI 2N, NaHC03 saturado (20 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL). La capa orgánica se concentró al vacío, y se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1/1 ) para conseguir el intermedio éster ter-butílico del ácido (1-{4-[ciclopropil-(3-trifluorometilbencenosulfonil)amino]-piperidin-1-carbonil}-2-metilbutil)metilcarbámico como aceite incoloro.

El intermedio se disolvió en 1 ,4-dioxano (3 mL), y después se trató con disolución de HCI (4N en 1 ,4-dioxano, 2 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se trituró con éter etílico (20 mL), y el material precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter etílico (2x5 mL), y se secó al vacío durante 12 horas para conseguir el material deseado (2S) N-ciclopropil-N-[1-(3-metil-2-met¡laminopentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluoromet¡lbencenosulfonamida (22) como sal de HCI (sólido blanco, 80 mg, rendimiento 54%). 1H RMN (sal de HCI, CD3OD): d 8.22 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 8.17 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.87 (dd, 1 H, J = 7.7 & 8.3 Hz), 4.62-4.68 (m, 1 H), 4.3-4.38 (m, 1 H), 4.14-4.22 (m, 1 H), 3.94-4.02 (m, 1 H), 3.22-3.29 (m, 1 H), 2.74-2.82 (m, 1 H), 2.65 (s, 1.7H, NHCH3), 2.62 (s, 1.3H, NHCH3), 1.6-2.1 (m, 7H), 0.98-1.2 (m, 7H), 0.88-0.94 (m, 2H), 0.78-0.82 (m, 2H). CL: 100%. EM (e/z): 476 (m+1 ). EJEMPLO 12 N-[1-(2-Amino-3-m-tolilpropionil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (23) Una mezcla de N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (400 mg, 1.15 mmol), ácido 2-/er-butoxicarbonilamino-3-m-tolil-propiónico (334 mg, 1.2 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 50 mg, 0.37 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCI, 218 mg, 1.15 mmol), y DMF (5 mL) se agitó a temepratura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en 20 mL de acetato de etilo, se lavó con 5 mL de disolución de HCI 2N, NaHC03 saturado (20 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL). La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1/1 ) para conseguir el intermedio éster ter-butílico del ácido [2-{4-[ciclopropil-(3-trifluorometilbencenosulfon¡l)-amino]piperidin-1-il}-1-(3-metilbencilo)-2-oxo-etil]carbámico como aceite incoloro (600 mg, rendimiento 85 %).

El intermedio se disolvió en 1 ,4-dioxano (5 mL), y después se trató con disolución de HCI (4N en 1 ,4-dioxano, 2mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se trituró con éter etílico (20 mL), y el material precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter etílico (2x5 mL), y se secó al vacio durante 12 horas para conseguir el compuesto 23 del titulo como sal de HCI (sólido blanco, 400 mg, rendimiento 70 %). CL: 98 %. 1H RMN (DMSO-d6): d 8.31 (bs, 3H), 8.12 (m, 2H), 8.06 (s, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.11 (cm, 4H), 4.58 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.88 (m, 1.5H), 2.36 (m, 0.5H), 2.26 (d, 3H), 1.79-1.99 (m, 1 H), 1.43-1.71 (m, 2.5H), 1.28 (m, 1 H), 0.92 (d, 0.5H), 0.74 (d, 4H), 0.15 (q, 0.5H). EM (e/z): 510 (m+1 ).

Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar: N-{1-[2-Amino-3-(4-fluorofenilo)propion¡l]piperidin-4-il}-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 514.2, 515.2 (M+l-G). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6): d 8.17 (6H, m), 7.91 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.23 (4H, m), 4.64 (1 H, m), 4.38 (1 H, m), 4.02 (1 H, m), 3.73 (1 H, m), 2.95 (3H, m), 1.19-1.98 (4.5H, m), 0.77 (4.5H, m); N-[1-(2-Amino-3-o-tolilpropionil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 589.2, 590.2 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.15 (6H, m), 7.91 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.15 (4H, m), 4.62 (1 H, m), 4.38 (1 H, m), 4.00 (1 H, m), 3.69 (1H, m), 2.95 (3H, m), 2.19 (3H, m), 1.10-2.01 (4.5H, m), 0.76 (4H, m), 0.56 (0.5H, m); y N-{1-[2-Amino-3-(4-ter-butilfenilo)propionil]piper¡din-4-il}-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100 %. EM: m/z = 552.3, 553.3 (M+H+). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.13 (6H, m), 7.90 (1 H, m), 7.32 (2H, m), 7.19 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 4.61 (1 H, m), 4.43 (1 H, m), 3.89-4.01 (1 H, m), 3.62 (1 H, m), 2.92 (3H, m), 1.54-2.02 (3H, m), 1.15 (11H, m), 0.75 (4H, m).

EJEMPLO 13 N-{1-[2-Amino-3-(4-c¡anofen¡l)prop¡on¡l]piperid¡n-4-il}-N-cicloprop¡l-3- trifluorometilbencenosulfonamida (24) Una mezcla de N-ciclopropil-N-piper¡din-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (400 mg, 1.15 mmol), ácido 2-ter-butox¡carbon¡lamino-3-(4-c¡anofenilo)prop¡ónico (320 mg, 1.2 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 50 mg, 0.37 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCI, 218 mg, 1.15 mmol), y DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en 20 mL, se lavó con 5 mL de disolución de HCI 2N, NaHC03 saturado (20 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL). La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1/1) para conseguir el intermedio éster ter-butílico del ácido (1-(4-cianobencilo)-2-{4-[ciclopropil-(3-trifluorometilbencenosulfonil)amino]piperid¡n-1-il}-2-oxo-etil)carbámico como aceite incoloro.

El intermedio se disolvió en 1 ,4-dioxano (5 mL), y después se trató con disolución de HCI (4N en 1 ,4-dioxano, 2mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se trituró con éter etílico (20 mL), y el material precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter etílico (2x5 mL), y se secó al vacío durante 12 horas para conseguir el compuesto 24 del título como sal de HCI (sólido blanco, 400 mg, rendimiento 67 %). 1H RMN (sal de HCI, DMSO-de): d 8.28-8.36 (br, 3H, NH2.HCI), 8.18 (dd, J = 8.1 & 8.7 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J = 7.8 & 7.9 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.68-4.76 (m, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 2.98-3.18 (m, 2.5H), 2.56-2.66 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 0.5H), 1.25-1.86 (m, 4H), 0.73-0.83 (m, 4H). CL: 100%. EM (e/z): 521 (m+1 ). EJEMPL0 14 (2S) N-Ciclopropil-N-[1-(2-dimetilamino-4-metilpentano¡l)piperidin-4-il]-3- trifluorometilbencenosulfonamida (25) Una mezcla de (2S) N-ciclopropil-N-[1-(4-met¡l-2-met¡lam¡no-pentano¡l)p¡per¡d¡n-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (ver Ejemplo 10, 323 mg, 0.7 mmol), metanol (4 mL), paraformaldehído (50 mg, 1.0 mmol), NaBH3(CN) (132 mg, 2 mmol), y ácido acético (0.01 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se eliminó al vacio. El residuo se disolvió en diclorometano (15 mL), y se trató con K2C03 acuoso saturado (5 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se concentró al vacio, y se purificó en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 3/7) dando el compuesto del título (2S) N-cíclopropil-N-[1-(2-dimetilamino-4-metilpentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida como sólido blanco (30 mg, rendimiento 10 %). 1H RMN (CDCI3): d 8.14 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 7.9Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.7 (dd, 1H, J = 7.7 & 8.1 Hz), 4.7-4.76 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 1 H), 3.34-3.4 (m, 1H), 2.94-3.06 (m, 1 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 2.26 (br, 6H), 1.35-1.98 (m, 8H), 0.94-1.02 (m, 2H), 0.86-0.95 (m, 6H), 0.74-0.78 (m, 2H). CL: 100%. E (e/z), 490 (m+1 ).

De forma similar, (2R) N-ciclopropil-N-[1-(2-dimetilamíno-4-metilpentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida se preparó a partir de (2R) N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilamino-pentanoil)piperidin-4-il]-3-tnfluorometilbencenosulfonamida (ver Ejemplo 10). CL: 100%. EM: m/z = 490.2, 491.2 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.13 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 4.77-4.68 (1 H, m), 4.23 (1 H, m), 4.09 (1 H, m), 3.36 (1 H, m), 3.08-2.92 (1 H, m), 2.57-2.43 (1 H, m), 2.25 (6H, s), 1.95 (2H, m), 1.77 (3H, m), 1.60 (1 H, m), 1.45 (1 H, m), 1.39-1.23 (1 H, m), 1.01-0.81 (8H, m), 0.74 (2H, m).

