ES2362591B1 - Compuestos multifuncionales modificadores de la enfermedad de alzheimer para el tratamiento de esta enfermedad. - Google Patents
Compuestos multifuncionales modificadores de la enfermedad de alzheimer para el tratamiento de esta enfermedad. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos multifuncionales modificadores de la enfermedad de Alzheimer para el tratamiento de esta enfermedad.# Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de ellos, donde R{sub,1} es un radical (C{sub,1}-C{sub,4})-alquilo; R{sub,2} y R{sub,3} son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y metilo; R{sub,4} y R{sub,5} son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C{sub,1}-C{sub,4})-alquilo y (C{sub,1}-C{sub,4})-alcoxilo; R{sub,6} y R{sub,7} son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C{sub,1}-C{sub,4})-alquilo, y (C{sub,1}-C{sub,4})-alcoxilo; n es un número entero de 2 a 4; m es un número entero de 0 a 1; r y s son números enteros idénticos de 0 a 1; y t y u son números enteros idénticos de 0 a 1, son útiles para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Description
Compuestos multifuncionales modificadores de la enfermedad de Alzheimer para el tratamiento de esta enfermedad.
La invención se refiere a compuestos que actúan sobre diferentes dianas biológicas involucradas en la neuropatogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA), y a un procedimiento para su preparación. También se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y con su uso para el tratamiento de la EA.
Estado de la técnica
La EA, la forma más común de demencia en las personas ancianas, constituye uno de los mayores problemas sanitarios en los países desarrollados, junto con los trastornos cardiovasculares y el cáncer. Este lento, progresivo, y finalmente fatal desorden neurodegenerativo está clínicamente caracterizado por un notable deterioro cognitivo definido por una pérdida de memoria y capacidad de aprendizaje, junto con una capacidad reducida para llevar a cabo las actividades básicas de la vida diaria, y una diversa gama de síntomas neuropsiquiátricos tales como apatía, agitación verbal y física, irritabilidad, ansiedad, depresión, delirios y alucinaciones. La EA afecta actualmente aproximadamente a unos 20 millones de personas a nivel mundial y esta cantidad aumentará sustancialmente en el futuro junto con el aumento del número de ancianos en la población, teniendo en cuenta el hecho de que la prevalencia de la EA se duplica cada 5 años a partir de los 65, con un 47% de afectados entre los mayores de 85 años. Como consecuencia de la creciente incidencia y de los efectos devastadores de la enfermedad, hay una necesidad urgente y creciente de una farmacoterapia efectiva. El carácter multifactorial de la EA ha propiciado el desarrollo de una variedad de aproximaciones para su corrección farmacológica. Aunque se ha hecho un tremendo progreso en la identificación de los orígenes moleculares de la EA, actualmente no hay cura para esta enfermedad.
La EA está caracterizada por dos principales signos patológicos: las placas de amiloide y los ovillos neurofibrilares, además de la pérdida de células neuronales en regiones cerebrales específicas. Un aumento en la producción del péptido β-amiloide (Aβ) y su posterior deposición en forma de placas de amiloide insolubles, formando las placas seniles extraneuronales, parece representar el suceso patológico clave que desencadena el proceso neurodegenerativo en la EA. Se están desarrollando diferentes estrategias dirigidas a disminuir, prevenir o incluso revertir la generación y deposición del Aβ, con objeto de enlentecer el progreso de la enfermedad y prevenir más pérdidas de células neuronales.
Más de un 40% de candidatos a fármacos anti-Alzheimer en ensayos clínicos tienen como diana la agregación del Aβ/formación de placa amiloide y la formación del Aβ. El candidato a fármaco anti-Alzheimer modificador de la enfermedad en desarrollo más avanzado es el (R)-flurbiprofeno, un modulador de la actividad de la β-secretasa, que, junto con la β-secretasa, está involucrado en la formación del Aβ a partir de la proteína precursora del amiloide (“amyloid precursor protein”, APP). El (R)-flurbiprofeno está en Fase III de ensayos clínicos. En fases más tempranas de ensayos clínicos se encuentran algunos protocolos de inmunización activa o pasiva involucrando vacunas de Aβ de segunda generación con perfil de seguridad mejorado respecto a la vacuna de primera generación AN-1792 o anticuerpos monoclonales anti-Aβ.
En contraste con estas aproximaciones, el tratamiento sintomático de la EA, particularmente el tratamiento de los déficits cognitivos, ha sido atajado con éxito mediante el restablecimiento de neurotransmisores deficientes, particularmente acetilcolina, en el sistema nervioso central (SNC) de los pacientes con EA. Así, los esfuerzos de investigación se han enfocado, entre otros, en el potencial terapéutico de inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) para aliviar la sintomatología de la enfermedad. La aproximación terapéutica más establecida para la EA es el uso de agentes colinomiméticos indirectos con el perfil farmacológico de inhibidores de AChE (tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina) que mejoran la neurotransmisión colinérgica central inhibiendo la degradación de la acetilcolina.
Los inhibidores de AChE han demostrado ser una clase efectiva de fármacos mejorando la función cognitiva y las actividades de la vida diaria, y tener generalmente unos perfiles de tolerabilidad y seguridad favorables. Pruebas recientes sugieren que el enzima AChE tiene también funciones no colinérgicas secundarias. Así, mientras que la AChE tiene una actividad neurotrófica no colinérgica, también puede jugar un papel clave en el desarrollo de las placas seniles, acelerando la deposición del Aβ. Así, la AChE puede unirse al Aβ, promoviendo así la agregación del Aβ como un suceso temprano en la cascada neurodegenerativa de la EA. El efecto proagregante del Aβ de la AChE resulta en deterioro cognitivo en ratones doblemente transgénicos que expresan proteína precursora del amiloide humana y AChE humana (hAChE). Se espera entonces que el bloqueo del sitio periférico de la AChE, la zona de reconocimiento del Aβ dentro del enzima, afecte la agregación del Aβ inducida por AChE y puede constituir una estrategia potencial para modular la progresión de la EA.
Sobre la base de estas premisas, nuevas clases de inhibidores de AChE (AChEIs) han emergido como prometedores candidatos a fármacos anti-Alzheimer modificadores de la enfermedad. De particular interés son aquellos AChEIs capaces de unirse simultáneamente a los sitios periférico y catalítico, que están separados por unos 14 ˚
A al estar localizados en la boca y en el fondo de la garganta que lleva al sitio activo. Aparte de los efectos antiagregantes del Aβ que resultan del bloqueo del sitio periférico, los llamados AChEIs de sitio de unión dual están usualmente dotados de una potente actividad inhibitoria de la AChE debido al número aumentado de interacciones diana-fármaco, superando así la baja actividad de los AChEIs selectivos de sitio periférico.
Se han descrito actividades inhibitorias in vitro de AChE y de la agregación del Aβ inducida por AChE para diferentes familias de AChEIs de sitio de unión dual. Entre ellos, están la memoquina (cf. e.g. A. Cavalli et al., “A Small Molecule targeting the Multifunctional Nature of Alzheimer’s disease”, Angew. Chem. Int. Ed 2007, vol. 46, pp. 3689-3692) o algunos compuestos híbridos que tienen un fragmento de indanona del donepezilo y un resto de tacrina, que se han descrito en WO2004/032929.
En los últimos años se han desarrollado diferentes familias de AChEIs de sitio de unión dual basados en donepezilo que llevan la 5,6-dimetoxi-1-indanona o un fragmento estrechamente relacionado como la unidad de interacción con el sitio periférico, pero sólo en un caso se han determinado los efectos antiagregante del Aβ , en concreto en una familia de híbridos que llevan el fragmento de 5,6-dimetoxi-2-[(4-piperidinil)metil)]-1-indanona del donepezilo (o el derivado de indano del mismo) y una unidad de tacrina como las unidades de interacción del sitio periférico a media garganta y del sitio activo, respectivamente. Estos compuestos se han descrito en WO2007/122274. Estos híbridos son más potentes inhibidores de la hAChE y de la agregación del Aβ inducida por AChE que los modelos donepezilo y tacrina (cf. P. Camps et al., “Novel Donepezil-Based Inhibitors of Acetyl and Butyrylcholinesterase and Acetylcholinesterase-Induced β-Amyloid Aggregation”, J. Med. Chem. 2008, vol. 51, pp. 3588-3598).
Hasta el momento, no se ha comercializado ningún fármaco anti-Alzheimer modificador de la enfermedad. En particular, en relación con AChEIs de sitio de unión dual, sólo hay un ejemplo en ensayos clínicos, conocido como el NP-61 de Noscira, que entró en Fase I de ensayos clínicos en 2007. Así, a pesar de todos los esfuerzos de investigación invertidos en el pasado, hay aún una importante necesidad para encontrar compuestos para el tratamiento de la EA que pudieran modificar el curso de la EA, deteniendo o enlenteciendo el progreso de la enfermedad.
