ES2358904T3 - Heterociclos de cicloalquilo para tratar el virus de la hepatitis c. - Google Patents

Heterociclos de cicloalquilo para tratar el virus de la hepatitis c. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Formula (I) **Fórmula** en la que: **Fórmula** A-L es A(CH2)0-6 -, o A es CO2R5, CONSO2R5, SO2NCOR5, **Fórmula** o Het es pirazol, imidazol, oxazol o triazol; X es O, S, NR5 o CH2; R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o fenilo; R2 es cicloalquilo C3-7 o bicicloalquilo C5-12 con puente; R3 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R4 es **Fórmula** R5 es hidrogeno o alquilo C1-6; R6 es hidrogeno, metilo o OR5; R7 es alcoxi C1-4, ciano, trifluorometilo, -CO2R5, -CONR9R10, SO2R5 o SO2NR9R10; R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 o CONR9R10; R9 y R10 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, -CH2CH2OH; o NR9R10 tomados juntos forman pirrolidina, piperidina, 4-hidroxipiperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; y Ar1 es tiofeno o fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 y CONR9R10; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de estos compuestos.

Description

Antecedentes de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos que inhiben la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) codificada por el virus de la Hepatitis C (VHC). Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para el tratamiento de las infecciones virales por VHC.
El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano principal, que infecta de forma estimada a 170 millones de personas en todo el mundo. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walquer, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52).
Actualmente, la terapia para VHC más eficaz utiliza una combinación de interferón alfa y ribavirina, que da lugar a una eficacia sostenida en un 40% de los pacientes. (Poynard, T. y col. Lancet (1998), 352, 1426-1432). Recientes resultados clínicos demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa sin modificar como monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med (2000), 343,1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción sostenida en la carga viral. Además, las perspectivas para el desarrollo de una vacuna terapéutica o profiláctica no son alentadoras, a pesar de los intensos esfuerzos de investigación. Por consiguiente, existe una clara necesidad de desarrollar compuestos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. En base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5' no traducida, el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia de Flaviviridae. Todos los miembros de la familia de Flaviviridae tienen viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas para virus conocidas mediante la traducción de un solo marco de lectura abierta, no interrumpida.
En todo el genoma del VHC se encuentra heterogeneidad considerable dentro de la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos codificada. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución en todo el mundo, y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC se mantiene esquiva a pesar de numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos en la patogénesis y la terapia.
El genoma de ARN tiene aproximadamente una longitud de 9,6 Kb y codifica un único polipéptido de aproximadamente 3000 aminoácidos. La región 5’ no traducida contiene un sitio interno de entrada de ribosomas (IRES), que dirige los ribosomas celulares al AUG correcto para la iniciación de la traducción. El producto traducido contiene las siguientes proteínas: core-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B. Esta proteína precursora se procesa cotraduccionalmente y postraduccionalmente en al menos 10 proteínas virales estructurales (core, E1, E2) y no estructurales (NS2-NS5B) por acción de la señal peptidasa de la célula huésped y por dos actividades proteinasa virales distintas (NS2/3 y NS3).
Aunque las funciones de las proteínas NS no están completamente definidas, se sabe que NS3 es una serina proteasa/ARN helicasa, NS4A es un cofactor de proteasa y NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN implicada en la replicación viral. Recientemente se ha demostrado que la NS5B funcional es necesaria para la infectividad del virus en chimpancés (Kolykhalov, A. A. y col. J. Virol. (2000), 74, 2046-2051). Debido a que el VHC sólo infecta a chimpancés y a seres humanos, este resultado sugiere de manera convincente que la inhibición de la RdRp de NS5B es un enfoque factible para el desarrollo de agentes terapéuticos para el VHC.
Descripción detallada de la técnica relacionada
Los esfuerzos realizados hacia el desarrollo de inhibidores de la RdRp de NS5B del VHC han dado como resultado las siguientes divulgaciones:
Altamura y col. (Istituto Di Rhielorche Di Biologia Molecolare) describe dicetoácidos inhibidores de RdRp (documento WO 00/06529). Altamura y col. siguieren que los dicetoácidos inhiben la RdRp de VHC al interferir con la unión de los grupos fosforilo en el sitio activo de la enzima.
Una serie de tres divulgaciones de Viropharma Inc. (Bailey, T. R. y col, documento WO 00/10573; Bailey, T. R. y col, documento WO 00/13708; Young, D. C. y col, documento WO 00/18231) describen los inhibidores RdRp de VHC. El documento WO 00/10573 informa acerca de una serie de derivados de rodamina, el documento WO 00/13708 informa acerca de una serie de derivados de ácido barbitúrico o ácido tiobarbitúrico y el documento WO 0018231 informa acerca de una serie de derivados de dihidrobenzotiofeno.
R. Storer (Biochem Pharma, Inc.) ha dado a conocer el uso de una serie de nucleósidos de dioxolano para el tratamiento del VHC (documento WO 01/32153). Hashimoto y col, (Japan Tobacco, Inc.) dan a conocer una serie de heterociclos de anillos condensados como inhibidores de la RdRp de VHC (documentos WO 01/47883 y US 03/0050320), y una serie similar de heterociclos de anillos condensados también se da a conocer por Boehringer Ingelheim (documentos WO 02/04425, WO 03/007945, WO 03/010141 y en el documento WO 03/026587). ShireBiochem (documento WO 02/100851) da a conocer carboxilatos de 5 miembros. Agouron Pharmaceuticals da a conocer piran-2-onas (documento EP 1 256 628).
Descripción de la invención
La presente invención abarca compuestos que son útiles para la inhibición de la ARN polimerasa dependiente de ARN de NS5B de hepatitis C y para tratar la hepatitis C. También se abarcan las composiciones farmacéuticas y los procedimientos para el tratamiento de la hepatitis C usando estos compuestos.
Un aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula (I)
imagen1
en la que: A-L es A(CH2)0-6 -,
imagen1
o
A es CO2R5, CONSO2R5, SO2NCOR5,
imagen1
imagen1
o
Het es pirazol, imidazol, oxazol o triazol; X es O, S, NR5 o CH2;
imagen1
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o fenilo; R2 es cicloalquilo C3-7 o bicicloalquilo C5-12 con puente; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
R4 es
imagen2
R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; R6 es hidrógeno, metilo o OR5; R7 es alcoxi C1-4, ciano, trifluorometilo, -CO2R5, -CONR9R10, SO2R5 o SO2NR9R10; R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 o CONR9R10; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CH2CH2OH; o NR9R10 tomados juntos forman pirrolidina, piperidina, 4-hidroxipiperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, o
tiomorfolina; y
Ar1 es tiofeno o fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 y CONR9R10; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Otro aspecto de la invención son los compuestos que tienen la siguiente configuración geométrica 1,3,4 en un anillo
heterocíclico de 5 miembros:
imagen1
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ia.
imagen1
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ib. Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ic.
imagen1
imagen1
imagen3
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ie.
imagen1
imagen4
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ig.
imagen1
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ih.
Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula I en la que A-L es -CO2R5, -(CH2)1-6 CO2R5,
imagen5
o
imagen1
15 Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula I en la que R4 es
imagen1
20 Para este aspecto, observamos que un espectro muy amplio de sustituyentes en Ar1, incluidos hidrógeno y restos heteroarilo, tienen un efecto relativamente menor en la actividad de los compuestos. Por el contrario, la actividad de los compuestos aumenta cuando R7 es un resto polar.
Algunos grupos bicicloalquilo con puente incluyen biciclo[1,1,1]pentano, biciclo[2,1,1]hexano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[3,2,1]octano, biciclo[3,3,1]nonano, biciclo[3,3,3]undecano y
25 adamantano.
Algunos compuestos de la invención incluyen los siguientes:
(1)
1-ciclohexil-5-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
(2)
(2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoato de metilo;
(3)
ácido (2E)-3-[1-ciclohexil-5-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-propenoico; 30 (4) (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoato de metilo;
(5)
ácido (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico;
(6)
(2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoato de etilo;
(7)
ácido (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoico;
(8)
(2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato de 35 etilo;
(9)
ácido (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoico;
(10)
(2E)-3-(5-{4-[(t-butil-2-bromo-5-fenilcarboxilato)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
40 (11) (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-t-butoxicarbonil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2
propenoato de etilo;
(12)
(2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoato de etilo;
(13)
ácido (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil2-propenoico;
(14)
3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoato de metilo;
(15)
ácido 3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoico;
(16)
3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo;
(17)
ácido 3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoico;
(18)
3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propinoato de etilo;
(19)
ácido 3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propinoico;
(20)
3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propinoato de etilo;
(21)
ácido 3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propinoico;
(22)
5-[4-(benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
(23)
(2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoatos de metilo;
(24)
ácido (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoico;
(25)
(2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-4-fenil-1H-pirazol-3-il}-2-propenato de metilo;
(26)
ácido (2E)-3-(5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico;
(27)
(2E)-3-(5-{4-[4’-cloro-4-metoxi-1,1-bifenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-4-fenil-5-1H-pirazol-3-il]-2-propenoato de metilo;
(28)
ácido (2E)-3-(5-{4-[4’-cloro-4-metoxi-1,1-bifenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-4-fenil-5-1H-pirazol-3-il]-2-propenoico;
(29)
1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
(30)
(2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoato de metilo;
(31)
ácido (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoico;
(32)
(2E)-3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoato de metilo;
(33)
ácido (2E)-3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico;
(34)
(2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoato de etilo;
(35)
ácido (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoico;
(36)
(2E)-3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
(37)
ácido (2E)-3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoico;
(38)
(2E)-1-[4-(4’-cloro-4-metilcarbamaoil-bifenil-2-ilmetoxi)-fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2-propenoato de etilo;
(39)
ácido (2E)-1-[4-(4’-cloro-4-metilcarbamaoil-bifenil-2-ilmetoxi)-fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2propenoico;
(40)
3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoato de metilo;
(41)
ácido 3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propenoico;
(42)
3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo;
(43)
ácido 3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(44)
(2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoato de terc-butilo;
(45)
ácido (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoico;
(46)
(2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoato de metilo;
(47)
(2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-propenoato de metilo;
(48)
ácido (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-propenoico;
(49)
(2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoato de etilo;
(50)
ácido (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoico;
(51)
(2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
(52)
ácido (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-2propenoico;
(53)
(2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H.imidazol-4-il)-2-metil-2propenoato de t-butoxi; y
(54)
ácido (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2metil-2-propenoico.
"Arilo" incluye tanto los sistemas de anillos carbocíclicos como los aromáticos heterocícliclos. "Het" significa un anillo heteroarilo. "Alquilo" y "alcoxi" incluye configuraciones lineales y ramificadas. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
La invención incluye todas las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. En muchos casos, las sales tienen propiedades físicas que las hacen deseables, tales como la solubilidad o la cristalinidad. Las sales pueden prepararse según técnicas orgánicas comunes utilizando reactivos disponibles en el mercado. Las formas de sales aniónicas adecuadas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Las formas de sales catiónicas adecuadas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
La invención también incluye todas las formas solvatadas de los presentes compuestos. Las formas de solvato no contribuyen de manera significativa a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Los solvatos pueden formarse en cantidades estequiométricas o pueden formarse con disolvente adventicio o una combinación de ambos. Un tipo de solvato es el hidrato y algunas formas hidratadas incluyen monohidrato, hemihidrato y dihidrata, pero pueden encontrarse otras formas.
Síntesis
Los compuestos nuevos de la presente invención pueden prepararse usando reacciones y técnicas descritas en esta sección o conocidas en la técnica. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos en la técnica. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes adecuados para los reactivos y materiales utilizados.
Las vias sintéticas para ácidos y ésteres de carboxilato representadas a continuación pueden adaptarse por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para permitir la preparación de nitrilos, halógenos, o ésteres de sulfonatos, u otros grupos funcionales que puedan convertirse en los isósteros de carboxilato por diversos procedimientos. Estos sustituyentes pueden interconvertirse según sea necesario por una gran diversidad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica de síntesis orgánica.
El Esquema 1 describe la síntesis de 1-cicloalquilpirazoles y comienza con la conversión de 4-hidroxifenil metil cetonas protegidas (1.1) a dicetoésteres 1.2. Este intermedio puede condensarse con una hidrazina sustituida con cicloalquilo para dar pirazoles 1.3. Por consiguiente, los sustituyentes R1, R2 y R3 pueden variar por la elección de los materiales de partida, y si R3 es inicialmente H, entonces puede ser sustituido por bromo a través de una reacción de bromación, y posteriormente puede modificarse por medio de acoplamiento con Pd° o intercamb io metal-halógeno seguido por la reacción con un electrófilo adecuado.
