ES2250690T3 - Dispositivo intrauterino y metodo para poner elementos activos dentro de dicho dispositivo. - Google Patents
Dispositivo intrauterino y metodo para poner elementos activos dentro de dicho dispositivo.Info
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Abstract
Un dispositivo intrauterino recuperable para colocar dentro de la cavidad uterina uno o más elementos encapsulados dentro de dicho dispositivo, siendo seleccionados dichos elementos del grupo que comprende un embrión, gametos macho y/o hembra, un oocito fertilizado, un huevo no fertilizado, y cualquier combinación de los mismos, caracterizado porque dicho dispositivo comprende una membrana selectivamente permeable con un tamaño de poros adaptado con el fin de permitir la transferencia de nutrientes adecuados a dichos elementos.
Description
Dispositivo intrauterino y método para poner
elementos activos dentro de dicho dispositivo.
El presente invento se refiere en general a
dispositivos intrauterinos y a un método para cargar dichos
elementos en los dispositivos. La cavidad intrauterina es un lugar
anatómico al que no resulta fácil acceder directamente y, hasta
ahora, los dispositivos intrauterinos se han usado solamente en la
técnica de los métodos contraceptivos. Sin embargo, la cavidad
intrauterina se podría usar para otros fines diversos con un
dispositivo intrauterino apropiado, especialmente para tratar
directamente la pared uterina (endometrio y/o miometrio), para la
incubación temporal in vivo del embrión/huevo y como un medio
apropiado de administración para llegar al sistema general de la
sangre. El presente invento provee medios en ese sentido.
El presente invento se refiere a un dispositivo
intrauterino recuperable (para la cavidad uterina o la trompa de
Falopio) en especial para la implantación de gametos o embriones en
el útero) (o en la trompa) que permite realizar in vivo e
in útero (o en la trompa de Falopio) la fertilización y/o el
desarrollo pre-implantación en la tecnología de
reproducción asistida (en adelante ART).
El invento se refiere también a un dispositivo
intrauterino similar para la implantación de líneas celulares
modificadas genéticamente por transfección de genes en el útero con
el fin de descargar moléculas cerca del endometrio sin efecto
sistémico y de permitir modificar y preparar de un modo más
específico el endometrio antes de transferir embriones según la ART
o la concepción natural, o por el contrario evitar cualquier
embarazo (contracepción) como dispositivo intrauterino estándar ( en
adelante IUD).
El invento se refiere también a un dispositivo
intrauterino similar que permite la descarga de diversos elementos
activos dentro de la cavidad uterina.
En particular, dichos elementos activos pueden
ser tanto gametos/ embriones como líneas celulares genéticamente
modificadas por transfección de genes para la secreción de factores
bioactivos con el fin de mejorar el entorno uterino para
embriones/gametos incubados in vivo (embriones posiblemente
resultantes de una clonación o de cualquier otra técnica).
El presente invento se puede aplicar a cualquier
especie de mamífero.
De acuerdo con un primer aspecto, el invento
concierne a la medicina reproductora, en particular a la
fertilización in vitro (en adelante IVF) en la tecnología de
reproducción asistida y en la descarga de fármacos desde el útero
usando un dispositivo intrauterino relacionado con la tecnología de
encapsulación de células.
Desde su introducción en 1978, la IVF se ha
convertido en el procedimiento preferido para solucionar la mayor
parte de las causas de infertilidad en los seres humanos. Como una
parte del procedimiento de IVF, las células reproductoras (oocitos y
espermatozoides) y los oocitos fertilizados resultantes (zigotos,
embriones) se tratan de acuerdo con procedimientos especificados
usando medios de cultivo in vitro adaptados a cada etapa
específica del procedimiento.
Una fertilización in vitro estándar (en
adelante IVF) comprende las siguientes etapas:
Para asegurar la maduración de más de un oocito,
se trata con hormonas a las mujeres antes del verdadero
procedimiento de fertilización. Usualmente se trata a la mujer
durante 14 a 21 días con un elemento (agonista de la hormona
liberadora de gonadotropina, en adelante GnRH) que entonces
interrumpe las señales normales de control hormonal entre el
cerebro (hipotálamo y pituitaria) y el ovario. A continuación de lo
anterior, se administran unas dosis relativamente grandes de
hormonas folículo estimulantes (en adelante FSH) durante 10 a 20
días dependiendo de la respuesta del ovario. La FSH estimula a la
maduración de muchos folículos, cada uno de los cuales contiene un
oocito.
Cuando los oocitos están preparados para la
ovulación, se administra gonadotropina coriónica (en adelante HCG)
para finalizar la maduración de los oocitos.
Después de la maduración in vivo, los
oocitos se recogen de los ovarios de la mujer aplicando una
punción folicular guiada por ultrasonidos.
La fertilización in vitro se obtiene
mediante la adición de espermatozoides a los oocitos (fertilización
in vitro "IVF"), o mediante la microinyección de un
espermatozoide en cada oocito maduro (inyección intracitoplasmática
de espermatozoides, en adelante ICSI). Los oocitos fertilizados se
cultivan en medios de IVF fuera del tracto genital durante dos a
cinco días.
Transcurridos de dos a cinco días del cultivo de
embriones in vitro se seleccionan unos pocos embriones y se
transfieren al útero de la mujer usando un catéter delgado.
El fin último de la fertilización in vitro
y del cultivo de embriones es proporcionar embriones de alta calidad
que sean capaces de continuar su desarrollo normal y resulten en
partos de feto vivo.
A pesar de casi 20 años de tratar pacientes con
la IVF y más recientemente con la inyección intracitoplásmica de
espermatozoides (en adelante (ICSI), las tasas de implantación por
embrión transferido continúan bajas, en promedio de alrededor del
20%.
La mayoría de los centros de IVF de todo el mundo
realizan la transferencia de embriones a un ritmo de 2 ó 3 al día,
lo que significa 3 ó 2 días antes del tiempo de implantación
fisiológica. El desarrollo reciente en el campo de la fisiología y
metabolismo de embriones ha conducido a la formación de nuevos
medios de cultivo secuenciales exentos de suero diseñados para
simular el entorno dinámico como el recorrido del embrión a lo largo
del tracto reproductor (Gardner y colaboradores, 1996). Los
sistemas secuenciales de medios de cultivo (G1.2/G2.2) tiene la tasa
más elevada de formación de blastocistos que permanece baja en el
50% (Gardner y colaboradores, 1998).
