ES2404811T3 - Formulaciones farmacéuticas de olmesartán - Google Patents

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Serdar Soylemez
Fikret Koc
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Abstract

Una composición farmacéutica de comprimidos que tiene estabilidad mejorada con bajo nivel de impurezas y fluidez aceptable, que comprende: -Olmesartán medoximilo, o -Una combinación de olmesartán medoximilo e indroclorotiazida, y -Un lubricante o lubricantes, y -Un exceipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables, y -Un agente de revestimiento o agentes de revestimiento del núcleo de los comprimidos. Caracterizado porque el lubricante se selecciona del grupo de estearato cálcico, cinc, y fumarato de estearilo y sodio, o mezclas de los mismos.

Description

Formulaciones farmaceuticas de olmesartan.
Campo de la invenci6n
La presente invenci6n se refiere a composiciones farmaceuticas que poseen buenas propiedades de fluidez, que 5 comprenden olmesartan medoxomilo o una combinaci6n de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida y un lubricante o mezclas de lubricantes y un excipiente o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Antecedentes de la invenci6n
Las degradaciones de productos en los preparados farmaceuticos son importantes durante el desarrollo de los medicamentos dado que tales degradaciones ponen en peligro la eficacia y la seguridad de los preparados
10 farmaceuticos. Por consiguiente, si las degradaciones pudieran estar en un nivel minimo, la seguridad seria mejor. Adicionalmente, si las impurezas que se producen en la degradaci6n estan en un nivel minimo, la fecha de caducidad del preparado se amplia y esto se traduce en ventajas pecuniarias para los fabricantes y los consumidores, lo mismo que para partes de la cadena de suministro.
La impureza del olmesartan medoxomilo es el olmesartan que ha sido denominado OL (olmesartan) en una
15 publicaci6n (Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 47 (200() 553-559, quot;Identificaci6n de un producto de degradaci6n en comprimidos de olmesartan medoxomilo sometidos a tensiones, mediante el uso complementario de tecnicas enlazadas de HPLCquot;, Murakami et al.).
El olmesartan medoxomilo esta descrito en la patente europea EP 0503785.
En los comprimidos Benicar® y Benicar HCT®, que son preparados de Daiichi Sankyo, se emplea estearato
20 magnesico como excipiente. La patente europea EP 1336407 describe que se emplea como lubricante estearato magnesico, estearato calcico, acido estearico, etc. Sin embargo, esta patente no expone efectos de los lubricantes para disminuir o evitar impurezas que provienen de la degradaci6n.
Adicionalmente, la patente europea EP1336407 no indica que lubricante es mas adecuado para obtener resultados convenientes de impurezas. Algunos de los lubricantes son mas adecuados que otros para reducir y para evitar la
25 formaci6n de impurezas en formulaciones de preparados farmaceuticos que incluyen olmesartan c. Todos los lubricantes no poseen al mismo nivel el caracter de evitar o reducir la formaci6n de impurezas
El documento WO 2007128478 describe el uso de acido estearico para conseguir estabilizaci6n. No obstante, el acido estearico tiene malas propiedades de fluidez y ocasiona muchos problemas a escala industrial.
Sin embargo, el estearato magnesico, como lubricante, no es, propiamente, un lubricante adecuado para evitar
30 impurezas ya que, en comparaci6n, se ha descubierto que algunos lubricantes proporcionan resultados aceptables en vez del estearato magnesico. Como lubricante, el acido estearico evita la impureza de olmesartan acido en lugar del estearato magnesico. Pero el acido estearico no proporciona una fluidez tan buena como el estearato magnesico.
Compendio de la invenci6n
35 Se ha descubierto que algunos lubricantes tienen un efecto de mejora sobre la estabilidad del olmesartan medoxomilo y de la combinaci6n de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida. Por otra parte, todos los lubricantes no proporcionan las mismas propiedades de fluidez a los polvos de preparados farmaceuticos y han de proporcionarse lubricantes, tanto para evitar impurezas, como para proporcionar una buena fluidez. Se ha descubierto, asimismo, que algunos lubricantes poseen buenas propiedades de fluidez al mismo tiempo que un
40 efecto superior sobre la estabilidad.
Segun esta invenci6n se seleccionan lubricantes del grupo que comprende estearato calcico, fumarato de estearilo y sodio, y cinc, o mezclas de los mismos.
Segun esta invenci6n el nucleo de los comprimidos de una composici6n farmaceutica puede incluir otros excipientes, pero no se limitan a materiales de carga tales como lactosa monohidrato y celulosa microcristalina, agentes de
45 desintegraci6n tales como hidroxipropilmetilcelulosa, aglomerantes tales como polivinilpirrolidona, y agentes adhesivos tales como silice coloidal. Un agente empleado para el revestimiento de los nucleos de los comprimidos puede ser Opadry® II Pink.
La composici6n farmaceutica comprende de 65% a 85% de material de carga, de 8% a 20% del ingrediente farmaceutico activo o de los ingredientes farmaceuticos activos, de 0,2% a 0,5% de agente adhesivo, de 1% a 5%
50 de lubricante, de 1% a 3% de aglomerante, y de 4% a 7% de agente de desintegraci6n, con respecto al peso total del nucleo del comprimido.
La composici6n farmaceutica es, preferiblemente, una forma farmaceutica para administraci6n oral. La forma farmaceutica oral es, preferiblemente, la de comprimido. Para preparar comprimidos pueden emplearse metodos convencionales de granulaci6n en humedo. En la granulaci6n en humedo puede emplearse alcohol isopropilico como agente de humectaci6n, aun cuando no se limita a este.
Ejemplos
Ejemplo 1 [Tabla 1] [Tabla] Tabla 1: Formulaci6n de Olmesartan Medoxomilo
Ingredientes
Cantidad (mg)
Olmesartan Medoxomilo
40
Lactosa, monohidrato
242
Povidona K 30
6
Hidroxipropilcelulosa
24
Celulosa microcristalina
80
Silice coloidal
1
Estearato calcico
4
10 Ejemplo 2 Se prepararon cinco formulaciones de comprimidos, que figuran seguidamente, con lubricantes, estearato magnesico, estearato calcico, cinc, fumarato de estearilo y sodio, y acido estearico, respectivamente. [Tabla 2] 15 [Tabla] Tabla 2: Formulaci6n de comprimidos con estearato magnesico
Ingredientes
Cantidad (mg)
Olmesartan Medoxomilo
40
Hidroclorotiazida
25
Lactosa, monohidrato
255
Povidona K 30
8
Hidroxipropilcelulosa
26
Celulosa microcristalina
61
Silice coloidal
1
Estearato magnesico
4
[Tabla 3] [Tabla] 20 Tabla 3: Formulaci6n de comprimidos con estearato calcico
Ingredientes
Cantidad (mg)
Olmesartan Medoxomilo
40
Hidroclorotiazida
25
Lactosa, monohidrato
255
Povidona K 30
8
Hidroxipropilcelulosa
26
Celulosa microcristalina
61
Silice coloidal
1
Estearato calcico
4
[Tabla 4] [Tabla] Tabla 4: Formulaci6n de comprimidos con cinc
�ngredientes
Cantidad (mg)
Olmesartan Medoxomilo
40
Hidroclorotiazida
25
Lactosa, monohidrato
255
Povidona K 30
8
Hidroxipropilcelulosa
26
Celulosa microcristalina
61
Silice coloidal
1
Cinc
4
[Tabla 5] [Tabla] Tabla 5: Formulaci6n de comprimidos con fumarato de estearilo y sodio
Ingredientes
Cantidad (mg)
Olmesartan Medoxomilo
40
Hidroclorotiazida
25
Lactosa, monohidrato
255
Povidona K 30
8
Hidroxipropilcelulosa
26
Celulosa microcristalina
61
Silice coloidal
1
Fumarato de estearilo y sodio
4
[Tabla 6] [Tabla] Tabla 6: Formulaci6n de comprimidos con acido estearico
Ingredientes
Cantidad (mg)
Olmesartan Medoxomilo
40
Hidroclorotiazida
25
Lactosa, monohidrato
255
Povidona K 30
8
Hidroxipropilcelulosa
26
Celulosa microcristalina
61
Silice coloidal
1
�cido estearico
4
[Tabla 7] [Tabla] Tabla 7: Comparaci6n de estabilidad y fluidez
Impureza de olmesartan acido (40�C y 75% de humedad relativa)
Lubricante
Estearato magnesico Estearato calcico Cinc Fumarato de estearilo y sodio �cido estearico
Cantidad inicial
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
1 semana
0,52 0,25 0,24 0,24 0,24
Propiedades
El resultado de estabilidad no es aceptable, pero tiene fluidez a escala industrial El resultado de estabilidad es aceptable y tiene fluidez a escala industrial El resultado de estabilidad es aceptable y tiene fluidez a escala industrial El resultado de estabilidad es aceptable y tiene fluidez a escala industrial El resultado de estabilidad es aceptable pero no tiene fluidez a escala industrial

