ES2371848A1 - Co-cristales de tramadol y paracetamol. - Google Patents
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Abstract
Co-cristales de tramadol y paracetamol.La presente invención se refiere a co-cristales de tramadol y paracetamol, procesos para la preparación de los mismos y sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor.
Description
Co-cristales de tramadol y
paracetamol.
El dolor es una respuesta compleja que se
categorizado funcionalmente en componentes sensoriales, autonómicos,
motores, y afectivos. El aspecto sensorial incluye información sobre
la localización e intensidad del estímulo mientras que el componente
adaptativo se puede considerar que es la activación de la modulación
endógena del dolor y la planificación motora para las respuestas de
escape. El componente afectivo parece incluir la evaluación de lo
desagradable del dolor y la amenaza del estímulo así como las
emociones negativas desencadenadas por la memoria y el contexto del
estímulo doloroso.
En general, las afecciones de dolor se pueden
dividir en crónicas y agudas. El dolor crónico incluye dolor
neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo artritis, o
dolor de origen desconocido, tal como fibromialgia. El dolor agudo
normalmente sigue a lesión de tejido no neuronal, por ejemplo daño
tisular por cirugía o inflamación, o migraña.
Existen muchos fármacos que se saben que son
útiles en el tratamiento o gestión del dolor. Los opioides se usan
con frecuencia como analgésicos en el dolor. Los derivados de
morfina están indicados para el tratamiento del dolor moderado a
agudo en seres humanos. El efecto analgésico se obtiene por medio de
su acción sobre los receptores morfínicos, preferiblemente los
receptores \mu. Entre estos derivados de morfina, se puede
mencionar morfina, codeína, petidina, dextropropoxifenemetadona,
lenefopan y otros.
Uno de los derivados morfínicos que ha mostrado
resultados muy buenos cuando se administra de forma oral, y que se
comercializa extensivamente, es tramadol, también disponible como
una sal fisiológicamente aceptable, particularmente como un
clorhidrato. El tramadol, cuyo nombre químico es
2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
tiene la siguiente fórmula:
Esta estructura muestra dos centros quirales
diferentes y por lo tanto puede existir en diferentes
diasteroisómeros entre los cuales el tramadol es el diasteroisómero
cis: (1R, 2R), o (1S, 2S), ambos también conocidos como
(+)-tramadol y (-)-tramadol y los cuales contribuyen de diferentes modos a su actividad.
(+)-tramadol y (-)-tramadol y los cuales contribuyen de diferentes modos a su actividad.
A partir del estado de la técnica parece que
este compuesto no es ni complemente tipo opioide, ni tipo no
opioide. Algunos estudios han demostrado que el tramadol es un
agonista opioide, mientras que la experiencia clínica indica que
carece de muchos de los efectos secundarios de los agonistas
opioides, por ejemplo depresión respiratoria, estreñimiento o
tolerancia.
Debido a sus inconvenientes, los opioides no se
pueden dar siempre de forma repetida o a dosis mayores como
analgésicos para tratar el dolor. Los efectos secundarios de los
opioides son conocidos del estado la técnica incluyendo, por ejemplo
J. Jaffe en "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of
Therapeutics", 8ª edición; Gilman et al.; Pergamon Press,
Nueva York, 1990, capítulo 22, páginas 522-573.
En consecuencia, se ha propuesto combinar
opioides con otros fármacos que no son agentes analgésicos opioides,
para disminuir la cantidad de opioides necesarios para producir una
grado equivalente de analgesia.
De esta manera el objetivo de la presente
invención era proporcionar nuevos medios de mejorar las propiedades
del tramadol, especialmente respecto al tratamiento del dolor,
proporcionando nuevas formas farmacológicas de tramadol.
Las mejoras/ventajas especialmente deseables de
las nuevas formas farmacológicas incluirían cualquiera de las
siguientes:
- \bullet
- mejora de las propiedades fisicoquímicas para facilitar la formulación, la fabricación, o para aumentar la absorción y/o la biodisponibilidad:
de esta manera
- \bullet
- siendo más activo cuando se compara con el tramadol base o la sal clorhidrato;
- \bullet
- proporcionando una forma de tramadol con un agente activo adicional que tiene un efecto farmacológico beneficioso en sí mismo, permitiendo así una relación dosis/peso muy eficaz del principio activo final; o incluso
- \bullet
- permitiendo el uso de una dosis terapéutica menor bien de tramadol y del agente activo adicional paracetamol, o de ambos;
- \bullet
- teniendo un efecto sinergístico por medio de la combinación de tramadol y el agente activo adicional paracetamol, en las misma nueva forma farmacológica; o además
- \bullet
- eliminando o disminuyendo el sabor amargo del tramadol;
- \bullet
- siendo fácilmente obtenible, fácil de fabricar;
- \bullet
- permitiendo más flexibilidad en la formulación, o facilitando su formulación,
- \bullet
- siendo muy soluble, permitiendo de esta manera mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en medio fisiológico acuoso;
- \bullet
- mejorando la estabilidad del co-cristal en comparación con la mezcla física de tramadol/paracetamol a la misma proporción; o
- \bullet
- permitiendo nuevas vías de administración;
además
- \bullet
- minimizando/reduciendo los efectos secundarios, especialmente los efectos secundarios graves, asignados al tramadol.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más deseablemente, las nuevas formas
farmacológicas deben combinar más de una, o la mayoría de estas
ventajas.
Se consiguió este objetivo proporcionando nuevos
co-cristales de tramadol. Se encontró que el
tramadol era capaz de formar co-cristales con
paracetamol. Estos co-cristales muestran
propiedades mejoradas si se comparan con el tramadol solo, y también
buena actividad analgésica. Los co-cristales
obtenidos de esta manera tienen una estequiometría específica. En
las circunstancias apropiadas esto es también otra ventaja de estas
nuevas formas farmacológicas sólidas alcanzando posiblemente alguna
modulación de los efectos farmacológicos. Aunque se ha reconocido
generalmente durante una serie de años que los API (ingredientes
farmacéuticos activos) como el tramadol forman polimorfos
cristalinos, solvatos, hidratos y formas amorfas, hay poco
conocimiento sobre qué APIs formarán co-cristales.