EJEMPLO 15 (2S) N-{1-[3-(4-Cianofenil)-2-metilaminoprop¡on¡l]p¡perid¡n-4-il}-N-ciclopropil-3- trifluorometilbencenosulfonamida (26) Una mezcla de N-{1-[2-amino-3-(4-cyanofenilo)prop¡onil]p¡peridin-4-il}-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamlda (ver Ejemplo 13, 300 mg, 0.58 mmol), Mel (830 mg, 5.9 mmol), y DMF (5 mL) se trató con NaH (67 mg, 60% aceite mineral, 1.8 mmol) a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL), y se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1/1 ) dando el compuesto del título N-{1-[3-(4-cyanofenilo)-2-metilamino-propionil]piperidin-4-il}-N-ciclopropil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (26) como base libre, que se disolvió en 1 ,4-dioxano (4 mL), y se trató con disolución de HCI (4N in 1 ,4-dioxano, 1 mL). La mezcla resultante se trituró con éter etílico (10 mL), y el material precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter etílico (2x5 mL), y se secó al vacío durante 12 horas para conseguir el compuesto 26 del título como sal de HCI (sólido blanco, 0.2 g, rendimiento 65 %). 1H RMN (sal de HCI, CD3OD): d 8.12-8.19 (m, 2H), 8.03 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 7.7 & 7.8 Hz), 7.77 (dd, 2H, J = 4.3 & 8.1 Hz), 7.49 (dd, 2H, J = 1.9 & 8.3 Hz), 4.76-4.79 (m, 1 H), 4.52-4.59 (m, 1 H), 3.96-4.06 (m, 1 H), 3.6-3.7 (m, 1 H), 3.34-3.38 (m, 1 H), 3.06-3.14 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 3H, NCH3), 2.34-2.65 (m, 2H), 1.52-2.02 (m, 4H), 0.62-0.92 (m, 4H). CL: 100%. EM (e/z): 535 (m+1 ).

Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar: N-Ciclopropil-N-[1-(2-met¡lamino-3-o-tolilprop¡onil)p¡per¡d¡n-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 524.3, 525.3 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 8.11 (2H, m), 8.00 (1 H, m), 7.83 (1 H, m), 7.28-7.11 (2H, m), 7.09-6.96 (2H, m), 4.68 (1 H, m), 4.59-4.49 (1 H, m), 3.93 (1 H, m), 3.68-3.49 (1 H, m), 3.21 (1 H, m), 2.94 (1 H, m), 2.72-2.58 (4H, m), 2.51-2.07 (4H, m), 2.03-1.73 (2H, m), 1.65-1.39 (2H, m), 1.27-0.40 (5H, m); N-Ciclopropil-N-[1-(2-met¡lamino-3-m-tolilpropion¡l)piper¡d¡n-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 524.3, 525.3 (M+H*). 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 8.07 (2H, m), 7.97 (1 H, m), 7.81 (1 H, m), 7.26-7.05 (4H, m), 4.66-4.49 (2H, m), 3.91-3.76 (1 H, m), 3.40-3.20 (2H, m), 3.12-2.88 (2H, m), 2.73 (3H, d), 2.64-2.54 (1 H, t), 2.34-2.28 (3H, s), 2.00-1.91 (1 H, m), 1.82-1.64 (2H, m), 1.61-1.31 (2H, m), 1.10-1.01 (1 H, m), 0.87-0.65 (4H, m); N-Cicloprop¡l-N-{1-[3-(4-fluorofenilo)-2-met¡lam¡nopropion¡l]-p¡per¡d¡n-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 528.2, 529.2 (?+?- ). H RMN (400 MHz, MeOD): d 8.09 (2H, m), 7.98 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.81 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.28 (1 H, m), 7.20 (1 H, m), 7.80 (2H, m), 4.69-4.63 (1 H, m), 4.53 (1 H, d), 4.02-3.88 (1 H, m), 3.67-3.52 (1 H, m), 3.28-2.93 (3H, m), 2.71-2.57 (4H, m), 2.55-2.23 (1 H, m), 2.03-1.73 (2H, m), 1.65-1.41 (2H, m), 1.33-0.51 (5H, m); N-Ciclopropil-N-{1 -[3-(4-ter-butilfen¡lo)-2-met¡lamino-prop¡on¡l]piper¡din-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 566.2, 567.3 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 8.10 (2H, m), 8.00 (1 H, d), 7.82 (1 H, t), 7.40 (2H, m), 7.23 (1 H, d), 7.13 (1 H, d), 4.60-4.40 (2H, m), 3.97-3.72 (1 H, m), 3.46 (1H, t), 3.09 (1 H, m), 3.01-2.31 (6H, m), 2.01-1.87 (1 H, m), 1.78-1.57 (2H, m), 1.57-0.57 (16H, m); y (2S) N-Ciclopropil-N-[1 -(2-metilamino-3-feniloprop¡onil)-p¡perid¡n-4-¡l]-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 510 (M+H+). 1H RMN (CDCI3): d 8.12 (1 H, s), 8.09 (1 H, d), 7.98 (1 H, d), 7.82 (1 H, m), 7.36 (2H, m), 7.21 (2H, m), 7.15 (1H, t), 4.69 (1H, t), 4.53 (1 H, d), 3.92 (1 H, m), 3.60 (2H, d), 3.33 (1 H, d), 2.99 (1H, m), 2.68 (3H, d), 2.30 (1 H, m), 2.02 (1 H, m), 1.86 (1 H, m), 1.64 (2H, m), 1.21 (1 H, m), 0.78 (4H, m), 0.60 (1 H, m). EJEMPLO 16 N-[1-(4-Butox¡fen¡lsulfonil)piperid¡n-4-il]-N-c¡cloprop¡lbencenosulfonamida (27) 143 mg (0.513 mmol) de N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (disponible en Lancaster) y 128 mg (0.513 mmol) de cloruro de 4-butoxifenilosulfonilo (disponible en Matrix Scientific) se disolvieron cada uno en 5 mL de diclorometano (DCM) y después se combinaron. Se añadieron 1.5 eq. de diisoproliletilamina (DIEA) (0.134 mL) a la mezcla mediante jeringa. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y depués se concentró al vacio. El producto resultante 27 se purificó a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de 0 % a 20 % EtOAc en hexanos y el material puro se concentró (rendimiento 24 %, sólido blanco). 1H RMN (CDCI3): d 7.813-7.783 (m, 2H), 7.673-7.636 (m, 2H), 7.597-7.553 (m, 1 H), 7.520-7.475 (m, 2H), 7.011-6.974 (m, 2H), 4.053-4.020 (t, 2H), 3.821-3.721 (m, 3H), 2.266-2.200 (t, 2H), 2.033-1.902 (m, 3H), 1.843-1.779 (m, 2H), 1.601-1.470 (m, 4H), 1.015-0.978 (t, 3H), 0.935-0.896 (m, 2H), 0.761-0.712 (m, 2H). CL: 100%. EM (e/z): 494 (M+H+). EJEMPLO 17 N-Ciclopropil-N-[1-(4-propilfenilsulfonil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (28) 150 mg (0.434 mmol) de N-c¡cloprop¡l-N-p¡peridin-4-¡l-3-tr¡fluorometilbencenosulfonam¡da (disponible en Lancaster) y 95 mg (0.434 mmol) de cloruro de 4-propilfenilsulfonilo (disponible en Matrix Scientific) se disolvieron cada uno en 10 ml_ of DC y después se combinaron. Se añadieron 1.5 eq. de DIEA (0.1 3 mL) a la mezcla mediante jeringa. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y depués se concentró al vacio. El producto resultante 28 se purificó a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de 0 % a 20 % de EtOAc en hexanos y el material puro se concentró (rendimiento 11 %, sólido blanco). 1H RMN (CDCI3): d 8.053 (s, 1 H), 8.003-7.982 (d, 1 H), 7.852-7.832 (d, 1 H), 7.686-7.630 (m, 3H), 7.366-7.340 (d, 2H), 3.868-3.764 (m, 3H), 2.699-2.660 (t, 2H), 2.313-2.246 (t, 2H), 2.071-1.900 (m, 3H), 1.738-1.587 (m, 4H), 0.991-0.954 (t, 3H), 0.936-0.896 (m, 2H), 0.789-0.739 (m, 2H). CL: 100%. EM (e/z): 532 (M+H+).

De forma similar, N-ciclopropil-N-[1-(4-propilfenilsulfonil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida se puede prepara partiendo de N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida. Además, N-ciclopropil-N-[1-(5-dimetilaminonaftilsulfonil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida se puede preparar según el procedimiento descrito anteriormente partiendo de N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida y cloruro de 5-dimetilaminonaftilsulfonilo.

