ES2438969T3 - Dispositivo intrauterino - Google Patents
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Abstract
Dispositivo intrauterino recuperable caracterizado por que dicho dispositivo está provisto de al menos una cápsula(1) no biodegradable, dicha cápsula (1) es adecuada para encapsular uno ó más elemento (s) seleccionados de ungrupo que comprende un huevo, un embrión, gametos macho y / o hembra, un oocito fertilizado, un zigoto ycualquiera combinación de los mismos, con medios que permiten que dichos elementos de cápsulas tenganinteracción con las proteínas liberadas del endometrio, presente en los fluidos uterinos, cuando están encapsulados,y con un hilo (7) para recuperar el dispositivo del útero para recoger dicho (s) elemento (s).
Description
Dispositivo intrauterino
El presente invento se refiere en general a dispositivos intrauterinos y a un método para colocar elementos en cavidad uterina señaladamente para propósitos terapéuticos. La cavidad intrauterina es un lugar anatómico al que no resulta fácil acceder directamente y, hasta ahora, los dispositivos intrauterinos se han usado solamente en la técnica de los métodos contraceptivos. Sin embargo, la cavidad intrauterina se podría usar para otros fines diversos con un dispositivo intrauterino apropiado, especialmente para tratar directamente la pared uterina (endometrio y/o miometrio), para la incubación temporal in vivo del embrión/huevo y como un medio apropiado de administración para llegar al sistema general de la sangre. El presente invento provee medios en ese sentido.
El presente invento se refiere a un dispositivo intrauterino recuperable (para la cavidad uterina o la trompa de Falopio) en especial para la implantación de gametos o embriones en el útero) (o en la trompa) que permite realizar in vivo e in útero ( o en la trompa de Falopio) la fertilización y/o el desarrollo pre-implantación en la tecnología de reproducción asistida (en adelante ART).
La descripción se refiere también a un dispositivo intrauterino similar para la implantación de líneas celulares modificadas genéticamente por transfección de genes en el útero con el fin de descargar moléculas cerca del endometrio sin efecto sistémico y de permitir modificar y preparar de un modo más específico el endometrio antes de transferir embriones según la ART o la concepción natural, o por el contrario evitar cualquier embarazo (contracepción) como dispositivo intrauterino estándar ( en adelante IUD).
El invento se refiere también a un dispositivo intrauterino similar que permite la descarga de diversos elementos activos dentro de la cavidad uterina.
En particular, dichos elementos activos pueden ser tanto gametos/ embriones como líneas celulares genéticamente modificadas por transfección de genes para la secreción de factores bioactivos con el fin de mejorar el entorno uterino para embriones/gametos incubados in vivo (embriones posiblemente resultantes de una clonación o de cualquier otra técnica).
El presente invento se puede aplicar a cualquier especie de mamífero.
De acuerdo con un primer aspecto, el invento concierne a la medicina reproductora, en particular a la fertilización in vitro (en adelante IVF) en la tecnología de reproducción asistida que utiliza un dispositivo intrauterino como se define en las reivindicaciones relacionado con la tecnología de encapsulación de células. De manera más particular, la invención se refiere a dispositivo intrauterino recuperable caracterizado por que dicho dispositivo está provisto de al menos una cápsula (1) no biodegradable, dicha cápsula (1) es adecuada para encapsular uno ó más elemento (s) seleccionados de un grupo que comprende un huevo, un embrión, gametos macho y / o hembra, un oocito fertilizado, un zigoto y cualquiera combinación de los mismos, con medios que permiten que dichos elementos de cápsulas tengan interacción con las proteínas liberadas del endometrio, presente en los fluidos uterinos, cuando están encapsulados, y con un hilo (7) para recuperar el dispositivo del útero para recoger dicho (s) elemento (s).
Desde su introducción en 1978, la IVF se ha convertido en el procedimiento preferido para solucionar la mayor parte de las causas de infertilidad en los seres humanos. Como una parte del procedimiento de IVF, las células reproductoras (oocitos y espermatozoides) y los oocitos fertilizados resultantes (zigotos, embriones) se tratan de acuerdo con procedimientos especificados usando medios de cultivo in vitro adaptados a cada etapa específica del procedimiento.
Una fertilización in vitro estándar (en adelante IVF) comprende las siguientes etapas:
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- Maduración (reclutamiento de oocitos)
Para asegurar la maduración de más de un oocito, se trata con hormonas a las mujeres antes del verdadero procedimiento de fertilización. Usualmente se trata a la mujer durante 14 a 21 días con un elemento (agonista de la hormona liberadora de gonadotropina, en adelante GnRH) que entonces interrumpe las señales normales de control hormonal entre el cerebro (hipotálamo y pituitaria) y el ovario. A continuación de lo anterior, se administran unas dosis relativamente grandes de hormonas folículo estimulantes (en adelante FSH) durante 10 a 20 días dependiendo de la respuesta del ovario. La FSH estimula a la maduración de muchos folículos, cada uno de los cuales contiene un oocito.
Cuando los oocitos están preparados para la ovulación, se administra gonadotropina coriónica (en adelante HCG) para finalizar la maduración de los oocitos.
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- Aspiración de oocitos
Después de la maduración in vivo, los oocitos se recogen de los ovarios de la mujer aplicando una punción folicular guiada por ultrasonidos.
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- Fertilización y cultivo de embriones
La fertilización in vitro se obtiene mediante la adición de espermatozoides a los oocitos (fertilización in vitro "IVF"), o mediante la microinyección de un espermatozoide en cada oocito maduro (inyección intracitoplasmática de espermatozoides , en adelante ICSI). Los oocitos fertilizados se cultivan en medios de IVF fuera del tracto genital durante dos a cinco días.
