ES2402252B1 - Compuesto con actividad antileishmania - Google Patents

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ES2402252B1 ES201101074A ES201101074A ES2402252B1 ES 2402252 B1 ES2402252 B1 ES 2402252B1 ES 201101074 A ES201101074 A ES 201101074A ES 201101074 A ES201101074 A ES 201101074A ES 2402252 B1 ES2402252 B1 ES 2402252B1
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Francisco MORILLAS MÁRQUEZ
Joaquina MARTÍN SÁNCHEZ
José Antonio GÓMEZ VIDAL
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), procedimiento de síntesis de los mismos y composiciones que comprenden dichos compuestos y para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.

Description

Campo de la invención
La presente invención se encuadra en general en el campo de la biomedicina y en particular se refiere a nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
Estado de la técnica
La Leishmania es un flagelado tripanosomátido del orden de los cinetoplástidos responsable de la enfermedad leishmaniosis, cuyo vector principal de infección son los mosquitos del género Phlebotomus y Llutzomya. La leishmaniosis afecta a distintas especies de mamíferos y al hombre. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en todo el mundo están afectados por dicha enfermedad aproximadamente 12 millones de personas.
Los especímenes de Leishmania muestran dos morfologías durante su ciclo vital:
-
Promastigote, con forma alargada con un cilio o flagelo anterior, en el intestino del invertebrado vector.
-
Amastigote, con forma esférica y con un cilio muy corto, que no sobresale de la bolsa flagelar, de modo que sólo es apreciable en el microscopio eléctrónico, que se reproduce dentro de macrófagos y células del sistema retículoendotelial del huésped vertebrado. Las infecciones se producen en la piel (cutáneas), piel y mucosas (mucocutáneas) o en los órganos (viscerales).
Existen pocos medicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedad. Actualmente se han descrito inhibidores de la histona deacetilasa. La solicitud de patente W02008/090585 describe procesos de preparación de formas solubles de complejos inhibidores de la histona deacetilasa con ciclodextrina y el uso de los mismos para el tratamiento de tripanosomiasis causada por leishmania.

Vishal Patil, William Guerrant Po C. Chen, Berkley Gryder, Derek B. Benicewicz, Shabana l. Khan, Babu L. Tekwani quot;Antimalarial and antileishmanial activities of histone deacetylase inhibitors with triazole-linked cap groupquot; Bioorganic &
Medicinal Chemistry. Volume 18, lssue 1, 1 January 201 O, Pages 415-425, describe la relación estructura/actividad de los compuestos inhibidores de la histona deacetilasa y con la actividad antimalaria y antileishmania.
s
Sin embargo, estos compuestos presentan escasa solubilidad y necesitan ser administrados en altas dosis para ser efectivos, de tal forma que presentan una toxicidad relativamente alta.
Existe pues la necesidad de encontrar un medicamento para el tratamiento y prevención de la infección por Leishmania, que solucione los problemas descritos en el estado de la técnica.
10
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto antileishmania efectivo frente al parásito, que presenta una baja toxicidad incluso a dosis altas del compuesto.
Así pues, la presente invención en un primer aspecto se refiere a un compuesto de fórmula general (1)
15
R1
R3 o (1) 0--0~' N H
20
R2
donde:
25
R1 es seleccionado de entre H ó Cl R2 es seleccionado de entre H, Me ó O Me R3 es seleccionado de entre H ó OMe n =O, 1, 2
En una realización preferida, R1
= R2 = R3 = H y n es 1.
En otra realización preferida, R1 es Cl, R2 = R3' = Hy n es 1
En otra realización preferida, R1 =R3 =H, R2 es Me y n es 1
En otra realización preferida, R1 es H, R2 =R3' =OMe y n es 1
En un segundo aspecto la presente invención se refiere al compuesto de fórmula general 1según se ha descrito anteriormente, para uso como medicamento.
S En un tercer aspecto, el compuesto de fórmula general (1) de la presente invención, según se ha descrito anteriormente, es para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general 1 según se ha
10 descrito anteriormente y excipientes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica descrita anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la 15 síntesis del compuesto de fórmula general (1) según se ha descrito anteriormente que comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general
(111) o un derivado del mismo de fórmula general (11),
(111)