EJEMPLO 18 N-[1-(4-butox¡fen¡lsulfonil)piper¡d¡n-4-¡l]-N-cicloprop¡l-3-trifluorometilbencenosulfonamW (29) 150 mg (0.434 mmol) de N-cicloprop¡l-N-p¡peridin-4-il-3-tr¡fluoromet¡lbencenosulfonamida (disponible en Lancaster) y 108 mg (0.434 mmol) de cloruro de 4-butoxifenilsulfonilo (disponible en Matrix Scientific) se disolvieron cada uno en 10 mL of DCM y después se combinaron. Se añadieron 1.5 eq. de DIEA (0.113 mL) a la mezcla mediante jeringa. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El producto resultante 29 se purificó a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de 0 % a 20 % de EtOAc en hexanos y el material puro se concentró (rendimiento 25 %, sólido blanco). 1H RMN (CDCI3): d 8.058 (s, 1 H), 8.003-7.983 (d, 1 H), 7.851-7.831 (d, 1 H), 7.688-7.641 (m, 3H), 7.017-6.980 (m, 2H), 4.055-4.022 (t, 2H), 3.843-3.746 (m, 3H), 2.286-2.226 (t, 2H), 2.068-1.901 (m, 3H), 1.843-1.773 (m, 2H), 1.6151-1.470 (m, 4H), 1.014-0.976 (t, 3H), 0.944-0.903 (m, 2H), 0.793-0.744 (m, 2H). CL: 100%. EM(e/z): 562 (M+H*). EJEMPLO 19 N-Ciclopropil-N-{1-[3-(4-metilpiperazinil)hexanoil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (31 ) N-Ciclopropil-N-{1-[3-(piperidin-1-il)hexanoil]piperid¡n-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (32) 14 30 a) N-Ciclopropil-N-(1-hex-2-enoil-piperidin^-il)-3-trifluorometilbencenosulfonamida (30): N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)-3-trifluorometilbencenosulfonamida (6.0 g, 17.22 mmol) y ácido 2-hexenoico (1.79 g, 17.22 mmol) se añadieron a THF seco (100 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. HOBT (2.79 g, 20.66 mmmol) y EDCI (3.69 g, 20.66 mmol), y trietilamina (7.2 mL, 51.66 mmol) se añadieron a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc y cloruro sódico 1.0 (250 mL). Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), y se concentró dando un producto crudo como una goma, que se cristalizó de hexano/éter (2:1 ) dando el compuesto deseado 30 (7.58 g, 100 % rendimiento) como un sólido blanco. CL: 100 %. EM: m/z = 445.2 (M+H), 467.3 (M + Na). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (1 : 1 mezcla de rotámeros) d 8.14 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 6.86 (1 H, dt, J = 15.0, 6.0 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 4.75 (1 H, bd, J = 10.7 Hz), 4.10 (2H, m), 3.06 (1 H, bt, J = 13.0 Hz), 2.56 (1 H, bt, J = 13.0 Hz), 2.20 (2H, q, J = 8.9 Hz), 1.95 (1H, m), 1.90-1.45 (7H, m), 1.05-0.85 (5H, m), 0.75 (2H, m). b) N-Ciclopropil-N-{1-[3-(4-metilpiperazinil)hexanoil]-piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (31 ): N-ciclopropil-N-(1-hex-2-enoil-piperidin-4-il)-3-trifluorometilbencenosulfonamida (30) (250 mg, 0.56 mmol) y N-metilpiperazina (1.80 g, 18 mmol) se mezclaron juntos en un vial de tapón de rosca y se calentaron a 130 °C en un bloque metálico durante 3 días. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacio, y el residuo se purificó en columna cromatográfica de gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH2OH, 100:10:1 ) dando el compuesto 31 del título (120 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 8.14 (S, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.71 (t, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 4.09 (t, 1 H), 3.95 (d. 1 H), 3.07 (m, 2H), 2.51 (m, 9H), 2.25 (m, 3H), 2.16 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.73 (m, 4H), 1.35 (m, 5H), 0.99 (m, 1 H), 0.80 (m, 6H). CL: 100%. E (M+H+): 545.

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente, N-cicloprop¡l-N-(1-hex-2-enoil-piperidin-4-il)-3-trifluorometilbencenosulfonamida (30) reaccionó con piperidina y se obtuvo N-ciclopropil-N-{1-[3-(piperidin-1-il)hexanoil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (32) como un sólido blanco. H RMN (CDCI3): d 8.15 (S, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 4.09 (m, 1H), 3.95 (d, 1 H), 3.02 (m, 2H), 2.39 (m, 6H), 2.15 (m, 1 H ), 1.96 (m, 1 H), 1.80 (m, 3H), 1.40 (m, 11H), 0.96 (m, 1 H ), 0.80 (m, 6H). CL: 100%. EM (M+H+): 530. EJEMPLO 20 N-Ciclopropil-N-{1-[4,4-bis(4-fluorofenil)-but-3-enoil]piperidin-4-il}-3- trifluorometilbencenosulfonamida (33) N-Ciclopropil-N-{1-[4,4-bis(4-fluorofenil)-but-3-enoil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (33) se preparó por reacción de N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometilbencenosulfonamida con ácido 4,4-bis(4-fluorofenil)-but-3-enoico siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de N-ciclopropil-N-(2-hexenoil)piperin-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (30) en el Ejemplo 19, paso a. 1H RMN (CDCI3): d 8.12 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.71 (t, 1H), 7.15 (m, 6H), 6.96 (rn, 2H), 6.21 (t, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.15 (d, 2H), 2.93 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.69 (m, 2H), 1.25 (m, 1 H), 0.90 (m, 5H). CL: 100%. EM (M+H+): 605.

De forma similar, se prepararon los siguientes compuestos: N-Ciclopropil-N-{1 -[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutanoil]-piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida se preparó a partir de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)-3-trifluorometilbencenosulfonamida y ácido 4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butanoico. CL: 100 %. EM: m/z = 527 (M+H+). H RMN (CDCI3): d 8.14 (1 H, s), 8.04 (3H, m), 7.87 (1 H, d), 7.70 (1 H, t), 7.12 (2H , t), 4.68 (1 H, d), 4.09 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.09 (1 H, t), 2.77 (2H, m), 2.53 (1 H, t), 1.85 (5H, m), 0.92 (2H, m), 0.75 (2H, m); N-Ciclopropil-N-[1 -(3,3-difenilpropanoil)piper¡din-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida se preparó a partir de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)-3-trifluorometilbencenosulfonamida y ácido 3,3-difenilpropanoico. CL: 100 %. EM: m/z = 557 (M+H*). 1H RMN (CDCI3): d 8.1 1 (1 H, s), 8.02 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 7.70 (1 H, t), 7.23 (10H, m), 4.64 (2H, m), 3.98 (1 H, m), 3.85 (1 H, d), 3.00 (2H, m), 2.82 (1 H, t), 2.37 (1 H, t), 1.86 (1 H, m), 1.60 (4H, m), 0.91 (1 H, m), 0.72 (3H, m); N-Ciclopropil-N-{1 -[4,4-bis(4-fluorofenil)butanoil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida se preparó a partir de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)-3-trifluorometilbencenosulfonamida y ácido 4,4-bis(4-fluorofenil)butanoico. CL: 100 %. EM: m/z = 607 (M+H+). 1H RMN (CDCI3): d 8.12 (1 H, s), 8.04 (1 H, d), 7.86 (1 H, d), 7.69 (1 H, t), 7.16 (4H, dd), 6.98 (4H, dd), 4.71 (1 H, d), 3.98 (1 H, d), 3.80 (1 H, t), 3.68 (1 H, d), 2.91 (1 H, t), 2.50 (1 H, t), 2.33 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1 ,93 (1 H, m), 1.75 (4H, m), 0.91 (4H, m); N-Ciclopropil-N-{1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butanoil]piperidin-4-il}-2-trifluorometilbencenosulfonamida se preparó a partir de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)-2-trifluorometilbencenosulfonamida y ácido 4,4-bis(4-fluorofenil)butanoico, que se puede preparar según Sindelar y co . (Collectión of Czechoslovak Chemical Communications 38(12): 3879-3901 (1973)). CL: 100 %. EM: m/z = 607 (M+H*). 1H RMN (CDCI3): d 8.29 (1 H, d), 7.88 (1 H, d), 7.72 (2H, m), 7.18 (4H, dd), 6.98 (4H, dd), 4.76 (1 H, d), 4.25 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.72 (1 H, d), 3.00 (1 H, t), 2.55 (1 H, t), 2.30 (5H, m), 1 ,84 (4H, m), 0.61 (2H, m), 0.49 (1 H, m), 0.36 (1H, m); y N-Ciclopropil-N-{1 -[(3-trifluorometil-4-metoxi)benzoil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida se preparó a partir de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida y 3-trifluorometil-4-metoxifenona. CL: 100%. EM: m/z = 551 (M+H*). H RMN (CDCI3): d 8.15 (1 H, s), 8.07 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.69 (2H, m), 7.58 (1 H, d), 7.02 (1 H, d), 4.13 (1 H, m), 4.08 (3H, s), 2.98 (2H, m), 1.98 (4H, m), 1.65 (3H, m), 0.94 (2H, t), 0.80 (2H, t). EJEMPLO 21 N-Ciclopropil-N-{1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (34) 34 N-Ciclopropil-N-{1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (34) se preparó disolviendo N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometilbencenosulfonamida (110.6 mg, 0.318 mmol) en 10 ml_ de DMF y seguido por la adición de trietilamina (48.3 mg, 0.477 mmol) y cloruro de bis(4-fluorofenil)butilo (98.2 mg, 0.350 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 85 °C. El compuesto crudo se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice (hexano/EtOAc, 7:3dando el compuesto 34 del título como un sólido amarillo pegajoso. 1H RMN (CDCI3): d 8.12 (s, 1 H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (d, 1 H), 7.61 (t, 1 H), 7.13 (dd, 4H), 6.94 t, 4H), 3.84 1, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.30 ( t, 2H), 1 ,92 (m, 7H), 1.48 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). CL: 100%. EM(M+H+): 593.