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- Transferencia de embriones
Transcurridos de dos a cinco días del cultivo de embriones in vitro se seleccionan unos pocos embriones y se transfieren al útero de la mujer usando un catéter delgado.
El fin último de la fertilización in vitro y del cultivo de embriones es proporcionar embriones de alta calidad que sean capaces de continuar su desarrollo normal y resulten en partos de feto vivo.
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- Cultivo in vitro para desarrollo de embriones pre-implantación
A pesar de casi 20 años de tratar pacientes con la IVF y más recientemente con la inyección intracitoplásmica de espermatozoides (en adelante (ICSI), las tasas de implantación por embrión transferido continúan bajas, en promedio de alrededor del 20%.
La mayoría de los centros de IVF de todo el mundo realizan la transferencia de embriones a un ritmo de 2 ó 3 al día, lo que significa 3 ó 2 días antes del tiempo de implantación fisiológica. El desarrollo reciente en el campo de la fisiología y metabolismo de embriones ha conducido a la formación de nuevos medios de cultivo secuenciales exentos de suero diseñados para simular el entorno dinámico como el recorrido del embrión a lo largo del tracto reproductor (Gardner y colaboradores, 1996). Los sistemas secuenciales de medios de cultivo (G1.2/G2.2) tiene la tasa más elevada de formación de blastocistos que permanece baja en el 50% (Gardner y colaboradores, 1998).
Lo racional para cultivar embriones hasta la etapa de blastocisto es que permite la selección para la transferencia de embriones con capacidad de desarrollo demostrada. Además, la transferencia de un blastocisto al útero se encuentra fisiológicamente más próxima a la situación in vivo que la transferencia de un embrión de adherencia temprana que normalmente estaría presente en la trompa de Falopio y tiene menos riesgo de ser expulsado del útero debido a un menor tiempo antes de la implantación del embrión.
Las comunicaciones más recientes han demostrado el efecto beneficioso del cocultivo in vitro del zigoto con células humanas epiteliales endométricas (Simon y colaboradores, 1999) y/o del estroma (Barmat y colaboradores, 1998) sobre el número de blastómeros por pre-embrión, la tasa de desarrollo hasta el estado de mórula-blastocito, la tasa de eclosión espontánea y el porcentaje de fragmentos citoplásmicos, y la tasa de implantación según se ha descrito por Spandorfer y colaboradores, 2002.
En la comunicación del año 1994 de las actividades de la tecnología de la reproducción asistida en los Estados Unidos y Canadá, la transferencia intratubárica de gametos (en adelante GIFT), y la transferencia intratubárica de zigotos (en adelante ZIFT) tienen la tasa más elevada de embarazo clínico comparada con la fertilización in vitro. Más recientemente, Levran y colaboradores en 2002 demostraron que la transferencia intratubárica de zigotos mejora el resultado en el fallo repetido de implantación comparada con una transferencia de blastocitos después de una IVF estándar.
Estas averiguaciones sugerirían que la presencia de zigoto en en el tracto genital superior podría ser importante paraa aprovechar el desarrollo de embriones de todos los factores de crecimiento conocidos y desconocidos presentes en el fluido uterino y y de su potencialidad de invadir el endometrio durante el proceso de implantación.
Además, en el ganado bovino los estudios han demostrado recientemente que los embriones producidos in vivo se alteraban menos que los embriones producidos in vitro con más dispositivos de comunicación intercelular (Boni y colaboradores, 1999), y más mitocondria madura en particular (Crosier y colaboradores, 2000).
Todos los estudios anteriormente mencionados confirman que el desarrollo pre-implantación de embriones in vitro está lejos de ser óptimo, a pesar de todos los esfuerzos para optimizar los medios de cultivo mediante características mímicas de fluido uterino.
El presente invento provee un dispositivo intrauterino adecuado para un método novedoso en la ART que usa la tecnología de encapsulación de células para permitir notablemente que los gametos y los zigotos/embriones de preimplantación de los programas IVF (o la clonación para todas las demás especies de mamíferos) se beneficien de una incubación natural temporal en el útero.
Además, una incubación intrauterina controlada en el tiempo podría conducir a una mejor calidad de desarrollo de embriones y por consiguiente a una tasa más elevada de implantación, y podría aportar una ventaja económica con una relación menor coste/beneficio con respecto al procedimiento de IVF estándar anteriormente indicado, sobre todo si la transferencia de blastocitos se generaliza en unidades de ART.
De acuerdo con un segundo aspecto, la descripción se refiere a la descarga in utero de elementos activos mediante la implantación de tejidos, células o líneas celulares, posiblemente modificadas desde el punto de vista genético, notablemente para terapia celular.
En todas las especies de mamíferos, el éxito de la implantación está relacionado con un perfecto acoplamiento entre un embrión de buena calidad y un endometrio receptivo.
En el campo de la tecnología de reproducción asistida (ART), los facultativos clínicos están limitados en el control de los complejos eventos de la receptividad del endometrio por el tratamiento endocrinológico mediante la administración de estradiol de 17 beta y progesterona para imitar las fases fisiológicas secuenciales folicular y lútea.
En la bibliografía científica básica, la mayor parte de los estudios se concentran actualmente en la paracrinología de per-implantación entre el embrión y el endometrio usando modelos in vitro e in vivo como ratones eliminatorios que carecen de la molécula de interés. Por ejemplo, se ha demostrado que en ratones deficientes en beta-1 integrina (Fassler y Meyer, 1995) y en ratones hembra con una mutación nula de cadena alfa receptora de integrina-11 (Robb y colaboradores, 1998) falló la implantación de embriones.