Los co-cristales son un tipo específico de forma
cristalina que proporciona una vía nueva para modular la forma del
API y de esta manera modular las propiedades del API. Los
co-cristales farmacéuticos contienen un API y al
menos otro componente que cristalizan juntos. La selección del otro
componente ayuda a determinar si se formará un
co-cristal y qué propiedades tendrá el
co-cristal. Al igual que una forma polimorfa,
solvato, hidrato o amorfa de un API puede modular la estabilidad,
solubilidad, e higroscopia, un co-cristal puede
modular esas mismas
propiedades.
propiedades.
De esta manera, el objeto principal de la
presente invención es un co-cristal que comprende
tramadol bien como base libre o como su sal fisiológicamente
aceptable y paracetamol.
"Forma farmacológica (de tramadol)" como se
usa en la presente invención se define como cualquier forma (sal,
amorfa, cristal, solución, dispersión, mezcla, etc.) que puede tomar
el tramadol que se puede formular todavía en una formulación
farmacéutica utilizable como un medicamento para tratar una
enfermedad o un síntoma, especialmente dolor.
"Co-cristal" como se usa en
la presente invención, se define como un material cristalino que
comprende dos o más compuestos a temperatura ambiente (20 a 25ºC,
preferiblemente 20ºC), de los cuales al menos dos se mantienen
juntos mediante una interacción débil, en donde al menos uno de los
compuestos es un formador de co-cristal. La
interacción débil se define como interacción que no es ni iónica ni
covalente e incluye por ejemplo: puentes de hidrógeno, fuerzas de
van der Waals, e interacciones \pi-\pi. Los
solvatos de tramadol que no comprenden adicionalmente un formador de
co-cristales no son co-cristales
según la presente invención. Los co-cristales
pueden, sin embargo, incluir una o más moléculas de solvato en la
red cristalina. Sólo por razones de claridad, ha de remarcarse aquí
la distinción entre sal cristalina y un co-cristal.
Un API unido a otro compuesto formando una sal por medio de una
interacción iónica se puede considerar como un "compuesto"
según la invención, pero no se puede considerar como dos compuestos
en sí mismos.
En la bibliografía científica existe actualmente
cierta discusión sobre el uso apropiado de la palabra
co-cristal (ver por ejemplo Desiraju, CrystEngComm,
2003, 5(82), 466-467 y Dunitz, CrystEngComm,
2003, 5(91), 506). Un artículo reciente de Zaworotko
(Zaworotko, Crystal Growth & Design, Vol. 7, No. 1, 2007,
4-9) da una definición de co-cristal
que está de acuerdo con la definición dada anteriormente.
"Formador de co-cristal"
como se usa en la presente invención se define como paracetamol con
el que tramadol es capaz de formar co-cristales.
"Agentes activos" son APIs que muestran un
efecto farmacéutico y por tanto pueden identificarse por ser
farmacéuticamente activos. En un sentido más estricto, esta
definición abarca todos los APIs que se comercializan o están en
ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades. "Agentes
activos con actividad analgésica" son APIs que muestran eficacia
en modelos animales bien conocidos de dolor y de esta manera se
pueden identificar por ser analgésicos. En un sentido más estricto
está definición abarca todos los APIs que se comercializan o están
en ensayos clínicos para una indicación incluyendo una indicación
dentro de la definición de dolor, incluyendo también migraña. Estas
indicaciones pueden incluir dolor agudo, dolor crónico, dolor
neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo
neuropatía diabética o neuropatía diabética periférica,
osteoartritis o fibromialgia y todas sus subformas. Un ejemplo de un
"agente activo con actividad analgésica" es paracetamol.
"Dolor" se define por la Asociación
Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, International
Association for the Study of Pain) como ``una experiencia sensorial
y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial,
o descrita en términos de tal daño (IASP, Classification of chronic
pain, 2ª Edición, IASP Press (2002), 210). Aunque el dolor es
siempre subjetivo sus causas o síndromes se pueden clasificar.
Según la IASP se define "alodinia" como
"un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca
dolor" (IASP, Classification of chronic pain, 2ª Edición, IASP
Press (2002), 210). Incluso aunque los síntomas de la alodinia se
asocien lo más probablemente como síntomas de dolor neuropático este
no es necesariamente el caso de modo que hay síntomas de alodinia
que no están relacionados con el dolor neuropático haciendo la
alodinia en algunas áreas más amplia que el dolor neuropático.
La IASP muestra además la siguiente diferencia
entre "alodinia", "hiperalgesia" e "hiperpatía"
(IASP, Classification of chronic pain, 2ª Edición, IASP Press
(2002), 212):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según la IASP "neuropatía" se define como
"una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso"
(IASP, Classification of chronic pain, 2ª Edición, IASP Press
(2002), 211). El dolor neuropático puede tener origen central o
periférico.
En realización adicional del
co-cristal según la invención la proporción de
tramadol a paracetamol se elige de tal modo que si compara bien a
tramadol solo o a la mezcla comparable de tramadol y paracetamol
- \bullet
- la solubilidad del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la dosis-respuesta del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la eficacia del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la disolución del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la biodisponibilidad del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la estabilidad del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la higroscopia del co-cristal disminuye; y/o
- \bullet
- la diversidad de forma del co-cristal disminuye; y/o
- \bullet
- la morfología co-cristal se modula.
\vskip1.000000\baselineskip
"Mezcla de tramadol y paracetamol" se
define como una mezcla de paracetamol con tramadol que es sólo una
mezcla física sin ninguna fuerza de acoplamiento entre los
compuestos, y por lo tanto no incluye ni sales ni otro
co-cristal.
En una realización adicional del
co-cristal según la invención la proporción molar
entre tramadol y paracetamol es diferente de 1. Esto podría tener la
ventaja de permitir el desarrollo de una relación no equimolar entre
tramadol y paracetamol en una dosis fija con todas las ventajas del
co-cristal.
El término "sal" se debe entender como
cualquier forma de tramadol o paracetamol según la invención en la
que esta asume una forma iónica o está cargada y está acoplada con
un contraión (un catión o un anión) o está en solución. Mediante
esto también se deben entender complejos de tramadol o paracetamol
con otras moléculas e iones, en particular complejos que están
complejados a través de interacciones iónicas. Esto también incluye
una sal fisiológicamente aceptable.