De forma similar, se preparó N-ciclopropil-N-{1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-piperidin-4-il}bencenosulfonamida. CL: 100 %. EM: m/z = 525.3, 526.2 ( +H*). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 11.1 (1 H, br), 7.81-7.84 (2H, m), 7.59-7.63 (1 H, m), 7.5-7.54 (2H, m), 7.12-7.16 (4H, m), 6.95-6.99 (4H, m), 4.08-4.14 (1 H, m), 3.86-3.89 (1 H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 2.57-2.74 (4H, m), 1.95-2.05 (3H, m), 1.7-1.8 (4H, m), 0.9-0.95 (4H, m).

EJEMPLO 22 N-C¡clopropil-N-{1 -[2-b¡s(4-fluorofen¡l)metox¡et¡l]p¡per¡din^-¡l}bencenosulfonamicla (37) N-C¡cloprop¡l-N-{1 -[2-b¡s(4-fluorofenil)metoxietil]p¡peridin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulf^ (38) a) 1 -[Bis(4-fluorofen¡l)metoxi]-2-cloroetano (35): Una mezcla de 2-cloroetanol (2.7 g, 34 mmol), ácido sulfúrico (0.8 g, 8 mmol) y 5 mL de tolueno se calentó suavemente a 40 °C, y se trata con una disolución de 4,4'-difluorobenzohidrol (5 g, 23 mmol) en tolueno. La disolución resultante se calentó a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió después de 3 horas, se diluyó con tolueno, se lavó varias veces con NaHC03 saturado y agua, se secó sobre Na2S04, y se evaporó. El crudo 35 se usó en el paso siguiente sin más purificación. b) 1-[Bis(4-fluorofenil)metoxi]-2-yodoetano (36): 1-[Bis(4-fluorofenil)metoxi]-2-cloroetano (35) (888 mg, 3 mmol) se disolvió en 5 ml_ de metil etil cetona, y se añadió yoduro sódico (1.3 g, 8.4 mmol). La mezcla se calentó 80 °C durante la noche. CL/E mostró un 80 % de conversión. El sólido se filtró y el filtrado se concentró. El compuesto crudo 36 se usó en el paso siguiente sin más purificación. c) N-Ciclopropil-N-{1 -[2-bis(4-fluorofenilo)metoxiet¡l]-piperidin-4-il}bencenosulfonamida (37): 1-[Bis(4-fluorofenilo)metox¡]-2-yodoetano (36) (393 mg, 1.05 mmol) se disolvió en 3 mL metil etil cetona y esta mezcla se añadió a N-ciclopropil-N-(4-piperidinil)bencenosulfonamida (200 mg, 0.71 mmol) y K2C03 (294 mg, 2.2 mmol). La mezcla se calentó entonces a 80 °C durante la noche. Se añadió agua y se usó EtOAc para extraer el producto. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 y CH2CI2/EtOAc (4:1 ) para conseguir el compuesto 37 del título como un aceite marrón claro: H R N (CDCI3): d 7.878-7.849 (d, 2H), 7.600-7.557 (m, 1 H), 7.535-7.490 (m, 2H), 7.282-7.231 (m, 4H), 7.029-6.970 (m, 4H), 5.300 (s, 1H), 3.870-3.790 (m, 1H), 3.536-3.506 (t, 2H), 2.928-2.899 (d, 2H), 2.642-2.612 (t, 2H), 2.109-2.053 (t, 2H), 2.000-1.868 (m, 3H), 1.523-1.492 (d, 2H), 0.980-0.940 (m, 2H), 0.760-0.712 (m, 2H). CL: 98%. EM (e/z): 527 (M+H+).

N-Ciclopropil-N-{1-l2-bis(4-fluorofenil)metoxietil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (38): 1-[Bis(4-fluorofenilo)-metoxi]-2-yodoetano (36) (294 mg, 0.79 mmol) se disolvió en 5 mL de metil etil cetona y la mezcla se añadió a N-ciclopropil-N-(4-piperidinil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida (200 mg, 0.57 mmol) y K2C03 (157 mg, 1.1 mmol). La mezcla se calentó entonces a 80 °C durante la noche. Se añadió agua a la mezcla, y se usó EtOAc para extraer el producto. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 and CH2CI2/EtOAc (4:1 ) para conseguir el compuesto 38 del título como aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3): d 8.127 (s, 1 H), 8.061-8.042 (d, 1 H), 7.856-7.833 (d, 1 H), 7.694-7.655 (t, 1 H), 7.282-7.233 (m, 4H), 7.035-6.972 (m, 4H), 5.302 (s, 1 H), 3.882-3.806 (t, 1H), 3.551-3.491 (t, 2H), 2.965-2.887 (d, 2H), 2.670-2.605 (t, 2H), 2.127-2.064 (t, 2H), 1.986-1.939 (m, 3H), 1.531-1.493 (d, 2H), 0.992-0.952 (m, 2H), 0.794-0.760 (m, 2H). CL: 100%. EM (e/z): 596 (M+H+). EJEMPLO 23 N-Ciclopropil-N-{1-[2-bis(4-fluorofenil)metoxietil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonami (38) a) 1-[Bis(4-fluorofenil)metoxi]-2-cloroetano (35): Una mezcla de 2-cloroetanol (2.3 mL, 34 mmol), tolueno (5 mL), y ácido sulfúrico (0.44 mL, 8.2 mmol) se calentó suavemente a 40 °C y se trató con una disolución de 4,4'-difluorobenzoh¡drol (5.0 g, 22.7 mmol) en tolueno (5 mL). La disolución resultante se calentó a 85 °C y se agitó durante 3 horas. Después de dejar que la reacción volviera a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHC03, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó hasta rendir 6.07 g (95 % rendimiento) del producto como aceite amarillo. b) N-Ciclopropil-N-{1-[2-b¡s(4-fluorofenil)metoxietil]-piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (38): Una mezcla de 1-[bis(4-fluorofenilo)metoxi]-2-cloroetano (3.0 g, 10.7 mmol), yoduro sódico (4.3 g, 28.9 mmol), y MEK (20 mL) se calentó a 80 °C durante 24 horas. Después de dejar que la reacción volviera a temperatura ambiente se filtró. A una alícuota del filtrado (0.78 mmol) se le añadió carbonato potásico (294 mg, 2.13 mmol) y N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)-3-trifluorometilbencenosulfonamida (0.71 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas. Después de que la CCF indicara que la reacción era completa, se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico, y se concentraron. Después se realizó la purificación usando cromatografía de gel de sílice como se describe en el Ejemplo 22.

