KR101359875B1 - 피페리딘 유도체, 및 비만, 당뇨병, 이상지혈증 및 죽상동맥경화증의 치료를 위한 상기 유도체의 용도 - Google Patents

피페리딘 유도체, 및 비만, 당뇨병, 이상지혈증 및 죽상동맥경화증의 치료를 위한 상기 유도체의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112012013448052-pct00157

상기 식에서,
A1, A2, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 의미를 갖는다.

Description

피페리딘 유도체, 및 비만, 당뇨병, 이상지혈증 및 죽상동맥경화증의 치료를 위한 상기 유도체의 용도{PIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE TO TREAT OBESITY, DIABETES, DYSLIPIDEMIA AND ATHEROSCLEROSIS}
본 발명은 호르몬 감수성 리파제(lipase)(HSL) 억제제로서 유용한 신규 피페리딘 유도체에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012013448052-pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 티오페닐, 치환된 티오페닐, 페닐, 치환된 페닐, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미딜 또는 치환된 피리미딜이고, 이때 치환된 티오페닐, 치환된 페닐, 치환된 벤질옥시, 치환된 피리디닐 및 치환된 피리미딜은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은 인다닐, 치환된 인다닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미딜, 치환된 피리미딜, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 인다닐, 치환된 피리디닐 및 치환된 피리미딜은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알케닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 치환된 페닐은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알케닐로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R5 및 R6 중 하나는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, 나머지 하나는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R7은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, 이때 R1이 벤질옥시인 경우, R2 및 R7 둘다가 수소이고;
A1은 카보닐, -S(O)2-, -NHC(O)- 또는 -CR5R6-이고;
A2는 -O- 또는 -NR7-이되;
1-벤질-4-다이메틸아미노-피페리딘-4-카복실산 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드 및 4-다이메틸아미노-1-이소프로필-피페리딘-4-카복실산 페닐아미드는 제외된다.
백색 지방 조직(WAT)의 주요 생리학적 역할은 다른 조직에 의해 요구되는 에너지를 공급하는 것이다. 포유동물에서, 백색 지방 조직은 에너지 고도한 시간 동안 트라이아실글리세롤(TAG)의 형태로 연료 저장물을 축적하는 일차 에너지 저장소이다(Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-10271; Gregoire F.M. et al., Physiol. Rev., 1998, 78, 783-809). 그러나, 극저밀도 지단백질(VLDL) 생성을 위해 간에서 높은 수준으로 일어나는 TAG 합성과 달리, 다른 기관에 의한 사용을 위해 에너지 공급원으로서 지방산을 제공하기 위한 지질분해는 지방세포에서만 일어난다. TAG로부터의 자유 지방산(FFA)의 방출은 카테콜아민에 의해 자극되고 호르몬, 예컨대, 인슐린, 글루카곤 및 에피네프린에 의해 조절되는 규칙적으로 조절된 방식으로 진행된다(Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336; Duncan R.E. et al, 2007, Annu Rev Nutr, 27, 79-101; Jaworski K. Et al, 2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293, G1-4).
트라이글리세라이드의 호르몬 조절된 가수분해를 담당하는 것으로 추정되는 WAT의 가장 중요한 효소는 호르몬 감수성 리파제(HSL)이다. 이 효소는 간, 골격근, 췌장 및 부신에도 존재한다. 기저 상태에서, 상기 효소는 그의 기질에 대한 최소 활성을 갖는다. 호르몬에 의한 지방세포의 자극은 HSL 및 지질 소적(droplet) 코팅 단백질 퍼릴리핀(perilipin)의 인산화를 일으키는 단백질 키나제(kinase) A를 활성화시킨다. 퍼릴리핀의 인산화는 지질 소적으로부터의 퍼릴리핀의 제거 및 세포질로부터 지질 소적으로의 인산화된 HSL의 이동을 일으키고, 상기 지질 소적에서 상기 HSL이 트라이글리세라이드의 가수분해를 촉진한다(Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-10271).
순환하는 비-에스터화된 지방산(NEFA)을 상승시키는 지방세포 지질분해의 이상조절은 비만, 및 2형 당뇨병의 발병을 비롯한 동반질환과 관련되어 있다(Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336). 비만 또는 인슐린 내성 개체(subject)는 증가된 내장 지방 조직 저장물을 갖는다. 이 저장물은 증가된 농도의 HSL 단백질을 함유하고(Large, V. et al., 1998, J. Lipid. Res. 39, 1688-1695) 지질분해의 인슐린-매개된 억제에 대한 내성을 나타내기 때문에 증가된 지질분해 활성을 나타낸다. 이것은 자유 지방산의 혈장 농도를 증가시키고, 이 증가된 혈장 농도는 WAT 이외의 조직, 예컨대, 간, 췌장 및 근육에서의 트라이글리세라이드의 축적으로 인해 인슐린 내성을 더 악화시킨다. 트라이글리세라이드의 이소(ectopic) 축적은 생리학적 효과, 예컨대, 간에서의 증가된 글루코스 생성, 췌장으로부터의 감소된 인슐린 분비, 및 골격근에서의 감소된 글루코스 섭취 및 지방산 산화를 초래한다. 따라서, 증가된 HSL 활성으로 인한 FFA의 상승된 혈장 농도는 비만 및 2형 당뇨병 개체에서 인슐린 내성에 기여하고 인슐린 내성을 악화시킨다. HSL의 억제를 통한 악화된 혈장 FFA 및 트라이글리세라이드 농도의 회복은 WAT 이외의 조직, 예컨대, 간, 근육 및 췌장에서의 트라이글리세라이드의 축적을 감소시켜 감소된 간 글루코스 유출, 증가된 근육 지방산 산화 및 개선된 β-세포 기능을 일으킬 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염 자체, 치료 활성 물질로서의 이들의 용도, 상기 화합물 또는 중간체의 제조 방법, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 질환의 치료를 위한, 특히 당뇨병, 이상지혈증 또는 비만의 치료를 위한 상기 화합물 또는 염의 용도, 및 당뇨병, 이상지혈증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물 또는 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸 또는 이성질체성 옥틸이 있다. 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 이성질체성 펜틸이다. 특히 바람직한 알킬은 메틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리이다. 예로는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸-사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이 있다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로펜틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기, 특히 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기를 의미한다. 예로는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 메틸프로페닐, 다이메틸프로페닐, 메틸부테닐, 다이메틸부테닐, 트라이메틸부테닐, 부타다이에닐, 메틸부타다이에닐, 다이메틸부타다이에닐 또는 트라이메틸부타다이에닐이 있다. 바람직한 알케닐은 비닐이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알콕시"는 용어 "알킬"이 상기 정의된 의미를 갖는 식 알킬-O-의 기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시, 바람직하게는 메톡시 또는 이소프로폭시를 의미한다. 특히 바람직한 알콕시는 이소프로폭시이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 알킬 기를 의미한다. 할로알킬의 예로는플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 또는 펜타플루오로에틸이 있다. 바람직한 할로알킬은 트라이플루오로메틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 알콕시 기를 의미한다. 할로알킬의 예로는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 또는 펜타플루오로에톡시가 있다. 바람직한 할로알콕시는 트라이플루오로메톡시이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "보호기"는 작용기, 예컨대, 아미노 기 또는 하이드록시 기의 반응성을 차단하는 데 사용되는 기를 의미한다. 보호기의 예로는 tert-부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 또는 벤질(Bn)이 있다. 바람직한 보호기는 tert-부틸옥시카보닐(Boc)이다.