El término "solvato" según esta invención
se debe entender como cualquier forma del tramadol o paracetamol en
la que el compuesto tiene unido a él a través de una unión no
covalente un solvente (lo más probablemente un solvente polar)
especialmente incluyendo hidratos y alcoholatos, por ejemplo
mono-hidrato.
El paracetamol que es el formador de
co-cristal con tramadol es un fármaco muy
interesante. También se conoce como acetaminofeno. Su nombre químico
es N-(4-hidroxifenil)acetamida y también se
describe como una sal fisiológicamente aceptable. Tiene una fórmula
empírica de C_{8}H_{9}NO_{2}, y un punto de fusión de
169ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización muy preferida de la invención se
refiere a un co-cristal según la invención, en donde
el tramadol es tramadol racémico, (-)-tramadol o
(+)-tramadol.
Como se ilustra en más detalle a continuación el
tramadol como su racemato y sus enantiómeros
(+)-tramadol y (-)-tramadol forma
co-cristales con paracetamol. En general los
co-cristales obtenidos tienen una estequiometría
específica.
En otra realización preferida de la invención el
co-cristal según la invención, se selecciona
entre
- \bullet
- un co-cristal que comprende tramadol racémico bien como base libre o como su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol;
- \bullet
- un co-cristal que comprende (-)-tramadol bien como base libre o como su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol;
- \bullet
- un co-cristal que comprende (+)-tramadol bien como base libre o como su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol;
\newpage
- \bullet
- una mezcla enantiomérica de co-cristales que comprende (-)-tramadol bien como base libre o como su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol y co-cristales que comprenden (+)-tramadol bien como base libre o como su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol; o
- \bullet
- cualquiera de los co-cristales anteriores siendo solvato del co-cristal, preferiblemente hidrato o alcoholato del co-cristal, más preferiblemente el monohidrato del co-cristal.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida de la invención el
co-cristal según la invención se selecciona
entre
- \bullet
- un co-cristal que comprende tramadol racémico como sal de clorhidrato y paracetamol;
- \bullet
- un co-cristal que comprende (-)-tramadol como sal de clorhidrato y paracetamol;
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización muy preferida de estos
co-cristales seleccionados la relación molecular
entre tramadol y paracetamol es 1:1 o 2:1.
En otra realización muy preferida de estos
co-cristales seleccionados la relación molecular
entre tramadol (preferiblemente
(rac)-tramadol\cdotHCl) y paracetamol es 1:1.
En otra realización muy preferida de estos
co-cristales seleccionados la relación molecular
entre tramadol (preferiblemente (-)-tramadol; o
(-)-tramadol\cdotHCl) y paracetamol es 2:1.
Otra realización muy preferida de la invención
se refiere a un co-cristal según la invención, que
muestra una relación molecular entre tramadol (o
(rac)-tramadol\cdotHCl), paracetamol y agua de
1:1:1. Una realización preferida de esto se refiere a un
co-cristal según la invención, que muestra una
relación molecular entre tramadol\cdotHCl, paracetamol y agua de
1:1:1 o (rac)-tramadol\cdotHCl, paracetamol y agua
de 1:1:1.
En una realización preferida el
co-cristal con una relación molecular entre tramadol
(o (rac)-tramadol\cdotHCl), paracetamol y H_{2}O
es 1:1:1 según la invención muestra un patrón de infrarrojos por
transformada de Fourier (FTIR) con bandas de absorción a 3356,7 (m),
3302,8 (m), 2937,3 (m), 2678,6 (m br), 1669,18 (s), 1599,0 (m);
1553,8 (m), 1517,5 (s), 1256,7 (s), 1008,1 (m), 837,2 (m), 787,3
(m), y 702,5 (m) cm^{-1}.
En una realización preferida el
co-cristal con un relación molecular entre tramadol
(o (rac)-tramadol\cdotHCl), paracetamol y H_{2}O
es 1:1:1 según la invención tiene una celda unidad monoclínica con
las siguientes dimensiones:
- a = 13,20 \ring{A};
- b = 12,17 \ring{A};
- c = 17,08 \ring{A};
- \beta = 110,63º.
En una realización preferida del
co-cristal con una relación molecular entre tramadol
(o (rac)-tramadol\cdotHCl), paracetamol y H_{2}O
de 1:1:1 según la invención, el pico endotérmico estrecho del
co-cristal correspondiente al punto de fusión tiene
un inicio a 74,4ºC.
En una realización preferida el
co-cristal con una relación molecular entre tramadol
(o (rac)-tramadol\cdotHCl), paracetamol y H_{2}O
de 1:1:1 según la invención, el co-cristal muestra
un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos expresados en
valores d en \ring{A} a 8,52, 6,07, 5,50, 5,38, 5,25, 4,87, 4,46,
4,37, 4,32, 4,07, 3,86, y 3,34.
En otra realización muy preferida de estos
co-cristales seleccionados la relación molecular
entre (-)-tramadol y paracetamol es 2:1. Una
realización preferida de ésta se refiere a un
co-cristal según la invención que muestra una
relación molecular entre (-)-tramadol\cdotHCl y
paracetamol de 2:1.
En una realización preferida del
co-cristal con una relación molecular entre
(-)-tramadol (o
(-)-tramadol\cdotHCl) y paracetamol de 2:1 según
la invención muestra un patrón de infrarrojos por transformada de
Fourier (FTIR) con bandas de absorción a 3335,7 (m), 3244,2 (m, br),
2935,6 (m), 2685,5 (m br), 1676,6 (s), 1604,0 (m); 1579,9 (m),
1545,9 (m), 1514,5 (m), 1461,9 (m), 1316,6 (m), 1286,2 (m), 1172,4
(m), 1158,4 (m), 1140,7 (m), 1045,7 (s), 1003,8 (m), 939,2 (m),
838,3 (s), 788,9 (m), 779,0 (s), y 704,6 (s) cm^{-1}.
En una realización preferida el
co-cristal con una relación molecular entre
(-)-tramadol (o
(-)-tramadol\cdotHCl) y paracetamol de 2:1 según
la invención muestra un pico endotérmico estrecho del
co-cristal correspondiente al punto de fusión tiene
un inicio a 113,9ºC.