Sin embargo, en los roedores se ha establecido que no es necesario el contacto directo entre el embrión y el endometrio (Shiotani y colaboradores, 1993). Considerando que la tasa de implantación de embriones ha permanecido estable y baja desde hace dos décadas, se puede decir que la manipulación endocrina con progesterona vaginal y la administración sistémica de HCG y finalmente de estradiol 17beta distan mucho de ser óptimas y se encuentran bastante lejos de la compleja paracrinología de los procedimientos de implantación de embriones.
También se describe un concepto novedoso en la ART que usa la tecnología de encapsulación de células con el fin de implantar líneas celulares modificadas genéticamente que segreguen una molécula de interés cerca del endometrio temporalmente antes de la transferencia de embriones en programas de IVF.
Esta descarga intrauterina de molécula (o de moléculas) o de "fármaco", más próxima al tejido "objetivo" permite una preparación mejor y más selectiva del endometrio y un uso de moléculas pequeñas con vida media corta o de moléculas con efectos secundarios prohibidos en administración sistémica.
De acuerdo con un tercer aspecto, también se describe un dispositivo implantable/insertable para descargar agentes capaces de preparar el útero antes de recibir el embrión (o los embriones) con anterioridad a la implantación en la pared del útero o para tratar el útero. Con respecto a esta realización, ciertos o la mayoría de los fármacos, nutrientes, vitaminas, aminoácidos, ácidos grasos, péptidos, proteínas y elementos similares capaces de estimular específicamente al útero con respecto a la preparación de la implantación de embriones, o cualquier otro agente terapéutico, se pueden descargar fácilmente mediante el dispositivo del invento que contiene polímeros o células liberadoras de estos agentes. De hecho, el dispositivo intrauterino recuperable del invento para descarga de fármacos tiene unas ventajas específicas para las mujeres que no pueden recibir fármacos normalmente administrados por inyección o por otros medios de descarga. Adicionalmente, la descarga de agentes a través d la pared uterina podría ser un medio óptimo para tratar formas de cáncer del sistema reproductor y/u otras enfermedades del sistema reproductor, así como cualesquiera enfermedades del útero.
El invento proporciona señaladamente un dispositivo intrauterino de encapsulación de células para fertilización in vivo e in utero de gametos y para el desarrollo pre-implantación de embriones con un control de tiempo (desde varios minutos hasta 48 ó 72 horas) en el que el útero representa un papel de "incubador natural" antes de la transferencia definitiva de embriones en programas de IVF.
De este modo, el dispositivo intrauterino de encapsulación de células del invento es un novedoso y modificado dispositivo intrauterino, similar al DIU contraceptivo que se describe en la patente de EE.UU. Nº 3.628.530 expedida a Jerome Schwartz en 1969 y y en la patente de EE.UU. Nº 3.516.403 expedida a René Coumut en 1967, que, de acuerdo con el presente invento, tiene que permitir una introducción temporal de gametos o de embriones asociados
o no a otras células somáticas (cocultivo in vivo) en la cavidad uterina y su recuperación después de un tiempo definido mediante el uso de una tecnología de encapsulación de células según se describe en la patente WO 91/0019 expedida a Thomas Mandel y colaboradores en 1989, patente WO 01/64185 expedida a Newman y Kram en el 2000 y en las patentes de EE.UU. Número 5.158.881 expedida a Aebischer y colaboradores en 1990 y Número
6.054.142 expedida a Li y colaboradores en 1996.
De hecho, el presente invento concierne a un dispositivo intrauterino recuperable para colocar dentro de la cavidad uterina uno o más elementos encapsulados capaces de tener interacciones con el fluido uterino que comprende un dispositivo intrauterino cargado con elementos encapsulados como se define en la reivindicación 1.
El término "cargado" abarca no sólo el caso en el que el dispositivo intrauterino del invento es el soporte de dicho elemento encapsulado que, por ejemplo, puede ser adsorbido en la superficie de dicho dispositivo, sino también el caso en el que dichos elementos están contenidos dentro del dispositivo del invento. De acuerdo con una realización preferida, el dispositivo intrauterino recuperable del invento está provisto de al menos un alojamiento en el que se ha cargado dicho elemento encapsulado (o se han cargado dichos elementos encapsulados). Se pueden mezclar
elementos diferentes en el mismo alojamiento o colocar en alojamientos separados.
La expresión "capaz de tener interacciones con el fluido uterino" abarca no sólo el caso en el que dichos elementos son descargados por el dispositivo del invento en el fluido uterino con el fin de producir un efecto sobre la pared (del endometrio y/o del miometrio) de la cavidad uterina (primer caso), sino también el caso en el que dichos elementos permanecen dentro del dispositivo y tienen intercambios o interacciones conocidos o desconocidos con el fluido uterino y/o con la pared uterina (del endometrio y/o del miometrio) (segundo caso).
De acuerdo con un primer aspecto del "primer caso", dichos elementos podrían ser no sólo un agente (o unos agentes) capaz (o capaces) de tratar al útero, sino también un agente (o unos agentes) capaz (o capaces) de tratar cualquier patología. De hecho, el agente (o los agentes) capaz ( o capaces) de tratar el útero se descargarán del dispositivo del invento al fluido uterino y tendrán un efecto directamente sobre la pared de la cavidad uterina. Esta clase de agente se selecciona del grupo que comprende un agente (o unos agentes) capaz (o capaces) de preparar la pared uterina para una óptima implantación de embriones, un agente (o unos agentes) capaz (o capaces) de preparar la pared uterina para un óptimo cultivo de los huevos, un agente (o unos agentes) capaz (o capaces) de tratar terapéuticamente al útero, y un agente (o unos agentes) contraceptivo (o contraceptivos).
La ventaja de dicho sistema permite usar agentes capaces de tener un efecto directo sobre el órgano "objetivo" evitando el modo sistémico.