Lo racional para cultivar embriones hasta la
etapa de blastocisto es que permite la selección para la
transferencia de embriones con capacidad de desarrollo demostrada.
Además, la transferencia de un blastocisto al útero se encuentra
fisiológicamente más próxima a la situación in vivo que la
transferencia de un embrión de adherencia temprana que normalmente
estaría presente en la trompa de Falopio y tiene menos riesgo de ser
expulsado del útero debido a un menor tiempo antes de la
implantación del embrión.
Las comunicaciones más recientes han demostrado
el efecto beneficioso del cocultivo in vitro del zigoto con
células humanas epiteliales endométricas (Simon y colaboradores,
1999) y/o del estroma (Barmat y colaboradores, 1998) sobre el número
de blastómeros por pre-embrión, la tasa de
desarrollo hasta el estado de mórula-blastocito, la
tasa de eclosión espontánea y el porcentaje de fragmentos
citoplásmicos, y la tasa de implantación según se ha descrito por
Spandorfer y colaboradores, 2002.
En la comunicación del año 1994 de las
actividades de la tecnología de la reproducción asistida en los
Estados Unidos y Canadá, la transferencia intratubárica de gametos
(en adelante GIFT), y la transferencia intratubárica de zigotos /en
adelante ZIFT) tienen la tasa más elevada de embarazo clínico
comparada con la fertilización in vitro. Más recientemente,
Levran y colaboradores en 2002 demostraron que la transferencia
intratubárica de zigotos mejora el resultado en el fallo repetido de
implantación comparada con una transferencia de blastocitos después
de una IVF estándar.
Estas averiguaciones sugerirían que la presencia
de zigoto en en el tracto genital superior podría ser importante
para aprovechar el desarrollo de embriones de todos los factores de
crecimiento conocidos y desconocidos presentes en el fluido uterino
y y de su potencialidad de invadir el endometrio durante el proceso
de implantación.
Además, en el ganado bovino los estudios han
demostrado recientemente que los embriones producidos in vivo
se alteraban menos que los embriones producidos in vitro con
más dispositivos de comunicación intercelular (Boni y colaboradores,
1999), y más mitocondria madura en particular (Crosier y
colaboradores, 2000).
Todos los estudios anteriormente mencionados
confirman que el desarrollo pre-implantación de
embriones in vitro está lejos de ser óptimo, a pesar de todos
los esfuerzos para optimizar los medios de cultivo mediante
características mímicas de fluido uterino.
Se puede hacer también referencia al documento
US- A- 5.084.004, que se refiere a un procedimiento para colocar
oocitos o embriones fertilizados dentro de la cavidad uterina. De
acuerdo con este procedimiento, un recipiente que se puede
introducir y alojar en la cavidad uterina de un mamífero, se llena
con un medio de cultivo que comprende un oocito y espermatozoides.
El recipiente se introduce en la cavidad uterina y se deja en ésta
durante un período específico de tiempo para permitir la
fertilización de los oocitos en el interior de la misma. Después, se
deja que el contenido del recipiente se escape al interior de la
cavidad uterina.
El presente invento provee un método novedoso en
la ART que usa la tecnología de encapsulación de células para
permitir notablemente que los gametos y los zigotos/embriones de
pre-implantación de los programas IVF (o la
clonación para todas las demás especies de mamíferos) se beneficien
de una incubación natural temporal en el útero.
Además, una incubación intrauterina controlada en
el tiempo podría conducir a una mejor calidad de desarrollo de
embriones y por consiguiente a una tasa más elevada de
implantación, y podría aportar una ventaja económica con una
relación menor coste/beneficio con respecto al procedimiento de IVF
estándar anteriormente indicado, sobre todo si la transferencia de
blastocitos se generaliza en unidades de ART.
De acuerdo con un segundo aspecto, el invento se
refiere a la descarga in utero de elementos activos mediante
la implantación de tejidos, células o líneas celulares, posiblemente
modificadas desde el punto de vista genético, notablemente para
terapia celular.
En todas las especies de mamíferos, el éxito de
la implantación está relacionado con un perfecto acoplamiento entre
un embrión de buena calidad y un endometrio receptivo.
En el campo de la tecnología de reproducción
asistida (ART), los facultativos clínicos están limitados en el
control de los complejos eventos de la receptividad del endometrio
por el tratamiento endocrinológico mediante la administración de
estradiol de 17 beta y progesterona para imitar las fases
fisiológicas secuenciales folicular y lútea.
En la bibliografía científica básica, la mayor
parte de los estudios se concentran actualmente en la paracrinología
de per-implantación entre el embrión y el endometrio
usando modelos in vitro e in vivo como ratones
eliminatorios que carecen de la molécula de interés. Por ejemplo, se
ha demostrado que en ratones deficientes en beta-1
integrina (Fassler y Meyer, 1995) y en ratones hembra con una
mutación nula de cadena alfa receptora de integrina- 11 (Robb y
colaboradores, 1998) falló la implantación de embriones.
Sin embargo, en los roedores se ha establecido
que no es necesario el contacto directo entre el embrión y el
endometrio (Shiotani y colaboradores, 1993). Considerando que la
tasa de implantación de embriones ha permanecido estable y baja
desde hace dos décadas, se puede decir que la manipulación endocrina
con progesterona vaginal y la administración sistémica de HCG y
finalmente de estradiol 17beta distan mucho de ser óptimas y se
encuentran bastante lejos de la compleja paracrinología de los
procedimientos de implantación de embriones.
El presente invento provee un concepto novedoso
en la ART que usa la tecnología de encapsulación de células con el
fin de implantar líneas celulares modificadas genéticamente que
segreguen una molécula de interés cerca del endometrio temporalmente
antes de la transferencia de embriones en programas de IVF.