Esquema 1
imagen1
5 El Esquema 2 representa la elaboración de carboxilatos α,β-insaturados comenzando a partir de los ésteres 1.3 del Esquema 1. La reducción a alcoholes 2.1 seguida por oxidación puede dar los aldehídos 2.2 que posteriormente pueden acoplarse con un reactivo de Wittig adecuado o un reactivo equivalente para dar los ésteres α,β-insaturados
2.3. La saponificación de 2.3 puede proporcionar ácidos carboxílicos 2.4. Se prevé que los aldehídos 2.2 puedan
acoplarse con reactivos de olefinación para dar ésteres de sulfonato α,β -insaturados, nitrilos, u otros intermedios 10 que pueden convertirse en los isósteros de carboxilato.
Esquema 2
La preparación de análogos de cadena lateral bifenilo según se representa en el Esquema 3 requiere la eliminación
20 deR1del 2.3 para liberar los fenoles 3.1. La alquilación de 3.1 puede dar análogos bifenilo 3.2 que pueden ser hidrolizados al metiléster para dar los compuestos 3.3. Los sustituyentes R4 y R5 pueden variarse eligiendo el reactivo.
imagen6
imagen7
En el Esquema 4, la reacción de los análogos aldehído 2.2 con un reactivo de tipo Wittig puede dar análogos
35 sustituidos con metilo de estructura 4.1, y la hidrólisis de 4.1 puede dar los ácidos carboxílicos 4.2. Como alternativa, la desprotección (eliminación de R1 de 4.1) puede dar los fenoles 4.3, y la alquilación de los fenoles puede proporcionar análogos bifenilo 4.4 que pueden someterse posteriormente a saponificación de ésteres para obtener los ácidos carboxílicos 4.5 que poseen actividad inhibidora del VHC.
40
Esquema 4
imagen8
10 Como se resume en el Esquema 5, los compuestos de estructura 4.3 pueden alquilarse para dar análogos con bromo 5.1. Estos análogos pueden derivarse a través de acoplamiento químico a estructuras bifenilo 5.2. La escisión del éster de terc-butilo puede dar los carboxilatos 5.3 que pueden acoplarse con aminas para formar amidas 5.4. La saponificación del etiléster puede dar los carboxilatos 5.5.
Esquema 5
imagen9
25 El doble enlace olefínico puede reducirse para dar los compuestos saturados del esquema 6. La hidrogenación de metilésteres 2.3 puede proporcionar los propanoatos 6.1 y ácidos propanoicos 6.2 tras la saponificación. Siguiendo la secuencia del Esquema 3, pueden obtenerse los fenoles 6.3 tras la desprotección de 6.1, y la alquilación de 6.3 como anteriormente puede dar análogos bifenilo 6.4. Otra etapa de hidrólisis puede dar los compuestos de ácido carboxílico 6.5.
30 Esquema 6
imagen10
El Esquema 7 representa la entrada para la síntesis de una serie de análogos bifenilo con alquinilo. La reacción de 40 tetrabromuro de carbono y trifenilfosfeno en el aldehído 2.2 puede dar los dibromuros de vinilo 7.1, que tras someterse a tratamiento con butil litio pueden dar acetilenos 7.2. La despronotación y la extinción con cloroformato
puede dar los etilésteres 7.3 que pueden ser hidrolizados a 7.4. Como alternativa, la desprotección de 7.3 da los fenoles 7.5 que pueden someterse posteriormente a alquilación y los análogos bifenilo 7.6 resultantes pueden saponificarse para dar los compuestos de ácido carboxílico 7.7.
Esquema 7
imagen11
El Esquema 8 resume la bromación de los pirazoles 1.3 para dar bromuros 8.1 que pueden usarse para obtener pirazoles sustituidos en la posición 4. Por consiguiente, 8.1 se puede reducir para dar los alcoholes 8.2, oxidar a
15 aldehídos 8.3 y tratar con reactivo de Wittig para dar propenoatos 8.4, y se puede saponificar a 8.5 según los procedimientos anteriores. Los bromuros 8.4 pueden acoplarse con ácidos fenil borónicos para dar lugar a análogos 4-fenilo 8.6, cuya saponificación da lugar a los ácidos 8.7, o la eliminación de R1 puede dar los fenoles 8.8. Como anteriormente, la alquilación del fenol puede dar los bifenilos 8.9, y la saponificación puede proporcionar los carboxilatos 8.10.
20 Esquema 8
imagen12
30 El Esquema 9 representa la preparación de otro tipo de compuesto, derivados de 5-cicloalquilpirazol. Los dicetoésteres 9.1 pueden obtenerse tras el tratamiento de cicloalquil metil cetonas con oxalato de etilo, y pueden posteriormente condensarse con fenilhidrazinas sustituidas para dar 5-cicloalquilpirazoles 9.2. Los sustituyentes R1, R2 y R3 pueden variarse por medio de la elección de los materiales de partida. Si el sustituyente R2 es H, entonces puede introducirse bromo por medio de bromación con Br2 en acético ácido, seguida por otra modificación del
35 sustituyente bromo por medio de acoplamiento con Pd0 u otra derivación conocida por los expertos en la técnica. Como anteriormente, la reducción de 9.2 a alcoholes 9.3, la oxidación de 9.3 a aldehídos 9.4, y la reacción de Wittig a 9.5 puede dar compuestos adecuados para posterior elaboración de derivados bifenilo. Mientas que la saponificación de los ésteres 9.5 puede dar ácidos 9.6, la desprotección de 9.5 (eliminación de R3) puede proporcionar 9.7 que puede alquilarse a bifenilos 9.8, y la posterior saponificación puede dar los carboxilatos 9.9.
40
Esquema 9
imagen1
En una secuencia similar a los Esquemas 4 y 5, los aldehídos 9.4 pueden someterse a tratamiento (Esquema 10) para dar bifenilamidas. Por consiguiente, la exposición a las condiciones de Wittig puede dar 2-metilpropenoatos
10.1 que pueden saponificarse para dar los ácidos 10.2. Como alternativa, 10.1 puede desprotegerse (eliminación de R3) para generar los fenoles 10.3 que pueden alquilarse para dar las bifenil amidas 10.4, y la posterior saponificación proporciona los ácidos carboxílicos 10.5.
imagen13
se muestran en el Esquema 11. La saponificación puede proporcionar los ácidos carboxílicos 11.2, y la eliminación
de R3 da los fenoles 11.3. La alquilación a los derivados bifenilo 11.4 y la hidrólisis de 11.4 proporciona análogos de ácidos propanoicos 11.5.
Esquema 11
imagen11
15 Los derivados cicloalquilimidazol se representan en el esquema 12. Los cicloalquilimidazoles 12.1 pueden someterse a bromación para dar el tribromuro 12.2. El acoplamiento en la posición 2 puede dar 12.3 que puede desbromarse selectivamente a 12.4, y acoplarse en la posición 4 para dar 12.5 que puede saponificarse para generar los carboxilatos 12.6. Como alternativa, la transmetalación de 12.4 y la extinción con DMF puede dar aldehídos 12.7. La olefinación de Wittig de 12.7 puede dar los ésteres α,β-insaturados 12.8 que pueden
20 desprotegerse (eliminación de R2) para dar los fenoles 12.9. La alquilación de 12.9 y la saponificación de los análogos bifenilo resultantes puede dar 12.10 y 12.11, respectivamente.
Esquema 12
imagen14
40 Como se representó anteriormente en los esquemas 4 y 10, una secuencia similar se define en el esquema 13 para
la sustitución con 2-metilo en la cadena lateral del propenoato. Por consiguiente, los aldehídos 12.7 pueden tratarse con los reactivos de tipo Wittig para proporcionar los derivados 13.1, que pueden saponificarse a 13.2,o desprotegerse a fenoles 13.3. La alquilación de fenoles puede dar los bifenilos 13.4, y la saponificación puede dar los carboxilatos 13.5.
imagen15
Los grupos isósteros de carboxilato pueden ser incorporados en los compuestos de la presente invención. Los heterociclos preparados en los esquemas 1-13 llevan cada uno un ácido carboxílico liberado a través de la hidrólisis en la etapa final de la síntesis. El ácido carboxílico puede ser sustituido con un grupo equivalente o isóstero
30 introducido en la etapa final de la síntesis, o durante la síntesis de precursores del compuesto final. En los esquemas 14-19, solo el isóstero de carboxilato y su átomo de carbono unido se muestran de manera explícita, sin embargo, pueden ser incorporados en los heterociclos de la presente invención por procedimientos conocidos en la técnica de química orgánica sintética.
El Esquema 14 ilustra la síntesis de derivados tetrazol. Para una referencia principal, véase: Duncia, J. V., y col. J.
35 Org. Chem. (1991), 56, 2395-2400; Herr, J. R. Bioorg. & Med. Chem. (2002), 10, 3379-3393. El nitrilo 14.1 puede hacerse reaccionar con una azida de trialquilestaño, preparada opcionalmente in situ a partir de un cloruro de trialquilestaño y azida metálica, en un disolvente tal como tolueno a temperatura elevada para dar tetrazol 14.2. El resto trialquilestaño puede eliminarse por medio del tratamiento con ácido clorhídrico para dar el tetrazol desprotegido 14.3. Como alternativa, el nitrilo 14.1 puede convertirse directamente en el tetrazol 14.3 por tratamiento
40 con azida de sodio y cloruro de amonio (o clorhidrato de trialquilamonio, en un disolvente aromático: Koguro, K. y col. Síntesis (1998), 910-914) en un disolvente tal como DMF a temperatura elevada. En otro enfoque, en el que R1 es un ácido carboxílico, el ácido 14.4 puede acoplarse a 3-aminopropionitrilo usando DCC en diclorometano. El tratamiento de la amida 14.5 resultante con azida de sodio bajo las condiciones de Mitsonobu puede dar el tetrazol 14.6, que puede desprotegerse por medio de una diversidad de reactivos alcalinos para proporcionar el tetrazol
45 desprotegido 14.3.
Esquema 14
imagen11
El Esquema 15 representa la síntesis de derivados acilsulfonamida a partir de ácidos carboxílicos y carboxamidas
primarias. El ácido carboxílico 14.4 puede tratarse con una sulfonamida y un agente de acoplamiento, 1-(3
dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (EDC), y DMAP (Sturino, C. F., y col. Tetrahedron Lett. (1998), 39, 5891-5894) 15 para generar la acilsulfonamida 15.1. Otras condiciones incluyen la formación de una carbonilimidazolida por medio
del tratamiento de 14.4 con carbonildiimidazol (CDI), seguido por una sulfonamida y DBU (Drummond, J. T.;
Johnson, G. Tetrahedron Lett. (1988), 27, 1653-1656), o la formación de un cloruro ácido por el tratamiento de 14.4
con cloruro de tionilo, seguido por la reacción con la sal sódica de una sulfonamida en DMF/diclorometano. Como
alternativa, el compuesto 15.1 puede prepararse por medio de la reacción de la amida primaria 15.2 con un cloruro 20 de sulfonilo adecuado en un disolvente tal como piridina a temperatura elevada (Cossu, S.; Giacomelli, G.; Conti, S.;
Falorni, M.; Tetrahedron (1994), 50, 5083-5090).
Esquema 15
25
30
imagen1
La síntesis de compuestos acilsulfonamida a partir de sulfonamidas primarias o ácidos sulfónicos se muestra en el esquema 16 en el que el compuesto 16.1 puede convertirse en una acilsulfonamida 16.2 tras la reacción con un cloruro ácido y DMAP en piridina o con un isocianato (Mantlo, N. B. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994), 4, 17-22). Además, el ácido sulfónico 16.3 puede convertirse en el cloruro de sulfonilo 16.4 por tratamiento con oxicloruro de
35 fósforo, pentacloruro de fósforo, o una mezcla de ambos, o con cloruro de tionilo, en un disolvente tal como benceno, tolueno, o DMF. La adición de una amida primaria al cloruro 16.4 es facilitada por DMAP en piridina a temperatura elevada para proporcionar otra entrada en la obtención de las acilsulfonamidas 16.2.
40
Esquema 16
imagen16
DMSO a temperatura elevada como se resume en el esquema 17. La amidoxima 17.1 puede ciclizarse además a 5oxo-1,2,4-oxadiazol 17.2 por medio del tratamiento con metilcloroformato y un reactivo alcalino tal como piridina, seguido por el reflujo en tolueno (Kohara, Y. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5, 1903-1908). Como alternativa,
17.1 puede formar el oxatiadiazol 17.3 en presencia de SOCl2 en piridina (Kim, D. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett.