Adicionalmente, de acuerdo con un segundo aspecto del "primer caso", el dispositivo del invento puede permitir la descarga de agentes capaces de tratar cualquier patología mediante la administración in utero. Dicho de otro modo, esta clase de agente se descarga en el fluido uterino, entra luego en contacto con la pared de la cavidad uterina y pasa a través del sistema venoso del endometrio antes de atravesar el sistema general de la sangre. En otras palabras, la administración in utero es una forma posible de administración de cualquier fármaco análogamente para tratar cualquier patología en relación con cualquier órgano.
Entre los elementos que análogamente se pueden cargar en el dispositivo intrauterino recuperable del invento, se deben citar gametos macho y/o hembra, oocito fertilizado (célula de dos pronúcleos), huevo no fertilizado y cualquier combinación de los elementos anteriores.
El "segundo caso" anteriormente citado concierne a un oocito fertilizado (célula de dos pronúcleos) y a un huevo no fertilizado en el que el útero representa el papel de un incubador natural que permite el cultivo de dicho embrión o huevo en un medio natural en lugar de en un medio in vitro. En este caso, ningún elemento cargado en el dispositivo intrauterino del invento se descarga al fluido uterino, y la expresión "que tiene interacciones con el fluido uterino" abarca la situación en la que el embrión o el huevo tiene intercambios o interacciones con el medio ambiental constituido por el fluido uterino y la pared uterina.
De acuerdo con un ejemplo preferido de la presente descripción, el al menos un agente segregado por tejidos, células o líneas celulares se selecciona del grupo que comprende fármacos, hormonas, nutrientes, péptidos, proteínas, anticuerpos, factores tróficos, factores de crecimiento, linfocinas, citocinas, enzimas, factores de coagulación de la sangre, factores de angiogénesis, analgésicos, neurotransmisores, y neuromoduladores. En este sentido, la presente descripción abarca el caso en el que los tejidos, las células o las líneas celulares que probablemente se van a cargar en el dispositivo del invento se pueden modificar genéticamente con el fin de obtener la secreción del producto deseado.
De acuerdo con otro ejemplo preferido de la descripción, el agente capaz de tratar terapéuticamente el útero se selecciona del grupo que comprende agentes antiinflamatorios, aminoácidos, ácidos grasos, anticuerpos, factores tróficos, factores de crecimiento, linfocinas, citocinas, enzimas, proteínas, péptidos, factores de coagulación de la sangre, factores de angiogénesis, analgésicos, neurotransmisores, neuromoduladores, ansiolíticos, antidepresivos, antibióticos, secuencias RNAm, y virus recombinantes como vehículo de transferencia de genes.
De acuerdo con otro ejemplo de la presente descripción, el elemento cargado en el dispositivo intrauterino recuperable del invento es capaz de tratar cánceres, formas de cáncer del sistema reproductor, enfermedades del sistema reproductor y enfermedades uterinas tales como endometriosis, adenomiosis, trastornos de hemorragias y diversas infecciones (relación sin carácter limitativo).
De hecho, el dispositivo del invento presenta una serie de ventajas: dicho dispositivo no tiene probabilidades de causar una molestia al útero debido a que no se implanta dentro de la pared uterina, no requiere cirugía o anestesia para insertarlo y se puede insertar de una manera completamente ambulatoria. Además, los elementos se pueden descargar en fase con el ciclo menstrual natural y en asociación con sistemas de expresión de genes dependientes de hormonas que controlen la descarga de fármacos del dispositivo. Es también muy importante haacer notar que, como la forma percutánea de administración, la administración in utero permite evitar el primer paso por el hígado del elemento administrado (o de los elementos administrados). Esto causa menos toxicidad y dicho elemento (o dichos elementos) presenta (o presentan) una mejor bio disponibilidad. Finalmente, dicho dispositivo se puede recuperar rápidamente con intervención quirúrgica
La Figura 1 ilustra un ejemplo de dispositivo de acuerdo con el presente invento (con 1: cápsula, 2: zona de soporte
A-parte distal y zona de soporte B-parte proximal, 3: émbolo, 4: tubo protector, 5: membrana o válvula para descubrimiento, 6: aletas, 7: extracción, 8: atadura de silicona).
A título de ejemplo, el dispositivo del invento comprende:
1. una cápsula
- -
- no biodegradable
- -
- semipermeable
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- material polimérico (es decir, poliétersulfona o PES. Origen = Akzo Nobel Faser AG, Wuppertal, Alemania) fibras huecas tales como poliacrilatos (incluyendo copolímeros), polivinilidienos, poliuretanos.
- -
- Poros: tiene que estar adaptado para un calidad ambiental con una impermeabilidad desde moléculas pequeñas a largas presentes en el fluido uterino.
- -
- Tamaño de poros: desde 0,005 μm = corte de peso molecular de 150 kDa a 280 kDa
- -
- Estructura de poros: microporosa o cualquier estructura adaptada
- -
- Diámetro exterior = adaptado al tamaño óptimo para atravesar el cuello uterino en el catéter uterino (es decir, 700 μm)
- -
- Diámetro interior = adaptado al tamaño del huevo o del embrión (es decir, 500 μm), alrededor de 5 veces el tamaño del huevo o del embrión (tamaño de huevo con la corona radiante = 200 μm en el ser humano), o adaptado al tamaño de las moléculas a descargar.
- -
- longitud adaptada a la cavidad uterina evitando lesiones endometriales y cualquier factor deletéreo por distensión uterina y finalmente su expulsión (es decir, aproximadamente 1,5 cm)
- -
- forma cilíndrica o cualesquiera formas adaptadas para la cavidad uterina teniendo en cuenta el punto anteriormente mencionado.