보호기의 절단은 당업자에게 공지된 표준 방법을 이용하여, 예컨대, 수소화 또는 산, 예를 들어, HCl 또는 TFA, 바람직하게는 HCl, 또는 염기, 예를 들어, 트라이에틸아민의 존재 하에 수행할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적 또는 달리 원치 않는 활성을 나타내지 않으면서 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염은 무기산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염화수소산, 및 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등을 사용하여 형성한다. 또한, 이 염들은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 천연 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어, 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정 동안에 수행될 수 있거나, 또는 예를 들어, 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서 일어날 수 있다(수화). 용어 약학적으로 허용가능한 염은 생리학적으로 허용가능한 용매화물도 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용가능한 및 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대, 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터가 있다. 추가로, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
찬-인골드-프렐로그 규정에 따르면, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 구조일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터가 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
또한, R1이 알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 티오페닐, 페닐, 치환된 페닐, 벤질옥시 또는 치환된 피리디닐이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리디닐이 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는, 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
또한, R1이 벤질옥시인 경우 A1이 카보닐인, 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
R1이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 알킬, 할로겐 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 2-메틸페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐 또는 2-트라이플루오로메톡시페닐인, 화학식 I의 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2가 수소 또는 알킬인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 R3이 인다닐, 치환된 피리디닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 피리디닐이 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 d라킬 치환기로 치환된 피리디닐이고, 치환된 페닐이 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시 및 알케닐로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이다.
R3이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시 및 알케닐로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
R3이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 치환기로 4-위치에서 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
R3이 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-이소프로폭시페닐 또는 4-트라이플루오로메톡시페닐인, 화학식 I의 화합물이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 A1이 -S(O)2- 또는 -CR5R6-인, 화학식 I의 화합물이다.
A1이 -NHC(O)-이고 R1에 연결되어 예컨대, 하기 화학식 Ia를 형성하는, 화학식 I의 화합물도 바람직하다:
[화학식 Ia]
Figure 112012013448052-pct00002
A1이 -S(O)2-인, 화학식 I의 화합물이 보다 더 바람직하다.
또한, R5 및 R6 중 하나가 수소이고 나머지 하나가 수소 또는 페닐인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R5 및 R6 둘다가 수소인, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
A2가 -NR7-인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
A2가 -O-인, 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물들로부터 선택된다:
1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(3,3-다이메틸-부티릴)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드];
1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드];
4-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-메탄설포닐-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(4-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2,4-다이메톡시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2,5-다이메톡시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2,5-다이메틸-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(5-플루오로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-메틸-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2,4-다이플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2,5-다이플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2-플루오로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(2,5-다이메톡시-페닐)-아미드];
4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드];
1-(3,3-다이메틸-부티릴)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 4-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드];
1-(2-사이클로펜틸-아세틸)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2,2-다이메틸-프로판-1-설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-플루오로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2,2-다이메틸-프로판-1-설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-플루오로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 에틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-메톡시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터;
4-아미노-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-p-톨릴아미드 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드];
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-p-톨릴아미드 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드];
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드];
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-[(4-플루오로-페닐)-아미드];
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-p-톨릴아미드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-p-톨릴아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드];
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 비스-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드];
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 비스-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (3-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 인단-5-일아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-비닐-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (6-이소프로필-피리딘-3-일)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-부틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-아미드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드];
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 비스-[(4-이소프로필-페닐)-아미드];
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 비스-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드];
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(4-이소프로필-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-이소프로필-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(3-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-메틸-펜타노일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-4-(4-에틸-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터;
4-아미노-1-벤젠설포닐-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-메탄설포닐-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-에틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-부틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2,6-다이플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(부탄-1-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-사이클로헥실메탄설포닐-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(6-클로로-피리딘-3-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(4-이소프로필-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-벤즈하이드릴-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드; 및
4-메틸아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드].
화학식 I의 특히 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물들롭루터 선택된다:
1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-아미노-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 및
4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 한 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행할 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 생성물의 정제의 수행에 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 공정의 상세한 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 본원에 기재된 의미를 갖는다.
하기 화학식 Ib의 화합물은 반응식 1에 요약된 단계적 공정으로 용이하게 입수할 수 있다:
[화학식 Ib]
Figure 112012013448052-pct00003
i. 화학식 IIa의 화합물을 염기, 예컨대, NEt3, DIPEA 등의 존재 하에 CDI 또는 화학식 IIIa의 아민과 반응시킨 후, 산, 예컨대, HCl 등으로 처리하여 화학식 IV의 스피로사이클릭 화합물을 수득한다.
ii. 화학식 IV의 스피로사이클릭 화합물을 염기, 예컨대, NaOMe 등과 반응시켜 화학식 Va의 화합물을 수득한다.
iii. 화학식 Va의 화합물의 보호기(PG)를 보호기의 성질에 따라 표준 방법에 따라, 예컨대, 수소화 또는 산 또는 염기의 존재 하에 전달하여 화학식 VIa의 화합물을 수득할 수 있다.
iv. 염기의 존재 하에 화학식 VIa의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 후속 커플링 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 대안적으로, A1이 -NHC(O)-인 화학식 Ib의 화합물은 염기의 존재 하에 화학식 VIa의 화합물을 화학식 VIII의 적절한 이소시아네이트와 커플링시켜 제조할 수 있다. A1이 카보닐인 화학식 Ib의 화합물의 또 다른 제조 방법은 커플링 시약, 예컨대, HATU, TBTU, EDCI 등 및 염기, 예컨대, NEt3, DIPEA 등의 존재 하에 화학식 VIa의 화합물을 화학식 IX의 적절한 산 유도체와 반응시키는 것으로 구성된다.
[반응식 1]
Figure 112012013448052-pct00004
R2가 알킬 또는 사이클로알킬인 하기 화학식 Ic의 화합물은 반응식 2에 요약된 단계적 공정으로 용이하게 입수할 수 있다:
[화학식 Ic]
Figure 112012013448052-pct00005
v. 염기, 예컨대, K2CO3 등의 존재 하에 화학식 IIb의 화합물을 화학식 X의 적절한 화합물과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득한다.
vi. 염기성-수성 조건, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH 등의 존재 하에 화학식 XI의 화합물의 후속 가수분해로 화학식 XIIa의 상응하는 산을 수득한다.
vii. 커플링 시약, 예컨대, HATU, TBTU, EDCI 등 및 염기, 예컨대, NEt3, DIPEA 등의 존재 하에 화학식 XIIa의 산을 화학식 IIIb의 아민과 편리하게 커플링시켜 화학식 Vb의 화합물을 수득할 수 있다.
viii. 화학식 Vb의 화합물의 보호기(PG)를 보호기의 성질에 따라 표준 방법에 따라, 예컨대, 수소화 또는 산 또는 염기의 존재 하에 절단하여 화학식 VIb의 화합물을 수득할 수 있다.
ix. 염기의 존재 하에 화학식 VIb의 화합물을 화학식 VII의 적절한 화합물과 후속 커플링 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득한다. 대안적으로, A1이 -NHC(O)-인 화학식 Ic의 화합물은 염기의 존재 하에 화학식 VIb의 화합물을 화학식 VIII의 적절한 이소시아네이트와 커플링시켜 제조할 수 있다. A1이 카보닐인 화학식 Ic의 화합물의 또 다른 제조 방법은 커플링 시약, 예컨대, HATU, TBTU, EDCI 등 및 염기, 예컨대, NEt3, DIPEA 등의 존재 하에 화학식 VIb의 화합물을 화학식 IX의 적절한 산 유도체와 반응시키는 것으로 구성된다.