EJEMPLO 24 N-C¡clopropil-N-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]p¡peridin-4-il}bencenosulfonam¡da (39) N-Ciclopropil-N-{1 -[4-(4-fluorofen¡l)-4-oxobut¡l]p¡peridin-4-il}bencenosulfonam¡da (39) se preparó como sigue. Una mezcla de N-c¡cloprop¡l-N-(4-piper¡d¡n¡l)bencenosulfonamida (100 mg, 0.36 mmol), 4-chloro-4'-fluorobut¡rofenona (79 mg, 0.39 mmol) y TEA (54 mg, 0.54 mmol) en DMF se calentó a 70 °C durante 36 horas. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó en columna de gel de sílice, eluyendo primero con CH2CI2, después con EtOAc y 10 % MeOH/EtOAc, para conseguir el compuesto 39 del título como un aceite naranja. 1H RMN (CDCI3): d 8.006-7.956 (m, 2H), 7.868-7.844 (d, 2H), 7.599-7.556 (m, 1 H), 7.535-7.490 (m, 2H), 7.147-7.089 (t, 2H), 3.855-3.773 (m, 1 H), 2.950-2.871 (m, 4H), 2.421-2.330 (t, 2H), 2.020-1.772 (m, 7H), 1.518-1.454 (d, 2H), 0.950-0.910 (m, 2H), 0.730-0.682 (m, 2H). CL: 98%. EM (e/z): 446 (M+H+). EJEMPLO 25 N-Ciclopropil-N-{1-[3-(2-hidroxietilam¡no)hexanoil]p¡peridin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (40) N-Ciclopropil-N-(1-hex-2-enoil-piperin^-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (250 mg, 0.56 mmol) y 2-am¡noetanol (2 mL) se mezclaron juntos en un vial de tapón de rosca y se calentaron a 130 °C en un bloque de metal durante 3 días. La mezcla enfriada se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH2OH, 100:10:1 ) para conseguir el compuesto 40 del título (95 mg). 1H RMN (CDCI3): d 8.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 7.91 (dd, J=7.76, 7.78 Hz, 1 H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.90 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.86 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.00 (m, 1 H), 1.82-1.21 (m, 8H), 0.85 (m, 5H), 0.75 (m, 2H). CL: 100%. EM: 506.2 (M+1 ). EJEMPLO 26 N-Ciclopropil-N-[1 -(3-tiomorfolin-4-il-hexanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (41 ) N-Ciclopropil-N-[1-(3-tiomorfolin-4-il-hexanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (41 ) se preparó como sigue. N-ciclopropil-N-(1-hex-2-enoil-piperidin-4-il)-3-tr¡fluorometil-bencenosulfonamida (30) (250 mg, 0.56 mmol) y tiomorfoiina (2 mL) se calentaron juntos a 130 °C durante 3 días en un Reacti-vial sellado. El vial se enfrió con hielo y después la mezcla enfriada se evaporó a sequedad in vacuo en un Speed-Vac®. El residuo se cromatografió sobre silica flash eluyendo con acetato de etilo: hexano (1 :1 ) dando el compuesto 41 del titulo (1 10 mg, 36 %) como un sólido blanco. CL: 100 %. EM: m/z = 548.3, 549.3 (M+H). 1H RMN (400 Hz, CDCI3): (1 : 1 mezcla de rotámeros) d 8.15 (1H, s), 8.06 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.73 (1 H, d, J = 17.7 Hz), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 17.7 Hz), 3.05 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.74 (2H, m), 2.67-2.43 (6H, m), 2.15 (1 H, m), 1.96 (1 H, m), 1.75 (3H, m), 1.52-1.22 (4H, m), 0.98 (1 H, m), 0.93-0.70 (6H, m). EJEMPLO 27 N-Ciclopropil-N-[1-(3-morfolin-4-il-hexanoil)píperid¡n-4-¡l]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (42) N-Ciclopropil-N-[1-(3-morfolin-4-il-hexanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (42) se preparó mediante reacción de N-ciclopropil-N-(1-hex-2-eno¡l-piper¡din-4-il)-3-trifluoromet¡lbenceno-sulfonamida (30) (250 mg, 0.56 mmol) y morfolina (2 ml_) como se describe en el Ejemplo 26 anterior. El residuo se cromatografió sobre silica flash eluyendo con acetato de etilo: metanol: amoniaco (100: 10: 1 ) dando el compuesto 42 del titulo (120 mg, 40 %) como un sólido blanco. CL: 100 %. EM: m/z = 532.3, 533.3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (1 : 1 mezcla de rotámeros) d 8.15 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.75 (1 H, d, J = 15 Hz), 4.10 (1 H. m), 3.96 (1 H, d, J =15 Hz), 3.70 (4H, m), 3.09 (2H, m), 2.64-2.44 (6H, m), 2.20 (1 H, dd, J = 8.8 Hz), 1.99 (1 H, m), 1.50-1.25 (4H, m), 1.02-0.70 (7H, m).

EJEMPLO 28 N-Ciclopropil-N-[1-(3-pirrolidin-1-ilhexanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (43) N-Ciclopropil-N-[1-(3-pyrrolidin-1-ilhexanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (43) se preparó mediante reacción de N-ciclopropil-N-(1-hex-2-enoil-piperidin-4-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (30) (250 mg, 0.56 mmol) y pirrolidina (2 ml_) como se describe en el Ejemplo 26 anterior. El residuo se cromatografió sobre silica flash eluyendo con acetato de etilo: metanol: amoniaco (100: 10: 1 ) dando el compuesto 43 del titulo como sólido blanco (140 mg, 48 %). CL: 98.9 %. m/z = 516.3, 517.3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (1 : 1 mezcla de rotámeros) d 8.14 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.75 (1 H, d, J = 15 Hz), 4.10 (1 H, m), 3.97 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.05 (2H, m), 2.65-2.45 (6H, m), 2.35 (1 H, m), 1.96 (1 H, m), 1.85-1.30 (16H, m), 0.98 (1 H, m), 0.92-0.70 (6H, m).

EJEMPLO 29 N-Ciclopropil-N-[1-(3-dimetilaminohexanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida (44) N-ciclopropil-N-(1-hex-2-enoil-piperidin-4-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (30) (250 mg, 0.56 mmol) y dimetilamina en metanol (2M, 3 ml_) se calentaron en un React-vial sellado a 120 °C durante 24 horas. La disolución enfriada se evaporó a sequedad in vacuo y el residuo se cromatografió sobre silica flash eluyendo con acetato de etilo (3 x longitudes de columna) seguido por acetato de etilo: metanol: amoníaco (100: 10: 1 ) dando el compuesto 44 del título (150 mg, 34 %) como un sólido blanco. CCF (Si02, acetato de etilo: metanol: amoniaco, 100: 10: 1 ) Rf = 0.15 (detección UV, reactivo de Dragendorff). CL: 100 %. EM: m/z = 490.3, 491.2 (M + H). 1H RMN (400 Hz, CDCI3): (1 : 1 mezcla de rotámeros) d 8.14 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1 H, t, J = 8 Hz), 4.74 (1 H, d, J = 12 Hz), 4.07 (1 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 12 Hz), 3.05 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.24 (6H, s), 2.15 (1 H, 2d), 1.96 (1 H, m), 1.86-1.69 (3H, m), 1.58-1.24 (6H, m), 0.98 (1 H, m), 0.90 (3H, t, J = 8 Hz), 0.87-0.75 (3H, m). EJEMPLO 30 (3S) N-[1-(3-Amino-5-metilhexanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (46) a) Éster ter-butilico del ácido (3S) 1-{4-[Ciclopropil-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-amino]piperidine-1-etanoil}-3-metilbutil carbámico (45): A una disolución de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)-3-trifluorometilbencenosulfonamida (0.287 mmol, 100 mg) en DMF (5 mL) se añadió HOBt (0.287 mmol, 39 mg), EDCI (0.287 mmol, 55 mg) y BOC-L-b-homoleucina (0.287 mmol, 70 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se mantuvo agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió a la mezcla EtOAc (20 mL) y la mezcla se lavó con HC1 10 % (20 mL), NaHC03 saturado (20 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de 25 % a 100 % de EtOAc en hexanos para conseguir el éster ter-butilico del ácido (3S) 1-{4-[ciclopropil-(3-trifluorometilbencenosulfonil)amino]piperidin-1-etanoil}-3-metilbutil carbámico (45). (3S) N-[1-(3-Amino-5-metilhexanoil)-piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (46): El compuesto anterior 45 se disolvió en HCI 4 N durante 3 horas a temperatura ambiente. Después la mezcla se evaporó a sequedad dando el producto crudo, que se purificó a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de 30 % EtOAc en hexanos para conseguir el compuesto 46 del título (45 mg). 1H RMN (CDCI3): d 8.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1 H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=7.84, 7.86 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.23 (m, 1H). 2.86 (dt, J=3.4, 17.4 Hz, 1 H), 2.60 (m, 2H), 2.07-1.51 (m, 8H), 1.00 (m, 6H), 0.93 (m, 2H), 0.80 (m, 2H). CL: 100%. EM: 476.2 (M+1 ).

El siguiente compuesto se preparó de forma similar: (3S) N-[1-(3-Amino-4-metilpentanoil)piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 462.3, 463.3 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): d 8.21 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.7, 7.9 Hz), 4.63-4.66 (1 H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 3.38-3.45 (1H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 2.82-2.9 (1 H, m), 2.54-2.68 (m, 2H), 1.65-2.05 (6H, m), 1.03-1.07 (6H, m), 0.91-0.94 (2H, m), 0.79-0.81 (2H, m). EJEMPLO 31 (3S) N-Ciclopropil-N-[1-(5-metil-3-metilam¡no-hexanoil)piperidin-4-il]-3- trifluorometilbencenosulfonamida (47) A una disolución del compuesto 46 preparada en el Ejemplo 30 (0.325 mmol, 150 mg) en metanol (5 mL) se añadió paraformaldehído (0.813 mmol, 25 mg), Na(OAc)3BH y una cantidad catalítica de HOAc a temperatura ambiente. La mezcla resultante se mantuvo agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió a la mezcla EtOAc (20 mL) y la mezcla se lavó con NaHC03 saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de 0 % to 50 % MeOH en DCM para conseguir el compuesto 47 del titulo. 1H RMN (CDCI3): d 8.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=7.84, 7.86 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.90-2.55 (m, 3 H), 2.70 (d, J=5.4 Hz, 3H), 2.07-1.54 (m, 8H), 1.00 (m, 6H), 0.92 (m, 2H), 0.80 (m, 2H). CL: 100%. EM: 490.2 (M+1 ).