En una realización preferida el
co-cristal con una relación molecular entre
(-)-tramadol (o
(-)-tramadol\cdotHCl), y paracetamol de 2:1 según
la invención muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con
picos expresados en valores d en \ring{A} a 10,46, 7,37, 6,38,
5,71, 5,60, 5,25, 4,92, 4,53, 4,30, 4,11, 3,86 y 3,68.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un proceso para la producción de un
co-cristal según la invención como se ha descrito
anteriormente que comprende los pasos de:
- (a)
- se añadieron tramadol, opcionalmente en forma de clorhidrato, y paracetamol a un recipiente en el que también se añade un primer solvente no acuoso;
- (b)
- añadir agua con, o después, o antes de añadir el primer solvente no acuoso del paso (a) al recipiente;
- (c)
- opcionalmente añadir un segundo solvente no acuoso al recipiente;
- (d)
- mezclar la solución/dispersión del paso (b) u opcionalmente el paso (c) a temperatura ambiente;
- (e)
- retirar por filtración los co-cristales resultantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención se
refiere a un proceso para la producción de un
co-cristal según la invención como se ha descrito
anteriormente que comprende los pasos de:
- (a)
- se añadieron tramadol, opcionalmente en forma de clorhidrato, y paracetamol a un recipiente en el que también se añade un primer solvente no acuoso;
- (b)
- añadir agua con, o después, o antes de añadir el primer solvente no acuoso del paso (a) al recipiente;
- (c)
- opcionalmente añadir un segundo solvente no acuoso al recipiente;
- (d)
- mezclar la solución/dispersión del paso (b) u opcionalmente el paso (c) a temperatura ambiente;
- (e)
- extraer el disolvente o disolventes al vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
"Temperatura ambiente" se define aquí como
una temperatura entre 20 y 25ºC, siendo preferiblemente 20ºC.
El primer y segundo solventes no acuosos
utilizables en este proceso incluyen solventes orgánicos no acuosos,
preferiblemente solventes orgánicos seleccionados entre
acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, acetato de isobutilo,
2-butanol, dimetilcarbonato, clorobenceno,
butiléter, diisopropiléter, dimetilformamida, etanol, agua, hexano,
isopropanol, metil-etil-cetona,
metanol, metil t-butil-éter,
3-pentanona, tolueno y
1,1,1-tricloroetano, lo más preferiblemente
solventes seleccionados entre acetonitrilo, o acetato de etilo.
La relación molecular entre tramadol y
paracetamol del paso (a) está entre 4:1 a 1:4, preferiblemente de
3:1 a 1:3, más preferiblemente de 2:1 a 1:2, y lo más
preferiblemente es 1:1.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un proceso para la producción de un
co-cristal según la invención tal como se ha
descrito anteriormente utilizando un reactor, preferiblemente un
reactor de molino, más preferiblemente un reactor de molino de bola
que comprende las etapas de:
- (aa)
- añadir (rac)-tramadol\cdotHCl o (-)-tramadol\cdotHCl y paracetamol a un reactor en el que también se añade un disolvente para el reactor;
- (bb)
- mezclar la solución/dispersión de la etapa (aa) a temperatura ambiente;
- (cc)
- extraer el disolvente al vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
El disolvente para el reactor que se puede
utilizar en este proceso incluye disolventes orgánicos no acuosos,
preferiblemente disolventes seleccionados entre acetonitrillo,
acetato de etilo, acetona, acetato de isobutilo,
2-butanol, dimetilcarbonato, clorobenceno,
butiléter, diisopropiléter, dimetilformamida, etanol, agua, hexano,
isopropanol, metil etil cetona, metanol, metil
t-butil éter, 3-pentanona, tolueno y
1,1,1-tricloroetano, pero también agua; o mezclas de
los mismos. Lo más preferiblemente el disolvente para el reactor que
se puede utilizar en este proceso incluye acetonitrilo, agua, metil
isopropil cetona o acetato de etilo o mezclas de los mismos.
Las partes del co-cristal según
la invención son fármacos bien conocidos con propiedades analgésicas
usados algunas veces durante largo tiempo en el mundo. Debido a esto
un objeto adicional de la presente invención es un medicamento que
comprende un co-cristal según la invención.
De esta manera la invención también se refiere a
un medicamento que comprende al menos un co-cristal
según la invención como se ha descrito anteriormente y opcionalmente
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz del co-cristal según la invención en un medio
fisiológicamente aceptable.
La invención también se refiere a un medicamento
que comprende al menos un co-cristal según la
invención, tal como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico,
dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer,
incluyendo neuropatía diabética o neuropatía diabética periférica y
osteoartritis o fibromialgia.
La asociación entre dos principios activos en el
mismo cristal muestra varias ventajas. Al estar unidos, con
frecuencia se comportan como una única entidad química, facilitando
de esta manera los tratamientos, formulación, dosis, etc. Además de
eso, al ser tanto el tramadol como el paracetamol analgésicos
activos estos co-cristales son muy útiles en el
tratamiento del dolor, especialmente sin perder actividad/peso por
la adición de contraiones farmacológicamente inútiles como en las
sales sin API. Además los dos principios activos se complementan
entre sí en el tratamiento especialmente del dolor, pero
posiblemente también varias otras enfermedades o síntomas. De esta
manera, los co-cristales según la invención combinan
un gran número de ventajas sobre el estado de la técnica.
Otra ventaja es que la asociación de dos
principios activos en una única especie parece permitir una mejor
farmacocinética/farmacodinámica (PKPD) incluyendo también una mejor
penetración en la barrera hematoencefálica, que ayuda en el
tratamiento del dolor.