25
OH
(11)
Donde n =O, 1 ó 2
S
con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) o una hidroxilamina de fórmula general (IV) (V)
10
(IV) R2 3
15
20
R2 donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe
En una realización particular de la presente invención, el procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula general (1) comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general (111),
S
NH '-oH
10
(111) donde n =O, 1 ó 2 con un cloruro de tritilo de fórmula general (V),
(V)
15
R2
20 25
donde R1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe En otra realización particular de la presente invención, el procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula general (1) comprende hacer reaccionar en una disolución un compuesto de fórmula general (11):
~o ~N OH
H
o
S
(11)
donde n= O, 1 ó 2 con una hidroxilamina de fórmula general (IV)
R2
15 (IV) donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe
20 Descripción de las figuras
La figura 1 muestra la efectividad de los compuestos de la presente invención en base al % de infección.
Descripción detallada de la invención

Ejemplo 1: Procedimiento general para la síntesis de compuestos de fórmula 25 general (/)
S
El procedimiento general para la síntesis del compuesto de fórmula general (1) según se ha descrito en la presente invención, consistió en hacer reaccionar en una disolución un ácido hidroxámico de fórmula general (111) o un precursor del mismo de fórmula general (11) ~o N H (11 1) NH quot;-oH
10
~o N H OH
15
donde n =O, 1 ó 2 (11) con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) o una hidroxilamina O-sustituida de fórmula general (IV)
3
20
25
R2 (V) donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 (IV)
R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe
R3 es seleccionado de entre H ó OMe
S 10
El Esquema 1 muestra la preparación del compuesto de fórmula general (1) a partir de una disolución con el derivado del ácido carboxílico de fórmula general (11) (1 equiv.), HOAt (1 equiv.), EDCI (1 equiv.), TEA (1 equiv.) y la correspondiente hidroxilamina de fórmula general (IV) (2 equiv.) en DMF. La solución obtenida se mantuvo en agitación durante 6 horas a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) (3 x 15 mL). Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo.
15
Compuesto de fórmula general (1)
(11)
(IV) R2
20
Esquema 1. Síntesis de nuevos fármacos para el tratamiento y/o prevención de la leishmaniosis
25 30
El Esquema 2 muestra la preparación del compuesto de fórmula general (1) a partir de una solución con el ácido hidroxámico de fórmula general (111) (1 equivalente) y carbonato sódico (Na2C03) (3 equivalentes) en DMF anhidra (1 mL), y posteriormente se adicionó el correspondiente cloruro de tritilo de fórmula general (V) bajo atmósfera de argon. La solución resultante se mantuvo en agitación durante 24 horas a 40 °C. A continuación se diluyó con 20 mL de H20 y se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) (3 x 15 mL). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo.
+
Compuesto de fórmula general (1)
NH'oH
(111)
(V)
Esquema 2. Síntesis de nuevos fármacos para el tratamiento y/o prevención de 10 la leishmaniosis
Los análisis de pureza se realizaron por HPLC: Flujo 0.8 mUmin.; detector}.. = 254 nm. Disolvente A (agua:acetonitrilo 30:70 ó 40:60+ 0.1% fórmico). Disolvente B (acetonitrilo 100% + 0.1% fórmico). Procedimiento: isocrática disolvente A (2 min.); gradiente de A a B (10 min-20 min). Columna Zorbax
15 Eclipse XDB-C18 4.6 x 150 mm.
Ejemplo 2: Síntesis de N-(úifenilmetoxi)-N'-feniloctanodiamida (COMPUESTO A)
Se siguió el procedimiento general según el Esquema 1 descrito anteriormente. Para ello se utilizó el derivado del ácido carboxílico de fórmula general (11) con
20 n=1 (CAS 149648-52-2 AstaTech, lnc), la hidroxilamina de fórmula general (IV) con R1 = R2 = R3 = H) (CAS 31938-11-1 Aldrich), DMF 2 ml. El compuesto fue purificado por cromatografía flash utilizando como eluyente AcOEt:Hexano ( 1 :2), obteniéndose un sólido blanco (Rendimiento = 50%). HPLC (método 1 ): tR = 10,29 min (100%).
25 1H RMN (DMSO-d6) ~ 10.14 (sa, 1H, NH), 9.80 (sa, NH), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Harom), 7.39-7.20 (m, 17H, Harom + Htritilo), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Harom), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 1.84-1.68 (m, 2H, CH2), 1.54-1.44 (m, 2H, CH2), 1.27-
1.07 (m, 4H, CH2), 1.06-0.93 (m, 2H, CH2).
13C RMN (DMSO-d6) ~ 171.14, 170.27, 142.43, 139.30, 128.92, 128.56, 127.45, 30 127.35, 122.84, 118.99, 91.70, 36.34, 31.93, 28.31, 28.14, 24.90, 24.65.
HRMS ESI: Calculado para C33H34N203Na (M+Naf m/z 529.2467 encontrado 529.2462 (desviación -0.9 ppm).

