ES2357284B2 - Utilizacion de la gimnodimina, analogos y derivados para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y beta-amiloide. - Google Patents
Utilizacion de la gimnodimina, analogos y derivados para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y beta-amiloide. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de la gimnodimina, análogos y
derivados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con tau y
\beta-amiloide.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de estructura química
para la elaboración de un medicamento,
preferiblemente para la prevención o el tratamiento de procesos
patológicos relacionados con las proteínas tau y
\beta-amiloide. Preferiblemente el compuesto
utilizado es la gimnodimina.
Description
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Utilización de la gimnodimina, análogos y
derivados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con tau y
\beta-amiloide.
La presente invención se encuentra dentro del
campo de la biomedicina. Específicamente, se refiere al uso un
compuesto de estructura química:
para la elaboración de un
medicamento, preferiblemente para la prevención o el tratamiento de
procesos patológicos relacionados con las proteínas tau y
\beta-amiloide como por ejemplo la enfermedad de
Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una
enfermedad neurodegenerativa de carácter progresivo, de origen
todavía desconocido, y frente a la que actualmente no se puede
ofrecer ningún tratamiento capaz de curarla o prevenirla. Dicha
enfermedad afecta a entre el 5 y el 7% de las personas de más de
sesenta y cinco años y es la causa de invalidez y dependencia más
frecuente, en la actualidad, entre las personas de edad avanzada. Se
estima que 8 millones de europeos están afectados por la enfermedad
de Alzheimer y, teniendo en cuenta el envejecimiento de la
población, se prevé que el número de enfermos se duplique en 2020 y
triplique en 2050.
Esta enfermedad está caracterizada por una
progresiva pérdida de memoria y de otras capacidades mentales a
medida que las neuronas degeneran y diferentes zonas del cerebro se
atrofian. A nivel neuropatológico la enfermedad de Alzheimer se
caracteriza por la aparición de dos estructuras anormales que se
acumulan en el cerebro. Estas estructuras son los depósitos
amiloides y las placas neurofibrilares.
Los depósitos amiloides son fibras insolubles
localizadas intra- y extracelularmente formadas por el péptido
\beta-amiloide (\betaA), más concretamente por
las formas \betaA40 y \betaA42, el cual es generado por la
ruptura proteolítica de la proteína precursora de
\beta-amiloide (APP) de forma secuencial por
\beta-secretasas y
\gamma-secretasas (Shirwany et al. 2007
Neuropsychiatric Disease and Treatment; 3,
597-612). Este péptido se encuentra de forma normal
en el cerebro en cantidades pico o nanomolares. En dichas cantidades
este péptido se encuentra en forma soluble. Cuando se da un
incremento de \beta-amiloide por un procesamiento
anómalo de la proteína precursora de
\beta-amiloide (APP), este se vuelve insoluble
dando lugar a la formación de los depósitos. Diversas mutaciones en
la proteína precursora de \beta-amiloide se
encuentran relacionadas con la enfermedad de Alzheimer debido al
incremento o alteración de la transformación de APP en
\beta-amiloide. En pacientes con enfermedad de
Alzheimer, los agregados de \beta-amiloide
aparecen en regiones cerebrales específicas, desencadenando una
respuesta inflamatoria, muerte neuronal y deterioro cognitivo
progresivo. Este péptido \beta-amiloide, también
ha sido
\hbox{implicado en defectos neuropatológicos en individuos con síndrome de Down.}
Por su parte, las marañas neurofibrilares, en
cambio, son filamentos intracelulares formados por la polimerización
de la proteína tau, que de forma normal actúa como una proteína
asociada a los microtúbulos de los axones neuronales. Estas
estructuras, las cuales se acumulan en el citoplasma de las neuronas
degeneradas, fueron denominadas "filamentos pareados
helicoidales" o PHFs. Estos presentan características diferentes
a los neurofilamentos y microtúbulos normales. El constituyente
fundamental de los PHFs es la proteína tau fosforilada. La
hiperfosforilación de tau es debida, bien a un incremento de la
expresión de tau por lo que existe mayor cantidad de sustrato
susceptible de ser fosforilado, o bien por una hiperfosforilación
por parte de las kinasas. Esta fosforilación proteica aberrante de
tau, se encuentra íntimamente relacionada con la agregación anómala
de dicha proteína. Dicha hiperfosforilación de tau, en la
actualidad, se encuentra implicada en unas 22 patologías entre las
cuales destacan la enfermedad de Alzheimer, la demencia del lóbulo
frontal (también llamada neurodegeneración frontotemporal),
degeneración corticobasal, enfermedad de Pick y la enfermedad de
Parkinson con demencia.