Explicación de la invención
Los inventores han encontrado nuevos compuestos dotados de un perfil multifuncional ya que son capaces de actuar sobre distintas dianas moleculares en la cascada neurodegenerativa, siendo una buena opción farmacológica para afrontar la naturaleza multifactorial de la EA y para detener la progresión de la enfermedad.
Los compuestos de la presente invención son especialmente ventajosos ya que simultáneamente interaccionan con los sitios periféricos, de media garganta y activo de la hAChE, alcanzando no sólo una alta actividad inhibitoria de hAChE, sino también interfieren con la agregación del Aβ inducida por AChE. El primer efecto, de interés, para el tratamiento de la sintomatología de la EA, y el último para la modificación de la progresión de la EA. Además, estos compuestos también presentan una significativa actividad inhibitoria de la butirilcolinesterasa (BChE).
Sorprendentemente, los inventores han encontrado que estos compuestos muestran un significativo efecto inhibitorio sobre la autoagregación del Aβ.
Asimismo, los inventores han encontrado que los compuestos de la presente invención también son capaces de bloquear la formación del Aβ mediante inhibición de la β-secretasa (BACE-1). La BACE-1 se ha investigado ampliamente como diana terapéutica para agentes modificadores de la enfermedad en la EA, ya que la BACE-1 está involucrada en la rotura proteolítica del APP al Aβ y los ratones sin BACE-1 no mostraron ningún fenotipo adverso.
Estos hechos son especialmente relevantes ya que, si se administraran en una fase temprana, estos compuestos podrían detener el proceso neurodegenerativo, es decir deberían ser capaces de interferir en la parte alta de la cascada neurotóxica de la EA y, por lo tanto, modificar positivamente la progresión de la EA.
Además, tal y como se ilustra en los Ejemplos, se ha predicho que los compuestos de la presente invención son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y entrar en el sistema nervioso central (SNC) y, por tanto, deberían ser metabólicamente más robustos que la mayoría de inhibidores de BACE-1 desarrollados hasta el momento, de naturaleza peptídica y con mala farmacocinética en la mayoría de casos.
Por lo tanto, estos compuestos tienen acciones complementarias resultantes de la actuación sobre otras dianas biológicas involucradas en la cascada neurotóxica de la EA. Este perfil farmacológico combinado y farmacocinético hace que estos compuestos sean candidatos muy prometedores a fármacos anti-Alzheimer modificadores de la enfermedad.
La terapia con un único fármaco multimodal es ventajosa sobre la polifarmacia clásica, ya que reduce el riesgo de interacciones fármaco-fármaco y simplifica los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos, la fabricación, formulación, diseños de ensayo clínico, y también los regímenes terapéuticos resultando en un mayor cumplimiento del paciente, que es un tema crítico en el cuidado de la EA.
Así, un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, donde: R1 es un radical (C1-C4)alquilo; R2 yR3 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y metilo; R4 yR5 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxilo; R6 yR7 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxilo; n es un número entero de2a4; m es un número entero de 0 a 1; r y s son números enteros idénticos de 0 a 1; y t y u son números enteros idénticos de 0a1.
Los compuestos de la presente invención tienen un fragmento de 5,6-dimetoxi-2-[(4-piperidinil)metil)]indano como unidad de interacción con el sitio periférico, proporcionando un efecto antiagregante del Aβ. La falta de centros estereogénicos en el fragmento de 5,6-dimetoxi-2-[(4-piperidinil)metil)]indano evita problemas relacionados con la formación y separación de mezclas diastereoméricas al combinarse con las huprinas quirales. La unidad de interacción con el sitio activo de los nuevos compuestos son las huprinas Y y X. Es conocido en la técnica que las huprinas modelo, las denominadas huprinasYyX, presentan un perfil farmacológico multi-diana incluyendo actividad agonista del receptor muscarínico M1, propiedades antagonistas del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), y efectos neuroprotectores in vitro e in vivo frente a toxicidad inducida por NMDA, glutamato y ácido 3-nitropropiónico, aparte de una potente actividad inhibitoria de la hAChE. La longitud del conector se considera la adecuada para proporcionar la distancia necesaria entre la huprina y el fragmento relacionado con el donepezilo, para la unión de sitio dual deseada en los compuestos de la presente invención.
Los nuevos compuestos de fórmula (I) o sus sales pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas, incluyendo formas hidratadas. Así, pueden contener en su estructura cantidades estequiométricas de disolvente en el caso de los solvatos, o de agua en el caso de los hidratos. Se entiende que la invención incluye todas estas formas solvatadas y no solvatadas. La obtención de solvatos e hidratos depende del disolvente usado y de las condiciones de cristalización que pueden ser determinadas por el experto en la materia. Los nuevos compuestos aquí descritos tienen la capacidad de retener moléculas de agua, que en algunos casos no pueden ser eliminadas después de secar las muestras analíticas a 65ºC/30 Torr durante 4 días.
En una realización preferida, los compuestos de formula (I) están en forma de dihidrocloruro.
En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde m, r, and s son 0.
En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde t y u son 1.
En una realización incluso más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde R4 yR5 son metoxilo.
En otra realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquellos donde R1 es metilo o etilo.
En otra realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde R2 es Cl.
En aún otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde n es 2.
En aún otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde n es 3.
En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos que son compuestos enantioméricos sustancialmente puros. Por compuesto enantiomérico sustancialmente puro se entiende como aquél que tiene suficiente exceso enantiomérico para usarse a escala industrial, lo cual depende de cada caso específico, como el experto en la materia encontrará cuando la invención sea explotada. Generalmente, es suficiente con un exceso enantiomérico (e.e.) mayor o igual al 90% y preferiblemente mayor o igual al 98% e.e.
Los compuestos más preferidos son aquellos seleccionados de la siguiente lista:
(±)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro-9-metil-7,11metanocicloocta[b]quinolina ((±)-(Ia)), (±)-compuesto de fórmula (I) con R1=Me, R2=Cl, n=2, m=r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1).
(-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro-9metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((-)-(Ia)).
(±)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro-9-metil7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((±)-(Ib), compuesto de fórmula (I) con R1=Me, R2=Cl, n=3, m=r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1).
(-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro-9metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((-)-(Ib)).
(+)-(7R,11R)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro9-metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((+)-(Ib)).
(±)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11metanocicloocta[b]quinolina ((±)-(Ic), compuesto de fórmula (I) con R1=Et, R2=Cl, n=2, m=r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1).
(-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((-)-(Ic)).
(±)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11metanocicloocta[b]quinolina ((±)-(Id)), compuesto de fórmula (I) con R1=Et, R2=Cl, n=3, m=r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1).
(-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((-)-(Id)).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar el compuesto intermedio de fórmula (II),
con el compuesto de fórmula (III), incluyendo los correspondientes estereoisómeros o mezclas de ellos,
y opcionalmente tratar con un ácido farmacéuticamente aceptable
para formar la sal correspondiente; donde R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,m,n,r,s,tyuson como se definen en la correspondiente reivindicación de compuesto,yXesun grupo saliente.
Preferiblemente, X es un halógeno tal como Cl, Br o I, o un sulfonato de fórmula OSO2R8 donde R8 es un radical seleccionado de (C1-C4)-alquilo, CF3, fenilo, y fenilo mono-o disustituido por un radical (C1-C4)-alquilo. En una realización preferida el grupo saliente es bromuro, mesilato (OSO2Me), besilato (OSO2Ph) o tosilato (OSO2PhMe).
Como se menciona anteriormente, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido tales como dihidrocloruro, pero también cualesquiera otras sales farmacéuticamente aceptables de otros ácidos tales como el bromhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, fumárico, glucónico, láctico, maleico o tartárico.
Estas sales pueden prepararse convencionalmente, es decir, mezclando una disolución de la base libre y el ácido en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol, y recuperando la sal de adición ácida como precipitado, o por evaporación de la disolución.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) son nuevos y forman parte de la invención.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) con X=halógeno pueden prepararse halogenando un compuesto de fórmula (IV) donde R4,R5,R6,R7,r,s,tyu tienen el mismo significado mencionado para el compuesto (II).
La reacción de halogenación puede llevarse a cabo usando cloruro de tionilo, sin final de reacción acuoso alcalino para evitar la formación posterior de subproductos ciclados resultantes de alquilación intramolecular del átomo de nitrógeno de piperidina.