El siguiente compuesto se preparó de forma similar: (3S) N-Ciclopropil-N-[1-(4-metil-3-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100 %. EM: m/z = 476.2, 477.2 (M+H+). H RMN (400 Hz, MeOH-d4): d 8.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.17 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 7.8, 7.9 Hz), 4.61-4.65 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 3.99-4.04 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 2.82-2.9 (1 H, m), 2.75 (1.5H, s), 2.73 (1.5H, s), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.16-2.21 (1H, m), 2.06-2.09 (1H, m), 1.61-1.95 (4H, m), 1.02-1.09 (6H, m), 0.92-0.94 (2H, m), 0.79-0.83 (2H, m). EJEMPLO 32 N-Ciclopropil-N-{1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)hexanoil]piperidin-4-il}-3- trifluorometilbencenosulfonamida (31 ) N-Ciclopropil-N-{1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)hexanoil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (31) se preparó mediante reacción de N-ciclopropil-N-(1-hex-2-enoil-piperid¡n-4-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (30) (250 mg, 0.56 mmol) y N-metil-piperazina (2 mL) como se describe en el Ejemplo 26 anterior. El residuo se cromatografió sobre silica flash eluyendo con acetato de etilo: metanol: amoníaco (100: 10: 1 ) dando el compuesto 31 del título (120 mg, 40 %) como un sólido blanco. CL: 100 %. EM: m/z = 545.3, 546.3 (M+H). H RMN (400 MHz, CDCI3): (1 : 1 mezcla de rotámeros) d 8.14 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 13 Hz), 4.09 (1H, t, J = 13 Hz), 3.95 (1 H. d, J = 13 Hz), 3.08 (2H, m), 2.67-2.33 (9H, m), 2.26 (3H, s), 2.15 (1 H, dd, J = 8.8 Hz), 1.96 (1 H, m), 1.85-1.65 (3H, m), 1.52-1.22 (4H, m), 0.98 (1 H, m), 0.98-0.70 (6H, m).

EJEMPLO 33 N-Ciclopropil-N-{1-[3-(2-hidroxietilamino)hexanoil]piperidin-4-il}-3-trifIuorometilbencenosulfonam (40) N-Ciclopropil-N-{1-[3-(2-hidroxietilamino)hexanoil]piperM (40) se preparó mediante reacción de N-ciclopropil-N-(1-hex-2-enoil-piperidin-4-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (250 mg, 0.56 mmol) y etanolamina (2 mL) como se describe en el Ejemplo 26 anterior. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre éter (100 mL) y disolución de hidróxido sódico 1 M (100 mL). La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ) y el disolvente se evaporó a sequedad in vacuo quedando una goma incolora. El residuo se cromatografió sobre silica flash eluyendo con acetato de etilo: metanol: amoniaco (100: 10: 1 ) dando la base libre 40 (100 mg). Ésta se convirtió a la sal de fumarato (95 mg, 27 %) que fue un sólido blanco. CL: 100 %. EM: m/z = 506.2, 507.3, 508.2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (1 : 1 mezcla de rotámeros) d 8.22 (1 H, d. J = 7.5 Hz), 8.13 (2H, m), 7.92 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 6.47 (1 H, s), 4.43 (1 H, d, J = 13.3 Hz), 4.10 (1 H, t, J = 13.3 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 13.3 Hz), 3.55 (2H, m), 3.25 (1 H, m), 3.05 (1 H, t, J = 13.3 Hz), 2.85 (2H, m), 2.70-2.50 (3H, m), 1.96 (1 H, m), 1.80-1.20 (8H, m), 0.88-0.65 (7H, m). EJEMPLO 34 N-C¡clopropil-N-{1-[3-(piperidin-1-il)hexanoil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (32) N-Ciclopropil-N-{1-[3-(piperidin-1-il)hexanoil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida (32) se preparó mediante reacción de N-ciclopropil-N-(1-hex-2-eno¡l-piperidin-4-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (30) (250 mg, 0.56 mmol) y piperidina (2 mL) como se describe en el Ejemplo 26 anterior. El residuo se cromatografió sobre silica flash eluyendo con acetato de etilo: metanol: amoníaco (100: 10: 1 ) dando el compuesto 32 del título (100 mg, 34 %) como un sólido blanco. CL: 100 %. EM: m/z = 530.3, 531.3, 532.3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (1 : 1 mezcla de rotámeros) d 8.13 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.75 (1 H, d, J = 15 Hz), 4.09 (1 H, m), 3.97 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.10-2.92 (2H, m), 2.65-2.35 (6H, m), 2.15 (1 H, m), 1.95 (1 H, m), 1.90-1.70 (3H, m), 1.65-1.20 (11 H, m), 0.95 (1 H, m), 0.92-0.70 (6H, m). EJEMPLO 35 N-[1-(1-Aminociclopentan-1 -carbonil)piperid¡n-4-¡l]-N-c¡clopropil-3-trifluorometilbenceno (48) N-C¡clopropil-N-piper¡d¡n-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonam¡da (14) (0.400 g, 1.15 mmol) se introdujo en 10 mL de DMF seco. A esta mezcla se añadieron HOBt (0.154 g, 1.15 mmol), EDCI (0.218 g, 1.15 mmol), y ácido 1-ter-butox¡carbonilam¡nociclopentan-1-carboxilico (0.263 g, 1.15 mmol). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida y el material crudo se cromatografió en sílice eluyendo con acetato de etilo 25%/hexano. Las fracciones combinadas del producto se concentraron a sequedad y el material puro protegido con BOC se desprotegió en 40 mL de acetato de etilo/ HCI concentrado (19:1 ). El disolvente se eliminó dejando un material sólido blanco. Este material se trituró con éter dietílico y se filtró al vacio obteniéndose la sulfonamida deseada (48) como sal de HCI. CL: 97 %. E (e/z): 460 ( +H+). 1H RMN of salt (CD3OD): d 8.02 (m, 2H), 7.83 (d, 1 H, J = 7.86 Hz), 7.66 (t, 1 H, J = 7.86 Hz), 4.01 (m, 2.5H), 2.80 (bs, 1.5H), 2.11 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, 10H), 1.51 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).

De forma similar, se preparó N-ciclopropil-N-[1-(1-feniloaminociclohexan-1-oil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100 %. EM: m/z = 550.2, 551.2 (M+H*). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.07 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1 H, dd, J = 7.8 & 7.9 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 6.64-6.68 (1 H, m), 6.52-6.55 (2H, m), 5.04-5.14 (1 H, m), 4.84-4.92 (1 H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 2.82-2.9 (1 H, m), 2.42-2.48 (1 H, m), 1.82-2.14 (4H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.26-1.44 (6H, m), 0.48-0.78 (4H, m). EJEMPLO 36 N-Ciclopropil-N-[1-(N-metilpirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbenc^ (49) N-Ciclopropil-N-piperidin-4-il-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (14) (0.400 g, 1.15 mmol) se introdujo en 10 mL de DMF seco. A esta mezcla se añadieron HOBt (0.154 g, 1.15 mmol), EDCI (0.218 g, 1.15 mmol), y N-metilproline (0.148 g, 1.15 mmol). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida y el material crudo se cromatografió en sílice eluyendo con acetato de etilo 25% /hexano. Las fracciones combinadas del producto se concentraron a sequedad y se introdujeron en 20 mL de MeOH. A esta mezcla se añadió 1.1 eq de ácido fumárico. El disolvente se eliminó y el material restante se trituró con éter dietilico. Después de filtrar al vacio, se obtuvo el producto deseado (49) como sal de ácido fumárico. CL: 98 %. EM (e/z): 460 (M+H+). 1H RMN de sal (D SO-d6): d 8.20 (m, 1 H), 8.12 (m, 2H), 7.90 (t, 1H, J = 7.82 Hz), 4.40 (m, 1 H), 4.10 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 1.5H), 2.40 (s, 1.5H), 2.31 (d, 3H), 2.05 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.66 (m, 5H), 1.50 (m, 2H), 0.75 (m, 4H).

De forma similar, se prepararon los siguientes compuestos: N-Ciclopropil-N-[1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carbonil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100 %. EM: m/z = 508.3, 509.3 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.7 (1H, br), 9.4 (1 H, br), 8.22-8.25 (1H, m), 8.12-8.16 (2H, m), 7.9-7.94 (1 H, m), 7.22-7.28 (4H, m), 4.72-4.82 (1 H, m), 4.42-4.44 (1 H, m), 4.16-4.32 (3H, m), 3.9-3.94 (1 H, m), 3.15-3.22 (2H, m), 2.86-2.96 (1 H, m), 2.74-2.8 (1 H, m), 1.98-2.04 (1 H, m), 1.48-1.82 (4H, m), 0.74-0.86 (4H, m).

N-Ciclopropil-N-[1-(piperidin-2-oil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida: CL: 100%. EM: m/z = 460.2, 461.2 (M+H*). 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 8.164 (2H, t), 7.998 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.837 (1 H, t), 4.536 (1 H, d), 4.327-4.218 (1 H, m), 4.181-4.087 (1 H, m), 3.861 (1 H, d), 3.452 (1 H, d), 3.178 (1 H, t), 3.016 (1 H, t), 2.691 (1 H, t), 2.125-1.995 (2H, m), 1.995-1.760 (4H, m), 1.756-1.493 (6H, m), 0.891 (2H, s), 0.770 (2H, s).