[반응식 2]
Figure 112012013448052-pct00006
하기 화학식 Id의 화합물은 반응식 3에 요약된 단계적 공정으로 용이하게 입수할 수 있다:
[화학식 Id]
Figure 112012013448052-pct00007
x. 화학식 IIc의 화합물을 염기성-수성 조건, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH 등의 존재 하에 물 중에서 가수분해하여 화학식 XIIb의 상응하는 산을 수득한다.
xi. 커플링 시약, 예컨대, HATU, TBTU, EDCI 등 및 염기, 예컨대, NEt3, DIPEA 등의 존재 하에 화학식 XIIb의 산을 화학식 IIIb의 아민과 편리하게 커플링시켜 화학식 Vc의 화합물을 수득할 수 있다.
xii. 화학식 Vc의 화합물의 보호기(PG)를 보호기의 성질에 따라 표준 방법에 따라, 예컨대, 수소화 또는 산 또는 염기의 존재 하에 절단하여 화학식 VIc의 화합물을 수득할 수 있다.
xiii. 염기의 존재 하에 화학식 VIc의 화합물을 화학식 VII의 적절한 화합물과 후속 커플링 반응시켜 화학식 Ie의 화합물을 수득한다. 대안적으로, A1이 -NHC(O)-인 화학식 Ie의 화합물은 염기의 존재 하에 화학식 VIc의 화합물을 화학식 VIII의 적절한 이소시아네이트와 커플링시켜 제조할 수 있다. A1이 카보닐인 화학식 Ie의 화합물의 또 다른 제조 방법은 커플링 시약, 예컨대, HATU, TBTU, EDCI 등 및 염기, 예컨대, NEt3, DIPEA 등의 존재 하에 화학식 VIc의 화합물을 화학식 IX의 적절한 산 유도체와 반응시키는 것으로 구성된다.
xiv. 화학식 Ie의 화합물의 보호기(PG)를 보호기의 성질에 따라 표준 방법에 따라, 예컨대, 수소화 또는 산 또는 염기의 존재 하에 절단하여 화학식 Id의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112012013448052-pct00008
하기 화학식 Id의 화합물로의 대안적인 경로는 반응식 4에 요약되어 있다:
[화학식 Id]
Figure 112012013448052-pct00009
xv. 염기의 존재 하에 화학식 VId의 화합물을 화학식 VII의 적절한 화합물과 커플링시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득한다. 대안적으로, A1이 -NHC(O)-인 화학식 XIII의 화합물은 염기의 존재 하에 화학식 VId의 화합물을 화학식 VIII의 적절한 이소시아네이트와 커플링시켜 제조할 수 있다. A1이 카보닐인 화학식 XIII의 화합물의 또 다른 제조 방법은 커플링 시약, 예컨대, HATU, TBTU, EDCI 등 및 염기, 예컨대, NEt3, DIPEA 등의 존재 하에 화학식 VId의 화합물을 화학식 IX의 적절한 산 유도체와 반응시키는 것으로 구성된다.
xvi. 화학식 XIII의 화합물을 염기성-수성 조건, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH 등의 존재 하에 물 중에서 가수분해하여 화학식 XIV의 상응하는 산을 수득한다.
xvii. 커플링 시약, 예컨대, HATU, TBTU, EDCI 등 및 염기, 예컨대, NEt3, DIPEA 등의 존재 하에 화학식 XIV의 산을 화학식 IIIb의 아민과 편리하게 커플링시켜 화학식 If의 화합물을 수득할 수 있다.
xviii. 화학식 Ig의 화합물의 보호기(PG)를 보호기의 성질에 따라 표준 방법에 따라, 예컨대, 수소화 또는 산 또는 염기의 존재 하에 절단하여 화학식 Id의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112012013448052-pct00010
R2가 알킬 또는 사이클로알킬인 하기 화학식 Ig의 화합물은 반응식 5에 요약된 바와 같이 용이하게 입수할 수 있다:
[화학식 Ig]
Figure 112012013448052-pct00011
xix. 염기, 예컨대, K2CO3 등의 존재 하에 화학식 Id의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 Ig의 화합물을 수득한다.
[반응식 5]
Figure 112012013448052-pct00012
하기 단계 a), b), c), d) 또는 e)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 바람직하다:
a) 바람직하게는 -10℃ 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서 용매, 특히 다이클로로메탄 중에서 염기, 특히 트라이에틸아민의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112012013448052-pct00013
[상기 식에서,
A1, A2, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.];
b) 바람직하게는 -10℃ 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서 용매, 특히 다이클로로메탄 중에서 염기, 특히 트라이에틸아민의 존재 하에 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112012013448052-pct00014
[상기 식에서,
A2, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, A1은 -NHC(O)-이다.];
c) 바람직하게는 -10℃ 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서 용매, 특히 DMF 중에서 커플링제, 특히 HATU 또는 EDCI, 및 염기, 특히 DIEPA 또는 DMAP의 존재 하에 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112012013448052-pct00015
[상기 식에서,
A2, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, A1은 카보닐이다.];
d) 바람직하게는 -10℃ 내지 환류 온도, 특히 실온 내지 40℃의 온도에서 용매, 특히 DMF 중에서 염기, 특히 K2CO3 또는 NaH의 존재 하에 하기 화학식 Ih의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112012013448052-pct00016
[상기 식에서,
A1, A2, R1, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R2는 알킬 또는 사이클로알킬이고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.]; 또는
e) 바람직하게는 -10℃ 내지 용매의 환류 온도, 특히 40℃ 내지 110℃의 온도에서 용매, 특히 다이옥산 중에서 산, 특히 HCl의 존재 하에서 하기 화학식 Ig의 화합물을 반응시켜 보호기(PG)(바람직한 보호기는 산-불안정성 보호기, 특히 Boc 기임)를 절단하는 단계:
Figure 112012013448052-pct00017
[상기 식에서,
A1, R1, R3, R4 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, R2는 수소이고, A2는 -NR7-이고, PG는 보호기이다.].
바람직한 중간체는 하기 화합물들로부터 선택된다:
8-벤질-3-(4-이소프로필-페닐)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-다이온;
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-아세톡시-1-벤질-피페리딘-4-카복실산;
아세트산 1-벤질-4-[메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-카바모일]-피페리딘-4-일 에스터;
1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 에틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-메톡시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터;
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터;
4-tert-부톡시카보닐아미노-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터;
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터;
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터;
[1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터;
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터;
[4-p-톨릴카바모일-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터;
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터;
[1-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-4-(4-플루오로-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터;
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산;
[4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터;
[1-(4-플루오로-페닐카바모일)-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터;
4-tert-부톡시카보닐아미노-4-(4-에틸-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터; 및
[4-(4-에틸-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터.
치료 활성 물질로서 사용되기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물도 본 발명의 목적이다.
또한, 본 발명의 목적은 장애, 예를 들어, 효소 호르몬-감수성 리파제와 관련된 장애에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 물질을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 바람직한 실시양태는 당뇨병, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
당뇨병, 이상지혈증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도가 보다 바람직하다.
II형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도가 보다 더 바람직하다.
본 발명의 추가 바람직한 목적은 당뇨병, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물이다.
당뇨병, 이상지혈증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
II형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 추가 목적은 기재된 공정들 중 어느 하나에 따라 제조된, 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방 방법이다.
유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 이상지혈증 또는 비만의 치료 또는 예방 방법이 특히 바람직하다.
유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이 보다 바람직하다.
유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, II형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적은 대사증후군, 심혈관 질환, 심근경색, 염증, 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 스테아토간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 바람직한 목적은 대사증후군, 심혈관 질환, 심근경색, 염증, 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 스테아토간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사증후군, 심혈관 질환, 심근경색, 염증, 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 스테아토간염의 치료 또는 예방 방법이다.