Esta descarga intrauterina de molécula (o de
moléculas) o de "fármaco", más próxima al tejido
"objetivo" permite una preparación mejor y más selectiva del
endometrio y un uso de moléculas pequeñas con vida media corta o de
moléculas con efectos secundarios prohibidos en administración
sistémica.
De acuerdo con un tercer aspecto, el invento se
refiere a un dispositivo implantable/insertable para descargar
agentes capaces de preparar el útero antes de recibir el embrión (o
los embriones) con anterioridad a la implantación en la pared del
útero o para tratar el útero. Con respecto a esta realización,
ciertos o la mayoría de los fármacos, nutrientes, vitaminas,
aminoácidos, ácidos grasos, péptidos, proteínas y elementos
similares capaces de estimular específicamente al útero con respecto
a la preparación de la implantación de embriones, o cualquier otro
agente terapéutico, se pueden descargar fácilmente mediante el
dispositivo del invento que contiene polímeros o células liberadoras
de estos agentes. De hecho, el dispositivo intrauterino recuperable
del invento para descarga de fármacos tiene unas ventajas
específicas para las mujeres que no pueden recibir fármacos
normalmente administrados por inyección o por otros medios de
descarga. Adicionalmente, la descarga de agentes a través d la pared
uterina podría ser un medio óptimo para tratar formas de cáncer del
sistema reproductor y/u otras enfermedades del sistema reproductor,
así como cualesquiera enfermedades del útero.
El invento proporciona señaladamente un
dispositivo intrauterino de encapsulación de células para
fertilización in vitro e in vivo de gametos y para el
desarrollo pre-implantación de embriones con un
control de tiempo (desde varios minutos hasta 48 ó 72 horas) en el
que el útero representa un papel de "incubador natural" antes
de la transferencia definitiva de embriones en programas de
IVF.
De este modo, el dispositivo intrauterino de
encapsulación de células del invento es un novedoso y modificado
dispositivo intrauterino, similar al DIU contraceptivo que se
describe en la patente de EE.UU. Nº 3.828.530 expedida a Jerome
Schwartz en 1969 y y en la patente de EE.UU. Nº 3.516.403 expedida a
René Coumut en 1967, que, de acuerdo con el presente invento, tiene
que permitir una introducción temporal de gametos o de embriones
asociados o no a otras células somáticas (cocultivo in vivo)
en la cavidad uterina y su recuperación después de un tiempo
definido mediante el uso de una tecnología de encapsulación de
células según se describe en la patente WO 91/0019 expedida a
Thomas Mandel y colaboradores en 1989, patente WO 01/64185 expedida
a Newman y Kram en el 2000 y en las patentes de EE.UU. Número
5.158.881 expedida a Aebischer y colaboradores en 1990 y Número
6.054.142 expedida a Li y colaboradores en 1996.
De hecho, el presente invento concierne a un
dispositivo intrauterino recuperable para colocar dentro de la
cavidad uterina uno o más elementos encapsulados capaces de tener
interacciones con el fluido uterino que comprende un dispositivo
intrauterino cargado con elementos encapsulados.
De acuerdo con el presente invento, el término
"elemento" (o "elementos") significa cualquier compuesto
(o compuestos) o sustancia (o sustancias) orgánico o inorgánico,
celular o molecular, natural o sintético.
El término "cargado" abarca no sólo el caso
en el que el dispositivo intrauterino del invento es el soporte de
dicho elemento encapsulado que, por ejemplo, puede ser adsorbido en
la superficie de dicho dispositivo, sino también el caso en el que
dichos elementos están contenidos dentro del dispositivo del
invento. De acuerdo con una realización preferida, el dispositivo
intrauterino recuperable del invento está provisto de al menos un
alojamiento en el que se ha cargado dicho elemento encapsulado (o se
han cargado dichos elementos encapsulados). Se pueden mezclar
elementos diferentes en el mismo alojamiento o colocar en
alojamientos separados.
La expresión "capaz de tener interacciones con
el fluido uterino" abarca no sólo el caso en el que dichos
elementos son descargados por el dispositivo del invento en el
fluido uterino con el fin de producir un efecto sobre la pared (del
endometrio y/o del miometrio) de la cavidad uterina (primer caso),
sino también el caso en el que dichos elementos permanecen dentro
del dispositivo y tienen intercambios o interacciones conocidos o
desconocidos con el fluido uterino y/o con la pared uterina (del
endometrio y/o del miometrio) (segundo caso).
De acuerdo con un primer aspecto del "primer
caso", dichos elementos podrían ser no sólo un agente (o unos
agentes) capaz (o capaces) de tratar al útero, sino también un
agente (o unos agentes) capaz (o capaces) de tratar cualquier
patología. De hecho, el agente (o los agentes) capaz ( o capaces) de
tratar el útero se descargarán del dispositivo del invento al fluido
uterino y tendrán un efecto directamente sobre la pared de la
cavidad uterina. Esta clase de agente se selecciona del grupo que
comprende un agente (o unos agentes) capaz (o capaces) de preparar
la pared uterina para una óptima implantación de embriones, un
agente (o unos agentes) capaz (o capaces) de preparar la pared
uterina para un óptimo cultivo de los huevos, un agente (o unos
agentes) capaz (o capaces) de tratar terapéuticamente al útero, y un
agente (o unos agentes) contraceptivo (o contraceptivos).
La ventaja de dicho sistema permite usar agentes
capaces de tener un efecto directo sobre el órgano "objetivo"
evitando el modo sistémico.
Adicionalmente, de acuerdo con un segundo aspecto
del "primer caso", el dispositivo del invento puede permitir la
descarga de agentes capaces de tratar cualquier patología mediante
la administración in utero. Dicho de otro modo, esta clase de
agente se descarga en el fluido uterino, entra luego en contacto con
la pared de la cavidad uterina y pasa a través del sistema venoso
del endometrio antes de atravesar el sistema general de la sangre.
En otras palabras, la administración in utero es una forma
posible de administración de cualquier fármaco análogamente para
tratar cualquier patología en relación con cualquier órgano.