2. Dos soportes, zonas A (distal) y B (proximal) según se ha descrito para el DIU en la patente de EE.UU:
3.628.530 expedida a Schwartz con la siguiente modificación:
- -
- parte distal (A) cerrada por un pegamento basado en acrilato, Luxtrack LCM 23 (Ablestik, EE.UU.) o cualquier otro sistema como un tapón, parte proximal (B) hueco y que se puede abrir con una válvula unidireccional (en el interior ).
- -
- el soporte de la zona A comprende dos aletas o cualesquiera otros dispositivos (puede comprender aletas asimétricas de un material similar que el soporte cubierto por un material hidrofílico delgado que se vuelva más grueso en el contacto con un fluido) en un material similar u otros que el soporte que permitan una posición estable del dispositivo en el interior del útero.
- -
- el soporte de la zona B comprende una atadura de silicona para sujetar el hilo de liberación con el fin de recuperar el dispositivo.
- 3.
- Un émbolo
- 4.
- Una empuñadura para operación que está acoplada con el émbolo.
- 5.
- Una fibra de retirada para retirar el dispositivo intrauterino de encapsulación.
- 6.
- Un dispositivo de fijación para fijar la fibra de retirada que asegure la posición inmóvil del dispositivo intrauterino de encapsulación con respecto al émbolo.
- 7.
- Un tubo protector que abarque al émbolo según se ha descrito por Lethinen Matti y colaboradores en 1994 (patente número CZ 286 820), pero con un émbolo que permite la carga de gametos, embriones, fármacos o cualquier otro elemento con una pipeta estándar por el biólogo de IVF.
El presente dispositivo intrauterino de encapsulación podría tomar cualquier forma que acomode gametos y/o embriones o cualquier otro de los elementos anteriormente mencionados para encapsularlo usando una micropipeta adaptada para cargarlo. Un dispositivo preferible e implantable para el cultivo de embriones es una membrana tubular, selectivamente permeable con un tamaño de poros adaptado con el fin de permitir que los nutrientes adecuados se transfieran al embrión, tales como oxígeno, proteínas, factores de crecimiento y otros factores conocidos y desconocidos liberados desde el endometrio, que tiene un extremo a través del cual los gametos o los embriones se cargan al compartimento de células. El extremo controlateral se puede luego ocluir permanentemente con tapones o alternativamente con un pegamento epoxídico o con suturas de un material biocompatible y no resorbible como el polipropileno.
En relación con la estructura del dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con el invento, un dispositivo recuperable de fibra hueca con un diámetro interno de unas dimensiones que abarcan desde 100 a a 10.000 micras y que tiene unos medios adecuados para fijar el dispositivo a la cavidad (pared) uterina es ideal como una cámara para huevos/embriones para incubación intrauterina. El diseño actual de dispositivo empleado en relación con el presente invento es una membrana de poliétersulfona con corte de MW de aproximadamente 240.000 daltons, diámetro de pared de 100 micras y y diámetro interior de 472 micras. El espesor de pared puede abarcar desde 50 a 500 micras dependiendo de la composición, porosidad, permeabilidad hidráulica, tamaño de poros, y resistencia mecánica del material de encapsulación. Los cortes de peso molecular pueden variar desde 50.000 hasta más de 1 millón. Además, el material de encapsulación puede estar compuesto de cualquier material biocompatible incluyendo poliétersulfona, Pan-cloruro de polivinilo (en adelante Pan-PVC) o politetrafluoroetileno (en adelante PTFE) expandido y formulado con estructuras de membrana laminada o simple. El dispositivo de encapsulación podría o no contener un material de revestimiento matricial o interno. La longitud puede abarcar desde 0,5 a 5 cm o cualquier longitud que ajuste confortablemente dentro del útero. Como se ha indicado anteriormente, una de las consideraciones más importantes para este dispositivo es que sea capaz de contener un embrión sin daño para su incubación directamente en el útero que sea totalmente recuperable. Además, el dispositivo se ha diseñado de manera que tenga poca o ninguna reacción de tejido, con superficies suaves para que sea implantable/insertable y recuperable sin inducir reacciones inflamatorias o fibróticas sin daños o marcas inapropiados del tejido de la pared uterina Finalmente, el dispositivo se ha diseñado de manera que tiene unos medios para permanecer dentro del útero (es decir, un pequeño hilo de sutura unido con pegamento en la extremidad del dispositivo para su fijación dentro o fuera del útero) y que se pueda recuperar fácilmente (hilo de sutura añadido) en cualquier momento después de la implantación uterina. Los dispositivos de una composición similar a los usados actualmente por el dispositivo hueco de fibra Modex Terapeutics (PES 5, PES 1, PES 10/10) y usados anteriormente por Cythoterapeutics (Pan-PVC) son ideales para dichas aplicaciones, aunque cualquier dispositivo que cumpla esta descripción general será apropiado para los usos contemplados.
El dispositivo del invento se puede aplicar quirúrgicamente haciéndolo pasar a través del cuello de la matriz como un DIU estándar para contracepción en el útero y retirarlo después de un tiempo definido de incubación.
Sin embargo, el presente invento se podría usar como lugar de implantación en la trompa de Falopio mediante una modificación del presente dispositivo intrauterino de encapsulación de células, por ejemplo sin la parte distal con las dos aletas. Esta implantación es de acceso más difícil y necesita usar un procedimiento quirúrgico tal como celioscopia con anestesia general o culdoscopia con anestesia local. Dicho cultivo de embriones in vivo en la trompa de Falopio es similar a la transferencia intratubárica de gametos (en adelante (TITG) o a la transferencia intratubárica de zigotos (en adelante ZIFT) con la excepción del hecho de que usando el dispositivo de encapsulación de células el tiempo de incubación está controlado y se puede cargar un número ilimitado de embriones que fueron recuperados y seleccionados para su transferencia después de un sencillo procedimiento de lavado a presión.