분석 절차
인간 전장 호르몬 감수성 리파제-His6의 생성
1) 클로닝:
시판되는 인간 뇌 폴리A+ RNA로부터 cDNA를 제조하여 중첩 PCR에서 주형으로서 사용하여 3'-His6 태그를 갖는 전장 인간 HSL ORF를 발생시켰다. 이 전장 삽입물을 pFast-BAC 벡터 내로 클로닝하고, 여러 단일 클론들의 DNA 서열을 검증하였다. 3'-His6 태그를 갖는 정확한 전장 클론으로부터 수득된 DNA를 사용하여 이. 콜라이 균주 DH10BAC를 형질전환시켰다. 생성된 백미드(bacmid) DNA를 사용하여 단백질 생성을 위한 적정된 바큘로바이러스 스톡(stock)을 발생시켰다. 코딩된 HSL의 서열은 추가 C-말단 His6-태그와 함께 스위스프롯(Swissprot) 도입 QO5469에 일치한다.
2) 단백질 정제:
배양: 5.5 L, 인간 전장 HSL-His6을 발현하는 하이(High) 5 세포, 48시간, 25 μM E-64 함유. 세포수: 1.78 x 1010개 세포/㎖, 90% 생존가능.
세포를 해동시켰다. 얼음 위에서, 4℃에서 10% 글리세롤, 25 mM Tris-Cl, 300 mM NaCl, 10 mM 이미다졸, 10 mM 2-머캡토에탄올, 2 ㎍ 펩스타틴/㎖, 2 ㎍ 류펩틴/㎖, 2 ㎍ 안티파인/㎖을 함유하는 염기 완충제(pH 8.0) 중에 3.75 x 107개 세포/㎖의 최종 부피로 세포를 현탁시켰다. 30초 동안 3회 위생처리를 수행하고, 루브롤(Lubrol) PX를 0.2% 최종 농도로 첨가한 후 4℃에서 15분 동안 교반하고 4℃에서 25k x g로 60분 동안 원심분리하였다. 가용성 단백질을 예비세척되고 평형화된 Ni-NTA 아가로스(퀴아젠 30210) 60 ㎖와 혼합한 후, 4℃에서 45분 동안 뒤집어 텀블링하고 1000 rpm으로 5분 동안 원심분리하고 수지를 5분 동안 정치시켰다. 상청액을 제거하고, 0.2% 루브롤 PX를 함유하는 5부피의 염기 완충제를 사용하여 원심분리 용기 중에서 수지를 세척하였다. 원심분리를 다시 수행한 후, 상청액을 따라 버렸다. 상기 수지를 일회용 필터 유니트(날지(Nalge) 450-0080) 내의 0.8 ㎛ 막 상에 붓고 0.2% 루브롤 PX를 함유하는 5부피의 염기 완충제로 세척하였다. 이어서, 상기 수지를 4℃에서 60 mM 이미다졸을 함유하는 염기 완충제(pH 7.5) 30부피로 세척하였다. 25 mM Tris-Cl, 300 mM NaCl, 200 mM 이미다졸, 10 mM 2-머캡토에탄올을 함유하는 완충제(pH 7.5)를 사용하여 4℃에서 수지를 30분 동안 뒤집어 텀블링하여 단백질을 30부피의 상기 완충제로 세척하였다. 상기 수지를 0.2 ㎛ 막 일회용 필터 유니트(밀리포어 SCGP U02 RE) 상에 포획하고, 용출물을 저장소에서 수집하였다. 용출물을 30k MWCO 원심분리 필터 장치(사르토리우스 비바사이언스 비바셀 100, VC1022)를 이용하여 20 ㎖로 농축하였다. 그 다음, 용출물을 4℃에서 10% 글리세롤, 25 mM Tris-Cl, 300 mM NaCl, 0.2 mM EDTA, 0.2 mM DTT를 함유하는 2 L의 완충제(pH 7.5)에 대해 밤새 투석하였다. 0.22 ㎛ 일회용 필터 유니트(밀리포어 SCGP00525)를 사용하여 단백질을 여과하였다. 단백질 농도는 식 280 = 0.67 cm-1mg-1를 이용하여 280 nm에서의 흡광도로부터 계산하였다. 총 수율은 235 mg이었다. 단백질을 -80℃에 저장하였다.
인간 호르몬-감수성 리파제(HSL) 효소 억제 분석:
HSL 효소 활성은 2,3-다이머캡토-1-프로판올 트라이부틸레이트(알드리치, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)를 기질로서 사용하는 비색 분석으로 측정하였다. 전형적으로, 0.2 mg/㎖의 지방산 무함유 BSA를 함유하는 100 mM MOPS(pH 7.2) 중 1.5 mM 2,3-다이머캡토-1-프로판올 트라이부틸레이트를 4℃에서 균질한 현탁액에 도달할 때까지 초음파처리하여 제조하였다. 시험 화합물(DMSO 중 2 mM 스톡)을 DMSO 중에서 연속적으로 3배 희석하였다. 화합물 용액을 1.5 mM DMPG 함유 용액 중에서 24배 희석하고 웰 당 18 ㎕씩 384-웰 마이크로플레이트(코닝 스타)에 첨가하였다. 웰 당 12 ㎕의 인간 HSL(15 ㎍/㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 37℃에서 20분 동안 항온처리하였다. 1.2% SDS 및 0.5% 트라이톤 X-100을 함유하는 DMSO 중 12 mM 다이티오-비스-(2-니트로벤조산)(DTNB) 6 ㎕를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 엔비젼(Envision) 판독기(퍼킨엘머 라이프 앤드 어날리티칼 사이언스, 미국 코넥티컷주 쉘톤 소재) 상에서 흡광도를 판독하여 생성물의 생성을 모니터링하였다.
세포 분석:
하기 분석을 이용하여 온전한 세포(지방세포) 내에서 지질분해를 억제하는 화합물의 효과를 측정하였다.
3T3-L1 전구-지방세포를 전면생장할 때까지 200 ㎕ 생장 배지(DMEM/10% 소 혈청/1x 항생제-항진균제) 중 20,000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 전면생장 후 48시간이 되는 시점에서, 배지를 제거하고, 세포를 분화 배지(DMEM/10% FBS/1x 항생제-항진균제 PLUS: 1 μM 덱사메타손, 1 μM 로시글리타존, 10 ㎍/㎖ 인슐린)를 사용하여 지방세포로 분화시켰다. 세포를 상기 배지 중에서 3일 동안 항온처리한 후, 배지를 분화 후 배지(DMEM/10% FBS PLUS: 10 ㎍/㎖ 인슐린)로 교체하고, 세포를 추가 3일 동안 항온처리하였다. 이어서, 배지를 유지 배지(DMEM/10% FBS)로 교체하였다. 사용할 때까지 유지 배지를 3일마다 세포에 공급하였다. 96웰 플레이트에서 분화의 개시 후 9 내지 14일이 되는 날 지질분해 분석을 수행할 수 있다.