Entre los elementos que análogamente se pueden
cargar en el dispositivo intrauterino recuperable del invento, se
deben citar también tejidos, células o líneas celulares que
segreguen uno o más agentes (para terapia celular), células
somáticas, células madre, (células totipotentes), virus
recombinantes como vehículo de transferencia de genes (terapia de
genes), secuencias ARNm, gametos macho y/o hembra, oocito
fertilizado (célula de dos pronúcleos), huevo no fertilizado y
cualquier combinación de los elementos anteriores.
El "segundo caso" anteriormente citado
concierne a un oocito fertilizado (célula de dos pronúcleos) y a un
huevo no fertilizado en el que el útero representa el papel de un
incubador natural que permite el cultivo de dicho embrión o huevo en
un medio natural en lugar de en un medio in vitro. En este
caso, ningún elemento cargado en el dispositivo intrauterino del
invento se descarga al fluido uterino, y la expresión "que tiene
interacciones con el fluido uterino" abarca la situación en la
que el embrión o el huevo tiene intercambios o interacciones con el
medio ambiental constituido por el fluido uterino y la pared
uterina.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, el al menos un agente segregado por tejidos,
células o líneas celulares se selecciona del grupo que comprende
fármacos, hormonas, nutrientes, péptidos, proteínas, anticuerpos,
factores tróficos, factores de crecimiento, linfocinas, citocinas,
enzimas, factores de coagulación de la sangre, factores de
angiogénesis, analgésicos, neurotransmisores, y neuromoduladores. En
este sentido, el presente invento abarca el caso en el que los
tejidos, las células o las líneas celulares que probablemente se van
a cargar en el dispositivo del invento se pueden modificar
genéticamente con el fin de obtener la secreción del producto
deseado.
deseado.
De acuerdo con otra realización preferida del
invento, el agente capaz de tratar terapéuticamente el útero se
selecciona del grupo que comprende agentes antiinflamatorios,
aminoácidos, ácidos grasos, anticuerpos, factores tróficos, factores
de crecimiento, linfocinas, citocinas, enzimas, proteínas, péptidos,
factores de coagulación de la sangre, factores de angiogénesis,
analgésicos, neurotransmisores, neuromoduladores, ansiolíticos,
antidepresivos, antibióticos, secuencias RNAm, y virus recombinantes
como vehículo de transferencia de genes.
De acuerdo con otra realización del presente
invento, el elemento cargado en el dispositivo intrauterino
recuperable del invento es capaz de tratar cánceres, formas de
cáncer del sistema reproductor, enfermedades del sistema reproductor
y enfermedades uterinas tales como endometriosis, adenomiosis,
trastornos de hemorragias y diversas infecciones (relación sin
carácter limitativo).
De hecho, el dispositivo del invento presenta una
serie de ventajas: dicho dispositivo no tiene probabilidades de
causar una molestia al útero debido a que no se implanta dentro de
la pared uterina, no requiere cirugía o anestesia para insertarlo y
se puede insertar de una manera completamente ambulatoria. Además,
los elementos se pueden descargar en fase con el ciclo menstrual
natural y en asociación con sistemas de expresión de genes
dependientes de hormonas que controlen la descarga de fármacos del
dispositivo. Es también muy importante hacer notar que, como la
forma percutánea de administración, la administración in
utero permite evitar el primer paso por el hígado del elemento
administrado (o de los elementos administrados). Esto causa menos
toxicidad y dicho elemento (o dichos elementos) presenta (o
presentan) una mejor bio disponibilidad. Finalmente, dicho
dispositivo se puede recuperar rápidamente con intervención
quirúrgica.
La Figura 1 ilustra un ejemplo de dispositivo de
acuerdo con el presente invento (con 1: cápsula, 2: zona de soporte
A-parte distal y zona de soporte
B-parte proximal, 3: émbolo, 4: tubo protector, 5:
membrana o válvula para descubrimiento, 6: aletas, 7: extracción,
8: atadura de silicona).
A título de ejemplo, el dispositivo del invento
comprende:
- 1.
- una cápsula
- -
- no biodegradable
- -
- semipermeable
- -
- material polimérico (es decir, poliétersulfona o PES. Origen = Akzo Nobel Faser AG, Wuppertal, Alemania) fibras huecas tales como poliacrilatos (incluyendo copolímeros), polivinilidienos, poliuretanos.
- -
- Tamaño de poros: desde 0,05 \mum = corte de peso molecular de 150 kDa a 280 kDa
- -
- Estructura de poros: microporosa o cualquier estructura adaptada
- -
- Diámetro exterior = adaptado al tamaño óptimo para atravesar el cuello uterino en el catéter uterino (es decir, 700 \mum)
- -
- Diámetro interior = adaptado al tamaño del huevo o del embrión (es decir, 500 \mum), alrededor de 5 veces el tamaño del huevo o del embrión (tamaño de huevo con la corona radiante = 200 \mum en el ser humano), o adaptado al tamaño de las moléculas a descargar.
- -
- longitud adaptada a la cavidad uterina evitando lesiones endometriales y cualquier factor deletéreo por distensión uterina y finalmente su expulsión (es decir, aproximadamente 1,5 cm)
- -
- forma cilíndrica o cualesquiera formas adaptadas para la cavidad uterina teniendo en cuenta el punto anteriormente mencionado.
- 2.
- Dos soportes, zonas A (distal) y B (proximal) según se ha descrito para el DIU en la patente de EE.UU: 3.628.530 expedida a Schwartz con la siguiente modificación:
- -
- parte distal (A) cerrada por un pegamento basado en acrilato, Luxtrack LCM 23 (Ablestik, EE.UU.) o cualquier otro sistema como un tapón, parte proximal (B) hueco y que se puede abrir con una válvula unidireccional (en el interior ).
- -
- el soporte de la zona A comprende dos aletas o cualesquiera otros dispositivos (puede comprender aletas asimétricas de un material similar que el soporte cubierto por un material hidrofílico delgado que se vuelva más grueso en el contacto con un fluido) en un material similar u otros que el soporte que permitan una posición estable del dispositivo en el interior del útero.
- -
- el soporte de la zona B comprende una atadura de silicona para sujetar el hilo de liberación con el fin de recuperar el dispositivo.
- 3.