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Una composici6n farmaceutica de comprimidos que tiene estabilidad mejorada con bajo nivel de impurezas y fluidez aceptable, que comprende:
    -
    Olmesartan medoxomilo, o
    5 -una combinaci6n de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida, y -un lubricante o lubricantes, y -un excipiente o excipientes farmaceuticamente aceptables, y
    -
    un agente de revestimiento o agentes de revestimiento del nucleo de los comprimidos,
    caracterizada porque el lubricante se selecciona del grupo de estearato calcico, cinc, y fumarato de estearilo y sodio, 10 o mezclas de los mismos.
  2. 2.-Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1, composici6n farmaceutica que comprende de 65% a 85% de material de carga, de 8% a 20% del ingrediente farmaceutico activo o de una combinaci6n de ingredientes farmaceuticos activos, de 0,2% a 0,5% de material adhesivo, de 1% a 5% de lubricante, de 1% a 3% de aglomerante, y de 4% a 7% de agente de desintegraci6n, con respecto al peso total del nucleo de los comprimidos.
    15 3.-Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 2, en la que el material de carga es lactosa monohidratoo celulosa microcristalina o sus mezclas.
  3. 4.-Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 2, en la que el material adhesivo es silice coloidal.
  4. 5.-Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 2, en la que el aglomerante es povidona K 30.
  5. 6.-Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 2, en la que el agente de desintegraci6n es 20 hidroxipropilcelulosa.
  6. 7.-Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1, en la que el agente de revestimiento de los nucleos de los comprimidos es Opadry® II Pink.
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