지질분해 분석은 하기와 같이 수행하였다. 지방세포를 200 ㎕의 크렙스 링거 바이카보네이트 헤페스 완충제(KRBH)/3% BSA로 2회 세척하였다. 시험 화합물은 DMSO 중 10 mM이었고 DMSO 중 5 mM로 먼저 희석되었다. 이어서, 상기 시험 화합물을 DMSO 중에서 연속적으로 5배 희석하였다(5 mM 내지 320 pM). 이어서, 화합물 가가각을 KRBH/3% BSA(최종 0.5% DMSO)로 200배 희석하였다. 생성된 용액은 최종 25 μM 내지 1.6 pM이었다. 150 ㎕의 희석된 화합물을 웰 각각에 첨가하고(삼중) 세포를 37℃에서 30분 동안 예비항온처리하였다. 포르스콜린(최종 50 μM)을 웰에 첨가하고, 세포를 37℃에서 120분 동안 항온처리하였다. 100 ㎕를 글리세롤 분석을 위해 신규 96-웰 플레이트 내로 수집하였다. 생성된 글리세롤의 양은 글리세롤 측정 키트(시그마)를 이용하여 측정하였다.
Figure 112012013448052-pct00018
Figure 112012013448052-pct00019
Figure 112012013448052-pct00020
전술된 화학식 I의 화합물은 50 내지 0.005 μM의 IC50 값을 갖고, 바람직한 화합물은 5 내지 0.01 μM의 IC50 값을 갖고, 특히 바람직한 화합물은 0.5 내지 0.01 μM의 IC50 값을 갖는다. 이 결과는 상기 HSL 효소 억제 분석을 이용하여 수득하였다(μM은 마이크로몰을 의미함).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예를 들어, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부, 예컨대, 경구(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태), 비강(예를 들어, 비강 분무의 형태) 또는 직장(예를 들어, 좌약제의 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 비경구적으로, 예컨대, 근육내 또는 정맥내(예를 들어, 주사 용액의 형태)로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해 약학적으로 불활성 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제를 위한 적합한 보조제는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 보조제는 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액을 위한 적합한 보조제는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약제를 위한 적합한 보조제는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
뿐만 아니라, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압 변경용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 다른 치료적으로 귀중한 물질도 함유할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당뇨병, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 및 비만의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 투여량은 넓은 한계 내에서 달라질 수 있고 각각의 구체적인 경우 개체의 요건에 맞추어질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어, 동일한 양으로 구성될 수 있는 바람직하게는 1 내지 3회의 개별 분량으로 분할되는, 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예를 들어, 개체 당 약 300 mg)의 1일 투여량이 적절할 것이다. 그러나, 상기 상한이 초과될 수 있는 것으로 표시된 것이 확인된 경우 상기 상한을 초과할 수 있음이 분명할 것이다.
본 발명은 이하에서 한정 특징을 갖지 않는 하기 실시예에 의해 설명된다.
[실시예]
실시예 1
1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00021
단계 1:
8-벤질-3-(4-이소프로필-페닐)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-다이온
Figure 112012013448052-pct00022
10 ㎖ DCM 중 1.5 g(6.9 mmol) 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카보니트릴(상업적으로 입수가능함), 1.18 g(7.28 mmol) 1,1'-카보닐-다이이미다졸, 4.15 ㎖(29.8 mmol) 트라이에틸아민 및 0.937 g(6.93 mmol) 4-이소프로필-페닐아민(상업적으로 입수가능함)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 15 ㎖ THF에 용해시켰다. 8.7 ㎖ 진한 황산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 메탄올에 용해시키고, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 건조하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e): 379.2 [(M+H)+].
단계 2:
전 단계로부터 수득된 생성물을 10 ㎖ 메탄올에 용해시키고 마이크로파 조사 하에 밀봉된 튜브 내에서 115℃에서 MeOH 중 NaOMe로 10분 동안 3회 처리하였다. 냉각시킨 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고 DCM 및 메탄올로부터 형성된 구배를 사용하여 용출하는 5 g 실리카 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 상에서 정제하고 생성물 함유 분획을 증발시켜 33 mg(1.4%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 353.2 [(M+H)+].
실시예 2
1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00023
단계 1:
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00024
15 ㎖ 에탄올 및 10 ㎕ 아세트산 중 33 mg(0.09 mmol) 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드의 혼합물을 실온에서 Pd/C 상에서 1 bar H2로 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하고, 여액을 증발시켜 건조하여 33 mg(70% 순도)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 263.1 [(M+H)+].
단계 2:
2 ㎖ DCM 중 25.6 mg(0.09 mmol) 4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 19.9 mg(0.1 mmol) 4-플루오로벤질 브로마이드 및 27 mg(0.27 mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하고 생성물 함유 분획을 증발시켜 회백색 고체로서 5.4 mg(17%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 371.3 [(M+H)+].
실시예 3
1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00025
1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카보니트릴(상업적으로 입수가능함) 및 4-tert-부틸-페닐아민으로부터 제조하였다. MS (m/e): 367.2 [(M+H)+].
중간체 1
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00026
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(실시예 2, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 (1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(실시예 1)와 유사하게 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카보니트릴(상업적으로 입수가능함) 및 4-트라이플루오로메톡시-페닐아민으로부터 제조됨)으로부터 제조하였다. MS (m/e): 305.1[(M+H)+].
중간체 2
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00027
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(실시예 2, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드(1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(실시예 1)와 유사하게 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카보니트릴(상업적으로 입수가능함) 및 4-이소프로폭시-페닐아민으로부터 제조됨)로부터 제조하였다. MS (m/e): 279.1[(M+H)+].
중간체 3
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00028
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(실시예 2, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드(실시예 3)로부터 제조하였다. MS (m/e): 277.2[(M+H)+].
중간체 4
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00029
단계 1:
1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00030
8 g(32 mmol) 1-벤질-4-시아노-4-하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드와 15.8 ㎖ HCl(37%)의 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과하고 이소프로판올로 세척하였다. 여액을 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 백색 밀랍 고체로서 9.71 g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 234.4[(MH)-].
단계 2:
4-아세톡시-1-벤질-피페리딘-4-카복실산
Figure 112012013448052-pct00031
40 ㎖ DCM 중 9.4 g 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드, 3.62 g(35 mmol) 아세트산 무수물 및 11.89 ㎖ 피리딘의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. KHSO4(10%) 및 에탄올을 첨가하고 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 아세토니트릴, 물 및 HCOOH로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 밝은 황색 고체로서 4.2 g(52%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 278.1 [(M+H)+].
단계 3:
아세트산 1-벤질-4-[메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-카바모일]-피페리딘-4-일 에스터
Figure 112012013448052-pct00032
DCM 중 1.4 g(5 mmol) 4-아세톡시-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 0.49 ㎖(5.8 mmol) 옥살릴클로라이드, 촉매량 DMF 및 2.1 ㎖(15 mmol) NEt3의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 0.554 g(2.9 mmol) 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민을 25 ㎖ DCM 중 0.79 g(2.42 mmol) 산 클로라이드 및 2.1 ㎖(12.1 mmol) DIPE에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. KHSO4(1N)를 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 0.782 g(72%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 451.3 [(M+H)+].
단계 4:
1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00033
0.782 g(1.7 mmol) 아세트산 1-벤질-4-[메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-카바모일]-피페리딘-4-일 에스터 및 과량의 KOH 5M의 혼합물을 70℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 수성 1N KHSO4로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 분획을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴, 물 및 HCOOH로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 0.41 g(58%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 409.1 [(M+H)+].
단계 5:
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(실시예 2, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(실시예 3)로부터 제조하였다. MS (m/e): 319.2 [(M+H)+].
중간체 5
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 에틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00034
4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(중간체 4)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4-아세톡시-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 및 에틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민으로부터 제조하였다. MS (m/e): 333.1 [(M+H)+].
1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 실시예 4 내지 75의 화합물을 하기 표 1에 기재된 각각의 출발 물질로부터 합성하였다.