15 (1994), 4, 41-44). También, de manera similar la amidoxima 17.1 puede convertirse en oxadiazol 17.4 por medio de la reacción con tiocarbonildiimidazol y DBU en acetonitrilo (Gezginci, y col. J. Med. Chem. (2001), 44, 1560-1563).
imagen17
El Esquema 18 representa la síntesis de compuestos 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona a partir del yoduro 18.1 que
30 puede acoplarse al estannil ciclobuteno 18.2 (Soll, R. M. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1993), 3, 757-760) usando el catalizador trans-bencil(cloro)bis(trifenilfosfina)paladio(II) y yoduro de cobre(I) en acetonitrilo a temperatura elevada (Liebskind, L. S.; Fengl, R. W. J. Org. Chem. (1990), 55, 5359) para dar el compuesto 18.3, y la hidrólisis ácida puede proporcionar la 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona 18.4.
Esquema 18
imagen10
40 El ácido carboxílico 14.4 puede acoplarse con 5-aminometiltetrazol 19.1 (disponible en el comercio de Dynamit Nobel GmbH, Leverkusen, Alemania) usando uno de una diversidad de reactivos de acoplamiento de péptidos, incluidos EDC y 1-hidroxibenzotriazol en diclorometano o DMF, para dar la carboxamida de 1H-tetraazol-5-ilmetilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
19.2. Bajo condiciones de reacción similares, 14.4 puede acoplarse con 5-aminotetrazol 19.3 para dar la carboxamida de 1H-tetraazol-5-ilo 19.4.
Esquema 19
imagen1
Otros isósteros de carboxilato reivindicados en la presente invención pueden sintetizarse por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Por ejemplo, la preparación de análogos de ácido fosfínico y fosfónico (Kehler, J. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 2547-2548), ácidos hidroxámicos (Golebiowski Tet. Lett. (1998), 39, 3397), etc.
Actividad biológica
Los compuestos de Fórmula I inhiben la actividad de la RdRp de NS5B del virus de la Hepatitis C, como se demuestra usando ensayos de medición de la actividad de RdRp de NS5B.
Clonación, expresión y purificación de RdRp de NS5B de VHC. Se clonó el ADNc que codifica la proteína NS5B de VHC, genotipo 1b, en el vector de expresión pET21a. La proteína se expresó con un truncamiento C-terminal de 18 aminoácidos para potenciar la solubilidad. Se usó la línea celular competente de E. coli BL21 (DE3) para la expresión de la proteína. Los cultivos se hicieron crecer a 37 ºC durante aproximadamente 4 horas hasta que los cultivos alcanzaron una densidad óptica de 2,0 a 600 nm. Los cultivos se enfriaron hasta 20 ºC y se indujeron con IPTG 1 mM. Se añadió ampicilina fresca a una concentración final de 50 ug/ml y las células se cultivaron durante la noche a 20 ºC.
Se lisaron los sedimentos celulares (3 l) para la purificación para producir 15-24 mg de NS5B purificada. El tampón de lisis consistió en Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, NaCl 500 mM, Triton X-100 al 0,5%, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 20%, lisozima 0,5 mg/ml, MgCl2 10 mM, desoxirribonucleasa I 15 ug/ml y comprimidos de inhibidor de proteasas Complete TM (Roche). Después de la adición del tampón de lisis, los sedimentos celulares congelados se resuspendieron utilizando un homogeneizador de tejidos. Para reducir la viscosidad de la muestra se sometieron a ultrasonido alícuotas del lisado en hielo utilizando una micropunta unida a un sonicador Branson. Los lisados sometidos a ultrasonido se centrifugaron a 100.000 x g durante 1 hora a 4 ºC y se filtraron a través de una unidad de filtro de 0,2 µm (Corning).
La proteína se purificó utilizando tres etapas de cromatografía secuenciales: heparina Sepharose CL-6B, poliU Sepharose 4B e Hitrap SP Sepharose (Pharmacia). Los tampones de cromatografía eran idénticos al tampón de lisis pero no contenían lisozima, desoxirribonucleasa I, MgCl2 ni inhibidor de proteasas, y la concentración de NaCl del tampón se ajustó según los requisitos para cargar la proteína en la columna. Cada columna se eluyó con un gradiente de NaCl que variaba en longitud de 5 a 50 volúmenes de columna dependiendo del tipo de columna. Después de la etapa de cromatografía final, la pureza resultante de la enzima era >90%, basándose en un análisis SDS-PAGE. La enzima se separó en alícuotas y se conservó a -80 ºC.
Ensayo enzimático de RdRp de NS5B de VHC. Los ensayos de RdRp de VHC de genotipo 1b se realizaron en un tampón de ensayo compuesto de Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, KCl 2,5 mM, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, inhibidor de ARNasa 1,6 U (Promega N2515), en placas de 96 pocillos (Falcon 3918). Todos los compuestos se diluyeron en serie en DMSO y se volvieron a diluir en tampón de ensayo de modo que la concentración final de DMSO en el ensayo fue del 2%. Los compuestos se diluyeron en serie (3 veces cada vez) para un análisis de inhibición de 7 puntos. Se usó la enzima RdRp de VHC de genotipo 1b a una concentración final de 28 nM. Se usó un molde de poliA a 28 nM, y se usó un cebador oligo-dT12-18 a una concentración final de 840 nM. El cebador preapareado y el molde se obtuvieron en el mercado (Amersham 27-787802). Se usó 3H-UTP a 0,125 µCi (UTP total 1 µM). La reacción se inició mediante la adición de la enzima. Las reacciones se incubaron a 30 ºC durante 45 min, y se detuvieron mediante la adición de 30 ul de TCA helado al 20%. Las placas se enfriaron durante 30 minutos y se recogieron en placas GF/B Unifilter-96 (Packard, 6005177) usando un Packard FilterMate Cell Harvester. Las placas
5
15
25
35
45
de recogida se lavaron previamente 3 veces, con 200 ul/pocillo de NaPPi 100 mM. Los filtros recogidos se lavaron 30 veces, con 200 ul/pocillo de agua destilada y posteriormente con etanol. Las placas de filtros se secaron y se añadieron 30 ul/pocillo de microscint-20. Las placas se leyeron en un contador Packard Top Count NXT.
Se determinaron los valores de CI50 para los compuestos utilizando seis [I] diferentes, combinadas con enzima 7nM, 800 ng de molde-cebador polyC/oligoG12 (relación molar 1:5) y 0,7 uM de 3H GTP que contenía 1 uCi. La actividad fraccionada observada (af = vi/vo) se usó en la ecuación CI50= [I]/(1/af-1) para determinar un valor de CI50 de un punto único. Típicamente, los valores de CI50 de punto único que se obtuvieron a partir de la [I] que producía actividades fraccionadas en el intervalo de 0,1 a 0,8 con respecto al control sin inhibidor se promediaron para calcular el valor de CI50 para cada compuesto.
Preparación del ensayo FRET. Para realizar el ensayo de selección de VHC FRET se utilizaron placas de cultivo celular de 96 pocillos. El péptido FRET (Anaspec, Inc.) (Taliani y col., Anal. Biochem., 240, 60-67, (1996)) contiene un donador de fluorescencia, EDANS, cerca de un extremo del péptido, y un aceptor, DABCYL, cerca del otro extremo. La fluorescencia del péptido es extinguida por la transferencia de energía de resonancia intermolecular (RET) entre el donador y el aceptor, pero como la NS3 proteasa escinde el péptido, los productos se liberan de la extinción por RET y la fluorescencia del donador se hace evidente.
El reactivo de ensayo se preparó de la siguiente manera: 5X células de reactivo de lisis de cultivos celulares de luciferasa de Promega (Nº E153A) diluidas hasta 1X con dH2O, se añadió NaCl hasta 150 mM final, y el péptido FRET se diluyó hasta 20 uM final a partir de una disolución madre de concentración 2 mM. Las células se trataron con tripsina, y se colocaron en cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos y se dejaron adherir durante la noche. Al día siguiente, se añadieron los compuestos de prueba a las columnas 1 a 10; la columna 11 sólo tenía medio y la columna 12 contenía una valoración de interferón como control (1000 unidades para A12, B12, 100 unidades para C12, D12, 10 unidades para E12, F12 y 1 unidad para G12, H12). A continuación las placas se colocaron nuevamente en la incubadora.
Ensayo FRET y ensayo de citotoxicidad. Después de la adición de los compuestos de prueba descritos anteriormente (“Preparación del ensayo FRET”) en diversos momentos, se retiró la placa y se añadió una disolución de azul Alamar (Trek Diagnostics, Nº 00-100) por pocillo como medida de la toxicidad celular. Después de realizar una lectura en un instrumento Cytoflour 4000 (PE Biosystems), las placas se aclararon con PBS y posteriormente se utilizaron para el ensayo FRET mediante la adición de 30 ul del reactivo de ensayo del péptido FRET descrito anteriormente (“Preparación del ensayo FRET”) por pocillo. La placa se colocó a continuación en el instrumento Cytoflour 4000 que se había ajustado a 340 de excitación/490 de emisión, en el modo automático durante 20 ciclos y se realizó la lectura de las placas en modo cinético. De forma típica, la señal frente al ruido utilizando un análisis de criterio de valoración después de las lecturas fue de al menos tres veces.
El análisis de los compuestos se determinó mediante la cuantificación de la inhibición relativa del replicón de VHC y de los valores de citotoxicidad relativos. Para calcular los valores de citotoxicidad, se ajustaron las señales medias de fluorescencia de azul Alamar de los pocillos de control en la fila 11 como 100% no tóxico. Las señales individuales en cada pocillo de prueba del compuesto se dividieron a continuación por la media de la señal de control y se multiplicaron por 100% para determinar el porcentaje de citotoxicidad. Para calcular los valores de inhibición del replicón de VHC se obtuvo un valor medio de fondo FRET a partir de los dos pocillos que contenían la mayor cantidad de interferón al final del periodo de ensayo. Estos números fueron similares a los obtenidos a partir de células Huh-7 sin estimular.
Los números del fondo se restaron posteriormente de la señal media FRET obtenida a partir de los pocillos control en la fila 11 y este número se usó como 100% de actividad. Las señales individuales en cada pocillo de prueba del compuesto se dividieron a continuación por la media de los valores de control después de restar el fondo y se multiplicaron por 100% para determinar el porcentaje de actividad. Se calcularon los valores de CE50 para una valoración de interferón como la concentración que provocó una reducción del 50% en ARN de VHC, cantidad de proteína de VHC o actividad FRET. Los dos números generados para la placa del compuesto, el porcentaje de citotoxicidad y el porcentaje de actividad se utilizaron para determinar los compuestos de interés para su posterior análisis.
Los resultados de los ensayos de inhibición de la enzima RdRp de NS5B de VHC se indican en la Tabla 1
Tabla 1. (continuación)
Ejemplo
CI50 inhibición de RdRp (µM)
1
> 25
2
> 25
3
15
4
> 25
5
0,45
6
> 25
Ejemplo
CI50 inhibición de RdRp (µM))
7
10
8
> 25
9
0,27
10
> 25
11
> 25
12
> 25
13
0,38
14
> 25
15
> 25
16
> 25
17
1,8
18
> 25
19
4,9
20
> 25
21
2,3
22
> 25
23
>25
24
3,1
25
> 25
27
> 25
28
1,3
29
> 25
30
> 25
31
4,5
32
> 25
33
2,4
34
> 25
35
> 25
36
> 25
38
> 25
39
4,0
40
> 25
41
10
42
> 25
43
0,31
44
> 25
45
6,6
46
> 25
47
> 25
48
5,3
49
> 25
50
15
51
> 25
52
2,5
53
> 25
54
1,6
Composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso
Los compuestos de la presente invención inhiben la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) de NS5B de VHC. Esta polimerasa es una de una pequeña cantidad de enzimas funcionales codificadas por el ARN viral y se sabe que es esencial para la infectividad en los chimpancés. Al inhibir esta enzima, los compuestos de la presente invención son útiles para impedir o prevenir la infección por VHC y para tratar la hepatitis C. Al menos otro compuesto que
5
10
15
20
25
30
actúa sobre esta enzima está actualmente siendo sometido a evaluación clínica para la hepatitis C (Tan, S.-L.; Pause, A.; Shi, Y.; Sonenberg, N. Nature Reviews/Drug Discovery 2002, 1, 867-881).