Inicialmente se desarrollaron estudios para
tratar de dilucidar de forma independiente cual era la implicación
tanto de tau como de \beta-amiloide en la
enfermedad de Alzheimer. Además, las primeras aproximaciones al
tratamiento de la enfermedad, iban dirigidas a la mejora de los
efectos de cada una de estas proteínas también de forma
independiente. En la actualidad, los estudios llevados a cabo
demuestran que ambas proteínas podrían estar relacionadas, ya que
los depósitos amiloides pueden afectar diferentes vías moleculares
que facilitan la fosforilación de tau y su posterior agregación
(Blurton-Jones et al. 2006, Current
Alzheimer Research, 3(5), 435-448).
Además los depósitos amiloides pueden activar diversas quinasas
específicas que aumentan la hiperfosforilación de la proteína tau y
por ello la formación de marañas neurofibrilares. A pesar de dicha
relación, otros estudios llevados a cabo, indican que la mejora de
la alteración en una de las proteínas no tiene porque llevar unida
la mejora de la otra, llegando en algunos casos incluso a empeorarla
(Oddo et al., 2005. Proc Natl Acad Sci U.S.A,
102(8), 3046-51). Por ello es necesario
realizar estudios en modelos que presenten ambas patologías de forma
simultánea.
En la actualidad existen varios tratamientos
para el Alzheimer que no permiten la curación de la enfermedad sino
que actúan retardando el progreso de la misma. El único fármaco o
medicamento aprobado para el tratamiento de la enfermedad cuando
esta ya se encuentra en un desarrollo moderado o severo, es decir,
en estadios avanzados de la misma, es la memantina, un antagonista
no competitivo de los receptores NMDA
(N-metil-D-aspartato),
que evita el efecto tóxico del glutamato a altas concentraciones, en
neuronas. Otros compuestos, en este caso utilizados para evitar el
desarrollo de la misma, son por ejemplo el donepezil o la
rivastigmina, que actúan inhibiendo la acetilcolinesterasa,
aumentando los niveles del neurotransmisor acetilcolina (A. Fisher
2008, Neurotherapeutics; 5:433-442).
Todo esto encamina el futuro estudio de la
enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas
hacia la búsqueda de fármacos que actúen sobre ambas alteraciones y
que por tanto lleven a una mejora completa de la enfermedad.
Actualmente, una de las fuentes más importantes
de compuestos que pueden resultar útiles para la producción de
fármacos es el medio marino. Aquí se han encontrado multitud de
recursos bioquímicos que han demostrado ser de gran utilidad
sanitaria como por ejemplo fármacos con actividad antitumoral.
Dentro de estos compuestos, las ficotoxinas marinas pueden tener una
gran aplicabilidad clínica debido a su gran diversidad y, por tanto,
a los múltiples mecanismos de acción y respuestas celulares que
desencadenan.
Una ficotoxina marina descubierta recientemente,
es la gimnodimina. Esta fue descrita por primera vez en 1994, e
inicialmente se creyó que era un compuesto producido por el
dinoflagelado Gymnodinium. Posteriormente se descubrió que
dicha toxina era producida por un complejo formado por dos especies
de dinoflagelados, que en la actualidad se ha renombrado como
Kalenia selliformis.
Esta ficotoxina presenta una estructura con un
anillo imina espirocíclico, y se engloba dentro de las iminas
cíclicas. Su principal diana farmacológica es el sistema nervioso
central, ya que su toxicidad es mucho mayor al ser introducida
intracerebralmente que intraperitonealmente. Por otro lado, este
compuesto reduce mucho su toxicidad cuando su administración es oral
(Munday et al. 2004. Toxicon, 44:
173-178). La gimnodimina ejerce sus efectos tóxicos
mediante la unión con alta afinidad a los receptores nicotínicos de
acetilcolina, sobre los cuales ejerce un efecto bloqueante (Kharrat
et al. 2008. Journal of Neurochemistry; 107:
952-963; Dragunow et al. 2005,
Enviromental Toxicology and Pharmacology; 20:
305-312).
Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar
un tratamiento efectivo que actúe sobre los 2 grandes elementos
implicados en la progresión de enfermedades como el Alzheimer como
son los depósitos de \beta-amiloide y la
hiperfosforilación de tau.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de estructura química (I):
para la elaboración de un
medicamento, preferiblemente para la prevención y/o el tratamiento
de procesos patológicos relacionados con tau y/o
\beta-amiloide como por ejemplo el
Alzheimer.