[표 1]
Figure 112012013448052-pct00035
Figure 112012013448052-pct00036
Figure 112012013448052-pct00037
Figure 112012013448052-pct00038
Figure 112012013448052-pct00039
Figure 112012013448052-pct00040
Figure 112012013448052-pct00041
Figure 112012013448052-pct00042
Figure 112012013448052-pct00043
Figure 112012013448052-pct00044
Figure 112012013448052-pct00045
Figure 112012013448052-pct00046
Figure 112012013448052-pct00047
Figure 112012013448052-pct00048
Figure 112012013448052-pct00049
Figure 112012013448052-pct00050
Figure 112012013448052-pct00051
Figure 112012013448052-pct00052
Figure 112012013448052-pct00053
Figure 112012013448052-pct00054
Figure 112012013448052-pct00055
Figure 112012013448052-pct00056
Figure 112012013448052-pct00057
Figure 112012013448052-pct00058
Figure 112012013448052-pct00059
Figure 112012013448052-pct00060
Figure 112012013448052-pct00061
Figure 112012013448052-pct00062
Figure 112012013448052-pct00063
Figure 112012013448052-pct00064
Figure 112012013448052-pct00065
Figure 112012013448052-pct00066
Figure 112012013448052-pct00067
Figure 112012013448052-pct00068
Figure 112012013448052-pct00069
Figure 112012013448052-pct00070
Figure 112012013448052-pct00071
Figure 112012013448052-pct00072
Figure 112012013448052-pct00073
Figure 112012013448052-pct00074
Figure 112012013448052-pct00075
Figure 112012013448052-pct00076
Figure 112012013448052-pct00077
실시예 76
1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-메톡시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00078
단계 1:
4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00079
불활성 대기 하에 기계적 교반기가 장착된 500 ㎖ 4구 환저 플라스크(화염 건조됨)를 75 ㎖ THF 중 3.56 ㎖ 다이이소프로필 아민으로 충전시켰다. -10℃에서 15.8 ㎖ 1.6 N BuLi/헥산 용액을 적가하였다. 밝은 황색 용액을 -10℃에서 40분 동안 교반한 후 -75℃로 냉각시켰다. 25 ㎖ THF 중 5.4 g 에틸 1-tert-부톡시카보닐피페리딘-4-카복실레이트를 50분 동안 첨가하고 -75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 80 ㎖ THF 중 5.5 g (2R,8S)-(+)-(캄포르설포닐)옥사지리딘을 1시간 동안 적가하였다. 반응물을 -75℃에서 2시간 동안 교반한 후 주위 온도로 밤새 가온하였다. 호박색 반응 용액을 5℃로 냉각시키고, 150 ㎖ 포화된 NH4Cl 용액, 50 mM 물 및 50 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고 200 ㎖ 염수로 1회 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용출하는 실리카 카트리지 상에서 정제하고 생성물 함유 분획을 증발시켜 밝은 황색 점성 오일로서 4.24 g(74%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 174.2 [(M-Boc)+].
단계 2:
4-메톡시-피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00080
10 ㎖ DMF 중 0.415 g(1.52 mmol) 4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터, 68 mg(1.97 mmol) NaH(오일 중 55%) 및 0.3 g(2.12 mmol) 요오도메탄의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 농축하여 건조하였다. 잔사를 THF 및 물에 용해시키고 0.254 g(6 mmol) LiOH.H2O를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 증발 후, 잔사를 아세토니트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하고 생성물 함유 분획을 증발시켜 백색 고체로서 49.7 mg(13%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 258.1 [(M-H)].
단계 3:
4-메톡시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00081
3 ㎖ DMF 중 49.7 mg(0.192 mmol) 4-메톡시-피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터, 87 mg(0.23 mmol) HATU, 74 mg(0.575 mmol) DIPEA 및 32.8 mg(0.22 mmol) 4-tert-부틸아닐린의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축하여 건조하였다. 조질 생성물(62 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e): 391.3 [(M+H)+]. 다이옥산 중 1 ㎖ DCM 및 1.19 ㎖ 4N HCl을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 농축하여 건조하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e): 291.1 [(M+H)+].
단계 4:
1.5 ㎖ DCM 중 25.5 mg(0.078 mmol) 4-메톡시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드, 21.4 mg(0.1 mmol) 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 및 39.4 mg(0.39 mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 아세토니트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하고 생성물 함유 분획을 증발시켜 밝은 황색 오일로서 20.2 mg(56%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 465.2 [(M+H)+].
실시예 77
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00082
단계 1:
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00083
6 ㎖ DCM 중 0.5 g(1.936 mmol) 4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터, 0.387 g(2.03 mmol) p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 0.587 g(5.8 mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM 및 수성 NaHCO3을 첨가하고, 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조하였다. 증발 후, 잔사를 고진공 하에 건조하고 추가 정제 없이 사용하였다. 0.796 g(95%)의 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e): 413.2 [(M+H)+].
단계 2:
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00084
메탄올, THF 및 물의 혼합물 중 0.493 g(1.195 mmol) 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터 및 0.478 ㎖ 수성 5N KOH를 45℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산으로 산성화하고 증발시켜 건조하였다. 잔사를 2 ㎖ DMF에 용해시키고, 28.7 mg(0.154 mmol) EDCI, 18.8 mg(0.309 mmol) DMAP 및 23 mg(0.154 mmol) 4-tert-부틸 아닐린을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 증발시켜 건조하고 아세토니트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하고 생성물 함유 분획을 증발시켜 7.9 mg(10%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 530.2 [(M+H)+].
단계 3:
다이옥산(4N) 중 7.9 mg(0.015 mmol) [4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 0.15 ㎖ HCl의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 다이에틸 에테르를 첨가하고 침전물을 여과하고 다이에틸 에테르로 세척하고 건조하여 4.5 mg(65%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 430.3 [(M+H)+].
실시예 78
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00085
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 77)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, HCl로 Boc 기를 추후 절단하지 않으면서 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산(실시예 77, 단계 2) 및 4-이소프로필-아닐린으로부터 제조하였다. MS (m/e): 416.3 [(M+H)+].
실시예 79
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00086
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 77)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, HCl로 Boc 기를 추후 절단하지 않으면서 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산(실시예 77, 단계 2) 및 4-이소프로폭시-아닐린으로부터 제조하였다. MS (m/e): 432.3 [(M+H)+].
실시예 80
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00087
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 77)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, HCl로 Boc 기를 추후 절단하지 않으면서 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산(실시예 77, 단계 2) 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린으로부터 제조하였다. MS (m/e): 458.3 [(M+H)+].
실시예 81
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00088
4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 77)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, HCl로 Boc 기를 추후 절단하지 않으면서 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산(실시예 77, 단계 2) 및 4-에틸-아닐린으로부터 제조하였다. 화합물을 역상 분취 HPLC로 정제하였다. MS (m/e): 402.4 [(M+H)+].
실시예 82
4-아미노-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00089
단계 1:
4-tert-부톡시카보닐아미노-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
Figure 112012013448052-pct00090
50 ㎖ THF 중 3.78 g(10 mmol) 4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 모노벤질 에스터(상업적으로 입수가능함), 1.76 g(13 mmol) 4-이소프로필-아닐린(상업적으로 입수가능함), 2.1 g(11 mmol) EDCI 및 1.36 g(11 mmol) DMAP의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기 분획을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 형성된 구배로 용출하는 실리카 상에서 정제하고 생성물 함유 분획을 증발시켜 백색 고체로서 2.85 g(57%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 496.3 [(M+H)+].
단계 2:
Boc 기의 제거(실시예 77, 단계 3)에 대해 기재된 절차와 유사하게, 보호기를 다이옥산 중 HCl로 제거하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 396.2 [(M+H)+].