Los compuestos de la presente invención se administran por lo general como composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente eficaz es la que se necesita para proporcionar un beneficio significativo al paciente. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son los vehículos conocidos habitualmente que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones incluyen todas las formas líquidas y sólidas habituales, incluyendo cápsulas, comprimidos, pastillas y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y disoluciones. Las composiciones se preparan utilizando técnicas de formulación habituales y por lo general se usan excipientes convencionales (tales como agentes ligantes y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) para las composiciones. Las composiciones normalmente se formulan en unidades de dosificación y resultan de preferencia las composiciones que proporcionan desde aproximadamente 1 hasta 1000 mg del ingrediente activo por dosis.
Los procedimientos de tratamiento implican administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable a un paciente que presente afecciones sensibles a la inhibición de la RdRp de NS5B de VHC. Los procedimientos incluyen todos los modos de administración convencionales. Los modos típicos son la administración oral, tópica, rectal, nasal y parenteral. Por lo general, la dosis diaria será de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg del compuesto de Fórmula I por kilogramo de peso corporal cuando se usa para la hepatitis C. Sin embargo, el régimen de dosificación específico será determinado por el médico utilizando un criterio médico sólido.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse con otros agentes que inhiben la replicación viral del VHC incluidos inhibidores de replicasa, inhibidores de metaloproteasa, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de helicasa NS3, interferones (IFN) que incluyen inhibidores de NS5A, interferones PEGilados y ribavirina e inhibidores de NS5B polimerasa.
Además los compuestos pueden usarse en combinación con otros compuestos para la Hepatitis C incluidos inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), inmunomoduladores, inhibidores de de serinas proteasas, inmunoglobulinas inmunosupresoras, antivirales, antifibróticos, inhibidores de caspasas e inhibidores de tubulina, asi como anticuerpos monoclonales, ribozimas y agentes antisentido.
La siguiente tabla presenta algunas composiciones que pueden administrarse con los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con estas composiciones en terapias de combinación, ya sea juntos o de manera separada, o combinando los compuestos con una o más de las composiciones para formar una nueva composición.
Tabla 2. (continuación)
Nombre del compuesto
Categoría Empresa
Omega IFN Omega IFN
IFN-ω BioMedicines Inc., Emeryville, CA
BILN-2061
inhibidor de serina proteasas Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania
Summetrel
antiviral Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA
Roferon A
IFN-α2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Pegasys
IFN-α2a PEGilado F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Pegasys y Ribavirin
IFN-α2a PEGilado/ribavirina F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
CellCept
inmunosupresor de IgG de VHC F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Wellferon
IFN-αn1 linfoblastoide GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, RU
Albuferon -α
albúmina IFN-α2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD
IDN-6556 caspase inhibitor
Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
IP-501
antifibrótico Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA
Actimmune
INF-γ InterMune Inc., Brisbane, CA
Infergen A
IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA
Nombre del compuesto
Categoría Empresa
ISIS 14803
antisentido ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., Nueva York, NY
JTK-003
Inhibidor de RdRp Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japón
Pegasys y Ceplene
IFN-α2a PEGilado/ inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Ceplene
inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Civacir
inmunosupresor de IgG de VHC Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL
Intron A y Zadaxin
IFN-α2b/α1-timosina RegeneRx Biopharmhielouticals Inc., Bethesda, MD/ Inc. SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA
Levovirina IMPDH
inhibidor Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Viramidina
inhibidor de IMPDH Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Heptazima ribozima
ribozima Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO
Intron A
IFN-α2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
PEG-Intron
IFN-α2b PEGilado Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Rebetron
IFN-α2b/ribavirin Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
PEG-Intron / Ribavirin
IFN-α2b PEGilado/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Zadazim
inmunomodulador SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA Inc., San Mateo, CA
Rebif
IFN-β1a Serono, Ginebra, Suiza
IFN-β y EMZ701
IFN-β y EMZ701
Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá
T67
inhibidor de β-tubulina Tularik Inc., South San Francisco, CA
VX-497
inhibidor de IMPDH Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA
VX-950/LY-570310
inhibidor de serina proteasa Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/ Eli Lilly y Co. Inc., Indianapolis, IN
Omniferon
IFN-α natural Viragen Inc., Plantation, FL
XTL-002
anticuerpo monoclonal XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Israel
DESCRIPCIÓN DE FORMAS DE REALIZACIÓN ESPECÍFICAS
Abreviaturas
5 Las proporciones en disolución expresan una relación de volúmenes, a menos que se indique de otra manera. Los desplazamientos químicos de RMN (δ) se registraron en partes por millón. La cromatografía de resolución rápida se llevó a cabo sobre gel de sílice según el procedimiento de Still (Still, W. C. y col. J. Org. Chem. (1978), 43, 2923). Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos se definen de la siguiente manera: "ºC" para los grados Celsius, "EM" para la espectrometría de masas, "IEV" para la espectroscopía de masas con ionización por electrovaporización,
10 "AR" para alta resolución, "CL-EM" para la cromatografía líquida con espectrometría de masas, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "h" para hora u horas, "mg" para miligramo o miligramos, "ml" para mililitro o mililitros, "mmol" para milimolar, "M" para molar, "min" para minuto o minutos, "HPLC" para cromatografía líquida de alta resolución, "ta" para temperatura ambiente, "RMN" para espectroscopía por resonancia magnética nuclear, "ccf" para cromatografía en capa fina, "atm" para atmósfera y "α", "β", "R", "S", "E" y "Z" son
15 designaciones estereoquímicas familiares para el experto en la técnica.
Según se utilizaron a lo largo de la memoria descriptiva, se aplican las siguientes abreviaturas para los reactivos químicos: Boc es terc-butiloxicarbonilo, BuLi es n-butil litio Cbz es carbonilbenciloxi, DCE es 1,2-dicloroetano, DIEA es dietilpropilamina, DMAP es dimetilaminopiridina, DME es dimetiletileneglicol DMF es dimetilformamida, EDCI es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOAt es 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, LiHMDS es bis(trimetilsilil)amida, NBS es N-bromosuccinamida, NCS es N-clorosuccinamida, TBAI es yoduro de tetrabutilamonio, TEA es trietilamina, TFA es ácido trifluoroacético, THF es tetrahidrofurano.
Intermedio 1.2
imagen1
(2Z)-2-Hidroxi-4-oxo-4-(4-benciloxifenil)-2-butenoato de etilo (1.2). A una disolución de 4-benciloxiacetofenona
1.1 (20,0 g, 88,4 mmol) en DMF (100 ml) a ta, se le añadió NaH (en aceite al 60%, 4,26 g, 106 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 45 min, se enfrió hasta 0 ºC, se añadió gota a gota oxalato de dietilo (14,4 ml, 106 mmol) y la suspensión se calentó hasta ta y se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y HCl 1 N y la suspensión se agitó durante 30 min, se filtró y el sólido se aclaró con agua y se secó dando 28,9 g del butenoato 1.2. EM (IEV) 325,2 (MH+).
Ejemplo 1
imagen1
1-Ciclohexil-5-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1.3). El butenoato 1.2 (5,00 g, 15,3 mmol) y clorhidrato de ciclohexilhidrazina (2,77 g, 18,4 mmol) se calentaron a reflujo en EtOH (60 ml) durante 2 h. La concentración en vacío dio como resultado la formación de un sólido que se suspendió en EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de SiO2 de 2,54 cm (1”), la elución se realizó con acetato de etilo. El filtrado se concentró dando 6,10 g (98%) del éster de pirazol 1.3 deseado. EM (IEV) 405,4 (M + H+).
Intermedio 2.1
imagen1
[1-Ciclohexil-5-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-3-il]metanol (2.1). A una suspensión de LAH (52 mg, 1,36 mmol) en THF (6 ml) a 0 ºC, se le añadió gota a gota una disolución del éster de pirazol 1.3 (500 mg, 1,24 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min, se extinguió con H2O, se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica combinada se lavó con H2O, salmuera y se secó (Na2SO4). La filtración a través de una
10 almohadilla de SiO2 de 2,54 cm (1”), la elución se realizó con acetato de etilo y la concentración del filtrado dio 448 mg (100%) del alcohol 2.1. EMAR (IEV) calculado para C23H27N2O2 363,1994; hallado 363,2083 (MH+).
Intermedio 2.2
15
imagen1
1-Ciclohexil-5-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-3-carbaldehído (2.2). A una disolución de alcohol 2.1 (400 mg, 1,10 mmol) en DME (10 ml) a reflujo, se le añadió MnO2 (880 mg), en porciones durante 4 h. Tras enfriar hasta ta, la
20 disolución se concentró y el producto bruto se filtró a través de una almohadilla de SiO2 de 2,54 cm (1”), la elución se realizó con acetato de etilo. El filtrado se concentró dando 260 mg (91%) del aldehído 2.2. EMAR (IEV) calculado para C23H25N2O2 361,1838; hallado 361,1926 (MH+).
Ejemplo 2
imagen1
(2E)-3-{5-[4-(Benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoato de metilo (2.3). Se calentó una mezcla
30 del aldehído 2.2 (311 mg, 0,863 mmol) y (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (317 mg, 0,949 mmol) en benceno (5 ml) a reflujo durante 6 h. Se añadió más (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (100 mg) a la mezcla y tras otras 18 h a reflujo, la mezcla de reacción se concentró dando un residuo que se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente por etapas, EtOAc al 10 a 15%/hexanos) dando 2.3, 300 mg (83%). EM (IEV) 417,4 (M+H+).
Ejemplo 3
35
40
imagen1
Ácido (2E)-3-[1-ciclohexil-5-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-propenoico (2.4). A una disolución del éster 2.3 (55 mg, 0,132 mmol) en 4,5 ml de THF/MeOH (8:1) se le añadió LiOH 1 N (2 ml) y la mezcla se agitó durante 24 h a ta. La concentración para eliminar el disolvente dio un residuo que retomó con Et2O y se extrajo con NaOH 0,1 N y H2O (2X). Los extractos acuosos combinados se acidificaron con HCl concentrado y se extrajeron con EtOAc (3X).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron (Na2SO4). El producto bruto se trituró con hexanos dando 45,8 mg (86%) del ácido 2.4. EMAR (IEV) calculado para C25H27N2O3 403,1943; hallado 403,2019 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 16,1, 1H), 7,49-7,34 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,8, 2H), 7,07 (d, J = 8,8, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,38 (d, J = 15,7, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,14-4,04 (m, 1H), 2,03-1,82 (m, 6H), 1,28-1,24 (m,
5 4H).
Intermedio 3.1
10
(2E)-3-[1-Ciclohexil-5-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-propenoato de metilo (3.1). imagen1 A una disolución del éster
2.3 (50 mg, 0,120 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a -50 ºC se le añadió una disolución 1M de BCl3 en CH2Cl2 (600 µl 0,60 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a esa temperatura antes de la extinción con MeOH, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 saturado (2X), salmuera y se secó (Na2SO4). Tras la concentración, el residuo se combinó
15 con otro lote de 0,024 mmol para su purificación por medio de cromatografía en SiO2 (EtOAc al 30%/hexanos) dando 48 mg (100%) del fenol 3.1. EM (IEV) 327,3 (MH+), 325,3 (MH -).
Ejemplo 4
20
imagen1
(2E)-3-(5-{4-[(4’-Cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxilfenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoato de
metilo (3.2). Una mezcla de fenol 3.1 (34 mg, 0,104 mmol), bromuro de 4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metilo (39,0
mg, 0,125 mmol) y K2CO3 en polvo (28,7 mg, 0,208 mmol) se calentó a reflujo durante 1,5 h en CH3CN (3 ml). La
25 mezcla se vertió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). La purificación por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente por etapas: EtOAc al 15 hasta 20%/hexanos) dio 3.2, 52 mg (93%). EM (IEV) 557,3 (MH+).
Ejemplo 5
30
imagen1
Ácido (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico (3.3). Se agitó el metiléster 3.2 (40 mg) y LiOH 1 N (1 ml) en 3 ml de MeOH/THF (1:2) a ta 18 h antes de concentrar
35 y repartir entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos se lavaron con H2O, salmuera y se secó (Na2SO4). La concentración dio 3.3, 39 mg (100%). EMAR (IEV) calculado para C32H32ClN2O4 542,1972; hallado 543,2050 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 15,8, 1H), 7,39-7,23 (m, 7H), 7,18 (d, J = 2,6, 1H), 6,99-6,94 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,38 (d, J = 6,1, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,134,01 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,04-1,83 (m, 6H), 1,32-1,21 (m, 4H).