En general en la mayoría de las realizaciones en
las que se usan los co-cristales de tramadol (por
ejemplo, para el tratamiento del dolor) estos
co-cristales se formularían en una formulación
farmacéutica o un medicamento conveniente. De acuerdo con esto una
ventaja deseable de un co-cristal de tramadol
mostraría propiedades y características farmacéuticas mejoradas,
especialmente cuando se compara con la base libre o el clorhidrato
de tramadol. De esta manera, el co-cristal de
tramadol según la invención, mostraría de forma deseable al menos
una, preferiblemente más, de las siguientes características:
- \bullet
- tener un tamaño de partícula muy pequeño, por ejemplo de 300 \mum o menor; o
- \bullet
- estar y/o mantenerse esencialmente libre de aglomerados; o
- \bullet
- ser menos o no muy higroscópico; o
- \bullet
- ayudar a formular formulaciones de liberación controlada o de liberación inmediata; o
- \bullet
- tener una gran estabilidad química; o
si se da a un paciente
- \bullet
- disminuir la variabilidad inter- e intra-sujeto en niveles sanguíneos; o
- \bullet
- mostrar una buena tasa de absorción (por ejemplo aumento en niveles en plasma o AUC); o
- \bullet
- mostrar una concentración máxima en plasma alta (por ejemplo, C_{max}); o
- \bullet
- mostrar tiempo disminuido para llegar a las concentraciones máximas de fármaco en plasma (t_{max}); o
- \bullet
- mostrar cambios en la vida media del compuesto (t_{1/2}), en cualquier dirección que este cambio esté preferiblemente dirigido.
\vskip1.000000\baselineskip
El medicamento o composiciones farmacéuticas
según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada
para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente
seres humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y se puede
producir por procedimientos estándar conocidos por el experto en la
materia. El medicamento de la presente invención se puede por
ejemplo administrar de forma parenteral, incluyendo inyección
intramuscular, intraperitoneal, o intravenosa, o aplicación
transmucosa o sublingual; o por vía oral, incluyendo administración
como comprimidos, gránulos, cápsulas, pastillas, soluciones,
suspensiones, emulsiones, aerosoles acuosos u oleaginosos, o como
formas secas en polvo reconstituidas con un medio líquido.
Típicamente, los medicamentos según la presente
invención pueden contener del 1-60% en peso de uno
o más de los co-cristales como se definen aquí y del
40-99% en peso de una o más sustancias auxiliares
(aditivos/excipientes).
Las composiciones de la presente invención
también se pueden administrar de forma tópica o a través de un
supositorio.
La dosis diaria para seres humanos y animales
puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las
especies respectivas u otros factores, tal como edad, sexo, peso o
grado de enfermedad y así sucesivamente. La dosis diaria para seres
humanos está preferiblemente en el intervalo de 5 a 500 miligramos
de tramadol a ser administrado durante una o varias tomas por
día.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
al uso de un co-cristal según la invención como se
ha descrito anteriormente para el tratamiento del dolor,
preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático,
hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía
diabética u osteoartritis o fibromialgia. Preferiblemente se
proporciona este uso en forma de un medicamento o una composición
farmacéutica según la invención como se ha descrito
anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
al uso de un co-cristal según la invención tal como
se ha descrito anteriormente para la producción de un medicamento
para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor
crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por
cáncer, incluyendo neuropatía diabética u osteoartritis o
fibromialgia.
Otro objeto de la presente invención es un
método para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo,
dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por
cáncer, incluyendo neuropatía diabética u osteoartritis o
fibromialgia, suministrando a un paciente en necesidad del mismo una
cantidad suficiente de un co-cristal según la
invención como se ha descrito anteriormente. Preferiblemente el
co-cristal según la invención se suministra en una
forma fisiológicamente adecuada como por ejemplo en forma de un
medicamento o de una composición farmacéutica según la invención
como se ha descrito anteriormente.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de las siguientes figuras y ejemplos. Estas
ilustraciones se dan solamente a modo de ejemplo y no limitan la
invención.
Análisis por calorimetría diferencial de barrido
(DSC) del co-cristal
tramadol\cdotHCl-paracetamol-H_{2}O
1:1:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis termogavimétrico (TGA) del
co-cristal
tramadol\cdotHCl-paracetamol-H_{2}O
1:1:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD)
del co-cristal
tramadol\cdotHCl-paracetamol-H_{2}O
1:1:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Contenidos de celda unidad del
co-cristal
tramadol\cdotHCl-paracetamol-H_{2}O
1:1:1; obtenido mediante análisis de difracción de rayos X de
monocristal (SCXRD) que muestra cuatro moléculas de cada uno de
tramadol, paracetamol y H_{2}O en la celda unidad (programa usado:
Mercury 1.4.2-CCDC, Cambridge).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis por calorimetría diferencial de barrido
(DSC) del co-cristal
(-)-tramadol\cdotHCl-paracetamol
2:1.
Análisis termogavimétrico (TGA) del
co-cristal
(-)-tramadol\cdotHCl-paracetamol
2:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD)
del co-cristal
(-)-tramadol\cdotHCl-paracetamol
2:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
A
A un tubo de ensayo con agitación magnética que
contenía tramadol\cdotHCl (87 mg, 0,29 mmol) y paracetamol (44 mg,
0,29 mmol, 1 eq.) se añadió a temperatura ambiente acetato de etilo
(0,3 mL) y dos gotas de agua. La mezcla se agitó 1 hora a
temperatura ambiente. El sólido blanco se filtra con un embudo
sinterizado nº 3 y se lava con 0,2 mL de acetato de etilo. Después
de secar a temperatura ambiente al vacío, se obtuvo un
co-cristal de
tramadol\cdotHCl-paracetamol-H_{2}O
1:1:1 como un sólido blanco (125 mg, rendimiento del 92%).
Proceso
B
A un tubo de ensayo con agitación magnética que
contenía tramadol\cdotHCl (87 mg, 0,29 mmol) y paracetamol (44 mg,
0,29 mmol, 1 eq.) se añadió a temperatura ambiente ACN (0,2 mL) y
dos gotas de agua (disolución completa). Se añadió lentamente
acetato de etilo (1 mL) y la mezcla se sembró con cristales
previamente obtenidos de la misma forma (obtenidos mediante el
proceso A) y se agitaron 1 hora a temperatura ambiente. El sólido
blanco, filtrado con un embudo sinterizado nº 3 y secado a
temperatura ambiente al vacío, proporcionó el
co-cristal
tramadol\cdotHCl-paracetamol-H_{2}O
1:1:1 como un sólido blanco (97 mg, rendimiento del 71%).