- Un émbolo
- 4.
- Una empuñadura para operación que está acoplada con el émbolo.
- 5.
- Una fibra de retirada para retirar el dispositivo intrauterino de encapsulación.
- 6.
- Un dispositivo de fijación para fijar la fibra de retirada que asegure la posición inmóvil del dispositivo intrauterino de encapsulación con respecto al émbolo.
- 7.
- Un tubo protector que abarque al émbolo según se ha descrito por Lethinen Matti y colaboradores en 1994 (patente número CZ 286 820), pero con un émbolo que permite la carga de gametos, embriones, fármacos o cualquier otro elemento con una pipeta estándar por el biólogo de IVF.
El presente dispositivo intrauterino de
encapsulación podría tomar cualquier forma que acomode gametos y/o
embriones o cualquier otro de los elementos anteriormente
mencionados para encapsularlo usando una micropipeta adaptada para
cargarlo.
Un dispositivo preferible e implantable para el
cultivo de embriones es una membrana tubular, selectivamente
permeable con un tamaño de poros adaptado con el fin de permitir que
los nutrientes adecuados se transfieran al embrión, tales como
oxígeno, proteínas, factores de crecimiento y otros factores
conocidos y desconocidos liberados desde el endometrio, que tiene un
extremo a través del cual los gametos o los embriones se cargan al
compartimento de células. El extremo controlateral se puede luego
ocluir permanentemente con tapones o alternativamente con un
pegamento epoxídico o con suturas de un material biocompatible y no
resorbible como el polipropileno.
En relación con la estructura del dispositivo
intrauterino recuperable de acuerdo con el invento, un dispositivo
recuperable de fibra hueca con un diámetro interno de unas
dimensiones que abarcan desde 100 a a 10.000 micras y que tiene
unos medios adecuados para fijar el dispositivo a la cavidad (pared)
uterina es ideal como una cámara para huevos/embriones para
incubación intrauterina. El diseño actual de dispositivo empleado en
relación con el presente invento es una membrana de poliétersulfona
con corte de MW de aproximadamente 240.000 daltons, diámetro de
pared de 100 micras y y diámetro interior de 472 micras. El espesor
de pared puede abarcar desde 50 a 500 micras dependiendo de la
composición, porosidad, permeabilidad hidráulica, tamaño de poros, y
resistencia mecánica del material de encapsulación. Los cortes de
peso molecular pueden variar desde 50.000 hasta más de 1 millón.
Además, el material de encapsulación puede estar compuesto de
cualquier material biocompatible incluyendo poliétersulfona,
Pan-cloruro de polivinilo (en adelante
Pan-PVC) o politetrafluoroetileno (en adelante
PTFE) expandido y formulado con estructuras de membrana laminada o
simple. El dispositivo de encapsulación podría o no contener un
material de revestimiento matricial o interno. La longitud puede
abarcar desde 0,5 a 5 cm o cualquier longitud que ajuste
confortablemente dentro del útero. Como se ha indicado
anteriormente, una de las consideraciones más importantes para este
dispositivo es que sea capaz de contener un embrión sin daño para su
incubación directamente en el útero que sea totalmente recuperable.
Además, el dispositivo se ha diseñado de manera que tenga poca o
ninguna reacción de tejido, con superficies suaves para que sea
implantable/insertable y recuperable sin inducir reacciones
inflamatorias o fibróticas sin daños o marcas inapropiados del
tejido de la pared uterina Finalmente, el dispositivo se ha
diseñado de manera que tiene unos medios para permanecer dentro del
útero (es decir, un pequeño hilo de sutura unido con pegamento en la
extremidad del dispositivo para su fijación dentro o fuera del
útero) y que se pueda recuperar fácilmente (hilo de sutura añadido)
en cualquier momento después de la implantación uterina. Los
dispositivos de una composición similar a los usados actualmente por
el dispositivo hueco de fibra Modex Terapeutics (PES 5, PES 1, PES
10/10) y usados anteriormente por Cythoterapeutics
(Pan-PVC) son ideales para dichas aplicaciones,
aunque cualquier dispositivo que cumpla esta descripción general
será apropiado para los usos contemplados.
El dispositivo del invento se puede aplicar
quirúrgicamente haciéndolo pasar a través del cuello de la matriz
como un DIU estándar para contracepción en el útero y retirarlo
después de un tiempo definido de incubación.
Sin embargo, el presente invento se podría usar
como lugar de implantación en la trompa de Falopio mediante una
modificación del presente dispositivo intrauterino de encapsulación
de células, por ejemplo sin la parte distal con las dos aletas. Esta
implantación es de acceso más difícil y necesita usar un
procedimiento quirúrgico tal como celioscopia con anestesia general
o culdoscopia con anestesia local. Dicho cultivo de embriones in
vivo en la trompa de Falopio es similar a la transferencia
intratubárica de gametos (en adelante (TITG) o a la transferencia
intratubárica de zigotos (en adelante ZIFT) con la excepción del
hecho de que usando el dispositivo de encapsulación de células el
tiempo de incubación está controlado y se puede cargar un número
ilimitado de embriones que fueron recuperados y seleccionados para
su transferencia después de un sencillo procedimiento de lavado a
presión.
De este modo, se pueden cargar zigotos o
embriones en diferentes etapas ( 2 a 5 días) con una micropipeta
estándar en la cápsula del dispositivo intrauterino de encapsulación
de células del invento después de una fertilización in vitro
(en adelante IVF) estándar con o sin ICSI.
El invento se refiere también a un método de
preparar un dispositivo intrauterino recuperable para colocar uno o
más elementos encapsulados capaces de tener interacciones con el
fluido uterino que comprende las etapas de:
- -
- proveer dicho elemento bajo la forma apropiada para encapsularlo,
- -
- proveer un dispositivo intrauterino recuperable que sea adecuado para recibir un elemento encapsulado (o unos elementos encapsulados),
- -
- cargar dicho dispositivo con dicho elemento (o con dichos elementos).
El invento se refiere también a un método para
colocar uno o más elementos encapsulados capaces de tener
interacción con el fluido uterino que comprende las etapas de:
- -
- proveer un dispositivo intrauterino recuperable.