실시예 83
4-아미노-1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00091
단계 1:
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00092
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 77, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터(상업적으로 입수가능함) 및 4-이소프로필-벤젠설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다. MS (m/e): 441.2 [(M+H)+].
단계 2:
[1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00093
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 77, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, KOH를 사용한 에스터 작용기의 절단 후 4-이소프로필-아닐린(상업적으로 입수가능함)과의 후속 아미드 커플링을 통해 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS (m/e): 544.3 [(M+H)+].
단계 3:
Boc 기의 제거(실시예 77, 단계 3)에 대해 기재된 절차와 유사하게, 보호기를 다이옥산 중 HCl로 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 444.4 [(M+H)+].
실시예 84
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-p-톨릴아미드 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00094
단계 1:
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00095
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 77, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터(상업적으로 입수가능함) 및 4-(트라이플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트(상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다. MS (m/e): 462.2 [(M+H)+].
단계 2:
[4-p-톨릴카바모일-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00096
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 77, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, KOH를 사용한 에스터 작용기의 절단 후 4-메틸-아닐린(상업적으로 입수가능함)과의 후속 아미드 커플링을 통해 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS (m/e): 537.3 [(M+H)+].
단계 3:
Boc 기의 제거(실시예 77, 단계 3)에 대해 기재된 절차와 유사하게, 보호기를 다이옥산 중 HCl로 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 437.2 [(M+H)+].
실시예 85
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00097
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 77, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, KOH를 사용한 에스터 작용기의 절단 후 4-이소프로필-아닐린(상업적으로 입수가능함)과의 후속 아미드 커플링에 이어서 다이옥산 중 HCl을 사용한 보호기의 제거를 통해 표제 화합물을 수득함으로써 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS (m/e): 465.2 [(M+H)+].
실시예 86
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00098
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 77, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, KOH를 사용한 에스터 작용기의 절단 후 4-tert-부틸-아닐린(상업적으로 입수가능함)과의 후속 아미드 커플링에 이어서 다이옥산 중 HCl을 사용한 보호기의 제거를 통해 표제 화합물을 수득함으로써 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS (m/e): 479.2 [(M+H)+].
실시예 87
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00099
단계 1:
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00100
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 77, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터(상업적으로 입수가능함) 및 4-tert-부틸 페닐 이소시아네이트(상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다. MS (m/e): 434.4 [(M+H)+].
단계 2:
[1-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-4-(4-플루오로-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00101
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 77, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, KOH를 사용한 에스터 작용기의 절단 후 4-플루오로-아닐린(상업적으로 입수가능함)과의 후속 아미드 커플링을 통해 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS (m/e): 514.6 [(M+H)+].
단계 3:
Boc 기의 제거(실시예 77, 단계 3)에 대해 기재된 절차와 유사하게, 보호기를 다이옥산 중 HCl로 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 413.3 [(M+H)+].
실시예 88
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-p-톨릴아미드 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00102
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 77, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, KOH를 사용한 에스터 작용기의 절단 후 4-메틸-아닐린(상업적으로 입수가능함)과의 후속 아미드 커플링에 이어서 다이옥산 중 HCl을 사용한 보호기의 제거를 통해 표제 화합물을 수득함으로써 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS (m/e): 409.4 [(M+H)+].
실시예 89
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00103
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 77, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, KOH를 사용한 에스터 작용기의 절단 후 4-이소프로필-아닐린(상업적으로 입수가능함)과의 후속 아미드 커플링에 이어서 다이옥산 중 HCl을 사용한 보호기의 제거를 통해 표제 화합물을 수득함으로써 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS (m/e): 437.3 [(M+H)+].
실시예 90
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 비스-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00104
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 77, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, KOH를 사용한 에스터 작용기의 절단 후 4-tert-부틸-아닐린(상업적으로 입수가능함)과의 후속 아미드 커플링에 이어서 다이옥산 중 HCl을 사용한 보호기의 제거를 통해 표제 화합물을 수득함으로써 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS (m/e): 451.3 [(M+H)+].
실시예 91
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00105
단계 1:
4-tert-부톡시카보닐아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산
Figure 112012013448052-pct00106
30 ㎖ DCM 중 2 g(7.8 mmol) 4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터, 1.72 g(8.1 mmol) 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 및 2.36 g(23 mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM 및 수성 NaHCO3을 첨가하고, 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 에스터(MS (m/e): 433.3 [(M+H)+])를 추가 정제 없이 사용하였다. 3 g의 조질 생성물을 메탄올에 용해시키고, 2.7 ㎖ 수성 KOH(5M), 30 ㎖ 물 및 10 ㎖ THF를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고 증발시켜 백색 포말로서 2.87 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 419.1 [(M+H)+]
단계 2:
[4-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 77, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-트라이플루오로메틸-아닐린(상업적으로 입수가능함)과의 아미드 커플링 후 다이옥산 중 HCl을 사용한 보호기의 제거를 수행하고 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 462.1 [(M+H)+].
4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드(실시예 91)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 표 2에 기재된 각각의 출발 물질과의 아미드 커플링을 통해 추가 피페리딘 유도체를 합성하였다. Boc 기는 전술한 바와 같이 절단하였다. 하기 표 2는 실시예 92 내지 105의 화합물을 포함한다.
[표 2]
Figure 112012013448052-pct00107
Figure 112012013448052-pct00108
Figure 112012013448052-pct00109
Figure 112012013448052-pct00110
Figure 112012013448052-pct00111
Figure 112012013448052-pct00112
Figure 112012013448052-pct00113
Figure 112012013448052-pct00114
실시예 106
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드
Figure 112012013448052-pct00115
단계 1:
[4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00116
80 ㎖ 메탄올 중 2.84 g(6 mmol) 4-tert-부톡시카보닐아미노-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(실시예 82, 단계 1)의 혼합물을 실온에서 Pd/C(10%) 상에서 2시간 동안 H2로 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 건조하여 회백색 결정으로서 1.94 g(94%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 362.4 [(M+H)+].
단계 2:
[1-(4-플루오로-페닐카바모일)-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00117
1 ㎖ DCM 중 36 mg(0.1 mmol) [4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터, 16.5 mg(0.12 mmol) 4-플루오로페닐 이소시아네이트 및 32 mg(0.31 mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 증발시켜 건조한 후, 잔사를 아세토니트릴, 물 및 HCOOH로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 38.5 mg(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 499.3 [(M+H)+].
단계 3:
Boc 기의 제거(실시예 77, 단계 3)에 대해 기재된 절차와 유사하게, 보호기를 다이옥산 중 HCl로 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 399.2 [(M+H)+].
4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드(실시예 106)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 표 3에 기재된 각각의 출발 물질로부터 추가 피페리딘 유도체를 합성하였다. Boc 기의 제거는 전술한 절차와 유사하게 수행하였다. 최종 화합물이 결정(하이드로클로라이드 염)으로서 수득되는 경우, 화합물을 여과하고 다이에틸 에테르로 세척하고 건조하였다. 다른 경우, 혼합물을 증발시키고 잔사를 아세토니트릴, 물 및 NEt3 또는 HCOOH로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켰다. 최종 생성물은 하기 표 3에 기재되어 있고 실시예 107 내지 131의 화합물을 포함한다.