40 Ejemplo 6
imagen1
(2E)-3-{5-[4-(Benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoato de etilo (4.1). Se añadió gota a gota BuLi (en hexanos 1,6 M, 956 µl, 1,53 mmol) a bromuro de (1-etoxicarbonil-etil)trifenilfosfonio (738 mg, 1,66 mmol) en THF (7 ml) a 0 ºC, seguido por la adición del aldehído 2.2 (500 mg, 1,39 mmol como disolución en 3 ml de THF). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min y se calentó hasta ta, y tras 1,5 h se añadió H2O. La mezcla se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con H2O, salmuera y se secó (Na2SO4). Tras concentrar, el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente de elución: EtOAc al 10 hasta 15%/hexanos) dando 530 mg (86%) de 4.1. EM (IEV) 445,4 (MH+).
Ejemplo 7
imagen1
Ácido (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoico (4.2). Se agitó una mezcla del metiléster 4.1 (50 mg, 0,112 mmol) y LiOH 1 N (2 ml) en 3 ml de MeOH/THF (1:2) a ta durante 18 h, se concentró y repartió entre Et2O y H2O. La fase orgánica se extrajo con NaOH 0,1 N (2X), los extractos acuosos combinados se acidificaron con HCl conc. y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secó (Na2SO4) antes de concentrar para dar 47 mg (100%) de 4.2. EMAR (IEV) calculado para C26H29N2O3 417,2178, hallado 417,2174 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 1,1, 1H), 7,49-7,36 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,7, 2H), 7,07 (d, J = 8,7, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,14-4,07 (m, 1H), 2,26 (d, J = 1,5, 3H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,95-1,84 (m, 4H), 1,36-1,22 (m, 4H).
Intermedio 4.3
imagen1
(2E)-3-[1-Ciclohexil-5-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2-propenoato de etilo (4.,3). A una disolución de
4.1 (83 mg, 0,187 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a -50 ºC se le añadió una disolución 1M de BCl3 en CH2Cl2 (933 µl, 0,933 mmol) seguida por la agitación a -50 ºC durante 15 min, y se extinguió con MeOH. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 sat., salmuera y se secó (Na2SO4). La filtración a través de una almohadilla de SiO2 de 2,54 cm (1”) y la concentración dio 4.3, 67 mg (100%). EM (IEV) 355,3 (MH+), 353,3 (MH -).
Ejemplo 8
imagen1
(2E)-3-(5-{4-[(4’-Cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato de etilo (4.4). Una mezcla del etiléster 4.3 (40,8 mg, 0,114 mmol), bromuro de 4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2il)metilo (42,7 mg, 0,137 mmol) y K2CO3 en polvo (31,5 mg, 0,228 mmol) se retomó en CH3CN (2 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h antes de verterla en EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). La concentración y la purificación por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente por etapas: EtOAc al 5 hasta 7,5 hasta 10 hasta 12,5%/hexanos) dio 67 mg (100 %) de 4.4. EM (IEV) 585,4 (MH+).
Ejemplo 9
imagen1
Ácido (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxil]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoico (4,5). Se agitó el etiléster 4.4 (55 mg, 0,094 mmol) con LiOH 1 N (1 ml) en 4 ml de MeOH/THF (1:3) a ta durante 24 h, se concentró y se repartió entre Et2O y H2O. La fase orgánica se extrajo con NaOH 0,1 N (2X) y los extractos acuosos combinados se acidificaron con HCl conc. y se extrajeron con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O salmuera y se secó (Na2SO4). La concentración dio un producto bruto que se purificó por medio de HPLC semi preparativa (gradiente de elución: CH3CN al 70 hasta 100% / H2O + 0,1 % TFA) dando 4.5, 47 mg (90%). EMAR (IEV) calculado para C33H34ClN2O4 577,2207, hallado 557,2218 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 1,1, 1H), 7,39-7,25 (m, 7H), 7,19 (d, J = 2,5, 1H), 7,00-6,95 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 4H), 1,27-1,22 (m, 4H).
imagen18
(2E)-3-(5-{4-[(t-Butil-2-bromo-5-fenilcarboxilato)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoato de etilo (5.1). Se disolvió el fenol 4.3 (116 mg, 0,33 mmol) en DMF (3,2 ml), se añadió carbonato de cesio (341 mg, 1,05 mmol) y bromuro (120 mg, 0,34 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a ta bajo N2. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente por etapas; EtOAc al 7% hasta 25%/ Hexanos) dio 124 mg (60%) de 5.1 como un sólido amorfo incoloro. EM (IEV) 625,3 (MH+).
imagen19
(2E)-3-(5-{4-[(4’-Cloro-4-t-butoxicarbonil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoato de etilo (5.2). Se mezcló el bromuro 5.1 (120mg, 0,19 mmol) y ácido 4-clorofenilborónico (33 mg, 0,21 mmol) en un vial de 2 copas que contenía THF anhidro (1,9 ml) y disolución saturada de NaHCO3 (1,1 ml) y la disolución se hizo burbujear con N2 previo a la adición de tetrakis(trifenilfosfina) paladio 0 (24 mg, 0,02 mmol). La reacción se calentó hasta 80 ºC durante 18 h, se enfrió, se repartió entre EtOAc y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4). La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente por etapas: EtOAc al 5% hasta 25%/Hexanos) dio 103 mg (82%) de 5.2. EM (IEV) 655,3 (MH+).
Ejemplo 12
imagen1
(2E)-3-(5-{4-[(4’-Cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoato de etilo (5.3). Se disolvió el éster 5.2 (103 mg, 0,157 mmol) en diclorometano (5 ml) y tras añadir ácido trifluoroacético (5 ml) bajo N2 la reacción se tapó y se agitó durante 2 h. Se eliminaron los volátiles en vacío (se evaporaron conjuntamente con tolueno) y el residuo se colocó en alto vacío 1 h para eliminar trazas de humedad [EM (IEV) 599,2 (MH+)], el residuo seco se disolvió en DMF (2,5 ml). Se añadió diisopropiletilamina (0,186 ml), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) (85 mg, 0,26 mmol) y la disolución se agitó durante 10 min. Se repartió una alícuota (0,675 ml, 0,043 mmol) de la disolución en un vial de 2 copas y se añadió N-metilamina (0,3 mmol, 7 eq., gas). La reacción se agitó bajo N2 durante 16 h, el disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía (sistema Optix 10 de ISCO equipado con 4,2 g de gel de sílice de cartuchos redi-sep) dando 17,4 mg (66%) de 5.3. EM (IEV) 626,2 (MH+).
Ejemplo 13
imagen1
Ácido (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2metil-2-propenoico (5.4). Se disolvió el éster 5.3 (12,1 mg, 0,02 mmol) en THF (0,25 ml), se añadió hidróxido de sodio 1 N (0,04 ml, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 5,5 h. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró dando 11 mg (95%) de 5.4. EMAR (IEV) calculado para C34H35ClN3O4 584,2316, hallado 584,2303 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 2,5, 1H), 7,80 (dd, J = 3,0, 9,1, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 7H), 6,95 (d, J = 9,0, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,05 (d, J = 6,0, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10-1,65 (m, 6H), 1,29-1,21 (m, 5H).
Ejemplo 14
imagen20
2.3 (52 mg, 0,125 mmol) en benceno (5 ml), se le añadieron 10 mg de Pd al 10%-C. Se evacuó la atmósfera y se sometió a reflujo con gas H2 (3X) y la disolución se agitó durante 1,5 h. La mezcla se filtró y se concentró dando 52 mg (100%) de 6.1. EM (IEV) 419,4 (M + H+).
Ejemplo 15
imagen1
Ácido 3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoico (6.2). Se agitó el metiléster 6.1 (53 mg) con LiOH 1 N (2 ml) en 5 ml de MeOH/THF (4:1) durante 18 h, se concentró y se repartió entre Et2O y H2O. La fase orgánica se extrajo con NaOH 0,1 N (2X) y los extractos acuosos combinados se acidificaron con HCl conc. y se extrajeron con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos se lavaron con H2O, salmuera y se secó (Na2SO4). Tras la concentración el residuo se trituró con hexanos/Et2O (10:1) dando el ácido 6.2, 39 mg (100%). EMAR (IEV) calculado para C25H29N2O3 405,2100, hallado 405,2198 (MH+); MS (ESI); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,34 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,0, 2H), 7,06 (d, J = 8,7, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 6H), 1,26 (s a, 4H).
Intermedio 6.3
imagen1
3-[1-Ciclohexil-5-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-3-il]propanoato de metilo (6.3). A una disolución del metiléster 6.1 (71,5 mg, 0,172 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadieron 20 mg de Pd al 10%-C antes de evacuar a la atmósfera y limpiar con H2 (3X). La mezcla de reacción se agitó bajo H2 durante 2 h, se filtró y se concentró dando 54 mg (96%) de 6.3. EM (IEV) 329,3 (MH+), 327,3 (MH -).
Ejemplo 16
imagen1
3-(5-{4-[(4’-Cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo (6.4). Una mezcla de 6.3 (39 mg, 0,119 mmol), bromuro de 4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metilo (44,4 mg, 0,143 mmol) y K2CO3 en polvo (32,9 mg, 0,238 mmol) en CH3CN (2 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró, se vertió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). La concentración y la purificación por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente por etapas: EtOAc al 20 hasta 25%/hexanos) dio 6.4, 66 mg (100%). EM (IEV) 559,5 (MH+).
Ejemplo 17
Ácido 3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoico (6.5)imagen1 . Se agitó el metiléster 6.4 (50 mg, 0,092) con LiOH 1 N (2 ml) en 3 ml de MeOH/THF (2:1) a ta durante 15 h, se concentró y se repartió entre Et2O y H2O. La fase orgánica se extrajo con NaOH 0,1 N (2X) y los extractos acuosos combinados se acidificaron con HCl conc. y se extrajeron con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secó (Na2SO4). El residuo de la concentración se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente por etapas: EtOAc al 50 a 60 a 70%/hexanos) dando 6.5, 31,6 mg (65%). EMAR (IEV) calculado para C32H34ClN2O4 545,2129, hallado 545,2204 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,17 (m, 8H), 6,99-6,93 (m, 3H), 6,00 (2, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 6H), 1,25 (s a, 4H).
Intermedio 7.1
imagen1
10
5-[4-(Benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-3-(2,2-dibromovinil)-1H-pirazol (7.1). A una disolución de CBr4 (916 mg, 2,76 mmol) en 7 ml de CH2Cl2 a 0 ºC, se le añadió PPh3 (1,45 g, 5,52 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 min antes de añadir el aldehído 2.2 (500 mg, 1,38 mmol como una disolución en 2 ml de CH2Cl2). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min, se diluyó con hexanos, se filtró a través de una almohadilla de SiO2 de 2,54 cm (1”) eluyendo con
15 EtOAc al 10%/hexanos. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (EtOAc al 5%/hexanos) dando 7.1, 648 mg (91%). EM (IEV) 515,1 (MH+).
Intermedio 7.2
imagen1
5-[4-(Benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-3-etinil-1H-pirazol (7.2). Se añadió n-butillitio (BuLi 1,6 M en hexanos, 1,65 ml, 2,64 mmol) gota a gota a una disolución de 7.1 (620 mg, 1,20 mmol) en THF (6 ml) a -50°. La mezcla se agitó a -50 ºC durante 30 min, se extinguió con H2O, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, H2O, salmuera y se secó
25 (Na2SO4). El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en SiO2 dando 261 mg (61 %) de 7.2. EM (IEV) 357,3 (MH+).
Ejemplo 18
imagen1
3-{5-[4-(Benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propinoato de etilo (7.3). A una disolución de 7.2 (181 mg, 0,508 mmol) en 4 ml de THF a -78 ºC se le añadió BuLi (1,6 M en hexanos, 349 µl, 0,559 mmol) y la disolución se agitó a -78 ºC durante 15 min, seguido por la adición de cloroformato de etilo (73 µl, 0,762 mmol). La mezcla se dejó
35 calentar hasta 0 ºC durante 30 min, se extinguió con H2O, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O salmuera y se secó (Na2SO4). La mezcla se combinó con otro lote de 0,141 mmol para la purificación por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente por etapas: EtOAc al 5 hasta 7,5 hasta 10 hasta 12,5%/hexanos) dando 7.3, 214 mg (77%). EM (IEV) 429,4 (MH+).