Proceso
C
A un recipiente de 100 mL con agitación
magnética que contenía tramadol\cdotHCl (7,31 g, 24,39 mmol) y
paracetamol (3,69 g, 24,39 mmol, 1 eq.) se añadió a temperatura
ambiente 25 mL de acetato de etilo. A esta suspensión, se añadió
H_{2}O (2 mL, 111,1 mmol, 4,55 eq.) gota a gota y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente. Tras la adición la mezcla estaba
ligeramente turbia y, después de 10 minutos de agitación, cristalizó
un sólido blanco. A continuación, la mezcla se agitó 1 hora a
temperatura ambiente.
El sólido blanco se filtra con un embudo
sinterizado nº 3 y se lava con 3 mL de acetato de etilo. Después de
secar a temperatura ambiente al vacío, se obtuvo un
co-cristal de
tramadol\cdotHCl-paracetamol-H_{2}O
1:1:1 como un sólido blanco (10,25 g, rendimiento del 90%).
Proceso
D
Se cargó un reactor de molino de bola de acero
inoxidable de 1,5 ml con dos bolas de acero de 5 mm, clorhidrato de
(rac)-tramadol (101 mg, 0,34 mml),
paracetamol (51 mg, 0,34 mmol, 1 eq) y algunas gotas de disolvente
(1 gota de H_{2}O o 1 gota de acetato de etilo (AcOEt) + 1 gota de
H_{2}O o 1 gota de metil isopropil cetona (MIK) + 1 gota de
H_{2}O). El reactor se agitó a 30 Hz durante 45 minutos. Se
extrajeron las trazas de disolvente al vació obteniendo un
co-cristal de
(rac)-tramadol\cdotHCl-paracetamol-H_{2}O
(1:1:1) como un sólido blanco (rendimiento cuantitativo).
El co-cristal de
tramadol\cdotHCl-paracetamol-H_{2}O
(1:1:1) obtenido según el ejemplo 1 se caracterizó completamente
mediante ^{1}H-RMN, FTIR, difracción de rayos X en
polvo (XPRD), análisis de Karl-Fisher, DSC y TG (ver
por ejemplo las figuras 1 a 3) y también análisis de difracción de
rayos X de monocristal (ver la figura 4).
Los análisis de resonancia magnética nuclear de
protón se registraron en dimetilsulfóxido deuterado
(D6-DMSO) en un espectrómetro Varian Mercury 400,
equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Los
espectros se adquirieron disolviendo 5-10 mg de
muestra en 0,6 mL de solvente deuterado.
El espectro de ^{1}H RMN en
D6-DMSO a 400 MHz muestra picos a 9,66 (s, 1H); 9,55
(s br, 1H); 9,12 (s, 1H); 7,36-7,28 (m, 2H); 7,25
(t, J = 8,2 Hz, 3H); 7,08-7,03 (m, 2H); 6,78
(dd, J = 2,3 Hz, J = 8,2 Hz, 1H);
6,70-6,61 (m, 2H); 5,08 (s, -OH, 1H); 3,74
(s, O-CH_{3}, 3H);
2,89-2,75 (m, 1H); 2,63-2,56 (m,
N-CH_{3}, 3H); 2,46-2,41
(m, N-CH_{3}, 3H);
2,42-2,31 (m, 1H); 2,27-2,15 (m,
1H); 1,95 (s, 3H); 1,94-1,87 (m, 1H);
1,83-1,30 (m, 7H).
Los espectros de FTIR se registraron usando un
Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado con un
sistema de separador de haces de KBr, un láser He-Ne
de 35 mW como fuente de excitación y un detector DTGS KBr. Los
espectros se adquirieron en 32 barridos a una resolución de 4
cm^{-1}.
La muestra (aglomerado de KBr) muestra un
espectro de infrarrojos por transformada de Fourier con bandas de
absorción a 3356,7 (m), 3302,8 (m), 2937,3 (m), 2678,6 (m br),
1669,18 (s), 1599,0 (m); 1553,8 (m), 1517,5 (s), 1256,7 (s), 1008,1
(m), 837,2 (m), 787,3 (m), 702,5 (m) cm^{-1}.
Los análisis de DSC se registraron con un
Mettler DSC822^{e}. Se pesó una muestra de 0,8580 mg en un crisol
de aluminio de 40 \muL con una tapa perforada y se calentó, en
nitrógeno (50 mL/min), a 10ºC/min de 30 a 200ºC.
El nuevo tipo de cristal de la presente
invención se caracteriza en que el pico endotérmico correspondiente
al punto de fusión tiene un inicio a 74,43ºC (entalpía de fusión
-135,43 J/g), medido por análisis de DSC (10ºC/min) (ver la figura
1).
Los análisis termogravimétricos se registraron
en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851^{e}. Se
pesó una muestra de 6,0396 mg en un crisol de aluminio de 70 \muL
con una tapa perforada y se calentó a 10ºC/min de 30 a 200ºC, en
nitrógeno (50 mL/min).
El análisis por TGA de la forma cristalina según
la invención muestra una pérdida de peso del 3,86% entre 50ºC y
200ºC: peso de 1 molécula de H_{2}O (ver la figura 2).
El análisis de Karl Fisher se registró con un
Metrohm 787 KF Trinito. El análisis de una muestra de 194 mg se
llevó a cabo usando los siguientes reactivos:
Hydranal-Composite 5 (Riedel de Haën Ref. 34081),
Hydranal Methanol Rapad (Riedel de Haën Ref. 37817) e Hydranal Water
Standard 10.0 (Riedel de Haën Ref. 34849 usada para calcular el
factor).
El análisis de Karl Fisher de la forma
cristalina según la invención muestra un 3,8% de agua como se espera
para un monohidrato.
El análisis de XRPD se realizó usando un
difractómetro Philips X'Pert con radiación Cu K_{\alpha} en
geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado
con un detector proporcional. Los parámetros de medida fueron como
sigue: el rango de 2\theta fue de 3º a 39º a una velocidad de
barrido de 1,8º por minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La lista de picos seleccionados, medidos en una
muestra de la evaporación de una solución en acetonitrilo, acetato
de etilo y agua, son como sigue (sólo se indican picos con
intensidad relativa mayor del 1 %) (ver la figura 3):
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la estructura cristalina por los
datos de difracción de rayos X de monocristal. El cristal incoloro
(0,38 \times 0,31 \times 0,13 mm) usado se obtuvo por
evaporación de una solución en acetonitrilo, acetato de etilo y agua
de cantidades equimolares de clorhidrato de tramadol y
paracetamol.