En los ejemplos de la presente invención, para
ver el efecto de la gimnodimina en la sobreexpresión de
beta-amiloide y en la hiperfosforilación de tau, se
utilizan cultivos in vitro de neuronas corticales obtenidas a
partir de ratones triple transgénicos, que sobreexpresan de forma
simultánea los transgenes humanos para presenilina (PS1_{M146V}),
proteína precursora de \beta-amiloide
(APP_{Swe}) y proteína tau (tau_{P301L}). La sobreexpresión
simultánea de estos 3 elementos está relacionada con la acumulación
de \beta-amiloide y formación de placas
neurofibrilares, y por lo tanto, estas células, resultan útiles para
el estudio de la eficacia de compuestos frente a enfermedades
relacionadas con incrementos en tau y
\beta-amiloide. En los ejemplos de la presente
invención se demuestra que el tratamiento con gimnodimina provoca
una disminución de \beta-amiloide y de tau
fosforilada tanto en el residuo Ser 202, como en los residuos Thr212
y Ser214.
Por otro lado, cabe resaltar que en la presente
invención también se demuestra que la gimnodimina, aunque se ha
descrito como una toxina, a una concentración máxima de 100 nM, no
provoca una reducción en la viabilidad celular en el modelo neuronal
utilizado para su estudio.
La gimnodimina es un compuesto que pertenece al
grupo de iminas cíclicas, y de estructura química (II). Su fórmula
es C_{32}H_{45}NO_{4}, y su peso molecular es de
aproximadamente 507 Daltons. Se trata de una toxina de origen
marino, producido por un complejo de dos especies de dinoflagelados
denominado Kalenia selliformis.
Se ha descrito que la activación de los
receptores nicotínicos mediante la administración de nicotina, puede
ayudar en la protección frente a la enfermedad. Sorprendentemente,
la gimnodimina, se une con alta afinidad a los receptores
nicotínicos de acetilcolina, provocando su bloqueo.
La gimnodimina presenta descritos dos análogos
denominados gimnodimina B (estructura química III) y gimnodimina C
(estructura química IV), y de fórmula C_{32}H_{45}NO_{5} que
presentan una estructura química similar a la gimnodimina, y que
difieren entre ellas en su quiralidad.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Por otro lado, esta molécula puede ser sometida
a modificaciones que den lugar a diversos derivados que pueden
presentar una funcionalidad similar. Todos estos compuestos, tanto
los análogos como los derivados, presentan una estructura química
común (I) con la gimnodimina, en la cual
- - - - - representa un posible doble
enlace, R_{1} puede ser un hidrógeno, o un grupo hidroxilo (OH) o
alcoxilo (OR), R_{2} es un hidrógeno o no existe y el oxígeno se
une al carbono 4 formando un anillo furanona y R_{3} es un
hidrógeno, un grupo hidroxilo (OH) o un grupo alcoxilo (OR).
De esta forma, un primer aspecto de la invención
se refiere al uso de un compuesto de estructura química (I) en
donde:
- - - - - - representa un posible doble enlace,
- R_{1} puede ser un hidrógeno, o un grupo hidroxilo (OH) o alcoxilo (OR),
- R_{2} es hidrógeno, o no existe y el oxígeno se une al carbono 4 dando lugar a un anillo furanona, y
- R_{3} es un hidrógeno, un grupo hidroxilo (OH) o un grupo alcoxilo (OR),
para la elaboración de un medicamento.
En el caso de la gimnodimina, existe un doble
enlace entre los carbonos 17 y 18, R_{1} es un hidrógeno, R_{2}
no existe por lo que el oxígeno se encuentra unido al carbono 4
dando un anillo furanona, y R_{3} es un grupo hidroxilo (OH). Por
ello, una realización preferida de este aspecto de la invención se
refiere al uso de un compuesto de estructura química (I) donde:
- hay un doble enlace entre los carbonos 17 y 18,
- R_{1} es un hidrógeno,
- R_{2} no existe por lo que el oxígeno se une al carbono 4 formando un anillo furanona, y
- R_{3} es un grupo hidroxilo (OH),
para la elaboración de un medicamento.
El término "análogo" tal y como aquí se
utiliza, se refiere a una sustancia química similar a otra sustancia
química en estructura y/o función. Por ejemplo, pueden considerarse
análogos de la gimnodimina, aunque sin limitarse, la gimnodimina B y
la gimnodimina C.
En la presente invención se entiende por
"derivado", aquel compuesto que se produce a partir de otro
mediante modificaciones del mismo, y que presenta una funcionalidad
similar. Estas modificaciones se pueden realizar por ejemplo, aunque
sin limitarse, mediante métodos químicos, físicos, microbiológicos o
farmacológicos.