- -
- implantar dicho dispositivo dentro de la cavidad del útero para una duración determinada.
De acuerdo con una realización preferida del
invento, el método anteriormente descrito se lleva a cabo en la
cavidad uterina de un mamífero preferiblemente seleccionado del
grupo que comprende ganado bovino, ovino, porcino y seres
humanos.
\newpage
Más particularmente, el presente invento se
podría realizar de acuerdo con el procedimiento siguiente:
Inyección de esperma preparado y de oocitos de
recuperación en el dispositivo de encapsulación para su implantación
en el útero. Tras un tiempo de incubación definido y controlado (por
ejemplo 2 horas) de cultivo in vivo e in vitro, se
recuperan el esperma y los oocitos encapsulados y los zigotos y/u
oocitos no fertilizados se recogen después de un sencillo
procedimiento de lavado a presión.
Fertilización convencional in vitro de
esperma preparado y oocitos recuperados. Inyección de varios
embriones en diferentes etapas de desarrollo (es decir,
6-8 células) en el dispositivo de encapsulación de
células que permite la implantación en la cavidad uterina durante un
tiempo controlado (es decir, 48 horas). Después de retirar del útero
los embriones del dispositivo del sistema de encapsulación en la
etapa de blastocito se lavan a presión separándolos del dispositivo
y se transfieren a la cavidad uterina usando un catéter de
transferencia convencional o se retardan en un ciclo adicional
después de congelar.
Recientemente, se ha demostrado que el proceso de
eclosión de blastocitos también estudiado y descrito en los
programas in vitro se ha aceptado erróneamente en los
roedores como representativo de un evento natural (Gonzales y
colaboradores, 2001). De hecho, parece que en las especies de los
hamster la contribución uterina in vivo al escape del
blastocito de la zona pelúcida, consistente en proteinasas
segregadas del útero, es el mecanismo principal para la pérdida de
zona in utero, mientras que la actividad lítica in
vitro es secundaria con respecto al comportamiento invasivo de
trofectodermo.
Teniendo en cuenta tales resultados
sorprendentes, el presente invento que usa el dispositivo
intrauterino de encapsulación de células del invento para incubar
temporalmente embriones se puede usar para realizar un método
novedoso para eclosión asistida: la eclosión asistida de embriones
in vivo.
Sobre esta base, el cultivo in vivo e
in vitro de los gametos y/o de los embriones previamente a
la implantación con un control de tiempo usando el dispositivo del
invento de encapsulación de células permitirá un diálogo real en la
interfaz embrio-maternal con una acción paracrina de
varios factores conocidos, pero también desconocidos, del endometrio
(o de la trompa en el caso de implantación intratubárica) y de los
embriones, importante para el desarrollo óptimo de los embriones que
conducirá a un mejor resultado del proceso de implantación en los
programas de entrenamiento de resistencia activa (en adelante
ERA).
Otros científicos han descrito la encapsulación
de gametos o de embriones (Loi y colaboradores, 1992; Nebel y
colaboradores, 1993). Sin embargo, todos ellos usaron materiales
biodegradables (alginato sódico) como objetivos para eliminar varios
problemas asociados con el procedimiento de transferencia de
embriones (trauma) y para mejorar la protección de los embriones
antes de su implantación y para proteger la zona pelúcida del
embrión (Cosby y colaboradores, 1990; Adaniya y colaboradores,
1993).
Teniendo en cuenta los mejores conocimientos del
inventor, el concepto novedoso descrito en el presente invento que
permite una incubación natural de gametos y/o de embriones mediante
el uso del dispositivo del invento de encapsulación de células no se
ha publicado nunca ni ha sido propuesto por los científicos.
El invento provee también un método que usa un
dispositivo de encapsulación de células con líneas celulares
genéticamente mediante transfección de genes como se describe en las
patentes de EE.UU. Número 4.686.098 expedida a KopchiK y
colaboradores en 1984 y Número 4.892.538 expedida a Aebischer y
colaboradores en 1987 modificadas con el fin de implantarse en la
cavidad uterina, que no se ha publicado nunca por científicos antes
del presente invento.
Este dispositivo novedoso según se ha descrito
anteriormente permite un método novedoso para descargar de la
cavidad uterina moléculas cerca del endometrio sin efecto sistémico
y permite modificar y preparar más específicamente el endometrio
antes de la transferencia de embriones después de la fertilización
in vitro en entrenamiento de resistencia activa (en adelante
ERA) o en la concepción natural; o por el contrario para evitar
cualquier embarazo (anti-implantación,
anti-fertilización) como un DIU estándar:
Este novedoso concepto de descarga de factores
bioactivos en la cavidad uterina podría conducir a un conocimiento
mejor del efecto paracrino específico sobre el tejido del endometrio
y podría permitir en el futuro próximo el desarrollo de un concepto
novedoso y complementario de terapia celular para modular y preparar
el endometrio para la implantación de embriones en el ERA.
Este experimento tenía por objeto evaluar la
capacidad de realizar in vivo e in vitro el
desarrollo de embriones pre-implantación usando una
fibra hueca semipermeable modificada como una cápsula en un modelo
con ratón.
Los zigotos se obtuvieron usando un protocolo
estándar de estimulación ovárica en hembras prepuberales de 4 a 5
semanas de edad usando 5 unidades internacionales (en adelante IU)
de PMSG, que corresponde al día 1 del procedimiento (Folligon
Verterinaria) y 5 IU de gonadotropina coriónica, i.p. (Choluron
Vetrinaria), día 3, a las 1700. con 48 horas de separación, con el
fin de inducir la superovulación.
Las hembras se encerraron en jaulas con machos
CBAxC57B1 en el momento de la inyección de hCG (día 3).
Los embriones contenidos en 6-8
células se recogieron en el día 5º después de enjaular a los machos
y a las hembras y se cultivaron bien in vivo (grupo 1) o bien
in vitro usando un cultivo de medio secuencial (grupo 2).
Solamente se operaron y usaron para este experimento a dos hembras
con un tapón de copulación.