El compuesto de fórmula (II) con X=OSO2R8 se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un haluro de sulfonilo de fórmula ZSO2R8, donde Z es un halógeno en presencia de una base adecuada tal como una amina orgánica terciaria, por ejemplo trietilamina.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) tal como se han definido anteriormente son nuevos y forman parte de la invención.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) pueden prepararse alquilando un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI).
En los compuestos de fórmula (V) y (VI), R4,R5,R6,R7, r,s,t,uyn tienen el mismo significado que en el compuesto (IV)eYesun grupo saliente.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (VI) es 2-bromoetanol o 3-cloro-1-propanol. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo y en presencia de un disolvente apropiado. Un ejemplo de disolvente apropiado es el 1-pentanol.
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos y pueden prepararse tal como se describe por P. Camps et al., in “Novel Donepezil-Based Inhibitors of Acetyl-and Butyrylcholinesterase and Acetylcholinesterase-Induced β-Amyloid Aggregation”, J. Med. Chem. 2008, vol. 51, pp. 3588-3598.
Los compuestos racémicos de fórmula (III) puede prepararse fácilmente a través de una secuencia de cuatro pasos a partir de biciclo[3.3.1]nonano-3,7-diona (cf. P. Camps et al., “New Tacrine-Huperzine A Hybrids (Huprines): Highly Potent Tight-Binding Acetylcholinesterase Inhibitors of Interest for the Treatment of Alzheimer’s disease”, J. Med. Chem. 2000, vol. 43, pp. 4657-4666). Por otro lado, los compuestos enantioméricos sustancialmente puros de fórmula
(III) pueden obtenerse fácilmente a una escala de gramo por resolución cromatográfica quiral de los compuestos racémicos, en concreto por cromatografía líquida de media presión usando triacetato de celulosa microcristalina como fase estacionaria quiral.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de los mismos, junto con cantidades apropiadas de uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
El término “cantidad terapéuticamente efectiva” como se usa aquí, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo, o aliviar en algún grado, uno o más de los síntomas de la EA. La dosis particular de compuesto administrado según esta invención será por supuesto determinado por las circunstancias particulares que rodeen el caso, incluyendo el compuesto administrado, la ruta de administración, la condición particular a ser tratada, y consideraciones similares.
El término “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de un compuesto revelado aquí con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo.
Los términos “excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables” se refieren a un material farmacéuticamente aceptable, composición o vehículo, tales como relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente, o material de encapsulación. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica. Debe ser también adecuado para el uso en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogeneicidad u otros problemas o complicaciones proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable.
El término “tratamiento” pretende incluir el alivio o la erradicación de un desorden, enfermedad, o condición, o el alivio o la erradicación de la(s) causa(s) del desorden, enfermedad, o condición propiamente.
Tal como se ha mencionado anteriormente y se ilustra en los Ejemplos, los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de inhibir AChE, BChE, la agregación del Aβ inducida por AChE y autoinducida y la BACE-1, y también tienen la capacidad de atravesar la BHE según se ha determinado usando un ensayo con una membrana artificial.
Así, un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de ellos, para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la EA. Este aspecto puede también formularse como el uso de los compuestos de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la EA en un mamífero incluyendo un humano. La invención también se relaciona con un método de tratamiento y/o profilaxis de un mamífero, incluyendo un humano, sufriendo o siendo susceptible de padecer de la EA, dicho método comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezclas de ellos, junto con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra “comprende” y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas aquí indicadas.
Ejemplos
Métodos Generales
Los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos con un aparato de puntos de fusión MFB 595010M Gallenkamp.
Los análisis elementales y espectros de masas de alta resolución se llevaron a cabo en el Servicio de Microanálisis del IIQAB (CSIC, Barcelona, España) con un analizador Carlo Erba modelo 1106, y en los Servicios Científico-Técnicos de la Universidad de Barcelona con un espectrómetro LC/MSD TOF D’Agilent Technologics.
Los espectros de IR se realizaron en un espectrofotómetro Perkin-Elmer Spectrum RX I. Los valores de absorción se expresan como números de onda (cm−1); sólo se dan las bandas de absorción significativas.
La cromatografía en columna se llevó a cabo con gel de sílice 60 AC.C (35-70 mesh, SDS, ref 2000027) o con un equipo Biotage FLASH 40M Silica (KP-SilTM 40-63 μm, cartuchos de 40×150 mm). La cromatografía en capa fina se realizó con láminas soportadas en aluminio con gel de sílice 60 F254 (Merck, ref 1.05554), y las manchas se visualizaron con luz UV light y con disolución acuosa al 1% de KMnO4.
Para la cristalización se usaron disolventes de grado analítico, mientras que en las reacciones, extracciones y cromatografía en columna se usaron disolventes puros para síntesis.
Con propósitos de caracterización, los nuevos compuestos se transformaron en los correspondientes dihidrocloruros, y se recristalizaron. Las muestras analíticas de todos los nuevos híbridos que fueron sometidos a evaluación farmacológica poseen una pureza ≥ 95% tal como se evidenció por sus análisis elementales y, en los híbridos enantiopuros, también por HPLC. Cabe destacar que, tal como se describió previamente para unos compuestos diméricos derivados de tacrina, los nuevos compuestos descritos aquí tienen la capacidad de retener moléculas de agua, que no pueden ser eliminadas después de secado de las muestras analíticas a 65ºC/30 Torr durante 4 días. Así, los análisis elementales de estos compuestos mostraron la presencia de cantidades variables de agua.
Ejemplo 1
Preparación de 2-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]metil}-5,6-dimetoxiindano ((IVa), compuesto (IV) con n=2, r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1))
Una mezcla de 5,6-dimetoxi-2-[(4-piperidinil)metil]indano (compuesto (V) con r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1) (970 mg, 3.53 mmol, 1 equiv) y 2-bromoetanol (compuesto (VI) con n=2, Y=Br) (0.5 mL, 0.88 g, 7.05 mmol, 2 equiv) en 1-pentanol se calentó bajo reflujo durante 48 h. La suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt (60 mL) y se extrajo con HCl acuoso 1 N (3×20 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con AcOEt (4×20 mL), se alcalinizaron con lentejas de NaOH (pH = 12), y se extrajeron con CH2Cl2 (3×30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para dar un residuo sólido gris (861 mg), que fue sometido a cromatografía en columna (gel de sílice de 35-70 μm, mezclas CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% como eluyente). Eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 92:8:0.5, el compuesto del título (616 mg, 55% de rendimiento) se aisló como un sólido blanco. Eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 90:10:0.5 a 80:20:0.5, se aisló la piperidina (V) de partida (193 mg) (68% de basado en piperidina de partida reaccionada). Caracterización: Rf 0.27 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 8.5:1.5:0.05); pf 78-79ºC (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 92:8:0.5); IR (KBr) ν 3514 (O-H st) cm−1. Análisis elemental, calculado para C19H29NO3 C 71.44, H 9.15, N 4.38; encontrado C 71.41, H 9.09, N 4.36.
Ejemplo 2
Preparación de 2-{[1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il]metil}-5,6-dimetoxiindano ((IVb), compuesto (IV) con n=3, r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1))
Se preparó tal como se ha descrito para el compuesto del Ejemplo 1, a partir de 5,6-dimetoxi-2-[(4-piperidinil) metil]indano (compuesto (V) con r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1) (1.09 g, 3.96 mmol, 1 equiv) y 3-cloro-1-propanol (compuesto (VI) con n=3, Y=Cl) (0.7 mL, 0.79 g, 8.37 mmol, 2 equiv). Se obtuvo un residuo sólido gris (1.02 g) que fue sometido a cromatografía en columna (gel de sílice de 35-70μm, mezclas CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% como eluyente). Eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 92:8:0.5, se aisló el compuesto del título (577 mg, 44% de rendimiento) como un sólido blanco. Eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50%
90:10:0.5 a 85:15:0.5, se aisló piperidina de partida (78 mg) (47% de rendimiento del compuesto del título basado en piperidina reaccionada). Caracterización: Rf 0.29 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 9:1:0.05); pf 85-86ºC (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 92:8:0.5); IR (KBr) ν 3172 (O-H st) cm−1. Análisis elemental, calculado para C20H31NO3 C 72.04, H 9.37, N 4.20; encontrado C 72.06, H 9.25, N 4.16.