R2
Ejemplo 3: Síntesis de N-((2-clorofenil)difenilmetoxi)-N'-feniloctanodiamida.
(COMPUESTO B)
Se siguió el procedimiento general según el Esquema 2 descrito anteriormente.
Para ello se utilizó el compuesto de fórmula general (111) con n = 1 (9,9 mg, 0,037
S
mmol), Na2C03 (7,9 mg, 0,075 mmol), un cloruro de tritilo de fórmula general (V),
en concreto el cloruro de 2-clorotritilo con R1 = Cl, R2 = R3 = H (17,6 mg, 0,056
m mol, cloruro de 2-clorotritilo) y DMF anhidra (0,04 M). Se purificó por
cromatografía flash utilizando como eluyente AcOEt:Hexano (1 ,5:1 ). Se obtuvo
un sólido blanco (Rendimiento= 21%). Rf (TLC): 0,43 [AcOEt/Hex (2:1)]. HPLC
10
(método 2): tR = 9,25 min (100%).
1H RMN (DMSO-d6) ~ 10.07 (sa, 1H, NH), 9.80 (s, 1H, NH), 7.95 (d, J = 7.7 Hz,
1H, Harom), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Harom), 7.48-7.45 (m, 1H, Harom), 7.40-7.26
(m, 14H, Harom) 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Harom). 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2-CO),
1.81 -1.69 (m, 2H, CH2-CO), 1.52-1.46 (m, 2Hz, 2H, CH2), 1.20-1.10 (m, 4H,
15
CH2), 1.01 -0.97 (m, 2H, CH2).
13C RMN (DMSO-d6) ~ 168.96, 157.83, 138.19, 138.16, 129.28, 126.69, 125.48,
124.58, 38.81, 32.08, 27.93, 27.61' 25.68, 24.85.
HRMS ESI: Calculado para C33H33CIN203Na (M+Nat m/z 563,2077, encontrado
563,2070 (desviación 1,24 ppm).
20
Ejemplo 4: Síntesis de N-(difenil(p-metilfenil)metoxi)-N'-feniloctanodiamida
(COMPUESTO C)
Se siguió el procedimiento general según el Esquema 2 descrito anteriormente.
Para ello se utilizó el compuesto de fórmula general (111) con n = 1 (10 mg,
0,038mmol), Na2C03 (8 mg, 0,077 mmol), un cloruro de tritilo de fórmula general
25
(V), en concreto el cloruro de 4-metiltritilo con R1 = R3 = H, R2 = Me (17 mg,
0,057 mmol) y DMF anhidra (0,04 M). Se purificó por cromatografía flash
utilizando como eluyente AcOEt: Hexano (1: 1). Se obtuvo un sólido blanco
(Rendimiento= 15%). Rf (TLC): 0,38 [AcOEt/Hex (1:2)]. P. fusión: 133-136 °C.
HPLC (método 2): tR = 7.58 min (100%).
30
1H RMN (DMSO-d6 ) ~ 10.09 (s, 1 H, NH), 9.79 (s, 1 H, NH), 7.58 (d, J = 7.8 Hz,
2H, Harom), 7.32-7.26 (m, 12H, Harom), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Harom), 7.12 (d, J =
S
7.9 Hz, 2H, Harom), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Harom), 2.28 (s, 3H, Ph-Cf::b), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2-CO), 1.81-1.74 (m, 2H, CH2-CO), 1.52-1.46 (m, 2H, CH2), 1.20-1.11 (m, 4H, CH2), 1.04-0.96 (m, 2H, CH2). 13C RMN (DMSO-d5) l5 171.13, 170.22, 142.66, 139.37, 139.30, 136.54, 129.04, 128.82, 128.57, 128.01, 127.41, 127.25, 122.84, 118.98, 91.61, 36.34, 31.97, 28.33, 28.12, 24.91' 24.64, 20.55.
HRMS ESI: Calculado para C34H35N203Na (M+Nat m/z 543,2624, encontrado 543,2617 (desviación 1 ,29 ppm ).
10
Ejemplo 5: Síntesis de (COMPUESTO D) N-[bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi]-N'-feniloctanodiamida
15 20 25
Se siguió el procedimiento general según el Esquema 2 descrito anteriormente. Para ello se utilizó el compuesto de fórmula general (111) con n = 1 (20 mg, 0,076 mmol), Na2C03 (48,4 mg, 0,456 mmol), un cloruro de tritilo de fórmula general (V), en concreto el 4,4'-dimetoxi-trifenilclorometano con R1 = H, R2= R3 = OMe (77,3 mg, 0,228 mmol) y DMF anhidra (0,08 M). Se purificó por cromatografía flash utilizando como eluyente AcOEt:Hexano (1 :1 ). Se obtuvo un sólido blanco (rendimiento= 64%). Rf (TLC): 0,22 [AcOEUHex (2:1)]. HPLC (método 2): tR 5.52 min (96%). 1H RMN (DMSO-d6) l5 10.07 (sa, 1H, NH), 9.80 (sa, 1H, NH), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H, Harom), 7.35-7.24 (m, 7H, Harom), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 4H, Harom), 7.03 -6.99 (m, 1 H, Harom), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 4H, Harom), 3.73 (s, 6H, CHg), 2.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2-CONH), 1.85-1.73 (m, 2H, CH2-CONH), 1.55-1.45 (m, 2H, CH2), 1.26-1.12 (m, 4H, CH2), 1.08-0.94 (m, 2H, CH2). 13C RMN (DMSO-d6) l5 171.13, 170.11, 158.37, 139.31, 134.46, 130.46, 128.56, 128.44, 127.45, 127.06, 122.84, 118.98, 112.69, 91.35, 54.99, 36.35, 32.00, 28.37, 28.18, 24.90, 24.66.
HRMS ESI: Calculado para C3sH3aN20sNa (M+Nat m/z 589,2678, encontrado 589,2672 (desviación 1,02 ppm).
Ejemplo 6: Evaluación in vitro: Ensayos in vitro en amastigotes intracelulares
Para ensayar el porcentaje de infección por L. infantum se utilizaron macrófagos derivados de médula ósea (BMDM) de ratones tipo BALB/c. Estas células se extrajeron conforme a lo establecido por Zamboni, D. S.; Rabinovitch, M. Nitric oxide partially controls Coxiella burnetii phase 11 infection in mouse primary macrophages. lnfect. lmmun. 2003, 71(3), 1225-1233. Los BMDM se cultivaron sobre cubreobjetos en pocillos de placas de microtitulación de 24 pocillos, a una concentración de 4x105 BMDM en cada pocillo conteniendo medio RPMI-1640 con suero bovino fetal (FCS) al10% y 5% de medio de células L929. Las placas con BMDM se dejaron toda la noche a una temperatura de 37°C a 5% de C02 para que las células se adhieran.
Las infecciones se realizaron conforme a lo establecido por Zauli-Nascimento, R. C.; Miguel, D. C.; Yokoyama-Yasunaka, J. K.; Pereira, L. 1.; Pelli de Oliveira, M. A.; Ribeiro-Dias, F.; Dorta, M. L.; Uliana, S. R. In vitre sensitivity of Leishmania (Viannia) braziliensis and Leishmania (Leishmania) amazonensis Brazilian isolates to meglumine antimoniate and amphotericin B. Trop. Med. lnt. Health 2010, 15(1), 68-76; ajustadas a la proporción de 5 promastigotes en fase estacionaria de L. infantum por cada macrófago. Los promastigotes se adicionaron a los pocillos manteniéndolos durante 2 horas a 37°C y 5% de co2 en RPMI-1640 con 10% de FCS. Pasado este tiempo el medio se retiró y los macrófagos se lavaron con medio RPMI-1640 para eliminar los promastigotes.
Se adicionó un nuevo medio RPMI-1640 enriquecido con 10% SBF y 5% de medio condicionado de células L929 y que contuviera el fármaco en sus distintas diluciones. Tras 48 h de incubación a 37°C, 5% C02, los cubres se fijaron con metanol y tiñeron con Giemsa 20%. Se contaron 200 macrófagos distribuidos por todos los campos del cubre y se calculó el porcentaje de macrófagos infectados y no infectados. Se consideraron como infectados los macrófagos que contuvieran al menos un amastigote. Cada experimento se realizó por triplicado.