Ejemplo 19
40
imagen1
Ácido 3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propinoico (7.4). Una mezcla del éster 7.3 (68 mg, 45 0,157 mmol) y LiOH 1 N (2 ml) en 6 ml MeOH/THF (1:2) se agitó a ta durante 24 h, se concentró y se repartió entre Et2O y H2O. La fase orgánica se extrajo con NaOH 0,1 N (2X) y los extractos acuosos combinados se acidificaron
con HCl conc. y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O salmuera y se secó (Na2SO4) dando 64 mg (100%) del ácido 7.4. EMAR (IEV) calculado para C25H25N2O3 401,1865, hallado 401,1855 (M + H+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,37 (m, 5H), 7,26 (d, J = 8,8, 2H), 7,08 (d, J = 8,8, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,15-4,06 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 4H), 1,28-1,23 (m, 4H).
Intermedio 7.5
imagen1
10 3-[1-Ciclohexil-5-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-propinoato de etilo (7.5). Se añadió una disolución 1M de BCl3 en CH2Cl2 (1 ml, 1,00 mmol) a una disolución del intermedio 7.3 (86 mg, 0,207 mmol) en 2 ml de CH2Cl2 a -50 ºC y, tras agitar a -50 ºC durante 15 min, la disolución se extinguió con MeOH, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 sat., salmuera y se secó (Na2SO4). La filtración a través de una almohadilla de SiO2 de 2,54 cm (1”) y la concentración dio 69 mg (100%) de 7.5. EM (IEV) 339,3 (MH+), 337,3 (MH).
15 Ejemplo 20
imagen1
20
3-(5-{4-[(4’-Cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propinoato de etilo (7.6). Una mezcla de 7.5 (40,9 mg, 0,120 mmol), bromuro de 4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metil (44,8 mg, 0,144 mmol) y K2CO3 en polvo (33,2 mg, 0,240 mmol) en 2 ml de CH3CN se calentó a reflujo durante 2 h, se vertió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El producto se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente 25 por etapas: EtOAc al 5 hasta 7,5 hasta 10 hasta 12,5%/hexanos) dando 67 mg (98 %) de 7.6. EM (IEV) 569,3 (MH+).
Ejemplo 21
imagen1
Ácido 3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propinoico (7.7). Se agitó el éster 7.6 (55 mg, 0,097 mmol) con LiOH 1 N (1 ml) en 4 ml de MeOH/THF (1:3) a ta durante 24 h, se concentró y se repartió entre Et2O y H2O. La fase orgánica se extrajo con NaOH 0,1 N (2X) y los extractos acuosos 35 combinados se acidificaron con HCl conc. y se extrajeron con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secó (Na2SO4). La mezcla bruta se purificó por medio de HPLC semi preparativa (gradiente de elución: CH3CN al 70 hasta 100%/ H2O + TFA al 0,1%) dando 7.7, 52 mg (100%). EMAR (IEV) calculado para C32H30ClN2O4 514,1894, hallado 541,1913 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,17 (m, 8H), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 4H),
40 1,26 (s a, 4H).
Ejemplo 22
45 5-[4-(Benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (8.1). Se añadió bromo (82 µl, 1,61 mmol) al pirazol 1.3 (500 mg, 1,24 mmol) en AcOH (5 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente por etapas: EtOAc al 20 hasta 25%/ hexanos) dando 368 mg (62%) del bromuro 8.1. EM (IEV) 483,4 (MH+).
imagen1
Intermedio 8.2
{5-[4-(Benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}metanol (8.2). El alcohol 8.2 se preparó a partir de 8.1 según el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del alcohol 2,1. La reducción con LAH dio 8.2, 310 mg (98%). EM (IEV) 441,4 (MH+).
imagen1
Intermedio 8.3
imagen1
5-[4-(Benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-carbaldehído (8.3). El aldehído 8.3 se preparó a partir de
8.2 según el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del aldehído 2.2. En este ejemplo, 8.2 (295 mg, 0,668 mmol) se oxidó dando 242 mg (82%) de 8.3. EM (IEV) 439,3 (MH+).
Ejemplo 23
imagen1
(2E)-3-{5-[4-(Benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoato de metilo (8.4). El metiléster
8.4 se preparó a partir de 8.3 según el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del éster 2.3. Por consiguiente, 8.3 (227 mg, 0,517 mmol) dio 244 mg (95%) del éster 8.4. EM (IEV) 495,4 (MH+).
Ejemplo 24
imagen1
Ácido (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoico (8.5). El ácido 8.5 se preparó a partir de 8.4 según el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del ácido 2.4. Por consiguiente, 8.4 (47 mg, 0,095 mmol) se saponificó dando 45 mg (99%) de 8.5. EMAR (IEV) calculado para C25H26BrN2O3 481,1127, hallado 481,1105 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 16,1,1H), 7,49-7,34 (m, 5H), 7,27 (d, J = 8,8, 2H), 7,12 (d, J = 8,8, 2H), 6,88 (d, J = 16,1, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 6H), 1,26-1,24 (m, 4H).
Ejemplo 25
imagen1
(2E)-3-{5-[4-(Benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-4-fenil-1H-pirazol-3-il}-2-propenato de metilo (8.6). A una mezcla desgaseada de bromuro 8.4 (150 mg, 0,303 mmol), fenil borónico (44 mg, 0,36 mmol), tri-o-tolilfosfina (9,3 mg, 0,03 mmol) y NaHCO3 (105 mg, 1,25 mmol) en DME/ H2O (3:1) se le añadió Pd(OAc)2 (cat.). La mezcla se agitó a 90 ºC durante 45 min, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente por etapas: EtOAc al 10 hasta 15%/hex) dio 115 mg (77%) de 8.6. EM (IEV) 493,5 (MH+).
Ejemplo 26
imagen1
Ácido (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-4-fenil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoico (8.7). El ácido 8.7 se preparó a partir del éster 8.6 según el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del ácido 2.4. Por consiguiente, 8.6 (50 mg, 0,11 mmol) se saponificó dando 46 mg (95%) de 8.7. EMAR (IEV) calculado para C31H31 N2O3, 479,2335, hallado 479,2343 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 15,7, 1H), 7,46-7,21 (m, 8H), 7,12-7,08 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,7, 2H), 6,60 (d, J = 15,7, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,04-3,97 (m, 1H), 2,10-1,85 (m, 5H), 1,65 (s a, 1H), 1,33-1,22 (m, 4H).
Intermedio 8.8
imagen1
(2E)-3-[1-Ciclohexil-4-fenil-5-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-propenoato de metilo (8.8). El fenol 8.8 se preparó a partir de 8.6 según el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del fenol 3.1. Por consiguiente, se desbenciló 8.6 (60 mg, 0,12 mmol) dando 49 mg (100%) de 8.8. EM (IEV) 403,3 (MH+), 401,3 (MH -).
Ejemplo 27
imagen1
(2E)-3-(5-{4-[4’-Cloro-4-metoxi-1,1-bifenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-4-fenil-5-1H-pirazol-3-il]-2-propenoato de metilo (8.9). El éster 8.9 se preparó a partir de 8.8 según el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3.2. Por consiguiente, se alquiló 8.8 (49 mg, 0,12 mmol) con bromuro de (4’-cloro-4-metoxi-1,1’bifenil-2-il)metilo dando 69,5 mg (90%) de 8.9. EM (IEV) 633,4 (MH+).
Ejemplo 28
imagen1
Ácido (2E)-3-(5-{4-[4’-cloro-4-metoxi-1,1-bifenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-4-fenil-5-1H-pirazol-3-il]-2propenoico (8.10). Se saponificó el éster 8.9 a 8.10 según el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del ácido 3.3. Por consiguiente, se hidrolizó 8.9 (64 mg, 0,10 mmol) dando 53 mg (85%) de 8.10. EMAR (IEV) calculado para C38H36ClN2O4, 619,2364, hallado 619,2390 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 15,7, 1H), 7,37-7,22 (m, 8H), 7,16 (d, J = 2,9, 1H), 7,07 (d, J = 8,4, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 6,85 (d, J = 8,8, 2H), 6,60 (d, J = 15,7, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,03-3,94 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,09-1,85 (m, 5H), 1,66 (s a, 1H), 1,29-1,20 (m, 4H).
Intermedio 9.1
imagen1
(2Z)-4-Ciclohexil-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoato de etilo (9.1). A una disolución de ciclohexil metil cetona (10,4 g, 82,4 mmol) en DMF (90 ml) a ta, se le añadió NaH al 60% (3,96 g, 98,9 mmol). La mezcla se agitó durante 45 min, se enfrió hasta 0 ºC, se añadió oxalato de dietilo (13,4 ml, 98,9 mmol) y se dejó calentar y permanecer a ta durante 3
h. La mezcla de reacción se vertió en Et2O, se extrajo con H2O (3X) y la fase acuosa se acidificó con HCl conc. y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró dando 17,45 g (94%) de 9.1. EM (IEV) 225,2 (MH+).
Ejemplo 29
imagen1
1-[4-(Benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (9.2). Según el procedimiento para la preparación de 1.3, se combinaron butenoato 9.1 (1 g, 4,42 mmol) y clorhidrato de 4-benciloxihidrazina (1,33 g, 5,30 mmol) y se calentó a reflujo en EtOH (13 ml) durante 1h. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente por etapas, EtOAc al 10 hasta 35%/hexanos) dando 845 mg (47%) de 9.2. EM (IEV) 405,4 (MH+).
Intermedio 9.3
imagen1
Ácido (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoico (9.3). La reducción de 9.2 (1 g, 2,47 mmol) se llevó a cabo según la preparación de 2.1. Por consiguiente, se obtuvieron 785 mg (83%) de 9.3. EM (IEV) 363,4 (MH+).
Intermedio 9,4 1-[4-(Benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-carbaldehído (9.4). Según el procedimiento para la preparación de 2.2, se oxidó el alcohol 9.3 (717 mg, 1,98 mmol) dando 675 mg (95%) de 9.4. EMAR (IEV) calculado para C23H25N2O2 361,1916, hallado 361,1914 (MH+).
imagen1
Ejemplo 30
imagen1
(2E)-3-{1-[4-(Benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoato de metilo (9.5). Según el procedimiento para la preparación de 2.3, se hizo reaccionar el aldehído 9.4 (623 mg, 1,73 mmol) con (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (867 mg, 2,59 mmol) dando 536 mg (74%) de 9.5. EM (IEV) 855,8 (2M + Na+).
Ejemplo 31
imagen1
Según el procedimiento para la preparación de 2.4, se saponificó el éster 9.5 (50 mg, 0,120 mmol) dando 42 mg (88%) de 9.6. EMAR (IEV) calculado para C25H27N2O3 403,2022, hallado 403,2026 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 16,1, 1H), 7,47-7,31 (m, 7H), 7,07 (d, J = 8,8, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,43 (d, J = 16,1, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 1,86-1,68 (m, 5H), 1,39-1,19 (m, 5H).
Intermedio 9.7
imagen1
(2E)-3-[5-Ciclohexil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-propenoato de metilo (9.7). Según el procedimiento para la preparación de 3.1, la desbencilación de 9.5 (100 mg, 0,240 mmol) con BCl3 (1,20 mmol) dio 70 mg (90%) de 9.7. EM (IEV) 653,7 (2MH+); (2M+Na+).
Ejemplo 32
imagen21
(2E)-3-(1-{4-[(4’-Cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoato de metilo (9.8). Según el procedimiento para la preparación de 3.2, se alquiló el fenol 9.7 (55 mg, 0,169 mmol) con bromuro de 4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metilo (63,0 mg, 0,202 mmol) dando 87 mg (93%) de 9.8. EM (IEV) 557,5 (MH+).
Ejemplo 33
imagen1
Ácido (2E)-3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico (9.9). Según el procedimiento para la preparación de 3.3, se saponificó el éster 9.8 (72 mg, 0,129 mmol) dando 50 mg (71 %) de 9.9. EMAR (IEV) calculado para C32H32ClN2O4 543,2051, hallado 543,2021 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 16,1, 1H), 7,38-7,24 (m, 7H), 7,17 (d, J = 2,5, 1H), 6,99-6,93 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 6,43 (d, J = 15,7, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,55-2,51 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 5H), 1,38-1,21 (m, 5H).
Ejemplo 34
imagen1
(2E)-3-{1-[4-(Benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoato de etilo (10.1). Según el procedimiento para la preparación de 4.1, se trató el aldehído 9.4 (500 mg, 1,39 mmol) con bromuro de (1etiloxicarboniletil)trifenilfosfonio (739,6 mg, 1,67 mmol) dando 537 mg (87%) de 10.1. EM (IEV) 445,2 (MH+).
Ejemplo 35
imagen1
Ácido (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoico (10,2). Se sometió el etiléster 10.1 a saponificación según el procedimiento para la preparación de 4.2 dando 41,9 mg (90%) de 10.2. EMAR (IEV) calculado para C26H29N2O3 417,2178, hallado 417,2167 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,48-7,31 (m, 7H), 7,07 (d, J = 29,1, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,88-1,67 (m, 5H), 1,41-1,22 (m, 5H).