Ejemplo 3
Preparación del hidrocloruro de 2-{[1-(2-cloroetil)piperidin-4-il]metil}-5,6-dimetoxiindano ((IIa), compuesto (II) con n=2, r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1, X=Cl en forma de hidrocloruro))
Sobre una disolución enfriada a 5ºC del compuesto (IVa) del Ejemplo 1 (566 mg, 1.77 mmol, 1 equiv) en CH2Cl2 (25 mL), se añadió gota a gota SOCl2 (6.43 mL, 10.5 g, 88.2 mmol, 50 equiv). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo sólido marrón claro resultante se redisolvió en CH2Cl2 (5×10 mL) y se evaporó al vacío para dar compuesto del título crudo (671 mg), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 4
Preparación del hidrocloruro de 2-{[1-(3-cloropropil)piperidin-4-il]metil}-5,6-dimetoxiindano ((IIb), compuesto (II) con n=3, r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1, X=Cl en forma hidrocloruro))
Se preparó tal como se describe para el compuesto (IIa) del Ejemplo 3, a partir del compuesto (IVb) del Ejemplo 2 (694 mg, 2.08 mmol, 1 equiv) y SOCl2 (7.6 mL, 12.4 g, 104 mmol, 50 equiv). Se obtuvo el compuesto del título crudo (825 mg) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 5
Procedimiento general para la reacción de ω-cloroalquilpiperidinas de fórmula (II) con huprinas de fórmula (III)
Se preparó una disolución de huprina de fórmula (III) (1 mmol) en DMSO anhidro (4.5 mL) calentando a 70ºC en un baño de agua, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadió a una mezcla de KOH pulverizado (343 mg de reactivo de 85% de pureza, 5.2 mmol) y tamiz molecular de 4 ˚
A (aproximadamente 600 mg). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante2hy entonces se trató, gota a gota, con una disolución de ω-cloroalquilpiperidina de fórmula (II) en forma de hidrocloruro (1.2 mmol) en DMSO (1.5-5 mL), previamente preparada por calentamiento a 70ºC en un baño de agua. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3-5 días, se diluyó con agua (30-100 mL), y se extrajo con CH2Cl2 (4×20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3×30 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro, y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo sólido o líquido marrón, que fue sometido a cromatografía en columna (gel de sílice de 35-70 μm o equipo Biotage FLASH 40M Silica (KP-SilTM 40-63 μm, cartuchos de 40×150 mm), mezclas CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% o hexano/AcOEt/Et3N como eluyente).
Los híbridos donepezilo-huprina de fórmula (I) se transformaron en los correspondientes dihidrocloruros como sigue: Una disolución de la base libre (1 mmol) en CH2Cl2 (10-50 mL) se filtró a través de un PTFE de 0.45 μmyse trató con exceso de una disolución metanólica de HCl (9 mmol). La disolución se concentró al vacío a sequedad y el residuo sólido se recristalizó de mezclas MeOH/AcOEt y/o se secó a 65ºC/30 Torr durante 4 días.
Ejemplo 6
Preparación de (±)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro9-metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((±)-(Ia)), compuesto de fórmula (±)-(I) con R1=Me, R2=Cl, n=2, m=r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1))
A partir de compuesto de fórmula (±)-(IIIa) (compuesto (±)-(III) con R1=Me, R2=Cl y m=0) (235 mg, 0.83 mmol) e hidrocloruro del compuesto de fórmula (IIa) crudo (compuesto (II) con n=2, r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1, X=Cl en forma de hidrocloruro) del Ejemplo 3 (alícuota de 371 mg de una cantidad total de 671 mg del producto crudo obtenido a partir de 566 mg (1.77 mmol) de compuesto (IVa) de Ejemplo 1), se obtuvo un residuo sólido marrón (384 mg) que se sometió a cromatografía en columna [gel de sílice de 35-70 μm (50 g), CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 99:1:0.4], para proporcionar sucesivamente compuesto de fórmula (±)-(Ia) (103 mg, 21% de rendimiento) como un sólido amarillo claro, una mezcla (±)-(Ia)/(±)-(IIIa) en proporción aproximada 64:36 (1H RMN) (114 mg, 36% de rendimiento total de (±)-(Ia)), y huprina de partida (±)-(IIIa) (47 mg) (58% de rendimiento total de (±)-(Ia) basado en (±)-(IIIa) reaccionado). Caracterización: (±)-(Ia): Rf = 0.64 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 9:1:0.05). (±)(Ia)·2HCl: pf 200-202ºC (CH2Cl2/MeOH 6:7); IR (KBr) ν 3500-2500 (máx a 3417, 3256, 3055, 3001, 2928, 2835, N-H, +N-H, O-H, y C-H st), 1630, 1581, y 1504 (ar-C-C y ar-C-N st) cm−1; HRMS calculado para (C36H4435ClN3O2 + H+) 586.3194, encontrado 586.3207. Análisis elemental, calculado para (C36H44ClN3O2 ·2HCl·3H2O) C 60.63, H 7.35, N 5.89, Cl 14.91; encontrado C 60.90, H 7.05, N 5.93, Cl 15.06.
Ejemplo 7
Preparación de (-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro-9-metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((-)-(Ia))
A partir de (-)-(IIIa) (>99% ee, 295 mg, 1.04 mmol) e hidrocloruro del compuesto de fórmula (IIa) crudo (alícuota de 473 mg de una cantidad total de 2.50 g del producto crudo obtenido a partir de 2.20 g (6.90 mmol) de compuesto (IVa)) con un tiempo de reacción de 5 días, se obtuvo un residuo sólido marrón (686 mg) y se sometió a cromatografía en columna [gel de sílice de 35-70 μm (68 g), mezclas CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50%]. Eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 99:1:0.2 a 98:2:0.2, se aislaron sucesivamente compuesto de fórmula (-)-(Ia) (106 mg, 17% de rendimiento) y una mezcla (-)-(Ia)/(-)-(IIIa) en proporción aproximada 55:45 (1H RMN) [210 mg, 36% de rendimiento total de (-)-(Ia), 54% de rendimiento total de (-)-(Ia) basado en huprina (-)(IIIa) reaccionada] como un aceite incoloro y un aceite amarillento, respectivamente. Caracterización: (-)-(Ia): Rf=
0.64 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 9:1:0.05). (-)-(Ia)·2HCl: [α]20D = -139 (c 0.96, MeOH); pf 228-230ºC (CH2Cl2/MeOH 4:1); IR (KBr) μ 3600-2500 (máx a 3551, 3388, 3342, 3229, 3056, 2928, 2842, 2701, N-H, +N-H, O-H, y C-H st), 1629, 1582, y 1505 (ar-C-C y ar-C-N st) cm−1.HRMS calculado para (C36H4435ClN3O2 +H+) 586.3194, encontrado 586.3193. Análisis elemental, calculado para (C36H44ClN3O2 ·2HCl·2H2O) C 62.20, H 7.25, N 6.04, Cl 15.30; encontrado C 62.45, H 7.20, N 6.19, Cl 15.13.
Ejemplo 8
Preparación de (±)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro-9-metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((±)-(Ib), compuesto de fórmula (±)-(I) con R1=Me, R2=Cl, n=3, m=r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1))
A partir de (±)-(IIIa) (311 mg, 1.09 mmol) e hidrocloruro del compuesto de fórmula (IIb) crudo (alícuota de 508 mg de una cantidad total de 825 mg del producto crudo obtenido a partir de 694 mg (2.08 mmol) de compuesto (IVb)), se obtuvo un residuo sólido marrón (641 mg). Tras tres purificaciones sucesivas por cromatografía en columna (gel de sílice de 35-70 μm (65 g), CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 99:1:0.2 a 92:8:0.2 + equipo Biotage FLASH 40M Silica, CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 98:2:0.2 + equipo Biotage FLASH 40M Silica, CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 100:0:0.2 a 95:5:0.2), se aislaron una mezcla (±)-(IIIa)/(±)-(Ib) en proporción aproximada 38:62 (1H RMN) (152 mg) y compuesto de fórmula (±)-(Ib) [136 mg, 21% de rendimiento aislado, 35% de rendimiento total, 43% de rendimiento total basado en huprina (±)-(IIIa) reaccionada] como un sólido y aceite amarillentos, respectivamente. Caracterización: (±)-(Ib): Rf = 0.59 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 9:1:0.05). (±)-(Ib)·2HCl: pf 184186ºC (MeOH/AcOEt 1:8); IR (KBr) ν 3600-2500 (máx a 3417, 3252, 3060, 2995, 2928, 2835, N-H, +N-H, O-H, y C-H st), 1630, 1581, y 1504 (ar-C-C y ar-C-N st) cm−1. HRMS calculado para (C37H4635ClN3O2 +H+) 600.3351, encontrado 600.3358. Análisis elemental, calculado para (C37H46ClN3O2 ·2HCl·2H2O) C 62.66, H 7.39, N 5.93, Cl 15.00; encontrado C 62.29, H 7.19, N 5.71, Cl 15.05.