EJEMPLO 37 Los compuestos de la invención descritos muestran un valor de IC50 de aproximadamente 0.09 µ? a aproximadamente 10 µ? cuando se ensaya la movilización de calcio y/o ensayos electrofisiológicos de la actividad bloqueante del canal de calcio tipo N, que se describe en detalle en el párrafo 0200 supra bajo el título "Ensayo de movilización de calcio FLIPR para canal de calcio tipo N". En algunos compuestos descritos se ha ensayado la movilización de calcio y/o ensayos electrofisiológicos de la actividad bloqueante del canal de calcio tipo L, que se describe en detalle en el párrafo 0201 supra bajo el título "Ensayo de movilización de calcio FLIPR para canal de calcio tipo L" y muestra un valor de IC50 de aproximadamente 0.45 µ? a aproximadamente > 20 µ?. En la TABLA 2 se presentan valores representativos.

TABLA 2 Evaluación de los compuestos ensayados como bloqueantes del canal de calcio tipo N (CCTN) y bloqueantes del canal de calcio tipo L (CCTL) después de la movilización de calcio y/o el ensayo electrofisiológico in vitro Habiendo descrito ahora completamente esta invención, los expertos en la materia entenderán que se puede realizar lo mismo dentro de un amplio y equivalente intervalo de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier realización de ella.

Otras realizaciones de la invención serán aparentes para los expertos en la material a partir de la consideración de las especificaciones y la práctica de la invención revelada aquí. Se pretende que las especificaciones y ejemplos se consideren sólo ilustrativamente, indicándose mediante las siguientes reivindicaciones el alcance verdadero y el espíritu de la invención.

Todas las patentes y publicaciones citadas aquí por referencia se incorporan aquí completamente en su totalidad.

Claims (66)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo; Z se selecciona del grupo que consiste de Z1, Z2, Z3 y Z4, en donde Z1 es CR8R9- (CHJo — D— .14 R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forma un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterociclico se reemplaza opcionalmente con NR 6, O o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo ??3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminolaquilo; cicloalquilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo y alcoxi; bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo y alcoxi y benciloxialquilo o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual se unen forma un grupo cicloalquilo C3'7 o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3y R5 y R6 juntos forman un puente CH2-CH2-CH2 o CH2-CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un grupo fenilo fusionado; R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman = O; R10, R11, R12 y R13 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino y dialquilamino; R14 se selecciona del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino y dialquilamino; naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino y diaquilamino; quinolinil; pridilo; fenilo sustituido con fenilo, bencilo, fenoxi o benciloxi, en donde cada anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano y alquilo; R1S es fenilo o naftilo, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; A es O, CH2, o está ausente y B es CH, excepto que cuando A es O, entonces R8 y R9 son ambos hidrógeno o A-B es CH=C; D es C=0, -CH=CH- o está ausente; m es 0 ó 1 ; n es O, 1 , 2, 3, 4 ó 5 y o es 0, 1 , 2 ó 3; con la condición de que cuando Z es Z2, Z3, R3 es alquilo, R8 y R9 ambos son hidrógeno, A es CH2l B es CH y n es 1 , entonces al menos uno de R10, R11, R12 ó R13 es diferente de hidrógeno.

2. Un compuesto que tiene la Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo; Z se selecciona del grupo que consiste de Z1, Z2, Z3 y Z4, en donde Z1 es Z3 es CR8 9 (GHJQ- — D R14. R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forma un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterociclico se reemplaza opcionalmente con NR16, O o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo Ci.3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminolaquilo; cicloalquilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo y alcoxi; bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo y alcoxi y benciloxialquilo o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual se unen forma un grupo cicloalquilo C3.7 o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R5 y R6 juntos forman un puente CH2-CH2-CH2 o CH2-CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un grupo fenilo fusionado; R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman = O; R10, R11 , R12 y R13 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino y dialquilamino; R se selecciona del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino y dialquilamino; naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino y diaquilamino; quinolinil; pridilo; fenilo sustituido con fenilo, bencilo, fenoxi o benciloxi, en donde cada anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano, R 5 es fenilo o naftilo, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; A es O, CH2, o está ausente y B es CH, excepto que cuando A es O, entonces R8 y R9 son ambos hidrógeno o A-B es CH=C; D es C=0, -CH=CH- o está ausente; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5 y o es 0, 1 , 2 ó 3; con la condición de que cuando Z es Z2, Z3, R3 es alquilo, R8 y R9 ambos son hidrógeno, A es CH2, B es CH y n es 1 , entonces al menos uno de R10, R11, R12 ó R13 es diferente de hidrógeno.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, iso-pentilo, iso-butilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cliclopentilo, ciclopropilmetilo, metoximetilo, metoxietilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 2-tetrahidrofuraniletilo, metilsulfonamidometilo, metilsulfonamidoetilo, aminocarbonilmetilo y aminocarboniletilo y de preferencia es ciclopropilo, metilo, iso-propilo o iso-butilo.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 ó 3, en donde R3 es ciclopropilo, que tiene la Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato de los mismos.

5. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 y R2 son cada una independientemente seleccionadas del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y nitro y de preferencia del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, ciano, nitro, metoxi y difluorometoxi.

6. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es hidrógeno y R2 es trifluorometilo o R y R2 son ambos hidrógeno.

7. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 es la posición meta del anillo fenilo y de preferencia teniendo la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.

8. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, en donde Z = Z1 , que tiene la Fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R4 y R5 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fenilo y de preferencia cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo y fenilo y más preferiblemente cada uno se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo e hidroxietilo.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterociclico se reemplazan opcionalmente con NR16, O o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C,.3 y el cual se selecciona preferentemente del grupo que consiste de oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiridilo y más preferiblemente la forma 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, piperazinilo o 4-metilpiperazinilo.

11. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 8 a 10, en donde R6 es hidrógeno y Rr es metilo, propilo, iso-propilo, butilo, tert-butilo, sec-butilo, iso-butilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, halógeno, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, nitro y trifluorometilo; bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, halógeno, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, nitro y trifluorometilo, 1-benciloxietilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo.

12. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 8 a 11 , en donde R6 es hidrógeno, R7 es alquilo y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxialqúilo o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterociclico se reemplazan opcionalmente con NR16, O o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3.

13. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 8 a 10, en donde Re y R7 juntos forman un ciclopentilo o ciclohexilo.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C,.3 y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2- ó -CH2-CHG1-CHG2- CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un grupo fenilo fusionado y de preferencia en donde R5 y R6 juntos forman -CH2-CH2-CH2-.

15. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 8 a 14, en donde la configuración en el átomo de carbono al cual -NR R5 se une es (S).

16. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, que tiene la Fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R41 y R5 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo y aminolaquilo y R17 y R18 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo y alcoxi.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R4 y R51 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxiaiquilo y de preferencia son independientemente hidrógeno o alquilo.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, en donde R41 y R51 ambos son hidrógeno o R41 es hidrógeno y R51 es alquilo CL3.

19. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16 a 18, en donde R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3.6, halógeno, ciano, amino, alquilamino C^, di-alquilaminofCu), hidroxi, nitro, haloalquilo (C1-6) y alcoxi y se seleccionan de preferencia independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo isopropilo, ter-butilo, ciano, flúor, amino, metilamino, dimetilamino, nitro, trifluorometilo, metoxi, iso-propoxi y tert-butoxi.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde R17 y R18 son ambos hidrógeno, o R17 es hidrógeno y R18 es metilo, ter-butilo, ciano, flúor, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo o metoxi.

21. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, que tiene la Fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R42 y R52 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol y aminolaquilo o R42 y R52 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterociclico se reemplaza opcionalmente con NR16, O o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3y R19 y R20 son independientemente H o CH3.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , en donde R42 y R52 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo e hidroxietilo.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , en donde R42 y R52 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorforlinilo y tetrahidropiridilo.

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, en donde R42 y R52 son independientemente hidrógeno, metilo o hidroxietilo o R42 y R52 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo o 4-metilpiperazinilo.

25. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 21 , 23 ó 24, en donde R19 y R20 son ambos H cuando R42 y R52 juntos forman el anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros.

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , en donde R42 y R52 son ambos hidrógeno o R42 es hidrógeno y R52 es alquilo.

27. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 21 a 26, en donde m es 1.

28. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, en donde Z=Z2, que tiene la Fórmula VII: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.

29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2 o está ausente y B es CH.

30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde R8 y R9 juntos forman = O, A es CH2 o está ausente y B es CH o A-B es CH=C.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde R8 y R9 son ambos hidrógeno y A es O.

32. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 28 a 31 , en donde n es 0, 1 ó 2.

33. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 28 a 32, en donde R10, R11, R12 y R 3 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo d-3, alcoxi C^, halo, haloalquilo (01-3), hidroxi, hidroxialquilo (C,^), ciano, amino, aminolaquilo (C -6), alquilamino C1.3 V dialquilamino ((^.3) y de preferencia se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano, amino, metilamino y dimetilamino.

34. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 28 a 33, en donde R10 y R12 son ambos hidrógeno.

35. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 28 a 34, en donde R11 y R13 están en la posición para del anillo fenilo.

36. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, en donde Z = Z3, que tiene la Fórmula VIII: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.

37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, en donde R14 se selecciona del grupo que consiste de: fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminolaquilo, alquilamino y dialquilamino y de preferencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, metoxi, etoxi, flúor, trifluorometilo, metilamino y dimetilamino; fenilo sustituido con fenilo, bencilo, fenoxi o benciloxi, en donde cada anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano, naftilo, quinolinilo y piridilo y de preferencia se sustituye con fenilo, bencilo, fenoxi o benciloxi, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino o ciano, de preferencia en donde dicho fenilo se sustituye en la posición para.

38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, en donde R14 es naftilo, quinolinilo o piridilo, cada uno de los cuales no se sustituye.

39. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 36 a 38, en donde R8 y R9 son ambos hidrógeno cuando R14 es uno de naftilo; quinolinilo; piridilo; fenilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino o ciano; fenilo sustituido con bencilo opcionalmente sustituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino o ciano; fenilo sustituido con fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino o ciano o fenilo sustituido con benciloxi opcionalmente sustituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino o ciano.

40. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 30 a 38, en donde R8 y R9 juntos forman =0.

41. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 36 a 40, en donde R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman = O y D está ausente o -CH=CH.

42. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 36 a 38, 40 y 41 , en donde R8 y R9 juntos forman =0 y D es C=0.

43. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 36 a 42, en donde o es 0 ó 1.

44. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, en donde Z = Z4 teniendo la Fórmula IX: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.

45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, en donde R15 es fenilo o naftilo del cual se sustituye uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino y de preferencia se sustituye con propilo, butilo, pentilo, propoxi, butoxi, pentoxi, flúor cloro, trifluorometilo, amino, metilamino o dimetilamino.

46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, en donde R15 es naftilo sustituido con amino, alquilamino o dialquilamino y de preferencia con amino, metilamino o dimetilamino.

47. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 y 3 a 7, en donde Z = Z3, R8 y R9 juntos forman = O, o es 0, D es -CH=CH y R14 es n-propilo, que tiene la Fórmula X: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.

48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto es: N-a'clopropil-N-{1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butanoil]piperidin-4-il}-3-fluorobencenosulfonamida; (2S) N-i-butil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-i-pentil-N-[1-(4-met¡l-2-metilam¡nopentanoil)piperdin-4-¡l]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1-(4-metil-2-metilaminopentanoil)-piperidin-4-il]-3-metoxibencenosulfonamida; (2S) N-[1-(4-Metil-2-metilaminopentanoil)piperidin-4-il]-N-(tetrahidrofuran-2-il)metil-^ trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1-(2-metilamino-3-o-totlilpropionol)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida o (2R) N-[1-(2-amino-2-ciclohexiletanoil)piperidin-4-il]-N-ciclo-propil-3-trifluorometilbencenosulfonamida. N-ciclopropil-N-[1-(2-metilamino-3-o-totilpropionil)piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida o (2R) N — [1-(2-amino-2-ciclohexiletanoil)piperidin-4-il]-N-ciclo-propil-3-trifluorometilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.

49. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de cualquiera de una de las reivindicaciones 1-48 y un portador farmacéuticamente aceptable.

50. El uso de un compuesto de la Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 48 para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aminorar la apoplejía, el trauma cerebral, la epilepsia, el dolor, la migraña, un desorden del comportamiento, la esquizofrenia, un desorden neurodegenerativo, la depresión, la ansiedad, una psicosis, la hipertensión o la arritmia cardiaca en un mamífero.

51. El uso de un compuesto de la Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 48 para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aminorar el dolor seleccionado de dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo y dolor quirúrgico.

52. El uso de un compuesto de la Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 48 para la fabricación de un medicamento.

53. Un compuesto que tiene la Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 48, en donde el compuesto es 3H o 4C radiomarcada.

54. Un método para identificar un compuesto que modula la actividad de un canal de calcio tipo N que comprende: (a) incubar las células que expresan el canal de calcio tipo N con un indicador sensible al calcio por un tiempo suficiente para permitir la incorporación del indicador en las células. (b) depolarizar las células; (c) incubar las células depolarizadas con un compuesto modulador candidato mientras se mantienen las célula en una solución apropiada para causar un flujo de iones de calcio a través del canal; (d) medir una señal del indicador sensible al calcio en la presencia del compuesto modulador del candidato y (e) comparar la señal del indicador sensible al calcio en la presencia del compuesto modulador candidato a un valor estándar.

55. El método de conformidad con al reivindicación 54, en donde el indicador sensible al calcio indica el flujo de los iones de calcio a través de un canal de calcio tipo N y un cambio en el indicador sensible al calcio en la presencia del compuesto modulador candidato comparado al valor estándar que indica que el compuesto candidato modula la actividad de un canal de calcio de tipo N mediante alterar el flujo de los iones de calcio a través de un canal de calcio tipo N.

56. El método de conformidad con las reivindicaciones 54 ó 55, en donde las células endógenamente expresan un canal de potasio.

57. El método de conformidad con las reivindicaciones 54 a 56, que además comprende incubar las células con un compuesto efectivo para bloquear la actividad de los canales de calcio endógenamente expresados más que un canal de calcio tipo N antes de incubar las células con el compuesto modulador candidato en donde dicho compuesto efectivo bloquea la actividad de los canales de calcio endógenamente expresados más que un canal de calcio tipo N que se selecciona de preferencia del grupo que consiste de los bloqueadores del canal de calcio tipo L, bloqueadores del canal de calcio tipo P, bloqueadores del canal de calcio tipo Q, bloqueadores del canal de calcio tipo R y los bloqueadores del canal de calcio tipo T o mezclas de los mismos y se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste de nifedipino, nimodipino, verapamilo, diltiazem, nicardipino, lercanipidino, efonidipino, lacidipino, mibefradil y nitrendipino, f-agatoxina-TK, Pb2, SNX-482, el isómero R(-) del efonidipino o mezclas de los mismos.

58. El método de conformidad con las reivindicaciones 54 a 59, en donde las células se depolarizan mediante incubar las células en una solución que comprende 90 mM de potasio.

59. El método de conformidad con las reivindicaciones 54 a 60, en donde el valor estándar es una señal del indicador sensible al calcio en células sustancialmente idénticas que no se incuban con un compuesto modulador candidato o es una señal del indicador sensible al calcio en las células que no expresan un canal de calcio de tipo N que se incuban con un compuesto modulador candidato.

60. El método de conformidad con las reivindicaciones 54 a 61 , en donde el cambio en el flujo de los iones de calcio en la presencia del compuesto modulador candidato comparado al estándar indica una medición cuantitativa de modulación de la actividad de un canal de calcio tipo N.

61. El método de conformidad con las reivindicaciones 54 a 62, en donde las células expresan un canal de calcio de tipo N endógeno.

62. El método de conformidad con las reivindicaciones 54 a 63, en donde las células se seleccionan del grupo que consiste de células N18 neuroblastoma, células AtT-20 neuroendocrina de ratón, células A7r5 torácicas de la aorta de ratón, células neuroblastoma SH-SY5Y, células PC12 feocromocitoma, células neuronales ScGT1-1 , células neuronales F11 , células del músculo de rata L6, células híbridas neuroblasatomaxglioma NG108-15, carcinoma de pulmón de células pequeñas SCLC de origen neuroendocrino, células tertocarcinoma NT2-N humanas, células glomerulosa adrenal de rata, células beta pancreáticas de rata, células INS-1 , células neuronales SN56, células neuroblastoma SKNSH y células neuroblastoma humanas IMR32 y de preferencia células neuroblastoma IMR32 humanas.

63. El método de conformidad con las reivindicaciones 54 a 64, en donde dicha medición se realiza mediante un fluorímetro, un citómetro de flujo, un microscopio de fluorescencia o un lector de placas de imagen fluorescente y de preferencia un lector de placas de imagen fluorescente.

64. El método de conformidad con las reivindicaciones 54 a 65, en donde el indicador sensible al calcio se selecciona del grupo que consiste de Fluo3, Fluo4, Fluo5, Verde de Calcio, Naranja de Calcio, Amarillo de Calcio, Verde Oregon, Fura-2, Fura-5, Fura-6, Fura-FF, Fura-Rojo, indo-1 , indo-5, BTC y tinte de calcio FLIPR libre de lavado o mezclas de los mismos y en donde el indicador sensible al calcio de preferencia está en la forma del éster acetoximetilo. 65. Ei método de conformidad con las reivindicaciones 54 a 66, en donde las células se mantienen en un recipiente de cultivo que tiene un compartimiento simple o un recipiente de cultivo dividido que tiene una serie de compartimiento individuales, en donde un compuesto candidato de preferencia se agrega a más de un compartimiento al mismo tiempo y en donde dicha medición de preferencia se efectúa en más de un compartimiento al mismo tiempo. 66. Un compuesto identificado por el método de conformidad con las reivindicaciones 54 a

65.