De este modo, se pueden cargar zigotos o embriones en diferentes etapas ( 2 a 5 días) con una micropipeta estándar en la cápsula del dispositivo intrauterino de encapsulación de células del invento después de una fertilización in vitro (en adelante IVF) estándar con o sin ICSI.
La prepararación de un dispositivo intrauterino recuperable para colocar uno o más elementos encapsulados capaces de tener interacciones con el fluido uterino que comprende las etapas de:
- -
- proveer dicho elemento bajo la forma apropiada para encapsularlo,
- -
- proveer un dispositivo intrauterino recuperable que sea adecuado para recibir un elemento encapsulado (o unos elementos encapsulados),
- -
- cargar dicho dispositivo con dicho elemento (o con dichos elementos).
Se describe también un método para colocar uno o más elementos encapsulados capaces de tener interacción con el fluido uterino que comprende las etapas de:
- -
- proveer un dispositivo intrauterino recuperable.
- -
- implantar dicho dispositivo dentro de la cavidad del útero para una duración determinada.
De acuerdo con una realización preferida, el método anteriormente descrito se lleva a cabo en la cavidad uterina de un mamífero preferiblemente seleccionado del grupo que comprende ganado bovino, ovino, porcino y seres humanos.
Más particularmente, el presente invento se podría utilizar de acuerdo con el procedimiento siguiente:
A. Fertilización in vivo
Inyección de esperma preparado y de oocitos de recuperación en el dispositivo de encapsulación para su
implantación en el útero. Tras un tiempo de incubación definido y controlado (por ejemplo 2 horas) de cultivo in vivo e in útero, se recuperan el esperma y los oocitos encapsulados y los zigotos y/u oocitos no fertilizados se recogen después de un sencillo procedimiento de lavado a presión. La selección de zigotos para criopreservación o cultivo in vitro de los embriones restantes son trasferidos al día 3.
B. Desarrollo in vivo de embriones previamente a la implantación
Fertilización convencional in vitro de esperma preparado y oocitos recuperados. Inyección de varios embriones en diferentes etapas de desarrollo (es decir, 6-8 células) en el dispositivo de encapsulación de células que permite la implantación en la cavidad uterina durante un tiempo controlado (es decir, 48 horas). Después de retirar del útero los embriones del dispositivo del sistema de encapsulación en la etapa de blastocito se lavan a presión separándolos del dispositivo y se transfieren a la cavidad uterina usando un catéter de transferencia convencional o se retardan en un ciclo adicional después de congelar.
C. Eclosión asistida de embriones in vivo
Recientemente, se ha demostrado que el proceso de eclosión de blastocitos también estudiado y descrito en los programas in vitro se ha aceptado erróneamente en los roedores como representativo de un evento natural (Gonzales y colaboradores, 2001). De hecho, parece que en las especies de los hamster la contribución uterina in vivo al escape del blastocito de la zona pelúcida, consistente en proteinasas segregadas del útero, es el mecanismo principal para la pérdida de zona in utero, mientras que la actividad lítica in vitro es secundaria con respecto al comportamiento invasivo de trofectodermo.
Teniendo en cuenta tales resultados sorprendentes, el presente invento que usa el dispositivo intrauterino de encapsulación de células del invento para incubar temporalmente embriones se puede usar para realizar un método novedoso para eclosión asistida: la eclosión asistida de embriones in vivo.
Sobre esta base, el cultivo in vivo e in utero de los gametos y/o de los embriones previamente a la implantación con un control de tiempo usando el dispositivo del invento de encapsulación de células permitirá un diálogo real en la interfaz embrio-maternal con una acción paracrina de varios factores conocidos, pero también desconocidos, del endometrio (o de la trompa en el caso de implantación intratubárica) y de los embriones, importante para el desarrollo óptimo de los embriones que conducirá a un mejor resultado del proceso de implantación en los programas de entrenamiento de resistencia activa (en adelante ERA).
Otros científicos han descrito la encapsulación de gametos o de embriones (Loi y colaboradores, 1992; Nebel y colaboradores, 1993). Sin embargo, todos ellos usaron materiales biodegradables (alginato sódico) como objetivos para eliminar varios problemas asociados con el procedimiento de transferencia de embriones (trauma) y para mejorar la protección de los embriones antes de su implantación y para proteger la zona pelúcida del embrión (Cosby y colaboradores, 1990; Adaniya y colaboradores, 1993).
Teniendo en cuenta los mejores conocimientos del inventor, el concepto novedoso descrito en el presente invento que permite una incubación natural de gametos y/o de embriones mediante el uso del dispositivo del invento de encapsulación de células no se ha publicado nunca ni ha sido propuesto por los científicos.
Se describe también un método que usa un dispositivo de encapsulación de células con líneas celulares genéticamente mediante transfección de genes como se describe en las patentes de EE.UU. Número 4.686.098 expedida a KopchiK y colaboradores en 1984 y Número 4.892.538 expedida a Aebischer y colaboradores en 1987 modificadas con el fin de implantarse en la cavidad uterina, que no se ha publicado nunca por científicos antes del presente invento.
Este dispositivo novedoso según se ha descrito anteriormente permite un método novedoso para descargar de la cavidad uterina moléculas cerca del endometrio sin efecto sistémico y permite modificar y preparar más específicamente el endometrio antes de la transferencia de embriones después de la fertilización in vitro en entrenamiento de resistencia activa (en adelante ERA) o en la concepción natural; o por el contrario para evitar cualquier embarazo (anti-implantación, anti-fertilización) como un DIU estándar:
Este novedoso concepto de descarga de factores bioactivos en la cavidad uterina podría conducir a un conocimiento mejor del efecto paracrino específico sobre el tejido del endometrio y podría permitir en el futuro próximo el desarrollo de un concepto novedoso y complementario de terapia celular para modular y preparar el endometrio para la implantación de embriones en el ERA.