Intermedio 10.3
imagen22
(2E)-3-[5-Ciclohexil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2-propenoato de etilo (10.3). Según el procedimiento para la preparación de 4.3, la desbencilación de 10.1 (440 mg, 0,99 mmol) con BCl3 1 M en diclorometano (4,95 ml, 4,95 mmol) dio 353 mg (100%) de 10.3. EM (IEV) 355,4 (MH+).
Ejemplo 36
5
10
imagen1
(2E)-3-(1-{4-[(4’-Cloro-4-metoxi-1,1-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato
de etilo (10.4). Según el procedimiento para la preparación de 4.4, se alquiló el fenol 10.3 (50 mg, 0,14 mmol) con
bromuro de 4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metilo (51 mg, 0,17 mmol) dando 78,8 mg (96%) de 10.4. EM (IEV)
15 585,4 (MH+).
Ejemplo 37
imagen1
25 Ácido (2E)-3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoico (10.5). Según el procedimiento para la preparación de 4.5, se saponificó el éster 10.4 (53 mg, 0,091 mmol) dando 20 mg (39%) de 10.5. EM (IEV) 557,4 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 97,76 (s, 1H), 7,39-7,24 (m, 6H), 7,18 (d, J = 2,5, 1H), 7,00-6,96 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,61-2,49 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,87-1,71 (m, 5H), 1,43-1,22 (m, 5H).
30 Ejemplo 38
I
35
imagen1
(2E)-1-[4-(4’-Cloro-4-metilcarbamaoil-bifenil-2-ilmetoxi)-fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2
40 propenoato de etilo (10.6). Se alquiló el fenol 10.3 (44,3 mg, 0,125 mmol) con 2-(bromometil)-4’cloro-N-metil-1,1’bifenil-4-carboxamida (50 mg, 0,15 mmol; véase preparación del reactivo a continuación) según la preparación de
4.4 dando 51 mg (59%) de la amida 10.6. EM (IEV) 612,4 (MH+).
Ejemplo 39
imagen1
10 Ácido (2E)-1-[4-(4’-cloro-4-metilcarbamaoil-bifenil-2-ilmetoxi)-fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2propenoico (10,7). Según el procedimiento para la preparación de 4.5, se saponificó el éster 10.6 (40 mg, 0,065 mmol) dando 30,5 mg (80%) de 10.7. EMAR (IEV) calculado para C34H35ClN3O4 584,2316, hallado 584,2324 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 2,5, 1H), 7,82 (dd, J = 2,0, 7,9, 1H), 7,76 (d, J = 1,1, 1H), 7,43-7,28 (m, 7H), 6,95 (d, J = 8,8, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,07 (d, J = 3,7, 3H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,24 (d. J = 1,1, 3H),
15 1,87-1,69 (m, 5H), 1,41-1,22 (m, 5H).
Preparación de 2-(bromometil)-4’cloro-N-metil-1,1’-bifenil-4-carboxamida
imagen23
30 2-(Bromometil)-4’cloro-N-metil-1,1’-bifenil-4-carboxamida. Se calentó una suspensión de ácido 4-bromo-3metilbenzoico (10 g, 46,5 mmol) hasta 80 ºC y se añadió gota a gota di-terc-butil acetal de N,N-dimetilformamida (44,6 ml, 186 mmol) durante 30 min bajo atmósfera de N2. Tras agitar durante 1,5 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se lavó con agua, NaHCO3 saturado, salmuera y se secó (Na2SO4). La concentración dio 8,8 g (70%) de 4bromo-3-metilbenzoato de terc-butilo como un aceite blancuzco. A una disolución de este material (3,3 g, 12,2 mmol)
35 en dimetoxietano/agua 3:1 (55 ml) se le añadió ácido 4-clorofenil borónico (2,3 g, 14,6 mmol), tri-o-tolilfosfina (371 mg, 1,22 mmol), NaHCO3 (4 g, 48,8 mmol). Tras desgasear durante 20 min por medio de una corriente de burbujas de N2, se añadió acetato de paladio (137 mg, 0,6 mmol) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 2,5 h bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó con MgSO4. La concentración dio un residuo que se suspendió en hexano y se filtró para retirar un precipitado que se lavó bien con mezcla de
40 hexano/acetato de etilo 9:1 y los filtrados combinados se concentraron. El residuo de la concentración del filtrado se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente por etapas EtOAc al 0 -10%/hexano) dando terc-butil-4’-cloro-2metil-1,1’-bifenil-4-carboxilato como un sólido blanco 3,7 g (99%). EM (IEV) 303,1 (MH+). A una disolución de este material (3,7 g, 12,2 mmol) en diclorometano (92 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota trifluoroacetato (92 ml) durante 10 min. La disolución se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h antes de la concentración (evaporación conjunta con
45 tolueno, 2 x 50 ml) para dar 4’-cloro-2-metil-1,1’-bifenil-4-carboxilato como un sólido blanco, 3 g (100%). EM (IEV) 247,1 (MH+). A una disolución de este material (1,5 g, 6,0 mmol), metil amina 2 M en tetrahidrofurano (6 ml, 12 mMol) y diisopropilamina (3,2 ml, 18 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se le añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxiltris(dimetilamino)-fosfonio (3,22 g, 7,3 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml), NaHCO3 saturado (2 x 25 ml), salmuera y se secó (Na2SO4). La concentración y la cromatografía en gel de sílice (gradiente por etapas CH2Ch
5 al 50 -100%/hexano) dio 4’-cloro-N-metil-1,1’-bifenil-4-carboxamida. Una muestra de este material se disolvió en diclorometano (30 ml) y se le añadió N-bromosuccinamida (2,14 g, 12 mmol) y la reacción se irradió con luz ultravioleta durante 4 h bajo reflujo y atmósfera de N2. La concentración y la purificación por medio de HPLC de fase inversa (columna C18; agua/acetonitrilo/TFA al 0,05%; gradiente) dio 2-(bromometil)-4’cloro-N-metil-1,1’-bifenil-4carboxamida.
10 Ejemplo 40
15 3-{1-[4-(Benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoato de metilo (11.1). Según el procedimiento para la preparación 6.1, se hidrogenó el propenoato 9.5 (149 mg, 0,358 mmol) dando 144 mg (96%) de 11.1. EM (IEV) 419,4 (MH+).
imagen1
Ejemplo 41
20
imagen1
25 Ácido 3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propenoico (11.2). Según el procedimiento para la preparación de 6.2, se saponificó el éster 11.1 (44 mg, 0,105 mmol) dando 39 mg (92%) de 11.2. EMAR (IEV) calculado para C25H29N2O3 405,2178, hallado 405,2192 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,1, 2H), 7,04 (d, J = 8,8, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 5H), 1,36-1,20 (m, 5H).
30 Intermedio 11.3
imagen1
35
3-[5-Ciclohexil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-3-il]propanoato de metilo (11.3). Según el procedimiento para la preparación de 6.3, se escindió el benciléter 11.2 (124 mg, 0,296 mmol) por medio de hidrogenación catalítica dando 95 mg (98%) de 11.3. EM (IEV) 657,7 (2MH+).
Ejemplo 42
40 3-(1-{4-[(4’-Cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo (11.4). Según el procedimiento para la preparación de 6.4, se alquiló el fenol 11.3 (83 mg, 0,253 mmol) con bromuro de 4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metilo (95 mg, 0,303 mmol) dando 133 mg (94%) de 11.4. EM (IEV) 581,5 (M + Na+).
imagen24
5 Ejemplo 43
10
imagen1
Ácido 3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoico (11.5). Según el procedimiento para la preparación de 6.5, se saponificó el éster 11.4 (108 mg, 0,193 mmol) dando 96 mg (91%) de 11.5. EMAR (IEV) calculado para C32H34ClN2O4 545,2207, hallado 545,2226 (MH+); RMN de 1H (300 MHz,
15 CDCl3) δ 7,38-7,17 (m, 8H), 6,99-6,91 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 5H).
Intermedio 12.1
20
imagen1
1-Ciclohexil-1H-imidazol (12,1). El compuesto 12.1 se preparó con un rendimiento del 44% por medio del procedimiento de Gridnev, A. A.; Mihaltseva, M. I. Synthesis de 1-Alkylimidazols. Syn. Comm. 1994, 24, 1547-1555.
25 Intermedio 12.2
imagen1
30
2,4,5-Tribromo-1-ciclohexil-1H-imidazol (12.2.). Se añadió N-bromosuccinamida (1,78 g, 9,99 mmol) disuelta en CHCl3 (4 ml) a 0 ºC a 4 ml de una disolución de 12.1 (500 mg, 3,33 mmol) en CHCl3. La mezcla se agitó a ta durante 17 h, se filtró, se concentró y el residuo bruto se agitó en éter durante 30 min. La filtración y la concentración dio un producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (EtOAc al 10%/hexanos) dando 267 mg (21%)
35 12,2. EM (IEV) 385,0 (MH+).
Intermedio 12.3
40
imagen1
2-[4-(Benciloxi)fenil]-4,5-dibromo-1-ciclohexil-1H-imidazol (12.3). A una disolución de 12.2 (1,99 g, 5,14 mmol)
en benceno/MeOH 5:1 (24 ml) se le añadió Na2CO3 (2M en agua, 5,14 ml, 10,3 mmol) y ácido 4benciloxifenilborónico (1,23 g, 5,40mmol). La mezcla se desgaseó durante 10 min sobre N2 y se añadió tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (416 mg, 0,360 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante 12 h antes de repartir entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (EtOAc al 10%/hexanos) dando 1,96 g (78%) de 12.3. EM (IEV) 489,2 (MH+).
Intermedio 12.4
imagen1
2-[4-(Benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-imidazol (12.4). A una disolución de 12.3 (1 g, 2,04 mmol) en THF (11 ml) a -78 ºC se le añadió BuLi 1,6 M en hexanos (1,59 ml, 2,55 mmol). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 0,5 h,
15 se extinguió con H2O, se calentó hasta ta y se repartió entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente por etapas: EtOAc al 10 hasta 15 hasta 25%/hexanos) dando 723 mg (86%) de 12.4. EM (IEV) 411,3 (MH+).
Ejemplo 44
20
imagen1
(2E)-3-{2-[4-(Benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoato de terc-butilo (12.5). A una disolución
25 de 12.4 (100 mg, 0,243 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió acrilato de terc-butilo (0,045 ml, 0,304 mmol) y tri-otolilfosfina (3,7 mg, 0,0122 mmol). Tras desgasear durante 5 min con N2, se añadió trietilamina (0,068 ml, 0,486 mmol) y Pd (OAc)2 (2,7 mg, 0,0122 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 17 h. Otros reactivos (los mismos equivalentes molares excepto la trietilamina (0,034 ml, 0,243 mmol)) y la mezcla se agitaron a 100 ºC durante otras 3 h. Se repitió la adición de los reactivos y la mezcla se agitó nuevamente a 100 ºC durante 17 h. La
30 disolución se repartió entre EtOAc y H2O y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en SiO2 (gradiente por etapas: Et2O al 30 hasta 50%/ hexanos) dando 67 mg (60%) de 12.5. EM (IEV) 459,4 (MH+).
Ejemplo 45
35
40 (53 mg, 0,116 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla se agitó durante 17 h y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de HPLC semi preparativa (gradiente de elución: CH3CN al 50 hasta 100% / H2O + TFA al 0,1%) dando 43 mg (72%) de 12.6. EMAR (IEV) calculado para C25H27N2O3 403,2022, hallado 403,2026 (M + H+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,59-7,56 (m, 3H), 7,46-7,34 (m, 6H), 7,13 (d, J = 8,4, 2H), 6,74 (d, J = 15,7, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,20-4,11 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,75-1,71 (m, 3H),
45 1,28-1,25 (m, 3H).
imagen25
Intermedio 12.7
imagen1
2-[4-(Benciloxi)fenil]-4-carboxaldehído-1-ciclohexil-1H-imidazol (12.7). A una disolución de 12.4 (683 mg, 1,66 mmol), en THF (7 ml) a -78 ºC, se le añadió terc-BuLi (1,7 M en pentano, 2,25 ml, 3,82 mmol). La mezcla se agitó a 78 ºC durante 0,5 h, se extinguió con DMF (0,64 ml, 8,30 mmol) y se dejó calentar hasta ta. Se añadió disolución saturada de NH4Cl (1 ml) y la mezcla resultante se repartió entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 35% /hexanos) dando 387 mg (65%) de 12.7. EM (IEV) 361,3 (MH+).