[표 3]
Figure 112012013448052-pct00118
Figure 112012013448052-pct00119
Figure 112012013448052-pct00120
Figure 112012013448052-pct00121
Figure 112012013448052-pct00122
Figure 112012013448052-pct00123
Figure 112012013448052-pct00124
Figure 112012013448052-pct00125
Figure 112012013448052-pct00126
Figure 112012013448052-pct00127
Figure 112012013448052-pct00128
Figure 112012013448052-pct00129
Figure 112012013448052-pct00130
실시예 132
4-아미노-4-(4-에틸-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
Figure 112012013448052-pct00131
단계 1:
4-tert-부톡시카보닐아미노-4-(4-에틸-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
Figure 112012013448052-pct00132
4-tert-부톡시카보닐아미노-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(실시예 82, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 모노벤질 에스터(상업적으로 입수가능함) 및 4-에틸페닐아민으로부터 제조하였다. MS (m/e): 482.4 [(M+H)+].
단계 2:
Boc 기의 제거(실시예 77, 단계 3)에 대해 기재된 절차와 유사하게, Boc 기를 다이옥산 중 HCl로 제거하고 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 382.4 [(M+H)+].
실시예 133
4-아미노-1-벤젠설포닐-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00133
단계 1:
[4-(4-에틸-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure 112012013448052-pct00134
70 ㎖ 메탄올 중 2.86 g(5.9 mmol) 4-tert-부톡시카보닐아미노-4-(4-에틸-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(실시예 132, 단계 1)의 용액을 실온에서 290 mg Pd/C(10%) 상에서 H2(1 bar)로 2시간 동안 수소화시켰다. 여과 후, 여액을 증발시켜 건조하고 고진공 하에 건조하여 회백색 고체로서 2.05 g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 348.3 [(M+H)+].
단계 2:
1 ㎖ DCM 중 29.8 mg(0.086 mmol) [4-(4-에틸-페닐카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스터, 16.8 mg(0.095 mmol) 벤젠설포닐 클로라이드 및 17 mg(0.172 mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 1 내지 1.5시간 동안 교반하였다. 0.216 ㎖ HCl(다이옥산 중 4N)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 45℃로 가열하였다. 증발 후, 잔사를 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하고 생성물 함유 분획을 증발시켜 5.2 mg(9%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 388.2 [(M+H)+].
4-아미노-1-벤젠설포닐-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드(실시예 133)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 표 4에 기재된 각각의 출발 물질로부터 추가 피페리딘 유도체를 합성하였다. 하기 표 4는 실시예 134 내지 159의 화합물을 포함한다.
[표 4]
Figure 112012013448052-pct00135
Figure 112012013448052-pct00136
Figure 112012013448052-pct00137
Figure 112012013448052-pct00138
Figure 112012013448052-pct00139
Figure 112012013448052-pct00140
Figure 112012013448052-pct00141
Figure 112012013448052-pct00142
Figure 112012013448052-pct00143
Figure 112012013448052-pct00144
Figure 112012013448052-pct00145
Figure 112012013448052-pct00146
Figure 112012013448052-pct00147
실시예 160
4-메틸아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012013448052-pct00148
2 ㎖ DMF 중 42 mg(0.08 mmol) 4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 80) 및 96 mg(0.68 mmol) 메틸 요오다이드 및 17.6 mg(0.128 mmol) 탄산칼륨의 혼합물을 40℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하고 생성물 함유 분획을 증발시켜 9.6 mg(24%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 472.3 [(M+H)+].
실시예 A
하기 조성의 정제를 제조하기 위해 화학식 I의 화합물을 그 자체로 공지된 방식으로 활성 성분으로서 사용할 수 있다:
Figure 112012013448052-pct00149
실시예 B
하기 조성의 캡슐제를 제조하기 위해 화학식 I의 화합물을 그 자체로 공지된 방식으로 활성 성분으로서 사용할 수 있다:
Figure 112012013448052-pct00150

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112012013448052-pct00151

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 티오페닐, 치환된 티오페닐, 페닐, 치환된 페닐, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미딜 또는 치환된 피리미딜이고, 이때 치환된 티오페닐, 치환된 페닐, 치환된 벤질옥시, 치환된 피리디닐 및 치환된 피리미딜은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R3은 인다닐, 치환된 인다닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미딜, 치환된 피리미딜, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 인다닐, 치환된 피리디닐 및 치환된 피리미딜은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알케닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 치환된 페닐은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알케닐로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R5 및 R6 중 하나는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, 나머지 하나는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R7은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, 이때 R1이 벤질옥시인 경우, R2 및 R7 둘다가 수소이고;
    A1은 카보닐, -S(O)2-, -NHC(O)- 또는 -CR5R6-이고;
    A2는 -O- 또는 -NR7-이되;
    1-벤질-4-다이메틸아미노-피페리딘-4-카복실산 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드 및 4-다이메틸아미노-1-이소프로필-피페리딘-4-카복실산 페닐아미드는 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로겐 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 2-메틸페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐 또는 2-트라이플루오로메톡시페닐인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3이 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시 및 알케닐로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R3이 알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 치환기로 4-위치에서 치환된 페닐인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    A1이 -S(O)2- 또는 -CR5R6-인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    A1이 -S(O)2-인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R5 및 R6 둘다가 수소인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    A2가 -NR7-인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(3,3-다이메틸-부티릴)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드];
    1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드];
    4-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-메탄설포닐-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(4-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2,4-다이메톡시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2,5-다이메톡시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2,5-다이메틸-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(5-플루오로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-메틸-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2,4-다이플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2,5-다이플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2-플루오로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(2,5-다이메톡시-페닐)-아미드];
    4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드];
    1-(3,3-다이메틸-부티릴)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 4-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    1-(2-사이클로펜틸-아세틸)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2,2-다이메틸-프로판-1-설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-플루오로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2,2-다이메틸-프로판-1-설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-플루오로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 에틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-메톡시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터;
    4-아미노-4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-p-톨릴아미드 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-p-톨릴아미드 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 4-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-[(4-플루오로-페닐)-아미드];
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-p-톨릴아미드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-p-톨릴아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드];
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 비스-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드];
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 비스-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (3-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 인단-5-일아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-비닐-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (6-이소프로필-피리딘-3-일)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-부틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-아미드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드];
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 비스-[(4-이소프로필-페닐)-아미드];
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 비스-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드];
    4-아미노-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 4-[(4-이소프로필-페닐)-아미드] 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(4-이소프로필-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-이소프로필-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(3-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-메틸-펜타노일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-4-(4-에틸-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터;
    4-아미노-1-벤젠설포닐-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-메탄설포닐-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-에틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-부틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2,6-다이플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(부탄-1-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-사이클로헥실메탄설포닐-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(6-클로로-피리딘-3-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(4-이소프로필-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-벤즈하이드릴-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드; 및
    4-메틸아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
    로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-하이드록시-1-(톨루엔-2-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤질)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    4-아미노-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
    4-아미노-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 및
    4-아미노-1-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드
    로부터 선택된 화합물.
  12. 하기 단계 a), b), c), d) 또는 e)를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure 112013086729875-pct00152

    [상기 식에서,
    A1, A2, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.];
    b) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure 112013086729875-pct00153

    [상기 식에서,
    A2, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, A1은 -NHC(O)-이다.];
    c) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure 112013086729875-pct00154

    [상기 식에서,
    A2, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, A1은 카보닐이다.];
    d) 하기 화학식 Ih의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure 112013086729875-pct00155

    [상기 식에서,
    A1, A2, R1, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, R2는 알킬 또는 사이클로알킬이고, X는 할로겐이다.]; 또는
    e) 하기 화학식 Ig의 화합물을 반응시켜 보호기(PG)를 절단하는 단계:
    Figure 112013086729875-pct00156

    [상기 식에서,
    A1, R1, R3, R4 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같고, R2는 수소이고, A2는 -NR7-이고, PG는 보호기이다.].
  13. 삭제
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는, 당뇨병, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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