Ejemplo 1: cultivo in vivo e in utero de embriones en un modelo con ratón
Este experimento tenía por objeto evaluar la capacidad de realizar in vivo e in utero el desarrollo de embriones preimplantación usando una fibra hueca semipermeable modificada como una cápsula en un modelo con ratón.
Los zigotos se obtuvieron usando un protocolo estándar de estimulación ovárica en hembras prepuberales de 4 a 5 semanas de edad usando 5 unidades internacionales (en adelante IU) de PMSG, , que corresponde al día 1 del
procedimiento (Folligon Verterinaria) y 5 IU de gonadotropina coriónica, i.p. (Choluron Vetrinaria), día 3, a las 1700. con 48 horas de separación, con el fin de inducir la superovulación.
Las hembras se encerraron en jaulas con machos CBAxC57B1 en el momento de la inyección de hCG (día 3).
Los embriones contenidos en 6-8 células se recogieron en el día 5º después de enjaular a los machos y a las hembras y se cultivaron bien in vivo (grupo 1) o bien in vitro usando un cultivo de medio secuencial (grupo 2). Solamente se operaron y usaron para este experimento a dos hembras con un tapón de copulación
Las hembras se sacrificaron por dislocación cervical y se realizó una laparotomía para exteriorizar el cuerno uterino y el tubo con el fin de recoger embriones.
Se realizó una transferencia de embriones de 6 a 8 células al cuerno derecho o izquierdo en el día 3 de dos hembras seudoembarazadas (receptoras).
Los embriones del grupo 1 (cultivo in vivo) se cargaron en un dispositivo de fibra hueca modificado de acuerdo con el invento (fibras huecas semipermeables de poliétersulfona (en adelante PES), Origen = Akzo Nobel Faser AG, Wuppertal, Alemania) con un diámetro exterior = 680 μm y un diámetro interior = 480 μm de una longitud de 0,5 cm, unido a un hilo quirúrgico esterilizado y no resorbible de 6,0 mediante el uso de una pipeta fina de vidrio bajo visualización microscópica.
Se realizó una laparotomía dorsal bajo anestesia con éter de acuerdo con un procedimiento estándar con el fin de exteriorizar el cuerno derecho o el izquierdo y de implantar el dispositivo intrauterino con zigotos encapsulados en el lumen del cuerno derecho o izquierdo.
Después de fijar quirúrgicamente el dispositivo intrauterino con los zigotos encapsulados se volvió a colocar el cuerno en su posición anatómica y se usaron ganchos para cerrar la piel.
Después de un período de 48 horas, las hembras transferidas se sacrificaron por dislocación cervical y se realizó una laparotomía para exteriorizar el cuerno izquierdo o derecho que contenía el dispositivo intrauterino y recuperarlo.
Se recogieron los embriones después de cortar la parte distal del dispositivo y una cavidad de cápsula lavando a presión con fluido de cultivo.
La Tabla 1 muestra los resultados de dos experimentos comparando el desarrollo in vivo e in vitro (como control) de embriones de 6 a 8 células después del cultivo de 48 horas.
En el grupo 1, todos los embriones encapsulados en las 6 a 8 células continuaron su desarrollo en el útero de una forma similar al grupo de control. Sin embargo, se observó un retraso en el desarrollo comparado con el cultivo de embriones in vitro.
Este ejemplo muestra por primera vez que el dispositivo intrauterino con embriones encapsulados podría permitir su incubación natural en el útero con un desarrollo posible al menos similar al cultivo convencional in vitro.
A la vista de la bibliografía disponible, el DIU se ha considerado siempre como hostil para la fertilidad y se le ha relacionado siempre con la contracepción. Se sabe que la presencia de un cuerpo extraño en la cavidad uterina interfiere con la reproducción en todas las especies. Sin embargo, en la bibliografía no están muy claras las etapas afectadas de los procesos reproductores. En general se acepta que el DIU induce una reacción inflamatoria local en el endometrio. Mientras que en la rata y el ratón esta infiltración crónica de polimorfonuclear parece estar relacionada con la infección bacterial y transformar el endometrio uterino en un entorno hostil con factores tóxicos segregados por el embrión (Parr y colaboradores, 1967), 20 años después, Alvarez y colaboradores (1988) demostraron que en las mujeres el DIU podría afectar a la fertilización antes de que el blastocito se introdujese en la cavidad uterina.
Los resultados anteriormente expuestos que demuestran un desarrollo de embrión de ratón sin degeneración van contra la opinión científica generalmente aceptada de que en los modelos animales el útero mata de por sí a los embriones mediante la liberación de varios factores tóxicos.
El retraso en el desarrollo que se mostraba en los embriones encapsulados in vivo podría explicarse por el tamaño no óptimo de los poros o del diámetro interior del lumen que darían lugar a una concentración menor de nutrientes alrededor de él. Además, el propio tiempo que a veces era de varios minutos a la temperatura ambiente para implantar el DIU con embriones encapsulados en el útero antes del cultivo in vivo podría explicar los choques térmicos y gaseosos con un efecto deletéreo sobre el embrión preimplantado.
EJEMPLO 2: descarga intrauterina de eritropoyetina (en adelante EPO)
La descarga de eritropoyetina (en adelante EPO) intrauterina que usa una EPO de ratón encapsulado modificada e inventada que segrega células C2 C12 de ratón disminuye la apopotosis en el endometrio y aumenta el hematocrito de la sangre sugiriendo un efecto directo de la EPO sobre el tejido próximo del endometrio y un efecto sistémico de
la EPO descargada desde el útero.