Ejemplo 46
imagen1
(2E)-3-{2-[4-(Benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoato de metilo (12.8). Según el procedimiento para la preparación de 4.1, se hizo reaccionar el aldehído 12.7 (150 mg, 0,416 mmol) con (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (209 mg, 0,624 mmol) dando 128 mg (74%) de 12.8. EM (IEV) 417,3 (MH+).
Intermedio 12,9
imagen1
(2E)-3-{2-[4-(Hidroxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoato de metilo (12,9). Según el procedimiento para la preparación de 43, se hizo reaccionar el éster 12,8 (117 mg, 0,281 mmol) con BCl3 (1,40 mmol) dando 69 mg (75%) de 12.9. EM (IEV) 327,3 (MH+).
Ejemplo 47
imagen1
(2E)-3-(2-{4-[(4’-Cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-propenoato de metilo (12.10). Según el procedimiento para la preparación de 4.4, se alquiló el fenol 12.9 (60 mg, 0,184 mmol) con
bromuro de (4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metilo (63 mg, 0,202 mmol), dando 75 mg (73%) de 12.10. EM (IEV) 557,4 (MH+).
Ejemplo 48
5
10
Ácido (12.11). Según el procedimiento para la preparación de 4.5, se saponificó el éster 12.10 (60 mg, 0,108 mmol) dando 56 mg (79%) de 12.11. EMAR (IEV) calculado para C32H32ClN2O4 543,2051, hallado 543,2005 (M + H+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,56-7,53 (m, 3H), 7,43-7,24 (m, 6H), 7,14 (d, J = 3,0, 1H), 7,03-6,95 (m, 3H), 6,74 (d, J = 16,1,
15 1H), 4,95 (s, 2H), 4,21-4,11 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 3H), 1,29-1,23 (m, 3H).
Ejemplo 49
20
imagen1
imagen26
(2E)-3-{2-[4-(Benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoato de etilo (13,1). Según el procedimiento para la preparación de 4.1, se hizo reaccionar el aldehído 12.7 (225 mg, 0,624 mmol) con bromuro de 25 (1-etoxicarboniletil)trifenilfosfonio (346 mg, 0,780 mmol) dando 234 mg (85%) de 13.1. EM (IEV) 445,5 (MH+).
Ejemplo 50
imagen1
Ácido (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoico (13.2). Según el procedimiento para la preparación de 4.2, se saponificó el éster 13.1 (50 mg, 0,112 mmol) dando 38 mg (64%) de
13.2. EMAR (IEV) calculado para C26H29N2O3 417,2178, hallado 417,2180 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ
35 7,60-7,57 (m, 3H), 7,46-7,35 (m, 6H), 7,14 (d, J = 8,4, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,20-4,16 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 5H), 1,911,74 (m, 5H), 1,31-1,29 (m, 3H).
Intermedio 13.3
40
imagen27
(2E)-3-{2-[4-(Hidroxi)fenil]-1-ciclohexil]-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoato de etilo (13.3). Según el procedimiento para la preparación de 4.3, se trató el éster 13.1 (167 mg, 0,376 mmol) con BCl3 (1,88 mmol) dando 80 mg (60%) de 13.3. EM (IEV) 355,3 (MH+).
Ejemplo 51
imagen1
(2E)-3-(2-{4-[(4’-Cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-2propenoato de etilo (13.4). Según el procedimiento para la preparación de 4.4, se alquiló el fenol 13.3 (73 mg, 0,206 mmol) con bromuro de (4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metilo (71 mg, 0,227 mmol), dando 59 mg (49%) de
13.4. EM (IEV) 585,4 (MH+).
Ejemplo 52
imagen1
Ácido (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-2propenoico (13.5). Según el procedimiento para la preparación de 4.5, se saponificó el éster 13.4 (55 mg, 0,0940 mmol) dando 42 mg (67%) de 13.5. EMAR (IEV) calculado para C33H34ClN2O4 557,2207, hallado 557,2216 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,57-7,54 (m, 3H), 7,42-7,24 (m, 6H), 7,15 (d, J = 2,5, 1H), 7,03 (d, J = 8,8, 2H), 6,97 (d,d J = 8,5, 2,6, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,23-4,11 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 5H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,801,76 (m, 3H), 1,40-1,21 (m, 3H).
Intermedio 13.6
imagen1
(2E)-3-{2-[4-(Hidroxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoato de t-butilo (13.6). Según el procedimiento para la preparación de 4.1, se hizo reaccionar el aldehído 12.7 (300 mg, 0,83 mmol) con bromuro de (1-t-butoxicarboniletil)-trifenilfosfonio (350 mg, 0,88 mmol) y el producto resultante se disolvió en etanol (2 ml) y se añadió Pd al 10%/C (400 mg) tras la adición de 1,4-ciclohexadieno (exceso 0,8 g). La mezcla de reacción se agitó a 45 ºC durante 10 h, se filtró y se concentró dando 190 mg (60%) de 13.6. EM (IEV) 383,27 (MH+).
imagen28
Butoxit (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2metil-2-propenoato. Se retomó el éster 13.6 (20 mg, 0,052 mmol), 2-(hidroximetil)-4’cloro-N-metil-1,1’-bifenil-4carboxamida (14,4 mg, 0,52 mmol) y trifenilfosfeno (16,5 mg, 0,063 mmol) en THF (0,25 ml) y se enfrió hasta 0 ºC bajo N2 y se añadió gota a gota diisopropilazo-dicarboxilato (12 mg, 0,06 mmol), disuelto en un volumen igual del mismo disolvente. La reacción se dejó reposar a ta durante 18 h y se añadió otro equivalente de cada reactivo a la mezcla de reacción. Se añadió agua (3 gotas), se concentró para eliminar volátiles y se sometió a HPLC en fase inversa como anteriormente dando 26 mg (66%) de 13.7. EM (IEV) 640,19 (MH+).
Ejemplo 54
imagen1
Ácido (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2metil-2-propenoico. Según el procedimiento para la preparación de 12.6, se escindió el éster 13.7 (20 mg, 0,031 mmol) al ácido dando 22,5 mg (100%) de 13.8 como sal de TFA. EMAR (IEV) calculado para C34H34ClN3O4 584,2316, hallado 584,2319 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-8,10 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,8, 2H), 7,42-7,46 (m, 6H), 7,17 (d, J = 8,8, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,24-4,28 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,912,06 (m, 6H), 1,27-1,37 (m, 4H).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I)
    imagen1
    en la que: A-L es A(CH2)0-6 -,
    imagen1
    o
    imagen1
    A es CO2R5, CONSO2R5, SO2NCOR5,
    imagen2
    Het es pirazol, imidazol, oxazol o triazol; X es O, S, NR5 o CH2; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o fenilo; R2 es cicloalquilo C3-7 o bicicloalquilo C5-12 con puente; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
    R4 es R5 es hidrógeno o alquilo C1-6;
    imagen2
    R6 es hidrógeno, metilo o OR5;
    R7 es alcoxi C1-4, ciano, trifluorometilo, -CO2R5, -CONR9R10, SO2R5 o SO2NR9R10;
    R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 o CONR9R10;
    R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CH2CH2OH; o
    NR9R10 tomados juntos forman pirrolidina, piperidina, 4-hidroxipiperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; y
    Ar1 es tiofeno o fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 y CONR9R10;
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.
  2. 2.
    Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X es O.
  3. 3.
    Un compuesto de la reivindicación 2 en el que A-L es R5O2CCH2CH2CH2,
    o
    imagen1
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que la Fórmula (I) es la Fórmula (Ia). 5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que la Fórmula (I) es la Fórmula (Ib).
    imagen1
    imagen1
  5. 6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que la Fórmula (I) es la Fórmula (Ic).
    imagen1
    imagen3
  6. 8.
    Un compuesto de la reivindicación 1 en el que la Fórmula (I) es la Fórmula (Ie).
  7. 9.
    Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 es ciclohexilo.
  8. 10.
    Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R4
  9. 11.
    Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
    imagen1
    imagen4
    (1)
    1-ciclohexil-5-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
    (2)
    (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoato de metilo;
    (3)
    ácido (2E)-3-[1-ciclohexil-5-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-propenoico;
    (4)
    (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoato de metilo; ( ) ácido (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico;
    (6)
    (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoato de etilo;
    (7)
    ácido (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoico;
    (8)
    (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
    (9)
    ácido (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoico;
    ( ) (2E)-3-(5-{4-[(t-butil-2-bromo-5-fenilcarboxilato)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
    (11)
    (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-t-butoxicarbonil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoato de etilo;
    (12)
    (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoato de etilo;
    (13)
    ácido (2E)-3-(5-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil2-propenoico;
    (14)
    3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoato de metilo; ( ) ácido 3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoico;
    (16)
    3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo;
    (17)
    ácido 3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoico;
    (18)
    3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propinoato de etilo;
    (19)
    ácido 3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propinoico; ( ) 3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propinoato de etilo;
    (21)
    ácido 3-(5-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propinoico;
    (22)
    5-[4-(benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
    (23)
    (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoatos de metilo;
    (24)
    ácido (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoico; ( ) (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-4-fenil-1H-pirazol-3-il}-2-propenato de metilo;
    (26)
    ácido (2E)-3-(5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico;
    (27)
    (2E)-3-(5-{4-[4’-cloro-4-metoxi-1,1-bifenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-4-fenil-5-1H-pirazol-3-il]-2-propenoato de metilo;
    (28)
    ácido (2E)-3-(5-{4-[4’-cloro-4-metoxi-1,1-bifenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-4-fenil-5-1H-pirazol-3-il]-2-propenoico;
    (29)
    1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo; ( ) (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoato de metilo;
    (31)
    ácido (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoico;
    (32)
    (2E)-3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoato de metilo;
    (33)
    ácido (2E)-3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico;
    (34)
    (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoato de etilo; ( ) ácido (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoico;
    (36)
    (2E)-3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
    (37)
    ácido (2E)-3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoico;
    (38)
    (2E)-1-[4-(4’-cloro-4-metilcarbamaoil-bifenil-2-ilmetoxi)-fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2-propenoato de etilo;
    (39)
    ácido (2E)-1-[4-(4’-cloro-4-metilcarbamaoil-bifenil-2-ilmetoxi)-fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2propenoico;
    (40)
    3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoato de metilo;
    (41)
    ácido 3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propenoico;
    (42)
    3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo;
    (43)
    ácido 3-(1-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoico;
    (44)
    (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoato de terc-butilo;
    (45)
    ácido (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoico;
    (46)
    (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoato de metilo;
    (47)
    (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-propenoato de metilo;
    (48)
    ácido (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-propenoico;
    (49)
    (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoato de etilo;
    (50)
    ácido (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoico;
    (51)
    (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
    (52)
    ácido (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-metoxi-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-2propenoico;
    (53)
    (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H.imidazol-4-il)-2-metil-2propenoato de t-butoxi; y
    (54)
    ácido (2E)-3-(2-{4-[(4’-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1’-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2metil-2-propenoico.
  10. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 13.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 12 que además comprende una cantidad terapéutica de
    (a)
    un inhibidor de replicasa,
    (b)
    un inhibidor de metaloproteasa,
    (c)
    un inhibidor de NS3 proteasa,
    (d)
    un inhibidor de NS3 helicasa,
    (e)
    un inhibidor de NS5A,
    (f)
    un inhibidor de NS5B polimerasa,
    (g)
    o una combinación de los anteriores.
  12. 14.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento o la prevención de una infección viral de hepatitis C.
  13. 15.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 14 en el que el uso además comprende la administración conjunta de una cantidad terapéutica de
    (a)
    un inhibidor de replicasa,
    (b)
    un inhibidor de metaloproteasa,
    (c)
    un inhibidor de NS3 proteasa,
    (d) un inhibidor de NS3 helicasa, 5 (e) un inhibidor de NS5A,
    (f)
    un inhibidor de NS5B polimerasa,
    (g)
    o una combinación de los anteriores.
  14. 16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento o la prevención de la hepatitis C.
    10 17. Un compuesto para uso según la reivindicación 16 en el que el uso además comprende la administración conjunta de una cantidad terapéutica de
    (a)
    un inhibidor de replicasa,
    (b)
    un inhibidor de metaloproteasa,
    (c) un inhibidor de NS3 proteasa, 15 (d) un inhibidor de NS3 helicasa,
    (e)
    un inhibidor de NS5A,
    (f)
    un inhibidor de NS5B polimerasa,
    (g)
    o una combinación de los anteriores.
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