El análisis se realizó a temperatura ambiente
usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación de grafito
monocromado Mo K_{\alpha} equipado con un detector CCD.
\newpage
Los datos se recogieron usando barridos fi y
omega (programa usado: SMART 5.6). No se observó decaimiento
significativo de las intensidades estándar. Se aplicaron reducción
de datos (Lorentz y correcciones de polarización) y corrección de
absorción (programa usado: SAINT 5.0).
La estructura se resolvió con métodos directos y
se llevó a cabo refinamiento de mínimos cuadrados de F_{o}^{2}
frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL -NT
6.1). Se refinaron todos los átomos no hidrógeno con parámetros de
desplazamiento anisotrópico, excepto el oxígeno de la molécula de
agua desordenada.
Datos estructurales relevantes:
La estructura cristalina se muestra en la figura
4 (los átomos de hidrógeno se han omitido por claridad; se muestran
las dos posiciones desordenadas del oxígeno de la molécula de
agua).
La simulación del difractograma de XRPD de los
datos de monocristal da un diagrama casi idéntico al experimental
presentado anteriormente.
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Ejemplo
2a
Se cargó un reactor de molino de bola de acero
inoxidable de 1,5 ml con dos bolas de acero de 5 mm, clorhidrato de
(-)-tramadol (78 mg, 0,26 mml), paracetamol (20 mg,
0,13 mmol, 1 eq) y una gota de acetonitrilo (ACN). El reactor se
agitó a 30 Hz durante 45 minutos. Se extrajeron las trazas de
disolvente al vació obteniendo un co-cristal de
(-)-tramadol\cdotHCl-paracetamol
(2:1) como un sólido blanco (rendimiento cuantitativo).
Ejemplo
2b
A un tubo de ensayo con agitación magnético que
contenía (-)-tramadol\cdotHCl (64 mg, 0,22 mmol) y
paracetamol (16 mg, 0,11 mmol, 1 eq.) se añadió a tolueno (0,8 mL) a
temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 6 h
a temperatura ambiente. El sólido blanco, filtrado con un embudo
sinterizado nº 3 y secado a temperatura ambiente al vacío,
proporcionó
(-)-tramadol\cdotHCl-paracetamol
(2:1) cristalino como un sólido blanco (41 mg, 51% de
rendimiento).
Los análisis de resonancia magnética nuclear de
protón se registraron en dimetilsulfóxido deuterado
(D6-DMSO) en un espectrómetro Varian Mercury 400,
equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Los
espectros se adquirieron disolviendo 5-10 mg de
muestra en 0,6 mL de solvente deuterado.
\newpage
El espectro de ^{1}H RMN en
d6-dimetilsulfóxido a 400 MHz muestra picos a
9,77-9,48 (m, 1H+0,5H_{PCT}); 9,12 (s,
0,5H_{PCT}); 7,36-7,28 (m, 1H_{PCT}); 7,25 (t,
J = 8,2 Hz, 1H); 7,08-7,03 (m, 2H); 6,78 (dd,
J = 2,3 Hz, J = 8,2 Hz, 1H); 6,70-6,61
(m, 1H_{PCT}); 5,08 (s, -OH, 1H); 3,74 (s,
O-CH_{3}, 3H); 2,89-2,75
(m, 1H); 2,63-2,56 (m,
N-CH_{3}, 3H); 2,46-2,41
(m, N-CH_{3}, 3H);
2,42-2,31 (m, 1H); 2,27-2,15 (m,
1H); 1,95 (s, 1,5H_{PCT}); 2,02-1,90 (m, 1H);
1,82-1,31 (m, 7H).
Los espectros de FTIR se registraron usando un
Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado con un
sistema de separador de haces de KBr, un láser He-Ne
de 35 mW como fuente de excitación y un detector DTGS KBr. Los
espectros se obtuvieron en 32 barridos a una resolución de 4
cm^{-1}.
La muestra (aglomerado de KBr) muestra un
espectro de infrarrojos por transformada de Fourier con bandas de
absorción a 3335,7 (m), 3244,2 (m br), 2935,6 (m), 2685,5 (m br),
1676,6 (s), 1604,0 (m), 1579,9 (m); 1545,9 (m), 1514,5 (m), 1461,9
(m), 1316,6 (m), 1286,2 (m), 1172,4 (m), 1158,4 (m), 1140,7 (m),
1045,7 (s), 1003,8 (m), 939,2 (m), 838,3 (s), 788,9 (m), 779,0 (s),
704,6 (s) cm^{-1}.
Los análisis de DSC se registraron con un
Mettler DSC822^{e}. Se pesó una muestra de 3,5600 mg en un crisol
de aluminio de 40 \muL con una tapa perforada y se calentó, en
nitrógeno (50 mL/min), a 10ºC/min de 30 a 300ºC.
El nuevo tipo de cristal de la presente
invención se caracteriza en que el pico endotérmico correspondiente
al punto de fusión tiene un inicio a 113,89ºC (entalpía de fusión
-82,98 J/g), medido por análisis de DSC (10ºC/min) (ver la figura
5).
Los análisis termogravimétricos se registraron
en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851^{e}. Se
pesó una muestra de 5,2986 mg en un crisol de aluminio de 70 \muL
con una tapa perforada y se calentó a 10ºC/min de 30 a 200ºC, en
nitrógeno (50 mL/min).
El análisis por TG de la forma cristalina según
la invención no muestra una pérdida significativa de peso (ver la
figura 6).