Tras el tratamiento a diversas concentraciones de cada fármaco, la respuesta observada en forma de % de infección se convierte en % de reducción de infección y se realiza un análisis de regresión lineal múltiple (software SPSS 15.0). La ecuación matemática permite el cálculo de la CE50 y CE90, los resultados se muestran en la Tabla 1.
CE50 se refiere a la concentración de fármaco necesaria para reducir en un 50% el % de macrófagos infectados
CE90 se refiere a la concentración de fármaco necesaria para reducir en un 90% el % de macrófagos infectados.
S
Producto
CEso CEgo
Compuesto A
3,21 S,26
SAHA
6,26 30,07
Compuesto B
74,9S NDa
Compuesto C
69,11 NDa
a ND =no determinada
Tabla 1: CE50 y CE90 de los compuestos de la presente invención
10
Los resultados obtenidos para el Compuesto A se muestran en la Tabla 2 y en la Figura 1. Como control se utilizaron los fármacos vorinostat (SAHA) y pentamidina (20 J.!M). La concentración 20 J.!M para el vorinostat no aparece en la Tabla 2 debido a la toxicidad observada en los macrófagos tratados a dicha concentración.
1S
Se observó una disminución de porcentaje de infección en los macrófagos tratados a dosis 1-20 J.!M y una concentración para disminución de la infección al 50% próxima a 5 J.!M. Sin embargo, la toxicidad sobre macrófagos a las dosis establecidas fue inferior en el caso del fármaco Compuesto A.
COMPUESTO
%DE
INFECCIÓN
Control
34.00
Compuesto A (1¡..tM}
22.17
Compuesto A (S ¡..tM}
16.79
Compuesto A (20 ¡..tM}
9.59
SAHA (1¡..tM}
16.28
SAHA (S¡..tM}
12.0S
DMSO
27.6S
Pentamidina
13.SO