Las hembras se sacrificaron por dislocación
cervical y se realizó una laparotomía para exteriorizar el cuerno
uterino y el tubo con el fin de recoger embriones.
Se realizó una transferencia de embriones de 6 a
8 células al cuerno derecho o izquierdo en el día 3 de dos hembras
seudoembarazadas (receptoras).
Los embriones del grupo 1 (cultivo in
vivo) se cargaron en un dispositivo de fibra hueca modificado de
acuerdo con el invento (fibras huecas semipermeables de
poliétersulfona (en adelante PES), Origen = Akzo Nobel Faser AG,
Wuppertal, Alemania) con un diámetro exterior = 680 \mum y un
diámetro interior = 480 \mum de una longitud de 0,5 cm, unido a un
hilo quirúrgico esterilizado y no resorbible de 6,0 mediante el uso
de una pipeta fina de vidrio bajo visualización microscópica.
Se realizó una laparotomía dorsal bajo anestesia
con éter de acuerdo con un procedimiento estándar con el fin de
exteriorizar el cuerno derecho o el izquierdo y de implantar el
dispositivo intrauterino con zigotos encapsulados en el lumen del
cuerno derecho o izquierdo.
Después de fijar quirúrgicamente el dispositivo
intrauterino con los zigotos encapsulados se volvió a colocar el
cuerno en su posición anatómica y se usaron ganchos para cerrar la
piel.
Después de un período de 48 horas, las hembras
transferidas se sacrificaron por dislocación cervical y se realizó
una laparotomía para exteriorizar el cuerno izquierdo o derecho que
contenía el dispositivo intrauterino y recuperarlo.
Se recogieron los embriones después de cortar la
parte distal del dispositivo y una cavidad de cápsula lavando a
presión con fluido de cultivo.
La Tabla 1 muestra los resultados de dos
experimentos comparando el desarrollo in vivo e in
vitro (como control) de embriones de 6 a 8 células después del
cultivo de 48 horas.
En el grupo 1, todos los embriones encapsulados
en las 6 a 8 células continuaron su desarrollo en el útero de una
forma similar al grupo de control. Sin embargo, se observó un
retraso en el desarrollo comparado con el cultivo de embriones in
vitro.
Este ejemplo muestra por primera vez que el
dispositivo intrauterino con embriones encapsulados podría permitir
su incubación natural en el útero con un desarrollo posible al menos
similar al cultivo convencional in vitro.
A la vista de la bibliografía disponible, el DIU
se ha considerado siempre como hostil para la fertilidad y se le ha
relacionado siempre con la contracepción. Se sabe que la presencia
de un cuerpo extraño en la cavidad uterina interfiere con la
reproducción en todas las especies. Sin embargo, en la bibliografía
no están muy claras las etapas afectadas de los procesos
reproductores. En general se acepta que el DIU induce una reacción
inflamatoria local en el endometrio. Mientras que en la rata y el
ratón esta infiltración crónica de polimorfonuclear parece estar
relacionada con la infección bacterial y transformar el endometrio
uterino en un entorno hostil con factores tóxicos segregados por el
embrión (Parr y colaboradores, 1967), 20 años después, Alvarez y
colaboradores (1988) demostraron que en las mujeres el DIU podría
afectar a la fertilización antes de que el blastocito se introdujese
en la cavidad uterina.
Los resultados anteriormente expuestos que
demuestran un desarrollo de embrión de ratón sin degeneración van
contra la opinión científica generalmente aceptada de que en los
modelos animales el útero mata de por sí a los embriones mediante la
liberación de varios factores tóxicos.
El retraso en el desarrollo que se mostraba en
los embriones encapsulados in vivo podría explicarse
por el tamaño no óptimo de los poros o del diámetro interior del
lumen que darían lugar a una concentración menor de nutrientes
alrededor de él. Además, el propio tiempo que a veces era de varios
minutos a la temperatura ambiente para implantar el DIU con
embriones encapsulados en el útero antes del cultivo in vivo
podría explicar los choques térmicos y gaseosos con un efecto
deletéreo sobre el embrión preimplantado.
La descarga de eritropoyetina (en adelante EPO)
intrauterina que usa una EPO de ratón encapsulado modificada e
inventada que segrega células C2 C12 de ratón disminuye la
apopotosis en el endometrio y aumenta el hematocrito de la sangre
sugiriendo un efecto directo de la EPO sobre el tejido próximo del
endometrio y un efecto sistémico de la EPO descargada desde el
útero.
La eritropoyetina se produce por el riñón en los
adultos y por el hígado en el feto. Es un factor fundamental para
regular la eritropoyesis mediante la estimulación de la
proliferación y diferenciación de células precursoras tardías de
eritroide. Recientemente se ha demostrado que el cerebro tiene una
EPO/EPOR paracrina y que la EPO podría impedir la apopotosis
neuronal después de una isquemia cerebral (Sirén y colaboradores,
2001. Resulta interesante que la EPO parezca estar implicada en la
angiogénesis uterina.
Teniendo en cuenta el efecto fisiológico de la
EPO antes mencionado, se ha hecho la evaluación del efecto de la EPO
sobre el endometrio mediante la descarga de EPO del útero usando el
dispositivo de encapsulación de células del invento y la evaluación
de la viabilidad de células en este nuevo lugar de implantación para
un dispositivo en la cavidad uterina midiendo el hematocrito de la
sangre.
Se transfectaron células de mioblasto de ratón
C2C12 con un plásmido que contenía el cDNA de EPO del ratón y un gen
de dihidrofolato reductasa (en adelante DHFR) mutado para
amplificación de gen tras la administración de dosis crecientes de
metotrexato.
Se cargaron líneas celulares de secreción de EPO
en fibras huecas microporosas de poliétersulfona con el fin de
implantarlas en la cavidad uterina. Las características de este
novedoso dispositivo inventado de encapsulación de células son
similares a la descripción del ejemplo 1.
Se usaron un total de 14 dispositivos implantados
en una forma blindada en el presente experimento, grupo 1:
mEPO-C2C12 (n= 7) con secreción de EPO y grupo 2:
células de control mEPO -C2C12 (n= 7) sin secreción de EPO.