Ejemplo 9
Preparación de (-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-6,7,10,11tetrahidro-9-metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((-)-(Ib))
A partir de (-)-(IIIa) (>99% ee, 200 mg, 0.70 mmol) e hidrocloruro del compuesto de fórmula (IIb) crudo (alícuota de 276 mg de una cantidad total de 1.29 g del producto crudo obtenido a partir de 1.30 g (3.90 mmol) de compuesto (IVb)), se obtuvo un residuo oleoso marrón (415 mg) que se sometió a cromatografía en columna [gel de sílice de 35-70 μm (42 g), CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 99:1:0.2], para proporcionar sucesivamente una mezcla (-)-(IIIa)/(-)-(Ib) en proporción aproximada 22:78 (1H RMN) (65 mg) y compuesto de fórmula (-)-(Ib) [64 mg, 15% de rendimiento aislado, 27% de rendimiento total, 29% de rendimiento total basado en (-)-(IIIa) reaccionada] como aceites amarillentos. Caracterización: (-)-(Ib): Rf = 0.62 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 9:1:0.05). (-)(Ib)·2HCl: [α]20D = -139 (c 0.11, MeOH); pf 206-208ºC (CH2Cl2/MeOH 5:1); IR (KBr) ν 3600-2500 (máx a 3371, 3232, 3119, 3055, 2924, 2856, 2646, N-H, +N-H, O-H, y C-H st), 1630, 1582, y 1502 (ar-C-C y ar-C-N st) cm−1. HRMS calculado para (C37H4635ClN3O2 +H+) 600.3351, encontrado 600.3344. Análisis elemental, calculado para (C37H46ClN3O2 ·2HCl·3.5H2O) C 60.36, H 7.53, N 5.71, Cl 14.45; encontrado C 60.07, H 7.29, N 5.34, Cl 14.79.
Ejemplo 10
Preparación de (+)-(7R,11R)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-6,7,10, 11-tetrahidro-9-metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((+)-(Ib))
A partir de (+)-(IIIa) (>99% ee, 283 mg, 0.99 mmol) e hidrocloruro del compuesto de fórmula (IIb) crudo (alícuota de 461 mg de una cantidad total de 1.29 g del producto crudo obtenido a partir de 1.30 g (3.90 mmol) de compuesto (IVb)), se obtuvo un residuo oleoso marrón (590 mg) y se sometió a cromatografía en columna [gel de sílice de 3570 μm (59 g), hexano/AcOEt/Et3N 50:50:0.2], para proporcionar sucesivamente (+)-(IIIa) de partida (41 mg) como un sólido amarillento, y una mezcla (+)-(IIIa)/(+)-(Ib) en proporción aproximada 35:65 (1H RMN) (20 mg) y compuesto de fórmula (+)-(Ib) [279 mg, 47% de rendimiento aislado, 49% de rendimiento total, 59% de rendimiento total basado en (+)-(IIIa) reaccionado] como aceites amarillentos. Caracterización: (+)-(Ib): Rf = 0.58 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 9:1:0.05). (+)-(Ib)·2HCl: [α]20D = +140 (c 0.82, MeOH); pf 198-199ºC (MeOH/AcOEt 2:13); IR (KBr) ν 3600-2500 (máx a 3400, 3220, 3119, 3061, 3014, 2920, 2897, 2833, 2628, 2552, N-H, +N-H, O-H, y C-H st), 1630, 1605, 1583, y 1504 (ar-C-C y ar-C-N st) cm−1. HRMS calculado para (C37H4635ClN3O2 +H+) 600.3351, encontrado 600.3352. Análisis elemental, calculado para (C37H46ClN3O2 ·2HCl·2.5H2O) C 61.88, H 7.44, N 5.85, Cl 14.81; encontrado C 62.14, H 7.22, N 5.81, Cl 14.38.
Ejemplo 11
Preparación de (±)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((±)-(Ic), compuesto de fórmula (±)-(I) con R1=Et, R2=Cl, n=2, m=r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1))
A partir de compuesto de fórmula (±)-(IIIb) (compuesto (±)-(III) con R1=Et, R2=Cl y m=0) (322 mg, 1.08 mmol) e hidrocloruro del compuesto de fórmula (IIa) crudo [alícuota de 464 mg de una cantidad total de 503 mg del producto crudo obtenido a partir de 396 mg (1.24 mmol) de compuesto (IVa)], se obtuvo un residuo sólido marrón (549 mg) y se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice de 35-70 μm (55 g), mezclas CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50%). Eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 99:1:0.2 a 95:5:0.2, se aisló compuesto de fórmula (±)-(Ic) (181 mg, 28% de rendimiento) como un sólido amarillento. Caracterización: (±)-(Ic): Rf = 0.58 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 9:1:0.05). (±)-(Ic)·2HCl: pf 222-225ºC (MeOH/AcOEt 2:9); IR (KBr) ν 36002500 (máx a 3402, 3256, 3226, 3056, 2925, 2851, 2707, 2651, N-H, +N-H, O-H, y C-H st), 1629, 1582, 1557, y 1505 (ar-C-C y ar-C-N st) cm−1. HRMS calculado para (C37H4635ClN3O2 +H+) 600.3351, encontrado 600.3358. Análisis elemental, calculado para (C37H46ClN3O2 ·2HCl·1.5H2O) C 63.47, H 7.34, N 6.00, Cl 15.19; encontrado C 63.51, H 7.18, N 5.94, Cl 15.21.
Ejemplo 12
Preparación de (-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-9-etil-6,7,10, 11-tetrahidro-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((-)-(Ic))
A partir de (-)-(IIIb) (>99% ee, 303 mg, 1.02 mmol) e hidrocloruro del compuesto de fórmula (IIa) crudo [alícuota de 413 mg de una cantidad total de 2.50 g del producto crudo obtenido a partir de 2.20 g (6.90 mmol) de compuesto (IVa), se obtuvo un residuo sólido marrón (555 mg) que se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice de 3570 μm (55 g), mezclas CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50%). Eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50%
99:1:0.2 a 98:2:0.2, se aislaron sucesivamente compuesto de fórmula (-)-(Ic) (110 mg, 18% de rendimiento) y una mezcla (-)-(Ic)/(-)-(IIIb) en proporción aproximada 68:32 (1H RMN) [156 mg, 35% de rendimiento total de (-)-(Ic), 43% de rendimiento total de (-)-(Ic) basado en huprina (-)-(IIIb) reaccionada] como aceites incoloro y amarillento, respectivamente. Caracterización: (-)-(Ic): Rf = 0.58 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 9:1:0.05). (-)-(Ic)·2HCl: [α]20D = -140 (c 1.39, MeOH); pf 251-252ºC (CH2Cl2/MeOH 4:1); IR (KBr) ν 3500-2500 (máx a 3402, 3220, 3117, 3047, 2927, 2904, 2837, 2718, 2677, 2642, 2505, N-H, +N-H, O-H, y C-H st), 1631, 1601, 1582, y 1502 (ar-C-C y ar-C-N st) cm−1. HRMS calculado para (C37H4635ClN3O2 +H+ ) 600.3351, encontrado 600.3353. Análisis elemental, calculado para (C37H46ClN3O2 ·2HCl·1.75H2O) C 63.06, H 7.37, N 5.96, Cl 15.09; encontrado C 63.03, H 7.27, N 5.94, Cl 14.50.
Ejemplo 13
Preparación de (±)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((±)-(Id), compuesto de fórmula (±)-(I) con R1=Et, R2=Cl, n=3, m=r=s=0, R4=R5=OMe, t=u=1))
A partir de compuesto de fórmula (±)-(IIIb) (230 mg, 0.77 mmol) e hidrocloruro del compuesto de fórmula (IIb) crudo (alícuota de 358 mg de una cantidad total de 1.69 g del producto crudo obtenido a partir de 1.33 g (3.99 mmol) de compuesto (IVb)), se obtuvo un residuo sólido marrón (412 mg) y se sometió a cromatografía en columna (equipo Biotage FLASH 40M Silica, mezclas CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50%). Eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 99:1:0.2 a 97:3:0.2, se aislaron sucesivamente una mezcla (±)-(IIIb)/(±)-(Id) en proporción aproximada
10:90 (1H RMN) (138 mg) y compuesto de fórmula (±)-(Id) (97 mg, 21% de rendimiento aislado, 47% de rendimiento total, 50% de rendimiento total basado en huprina (±)-(IIIb) reaccionada) como un aceite y un sólido amarillentos, respectivamente. Caracterización: (±)-(Id): Rf = 0.59 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 9:1:0.05). (±)-(Id)·2HCl: pf 210-211ºC (MeOH/AcOEt 1:8); IR (KBr) ν 3600-2500 (máx a 3372, 3254, 3120, 3055, 2926, 2837, 2723, N-H, +N-H, O-H, y C-H st), 1630, 1583, y 1503 (ar-C-C y ar-C-N st) cm−1. HRMS calculado para (C38H4835ClN3O2 +H+) 614.3507, encontrado 614.3515. Análisis elemental, calculado para (C38H48ClN3O2 ·2HCl·2.5H2O) C 62.33, H 7.57, N 5.74, Cl 14.53; encontrado C 62.11, H 7.19, N 5.59, Cl 14.79.