Tabla 2: % de infección de los compuestos antileishmania

Claims (10)

  1. Reivindicaciones
    1. Compuesto de fórmula general (1)
    R1 R3
    R2
    (1)
    donde: R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe n =O, 1, 2
  2. 2. Compuesto de fórmula general 1según la reivindicación 1, donde
    R1 =R2 =R3 =H
    n es 1
  3. 3. Compuesto de fórmula general 1según la reivindicación 1 , donde R1 es Cl
    R2 =R3' =H
    n es 1
  4. 4.
    Compuesto de fórmula general 1según la reivindicación 1, donde R1 es H R2 es Me R3es H n es 1
  5. 5.
    Compuesto de formula general 1 según la reivindicación 1, donde
    R1 es H
    R2 =R3' =OMe n es 1
  6. 6.
    Compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso como medicamento.
  7. 7.
    Compuesto de fórmula general! según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
  8. 8.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general
    (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
    1O. Procedimiento para la síntesis del compuesto de fórmula general (1) según las reivindicaciones 1-9 que comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general (111) o un precursor del mismo de fórmula general (11),
    (111)
    (11) OH
    o
    donde n =O, 1 ó 2 con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) o una hidroxilamina de fórmula general (IV)
    S
    10 15
    R2 R2 (V) (IV) donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Me ó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe 11. Procedimiento según la reivindicación 1 O, que comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general (111),
    20
    ~o ~N H (111) NH '-oH
    donde n =O, 1 ó 2
    con un cloruro de tritilo de fórmula general (V),
    S
    R2
    (V)
    donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Me ó O Me R3 es seleccionado de entre H ó OMe
  10. 12. Procedimiento según la reivindicación 1 O, que comprende hacer reaccionar en una disolución un compuesto de fórmula general (11):
    OH
    20 o
    (11) donde n= O, 1 ó 2
    con una hidroxilamina de fórmula general (IV)
    3
    S
    (IV)
    10
    R2 donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe
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