En el día nº 14, de acuerdo con un protocolo
estándar homologado para sacrificio de animales, se extrajo el útero
y se recuperó la cápsula con el fin de pulsarla para salida de mEPO.
El útero se fijó en formol al 10% para análisis de
inmunohistoquímica y túnel hasta la apoptosis de la prueba.
Tras 14 días de descarga intrauterina de EPO en
14 ratas hembra (datos que no se han mostrado aquí) se observó un
aumento significativo de hematocrito en sangre en el grupo 1 con
descarga intrauterina de EPO (59,4 \pm 6,8, comparado con el grupo
2 sin descarga de EPO (45,7 \pm 2,9), p< 0,005.
Se observó que la EPO, de un modo similar a su
efecto recientemente descrito en las células neuronales, disminuía
la apoptosis en el tejido del endometrio.
Por tanto, el endometrio es un nuevo
"objetivo" de la EPO con una modulación de apoptosis.
La línea celular transfectada encapsulada en
fibra hueca microporosa es viable después de 14 días de incubación
intrauterina, lo que nunca se había ensayado antes como lugar de
implantación para un dispositivo de encapsulación de células.
La EPO segregada por la línea celular
transfectada atravesó la pared microporosa del dispositivo y se
resorbió a través del endometrio y a través de la circulación
sistémica de acuerdo con el aumento significativo de hematocrito en
sangre de animales no tratados.
Estos resultados confirman que i) el útero puede
ser un excelente incubador natural que confirma los resultados del
ejemplo Nº 1 para desarrollo de embriones, e ii) la descarga de
fármacos se podría usar en la cavidad uterina de mujeres o de
animales hembra como lugar de implantación de un sistema de
encapsulación de células.
\newpage
| Experimentos | t 48 horas | t 48 horas | ||||
| in vivo | in vitro | |||||
| 6-8 células | morula | blastocitos | 6-8 células | morula | blastocitos | |
| Nº 1 6-8 células N= 30 | 0= 20 | n= 10 | ||||
| 0 | 16 | 2* | 0 | 0 | 9** | |
| Nº 2 6-8 células N= 22 | n = 12 | n= 10 | ||||
| 0 | 6 | 1 | 0 | 2 | 8 | |
| * blastocitos tempranos, no hay recuperación después de un lavado a presión de la cápsula de 2 embriones | ||||||
| ** 1 blastocito temprano, 1 embrión cargado. |
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Claims (22)
1. Un dispositivo intrauterino recuperable para
colocar dentro de la cavidad uterina uno o más elementos
encapsulados dentro de dicho dispositivo, siendo seleccionados
dichos elementos del grupo que comprende un embrión, gametos macho
y/o hembra, un oocito fertilizado, un huevo no fertilizado, y
cualquier combinación de los mismos, caracterizado porque
dicho dispositivo comprende una membrana selectivamente permeable
con un tamaño de poros adaptado con el fin de permitir la
transferencia de nutrientes adecuados a dichos elementos.
2. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo está
bajo la forma de un tubo.
3. El dispositivo recuperable de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho
dispositivo comprende unos medios para permitir que dichos elementos
permanezcan dentro de dicho dispositivo.
4. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho dispositivo está
provisto de al menos una (1) cápsula en la que se va a cargar dicho
elemento (o se van a cargar dichos elementos).
5. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
dicho dispositivo comprende una válvula unidireccional.
6. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
dicho dispositivo comprende unos medios (6) que permiten una
posición estable del dispositivo en el útero.
7. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
la membrana está hecha de una polisulfona.
8. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que
el espesor de la pared de dicho dispositivo abarca desde 50 hasta
500 \mum.
9. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tiene
un corte de peso molecular igual o mayor de 50.000.
10. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene
un corte de peso molecular de más de 1 millón.
11. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que
la longitud de dicho dispositivo abarca desde 0,5 cm hasta 5 cm.
12. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que
dicho dispositivo comprende una fibra hueca recuperable.
13. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con la reivindicación 12, en el que la fibra hueca tiene un
diámetro interno que abarca desde 100 hasta 10.000 \mum.
14. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las rewivindicaciones 6 a 13, en el
que dicha cápsula (1) está hecha de un material biopolimérico, tal
como una poliétersulfona, fibras huecas tales como poliacrilatos y
copolímeros de acrilato, polivinilidienos y poliuretanos.
15. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que
la cápsula (1) tiene un tamaño de poro desde 150 kDa hasta 280
kDa.
16. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que
dicho dispositivo se carga con al menos un elemento seleccionado del
grupo que comprende gametos macho y/o hembra, un oocito fertilizado,
un huevo no fertilizado y cualquier combinación de los mismos.
17. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho dispositivo se
carga con gametos macho y/o hembra.
18. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que
dicho dispositivo se carga con un embrión.
19. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que
dicho dispositivo es capaz de colocarse dentro de la cavidad uterina
de un mamífero seleccionado del grupo que comprende ganado bovino,
ovino, porcino y caballar.
20. El dispositivo intrauterino recuperable de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que
dicho dispositivo es capaz de colocarse dentro de la cavidad uterina
de un ser humano.
21. Un método de preparar un dispositivo
intrauterino recuperable para colocar dentro de la cavidad uterina
uno o más elementos seleccionados del grupo que comprende un
embrión, gametos macho y/o hembra, un oocito fertilizado, un huevo
no fertilizado y cualquier combinación de los mismos, cuyo elemento
es capaz de tener interacciones con el fluido uterino, que comprende
las etapas de:
- -
- Proveer dicho elemento (o dichos elementos).
- -
- Proveer un dispositivo intrauterino recuperable de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 20 adecuado para recibir a dicho elemento (o a dichos elementos).
- -
- Cargar dicho dispositivo con dicho elemento (o con dichos elementos).
22. El método de acuerdo con la reivindicación
21, en el que dichos elementos se seleccionan del grupo que
comprende gametos macho y/o hembra.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| US309274P | 2001-08-01 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| ES02758713T Expired - Lifetime ES2250690T3 (es) | 2001-08-01 | 2002-07-22 | Dispositivo intrauterino y metodo para poner elementos activos dentro de dicho dispositivo. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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