Ejemplo 14
Preparación de (-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-9-etil-6,7, 10,11-tetrahidro-7,11-metanocicloocta[b]quinolina ((-)-(Id))
A partir de (-)-(IIIb) (>99% ee, 311 mg, 1.04 mmol) e hidrocloruro del compuesto de fórmula (IIb) crudo (alícuota de 408 mg de una cantidad total de 1.29 g del producto crudo obtenido a partir de 1.30 g (3.90 mmol) de compuesto (IVb), se obtuvo un residuo oleoso marrón (610 mg). Tras dos purificaciones sucesivas por cromatografía en columna (gel de sílice de 35-70 μm (76 g), CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 99:1:0.2 + gel de sílice de 35-70 μm (45 g), hexano/AcOEt/Et3N 50:50:0.2), se aislaron huprina (-)-(IIIb) de partida (143 mg) y el compuesto de fórmula (-)(Id) [151 mg, 24% de rendimiento, 44% de rendimiento basado en huprina (-)-(IIIb) reaccionada] como un sólido y un aceite amarillentos, respectivamente. Caracterización: (-)-(Id): Rf = 0.61 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH acuoso al 50% 9:1:0.05). (-)-(Id)·2HCl: [α]20D = -136 (c = 0.10, MeOH); pf 234-236ºC (CH2Cl2/MeOH 5:2); IR (KBr) 3600-2500 (máx a 3419, 3129, 3064, 2925, 2852, N-H, +N-H, O-H, y C-H st), 1629, 1583, y 1505 (ar-C-C y ar-C-N st) cm−1. HRMS calculado para (C38H4835ClN3O2 +H+ ) 614.3507, encontrado 614.3501. Análisis elemental, calculado para (C38H48ClN3O2 ·2HCl·3H2O) C 61.58, H 7.61, N 5.67, Cl 14.35; encontrado C 61.56, H 7.43, N 5.41, Cl 14.10.
Ejemplo 15
Ensayo de inhibición de la AChE y la BChE
La actividad inhibitoria de la AChE de los compuestos (Ia)-(Id) se evaluó espectrofotométricamente a 25ºC por el método de Ellman et al., usando AChE recombinante humana y yoduro de acetiltiocolina (0.13 mM) como sustrato (cf. G.L. Ellman et al., “New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity” Biochem. Pharmacol. 1961, vol. 7, pp. 88-95). La reacción tuvo lugar en un volumen final de 3 mL de 0.1 M disolución de tampón fosfato pH 8.0, conteniendo 0.04 unidades de hAChE, y disolución 333 μM de ácido 5,5’-ditiobis(2-nitrobenzoico) (DTNB) usada para producir el anión amarillo del ácido 5-tio-2-nitrobenzoico. Las curvas de inhibición se realizaron por triplicado incubando al menos 12 concentraciones de inhibidor durante 15 min. Una muestra triplicada sin inhibidor estuvo siempre presente para rendir el 100% de actividad AChE. La reacción se paró con 100 μLde eserina 1 mM, y la producción de color se midió a 414 nm.
Las determinaciones de la actividad inhibitoria de BChE se llevaron a cabo similarmente por el método de Ellman et al., usando 0.035 unidades de BChE de suero humano y butiriltiocolina 0.56 mM, en lugar de AChE y acetiltiocolina, en un volumen final de 1 mL.
Los datos a partir de experimentos concentración-inhibición de los inhibidores se calcularon por análisis de regresión no lineal, usando el programa GraphPad Prism (GraphPad Software; San Diego, USA), que dio estimaciones de las IC50 (concentración de fármaco que produce el 50% de inhibición de la actividad el enzima). Los resultados están expresados como media ± error estándar de la media de al menos 4 experimentos realizados por triplicado. DTNB, acetiltiocolina, butiriltiocolina, y los enzimas se adquirieron de Sigma y la eserina de Fluka.
Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 1. Incluye las actividades inhibitorias de AChE y BChE de los hidrocloruros del donepezilo, de las huprinas Y y X racémicas y enantiopuras como compuestos de referencia, y de los dihidrocloruros de los compuestos (Ia)-(Id) racémicos y enantiopuros. Los valores están expresados como media ± error estándar de la media de al menos cuatro experimentos. Concentración inhibitoria IC50 (nM) de la actividad de la AChE recombinante humana o de la BChE de suero humano. La selectividad de AChE significa IC50 hBChE/IC50 hAChE.
Los compuestos (Ia)-(Id) racémicos y enantioméricos sustancialmente puros son potentes inhibidores de la hAChE, presentando valores de IC50 en el rango nanomolar bajo a medio. El compuesto más potente, (-)-(Ib) es 8 veces más potente que el donepeziloy8veces menos potente que la (-)-huprina Y modelo. Aunque los compuestos (Ia)-(Id) son selectivos para la inhibición de AChE frente a BChE, son moderadamente potentes inhibidores de hBChE.
TABLA 1
Actividad inhibitoria de AChE y BChE
Ejemplo 16
Ensayo de inhibición de la agregación del Aβ1−40 inducida por AChE
La capacidad de los compuestos (Ia)-(Id) para inhibir la agregación del Aβ inducida por AChE se determinó usando un método de fluorescencia de tioflavina T (cf. M. Bartolini et al., “β-Amyloid Aggregation Induced by Human Acetylcholinesterase: Inhibition Studies”, Biochem. Pharmacol. 2003, vol. 65, pp. 407-416).
La tioflavina T (Basic Yellow 1), el polvo liofilizado de AChE recombinante humana, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2propanol (HFIP), se adquirieron de Sigma Chemicals. El DMSO absoluto sobre tamices moleculares era de Fluka. El agua era desionizada y doblemente destilada. El Aβ1−40, suministrado como sal trifluoroacetato, se adquirió de Bachem AG (Bubendorf, Switzerland). El Aβ1−40 (2mgmL−1) se disolvió en HFIP y se liofilizó. Las disoluciones 1 mM de los inhibidores evaluados se prepararon por disolución en MeOH.
Alícuotas de 2 μL de péptido Aβ1−40, liofilizado a partir de una disolución de 2 mg mL−1 de HFIP y disuelto en DMSO, se incubaron durante 24 h a temperatura ambiente en tampón fosfato sódico 0.215 M (pH 8.0) a una concentración final de 230 μM. Para experimentos de co-incubación se añadieron alícuotas de (16 μL) de hAChE (concentración final 2.30 μM, Aβ/AChE relación molar 100:1) y AChE en presencia de 2 μL del inhibidor evaluado (concentración final del inhibidor 100 μM) en disolución de tampón fosfato sódico 0.215 M pH 8.0. Se prepararon blancos conteniendo Aβ1−40 solo, AChE recombinante humana sola, y Aβ1−40 más inhibidores evaluados en tampón fosfato sódico 0.215 M (pH 8.0). El volumen final de cada vial fue de 20 μL. Cada ensayo fue realizado por duplicado. Para cuantificar la formación de fibrillas de amiloide, se aplicó entonces el método de fluorescencia de la tioflavina
T. Las intensidades de fluorescencia debida a la conformación en láminas β se monitorizaron durante 300 s a λem = 490 nm (λexc = 446 nm). El porcentaje de inhibición de la agregación inducida por AChE debida a la presencia del compuesto evaluado se calculó siguiendo la siguiente expresión: 100 -(IFi/IFo × 100) donde IFi eIFo son las intensidades de fluorescencia obtenidas para Aβ más AChE en presencia y en ausencia de inhibidor, respectivamente, menos las intensidades de fluorescencia debidas a los respectivos blancos.
También se determinó el efecto antiagregante del Aβ de las huprinasYyX racémicas y (-)-y (+)-enantiopuras, mientras que el del donepezilo ya estaba descrito en la referencia mencionada anteriormente en este Ejemplo.
Los compuestos de fórmula (Ia)-(Id) inhiben significativamente, a una concentración 100 μM, la agregación del Aβ inducida por hAChE, con porcentajes de inhibición entre 27% y 50% (Tabla 2), en todos los casos mayores que los del único AChEI de sitio de unión dual comercializado donepezilo (22%), probablemente como resultado de una mejor unión de sitio dual a la AChE, y en la mayoría de casos también mayores que los de las huprinas modelo, que presentaron una remarcable actividad inhibitoria (12-37%).