La eritropoyetina se produce por el riñón en los adultos y por el hígado en el feto. Es un factor fundamental para regular la eritropoyesis mediante la estimulación de la proliferación y diferenciación de células precursoras tardías de eritroide. Recientemente se ha demostrado que el cerebro tiene una EPO/EPOR paracrina y que la EPO podría impedir la apopotosis neuronal después de una isquemia cerebral (Sirén y colaboradores, 2001. Resulta interesante que la EPO parezca estar implicada en la angiogénesis uterina.
Teniendo en cuenta el efecto fisiológico de la EPO antes mencionado, se ha hecho la evaluación del efecto de la EPO sobre el endometrio mediante la descarga de EPO del útero usando el dispositivo de encapsulación de células del invento y la evaluación de la viabilidad de células en este nuevo lugar de implantación para un dispositivo en la cavidad uterina midiendo el hematocrito de la sangre.
Se transfectaron células de mioblasto de ratón C2C12 con un plásmido que contenía el cDNA de EPO del ratón y un gen de dihidrofolato reductasa (en adelante DHFR) mutado para amplificación de gen tras la administración de dosis crecientes de metotrexato.
Se cargaron líneas celulares de secreción de EPO en fibras huecas microporosas de poliétersulfona con el fin de implantarlas en la cavidad uterina. Las características de este novedoso dispositivo inventado de encapsulación de células son similares a la descripción del ejemplo 1.
Se usaron un total de 14 dispositivos implantados en una forma blindada en el presente experimento, grupo 1: mEPO-C2C12 (n= 7) con secreción de EPO y grupo 2: células de control mEPO -C2C12 (n= 7) sin secreción de EPO.
En el día nº 14, de acuerdo con un protocolo estándar homologado para sacrificio de animales, se extrajo el útero y se recuperó la cápsula con el fin de pulsarla para salida de mEPO. El útero se fijó en formol al 10% para análisis de inmunohistoquímica y túnel hasta la apoptosis de la prueba.
Tras 14 días de descarga intrauterina de EPO en 14 ratas hembra (datos que no se han mostrado aquí) se observó un aumento significativo de hematocrito en sangre en el grupo 1 con descarga intrauterina de EPO (59,4 ± 6,8 , comparado con el grupo 2 sin descarga de EPO (45,7 ± 2,9), p≤ 0,005.
Se observó que la EPO, de un modo similar a su efecto recientemente descrito en las células neuronales, disminuía la apoptosis en el tejido del endometrio.
Por tanto, el endometrio es un nuevo "objetivo" de la EPO con una modulación de apoptosis.
La línea celular transfectada encapsulada en fibra hueca microporosa es viable después de 14 días de incubación intrauterina, lo que nunca se había ensayado antes como lugar de implantación para un dispositivo de encapsulación de células.
La EPO segregada por la línea celular transfectada atravesó la pared microporosa del dispositivo y se resorbió a través del endometrio y a través de la circulación sistémica de acuerdo con el aumento significativo de hematocrito en sangre de animales no tratados.
Estos resultados confirman que i) el útero puede ser un excelente incubador natural que confirma los resultados del ejemplo Nº 1 para desarrollo de embriones, e ii) la descarga de fármacos se podría usar en la cavidad uterina de mujeres o de animales hembra como lugar de implantación de un sistema de encapsulación de células.
- Experimentos
- t 48 horas
- in vivo
- in vitro
- 6-8 células
- morula blastocitos 6-8 células morula blastocitos
- Nº 1 6-8 células N= 30
- n= 20 n= 10
- 0
- 16 2* 0 0 9**
- Nº 2 6-8 células N= 22
- n = 12 n= 10
- 0
- 6 1 0 2 8
* blastocitos tempranos, no hay recuperación después de un lavado a presión de la cápsula de 2 embriones ** 1 blastocito temprano, 1 embrión cargado
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Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Dispositivo intrauterino recuperable caracterizado por que dicho dispositivo está provisto de al menos una cápsula(1) no biodegradable, dicha cápsula (1) es adecuada para encapsular uno ó más elemento (s) seleccionados de un grupo que comprende un huevo, un embrión, gametos macho y / o hembra, un oocito fertilizado, un zigoto y5 cualquiera combinación de los mismos, con medios que permiten que dichos elementos de cápsulas tengan interacción con las proteínas liberadas del endometrio, presente en los fluidos uterinos, cuando están encapsulados, y con un hilo (7) para recuperar el dispositivo del útero para recoger dicho (s) elemento (s).
- 2. El dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo comprendeuna membrana con un tamaño de poro adaptado que permite la transferencia adecuada de nutrientes a el/ los 10 elemento/s, cuando dichos elementos están encapsulados en dicha cápsula (1).
-
- 3.
- El dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha membrana está hecha de polietersulfona.
-
- 4.
- El dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el corte de peso molecular de dicha membrana es igual o superior a 50 000 daltons.
15 5. El dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el corte de peso molecular de dicha membrana es superior a un millón de daltons. - 6. El dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el espesor de la pared de dicho dispositivo abarca desde 50 hasta 500 μm.
- 7. El dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la 20 longitud de dicho dispositivo abarca desde 0,5 cm hasta 5 cm.
-
- 8.
- El dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho dispositivo comprende medios (6) adecuados para la fijación del dispositivo a la cavidad uterina.
-
- 9.
- El dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha cápsula (1) tiene un diámetro interno que abarca desde 100 hasta 10.000 μm.
25 10. El dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha cápsula (1) está hecha de un materialpolimérico. - 11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dichos elementos se seleccionan del grupo que comprende gametos macho y/o hembra
- 12. El dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho30 elemento es un embrión.
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