Se realizó un análisis XRPD utilizando un
difractómetro Philips X'Pert con radiación Cu K_{\alpha} en
geometría de Bragg-Brentano. El sistema está
equipado con un detector de detector monodimensional de múltiples
tiras y tiempo real. Los parámetros de medición fueron los
siguientes: el intervalo de 2\theta fue de 3º a 40º a una
velocidad de rastreo de 19,7º por minuto (véase la figura 7).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Lista de los picos seleccionados (descripción
basada en el difractograma 40_003, medido en una muestra a partir de
la evaporación de una solución en acetonitrilo, acetato de etilo y
agua) (sólo se indican los picos con una intensidad relativa mayor
que un 1%):
Claims (17)
1. Un co-cristal que comprende
tramadol en forma de base libre o de su sal fisiológicamente
aceptable y paracetamol.
2. El co-cristal según la
reivindicación 1, en el que la proporción entre tramadol y
paracetamol se elige de tal manera que si se compara con el tramadol
solo o con una mezcla de tramadol y paracetamol como agentes
activos
- \bullet
- la solubilidad del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la dosis-respuesta del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la eficacia del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la disolución del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la biodisponibilidad del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la estabilidad del co-cristal aumenta; y/o
- \bullet
- la higroscopia el co-cristal disminuye; y/o
- \bullet
- la diversidad de forma del co-cristal disminuye; y/o
- \bullet
- la morfología del co-cristal está modulada.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El co-cristal según
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el tramadol es
tramadol racémico, (-)-tramadol o
(+)-tramadol.
4. El co-cristal según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado entre:
- \bullet
- un co-cristal que comprende tramadol racémico en forma de base libre o de su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol;
- \bullet
- un co-cristal que comprende (-)-tramadol en forma de base libre o de su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol;
- \bullet
- un co-cristal que comprende (+)-tramadol en forma de base libre o de su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol;
- \bullet
- una mezcla enantiomérica de co-cristales que comprende (-)-tramadol en forma de base libre o de su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol y co-cristales que comprenden (+)-tramadol en forma de base libre o de su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol; o
- \bullet
- cualquiera de los cristales anteriores que son co-cristales de solvato, siendo preferiblemente co-cristales de hidrato o alcoholato, lo más preferiblemente siendo co-cristales de monohidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El co-cristal según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la relación
molecular entre el tramadol y paracetamol es 1:1 ó 2:1.
6. El co-cristal según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que muestra una relación
molecular entre el tramadol, paracetamol y H_{2}O de 1:1:1.
7. El co-cristal según la
reivindicación 6, caracterizado porque muestra un patrón de
infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a
3356 (m), 3302,8 (m), 2937,3 (m), 2678,6 (m br), 1669,18 (s), 1599,0
(m); 1553,8 (m), 1517,5 (s), 1256,7 (s), 1008,1 (m), 837,2 (m),
787,3 (m), y 702,5 (m) cm^{-1}.
8. El co-cristal según la
reivindicación 6, caracterizado porque tiene una celda unidad
monoclínica con las siguientes dimensiones:
- a = 13,20 \ring{A};
- b = 12,17 \ring{A};
- c = 17,08 \ring{A};
- \beta = 110,63º.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un co-cristal según la
reivindicación 6, caracterizado porque el pico endotérmico
estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un inicio a
74,4ºC.
10. Un co-cristal según la
reivindicación 6, caracterizado porque muestra un patrón de
difracción de rayos X en polvo con picos expresados en valores d en
\ring{A} a 8,52, 6,07, 5,50, 5,38, 5,25, 4,87, 4,46, 4,37, 4,32,
4,07, 3,86, y 3,34.
11. El co-cristal según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que muestra una relación
molecular entre el (-)-tramadol y paracetamol de
2:1.
12. El co-cristal según la
reivindicación 11, caracterizado porque muestra un patrón de
infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a
3335,7 (m), 3244,2 (m br), 2935,6 (m), 2685,5 (m br), 1676,6 (s),
1604,0 (m), 1579,9 (m); 1545,9 (m), 1514,5 (m), 1461,9 (m), 1316,6
(m), 1286,2 (m), 1172,4 (m), 1158,4 (m), 1140,7 (m), 1045,7 (s),
1003,8 (m), 939,2 (m), 838,3 (s), 788,9 (m), 779,0 (s), 704,6 (s)
cm^{-1}.
13. Un co-cristal según la
reivindicación 11, caracterizado porque el pico endotérmico
estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un inicio a
113,9ºC.
14. Un co-cristal según la
reivindicación 11, caracterizado porque muestra un patrón de
difracción de rayos X en polvo con picos expresados en valores d en
\ring{A} a 10,46, 7,37, 6,38, 5,71, 5,60, 5,25, 4,92, 4,53, 4,30,
4,11, 3,86 y 3,68.
15. Proceso para la producción de un
co-cristal según la reivindicación 1 que comprende
los pasos de:
- (a)
- se añadieron tramadol, opcionalmente en forma de clorhidrato, y paracetamol a un recipiente al que también se añade un primer solvente no acuoso;
- (b)
- añadir agua bien con, o después, o antes de añadir el solvente del paso (a) al recipiente;
- (c)
- opcionalmente añadir un segundo solvente no acuoso al recipiente;
- (d)
- mezclar la solución/dispersión del paso (b) u opcionalmente el paso (c) a temperatura ambiente;
- (e)
- retirar por filtración los co-cristales resultantes.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz del co-cristal según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en un medio fisiológicamente aceptable.
17. Uso de un co-cristal según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la producción de un
medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor
agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o
dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía
diabética periférica y osteoartritis o fibromialgia.
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004078163A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
WO2008064854A1 (de) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Grünenthal GmbH | Arzneimittelzubereitung von tramadol und acetaminophen |
EP2123626A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-25 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Co-crystals of duloxetine and co-crystal formers for the treatment of pain |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004078163A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
WO2008064854A1 (de) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Grünenthal GmbH | Arzneimittelzubereitung von tramadol und acetaminophen |
EP2123626A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-25 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Co-crystals of duloxetine and co-crystal formers for the treatment of pain |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ALMARSSON, Ö. & ZAWOROTKO, M.J. "Crystal engineering of the composition of pharmaceutical phases. Do pharmaceutical co-crystals represent a new path to improved medicines" Chemical Communications 2004, páginas 1889-1896. [Publicado en línea el 05.08.2004]. Ver página 1889, resumen; página 1893, columna 1, párrafo 2, esquema 3. * |
Also Published As
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WO2010069561A1 (en) | 2010-06-24 |
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