Los compuestos más potentes fueron los híbridos con conector trimetilénico (±)-(Ib), (-)-(Ib), (±)-(Id), y (-)-(Id), así como el híbrido con conector etilénico (±)-(Ia), todos ellos con porcentajes de inhibición entre 40% y 50%.
Los resultados de la inhibición de la agregación del Aβ1−40 inducida por AChE por los hidrocloruros del donepezilo, huprinas Y y X racémicas y enantiopuras, y los dihidrocloruros de los compuestos de fórmula (I) racémicos y enantiopuros se resumen en la Tabla 2 de más abajo.
Cabe destacar que estos ensayos se realizan usando altas concentraciones de AChE, Aβ e inhibidor. Tal como se explica por D. Muñoz-Torrero et al., en la página 2451 de Curr. Med. Chem. 2008, vol. 15, pp. 2433-2455, si se considera la relación de concentración inhibidor/AChE en el ensayo de Ellman para la determinación de la actividad inhibitoria de la AChE y en el ensayo fluorimétrico basado en tioflavina T para la determinación de la actividad inhibitoria de la agregación del Aβ inducida por AChE, los valores resultantes son verdaderamente de la misma magnitud. Así, parece razonable que cantidades similares de un inhibidor dado puedan conducir a ambas actividades inhibitorias.
Ejemplo 17
Ensayo de inhibición de la autoagregación del Aβ1−42
Como se describe en un protocolo publicado previamente (cf. M. Bartolini et al., “Insight into the Kinetic of Amyloid Beta (1-42) Peptide Self-Aggregation: Elucidation of Inhibitors’ Mechanism of Action”, ChemBioChem 2007, vol. 8, pp. 2152-2161), muestras de Aβ1−42 pretratadas con HFIP (Bachem AG, Switzerland) se solubilizaron con una mezcla CH3CN/Na2CO3/NaOH (48.4:48.4:3.2). Los experimentos se realizaron incubando el péptido en tampón fosfato 10 mM (pH = 8.0) conteniendo NaCl 10 mM, a 30ºC durante 24 h (concentración final de Aβ 50 μM) con y sin inhibidor (10 μM, Aβ/inhibidor = 5/1). Se prepararon y evaluaron blancos conteniendo los inhibidores evaluados. Para cuantificar la formación de fibrillas de amiloide, se usó el método de fluorescencia de la tioflavina T (cf. M. Bartolini et al., “β-Amyloid Aggregation Induced by Human Acetylcholinesterase: Inhibition Studies”, Biochem. Pharmacol. 2003, vol. 65, pp. 407-416). Después de incubación, las muestras se diluyeron hasta un volumen final de 2.0 mL con tampón glicina-NaOH 50 mM (pH 8.5) conteniendo tioflavina T 1.5 μM. Se llevó a cabo un registro de 300 segundos de la intensidad de fluorescencia (λexc = 446 nm; λem = 490 nm, FP-6200 fluorómetro, Jasco Europe), y los valores meseta se promediaron tras sustraer la fluorescencia basal de la disolución de tioflavina T 1.5 μM. Las intensidades de fluorescencia se compararon y el porcentaje de inhibición debido a la presencia del inhibidor se calculó por la siguiente fórmula: 100 -(IFi/IFo × 100) donde IFi eIFo son las intensidades de fluorescencia obtenidas para Aβ1−42 en presencia y en ausencia del inhibidor, respectivamente.
Los compuestos de fórmula (Ia)-(Id) inhiben significativamente la autoagregación del Aβ al ser evaluados a una concentración 5 veces menor que la del Aβ, con porcentajes de inhibición entre 16% y 30%, en todos los casos mayores que el del donepezilo (<5%) y la (-)-y (+)-huprina Y (compuesto de fórmula (III) donde R1=Me, R2=Cl y m=0 (10% y 13%, respectivamente), mientras que son aproximadamente equipotentes con la huprina X racémica y enantiopura (compuesto de fórmula (III) donde R1=Et, R2=Cl y m=0 (23-25%).
Los resultados de la inhibición de la autoagregación del Aβ por los hidrocloruros del donepezilo, las huprinas Y y X racémicas y enantiopuras, y los dihidrocloruros de los compuestos de fórmula (I) racémicos y enantiopuros se resumen en la Tabla 2 de más abajo.
Ejemplo 18
Ensayo de inhibición de la β-secretasa (BACE-1)
Los estudios de inhibición de la β-secretasa (BACE-1, Sigma) se realizaron empleando un péptido mimetizando la secuencia del APP como sustrato (M-2420, Bachem). Se empleó el siguiente procedimiento: 5 μL de compuesto a evaluar (o DMSO) se preincubaron con 175 μL del enzima (c = 10.6 nM) durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió entonces el sustrato (3 μM) y se dejó reaccionar durante 15 min. La señal de fluorescencia se leyó a λem =405 nm (λexc = 320 nm). Se compararon las intensidades de fluorescencia con y sin inhibidor y se calculó el porcentaje de inhibición debida a la presencia del compuesto a evaluar. El % de inhibición debido a la presencia de una creciente concentración de compuesto a evaluar se calculó por la siguiente expresión: 100 -(IFi/IFo × 100) donde IFi eIFo son las intensidades de fluorescencia obtenidas para la BACE-1 en presencia y en ausencia de inhibidor, respectivamente. Se obtuvo la curva de inhibición para el compuesto más potente representando el % de inhibición frente al logaritmo de la concentración de inhibidor en la muestra de ensayo. Los parámetros de regresión lineal se determinaron y la IC50 se extrapoló, cuando fue posible (GraphPad Prism 4.0, GraphPad Software Inc.).
Para demostrar inhibición de la actividad BACE-1 se diluyó en serie un inhibidor peptidomimético (inhibidor de β-secretasa IV, Calbiochem) en los vasos de reacción (IC50 = 0.013 μM).
Todos los compuestos de fórmula (Ia)-(Id) presentan una inhibición de BACE-1 significativa (12-31%) a 5 μM. Los inhibidores de BACE-1 más potentes, los compuestos (±)-(Ib), (-)-(Ib), y (-)-(Ia) son más potentes que las huprinas modelo, pero menos potentes que el donepezilo. El valor de IC50 para inhibición de BACE-1 del compuesto (-)-(Ib) está en el rango micromolar bajo (11.0 μM), constituyendo así un moderadamente potente inhibidor de BACE-1, mientras que para el donepezilo se ha descrito un valor de IC50 de 170 nM.
Los resultados de las actividades inhibitorias de BACE-1 de los hidrocloruros del donepezilo, las huprinas Y y X racémicas y enantiopuras, y los dihidrocloruros de los compuestos de fórmula (I) racémicos y enantiopuros se resumen en la Tabla 2.
En la Tabla 2, los valores están expresados como la media ± error estándar de la media de dos medidas independientes, cada una realizada por duplicado. Para determinar la actividad inhibitoria de la agregación del Aβ1−40 inducida por AChE se usó una concentración 100 μM del inhibidor. Para determinar la actividad inhibitoria de la agregación autoinducida del Aβ1−42 se usó una concentración 10 μM de inhibidor ([Aβ]/[I]=5/1). Para determinar la actividad inhibitoria de BACE-1 se usó una concentración 5 μM de inhibidor. Para los compuestos de la invención se usaron BACE1 recombinante humana (Novartis) y sustrato M-2420 (Bachem). Para las huprinas se usaron BACE-1 recombinante humana (Invitrogen) y sustrato Panvera Peptide (Invitrogen). Nd significa no determinado. Los valores dados para el hidrocloruro del donepezilo se han obtenido de la literatura. Para el donepezilo se ha descrito un valor de IC50 de 170 nM para inhibición de BACE-1.
TABLA 2
Actividad inhibitoria de la agregación del Aβ1−40 inducida por AChE, de la autoagregación del Aβ1−42 y de BACE-1
Ejemplo 19
Ensayo de permeación in vitro de la barrera hematoencefálica
La penetración en el cerebro es un aspecto principal para los fármacos de SNC exitosos. En los últimos años, varios métodos in silico/in vitro se han usado para predecir el potencial de permeación de la BHE de compuestos prueba. Entre ellos, el ensayo en paralelo de permeación de membrana artificial (PAMPA-BBB) descrito por Di et al. (cf. L. Di et al., “High Throughput Artificial Membrane Permeability Assay for Blood-Brain Barrier”, Eur. J. Med. Chem. 2003, vol. 38, pp. 223-232) predice la permeación pasiva a través de la BHE con alto éxito, alto rendimiento, y reproducibilidad. Para evaluar la penetración en cerebro de los compuestos (Ia)-(Id) aquí descritos usamos el ensayo PAMPA-BBB. Se determinó la permeabilidad in vitro (Pe) de (Ia)-(Id) racémicos, y la de las huprinas modelo Y y X y el donepezilo a través de un extracto lipídico de cerebro porcino usando tampón fosfato salino (PBS):EtOH (80:20
o 70:30, dependiendo de la solubilidad de los compuestos). Para cada mezcla de disolventes, se hizo una validación del ensayo comparando la permeabilidad experimental con los valores descritos de 15 fármacos comerciales que dio una buena correlación lineal: Pe (exp.) = 1.48 Pe (bibl.) + 1.91 (R2 = 0.95) para PBS:EtOH (80:20) y Pe (exp.) =
2.15 Pe (bibl.) + 1.13 (R2 = 0.93) para PBS:EtOH (70:30). A partir de estas ecuaciones y teniendo en cuenta los límites establecidos por Di et al. para la permeación a través de BHE, establecimos que los compuestos con valores de permeabilidad por encima de 7.8 10−6 cms−1 (PBS:EtOH, 80:20) o 9.7 10−6 cms−1 (PBS:EtOH, 70:30) deberían atravesar la BHE. Todos los compuestos evaluados, así como las huprinas modelo y el donepezilo, mostraron valores de permeabilidad por encima de los límites anteriormente mencionados, apuntando a que podrían atravesar la BHE y alcanzar sus dianas farmacológicas localizadas en el SNC.
Los resultados de permeabilidad del ensayo PAMPA-BBB para los compuestos de fórmula (Ia)-(Id), las huprinas Y y X, y el donepezilo (Pe, 10−6 cms−1) con su penetración predictiva en el SNC se resumen en la Tabla 3. Los valores están expresados como la media ± desviación estándar de la media de tres experimentos independientes. Los compuestos (±)-(Ia)·2HCla (±)-(Ic)·2HCl se han disuelto en PBS:EtOH 70:30 y el compuesto (±)-(Id)·2HCl, las huprinas y el donepezilo se han disuelto en PBS:EtOH 80:20.
TABLA 3
Permeabilidad del ensayo PAMPA-BBB
Claims (18)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de ellos,donde: R1 es un radical (C1-C4)-alquilo; R2 yR3 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y metilo; R4 yR5 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxilo; R6 yR7 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxilo; n es un número entero de2a4; m es un número entero de0a1; r y s son números enteros idénticos de0a1;y t y u son números enteros idénticos de0a1.
-
- 2.
- Compuesto según la reivindicación 1, donde m, r,ysson 0,ytyuson 1.
-
- 3.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R1 es metilo o etilo.
-
- 4.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R2 es Cl.
-
- 5.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R4 yR5 son metoxilo.
-
- 6.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde n es 2.
-
- 7.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde n es 3.
-
- 8.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que es un compuesto enantiomérico sustancialmente puro.
- 9. Compuesto según la reivindicación 5, que se selecciona de la siguiente lista:(±)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro-9-metil-7,11metanocicloocta[b]quinolina;(-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro-9metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina;(±)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro-9-metil-7, 11-metanocicloocta[b]quinolina;(-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro-9metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina;(+)-(7R,11R)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-6,7,10,11-tetrahidro9-metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina;(±)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11metanocicloocta[b]quinolina;(-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(2-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}etil)amino]-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11-metanocicloocta[b]quinolina;(±)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11metanocicloocta[b]quinolina; y(-)-(7S,11S)-3-cloro-12-[(3-{4-[5,6-dimetoxiindan-2-il)metil]piperidin-1-il}propil)amino]-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11-metanocicloocta[b]quinolina.
-
- 10.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la sal farmacéuticamente aceptable es un dihidrocloruro.
-
- 11.
- Procedimiento para la preparación del compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 110, que comprende hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II),
con un intermedio de fórmula (III), incluyendo los correspondientes estereoisómeros o mezcla de ellos,y, opcionalmente, tratar con el ácido farmacéuticamente aceptable para formar la correspondiente sal; donde X es un grupo saliente. -
- 12.
- Procedimiento según la reivindicación 10, donde el compuesto de fórmula (IV) se somete a una reacción de halogenación o a una reacción de sulfonilación para rendir el compuesto de fórmula (II).
-
- 13.
- Compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
-
- 14.
- Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, incluyendo un humano.
-
- 15.
- Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, junto con cantidades apropiadas de uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
- 16. Compuesto de fórmula (II),donde: R4 yR5 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxilo; R6 yR7 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxilo; n es un número entero de2a4; r y s son números enteros idénticos de0a1; t y u son números enteros idénticos de0a1;y X es un grupo saliente.
- 17. Compuesto de fórmula (IV),donde: R4 yR5 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxilo; R6 yR7 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxilo; n es un número entero de2a4; r y s son números enteros idénticos de0a1;y t y u son números enteros idénticos de0a1.OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 201000016ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 23.12.2009Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : Ver Hoja AdicionalDOCUMENTOS RELEVANTES
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- P CAMPS et al., Journal Medicinal Chemistry 2008, vol 51, páginas 3588-3598. "Novel donepezilbased inhibitors of acetyl-and butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase-induced B-amyloid aggregation", todo el documento, en especial esquema 1 fórmulas 14-17. 1-17
- A
- P CAMPS et al., Journal Medicinal Chemistry 2005, vol 48, páginas 1701-1704. "Synthesis and pharmacological evaluation of huprine-tacrine heterodimers". 1-17
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 20.01.2011
- Examinador P. Fernández Fernández Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 201000016CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUDC07D401/12 (01.01.2006) C07D215/46 (01.01.2006) C07D211/14 (01.01.2006) A61K31/4706 (01.01.2006)Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)C07D, A61KBases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)INVENES, EPODOC, WPI,CAS,REGISTRYInforme del Estado de la Técnica Página 2/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 201000016Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 20.01.2011Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-17 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-17 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2010000161. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- WO 2007122274 A1 (UNIVERSIDAD DE BARCELONA) 01.11.2007
- D02
- P CAMPS et al, Journal Medicinal Chemistry 2008, vol 51, páginas 3588-3598. "Novel donepezil-based inhibitors of acetyland butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase-induced Bamyloid aggregation", todo el documento, en especial esquema 1 fórmulas 14-17.
- D03
- P CAMPS et al, Journal Medicinal Chemistry 2005, vol 48, páginas 1701-1704. "Synthesis and pharmacological evaluation of huprine-tacrine heterodimers".
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónLa solicitud se refiere a los compuestos de fórmula (I) (reivindicación 1), procedimiento para su preparación (reivindicaciones 11 y 12), su uso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la composición farmacéutica que comprende estos compuestos. También se reivindican los compuestos intermedios de fórmulas (II) y (IV) en las reivindicaciones 16 y 17. Los compuestos de fórmula (I) son híbridos duales de donepezilo y huprina.Los documentos D1 y D2 divulgan inhibidores de acetilcolinesterasa basados en tacrina y donepezilo de fórmula (I), ver en D1 reivindicación 1 y en D2 esquema 1 fórmulas 14-17, en los compuestos descritos en la solicitud se ha sustituído el anillo de ciclohexano de la tacrina por un biciclo derivado de ciclooctano. El documento D3 divulga inhibidores de acetilcolinesterasa basados en tacrina y huprina (ver página 1702 figura 1) y no llevan resto de donepezilo. Los compuestos descritos en la reivindicación 1 de la solicitud están basados en híbridos donepezilo y huprina no divulgados en el estado de la técnica, por otra parte y aunque las fórmulas de tacrina y huprina son estructuralmente próximas, un técnico en la materia no podría deducir a priori sin pruebas experimentales la capacidad de los nuevos compuestos como inhibidores de acetil y butirilcolinesterasa con objeto de influir en la formación de agregados betaamiloides y, por tanto, su utilidad como fármacos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, el procedimiento de síntesis descrito en la solicitud para obtener los compuestos de fórmula (I) (reivindicaciones 11 y 12) es nuevo puesto que los productos que se obtienen son nuevos, además difiere del divulgado en D1 ya que en la solicitud el grupo saliente proviene de la unidad de donepezilo y en D1 y D2 del resto tacrina, lo que implica que los intermedios de fórmulas (II) y (IV) de las reivindicaciones 16 y 17 de la solicitud son nuevos y tienen actividad inventiva respecto a los intermedios (II), (III), (V) y (VII) de las reivindicaciones 13 y 14 de D1 así como del esquema 1 de D2 (página 3589).Por consiguiente se considera que las reivindicaciones 1-17 de la solicitud son nuevas y tienen actividad inventiva, de acuerdo con lo establecido en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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