El incremento tanto en
\beta-amiloide como en la fosforilación de tau por
separado o de forma conjunta, suele estar asociado a un proceso
patológico. Estos procesos están relacionados fundamentalmente con
el sistema nervioso, ya que su acumulación se da básicamente en
neuronas, provocando su degeneración. La principal patología
relacionada con estos dos elementos de forma conjunta, es la
enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad cursa con incremento en los
depósitos de \beta-amiloide, así como con
hiperfosforilación de la proteína tau, lo que da lugar a marañas
neurofibrilares que provocan la degeneración progresiva de neuronas
y por tanto deterioros cognitivos y motores. Como se demuestra en
los ejemplos, la gimnodimina, es capaz de reducir la sobreexpresión
de \beta-amiloide y la hiperfosforilación de tau,
pero no presenta efectos sobre ninguno de estas estructuras sino se
encuentran alteradas. Esto indica que estos compuestos son útiles
para el tratamiento de patologías relacionadas con el incremento en
la expresión de \beta-amiloide o
hiperfosforilación de tau tanto de forma independiente como de forma
conjunta. Por tanto, una realización preferida de este aspecto de la
invención, se refiere al uso de un compuesto de estructura química
(I) para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o
tratamiento de una patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide y/o hiperfosforilación de tau. Una
realización más preferida se refiere al uso del compuesto de
estructura química (II) para la elaboración de un medicamento para
la prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el
incremento de \beta-amiloide y/o
hiperfosforilación de tau.
Se entiende por "patología relacionada con el
incremento de \beta-amiloide" en la presente
invención todas aquellas patologías que cursan, bien con un
incremento en los niveles de la proteína precursora de
\beta-amiloide, o bien con un aumento en el
procesamiento anómalo de dicha proteína, aumentando la cantidad
insoluble y dando lugar por tanto a un incremento tanto en tamaño
como en cantidad, de los depósitos de
\beta-amiloide intra o extracelular. Dentro de
estas patologías se encuentran por ejemplo, aunque sin limitarse,
esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, demencia vascular,
angiopatía amiloidea cerebral relacionada con proteínas priónicas y
enfermedad de Creutzfeldt-Jacobs. Por esto, una
realización preferida de este aspecto de la invención se refiere al
uso de un compuesto de estructura química(I) para la
elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de
una patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide que se selecciona de la lista que
comprende: esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down,
demencia vascular, angiopatía amiloidea cerebral relacionada con
proteínas priónicas y enfermedad de Creutzfeldt Jacobs. Una
realización más preferida se refiere al uso de un compuesto de
estructura química (II) para la elaboración de un medicamento para
la prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el
incremento de \beta-amiloide que se selecciona de
la lista que comprende: esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de
Down, demencia vascular, angiopatía amiloidea cerebral relacionada
con proteínas priónicas y enfermedad de
Creutzfeldt-Jacobs.
Se entiende por "patología relacionada con la
hiperfosforilación de tau" en la presente invención, todas
aquellas patologías que cursan con un aumento en la expresión de
tau, lo que conlleva un aumento en la cantidad de proteína
fosforilada, o una hiperfosforilación de dicha proteína, aun sin
alteración en la expresión, ya que ambas situaciones conllevan un
incremento en el tamaño o número de marañas neurofibrilares
producidas por la agregación anómala de tau fosforilada. Dentro de
las patologías relacionadas con la hiperfosforilación de tau se
encuentran por ejemplo, aunque sin limitarse, demencia
frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada
a tauopatía sistémica múltiple, degeneración corticobasal, y
degeneración lobular frontotemporal o enfermedad de Pick. Por ello,
otra realización preferida de este aspecto de la invención se
refiere al uso de un compuesto de estructura química (I) para la
elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de
una patología relacionada con la hiperfosforilación de tau que se
selecciona de la lista que comprende: demencia frontotemporal,
parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada a tauopatía
sistémica múltiple, degeneración corticobasal, y degeneración
lobular frontotemporal o enfermedad de Pick. Una realización más
preferida de este aspecto de la invención se refiere al uso de un
compuesto de estructura química (II) para la elaboración de un
medicamento para la prevención y/o tratamiento de una patología
relacionada con la hiperfosforilación de tau que se selecciona de la
lista que comprende: demencia frontotemporal, parálisis supranuclear
progresiva, demencia asociada a tauopatía sistémica múltiple,
degeneración corticobasal, y degeneración lobular frontotemporal o
enfermedad de Pick.
Por otro lado, existen multitud de otras
enfermedades que cursan con alteraciones simultáneas en ambas
proteínas además del Alzheimer, como por ejemplo, aunque sin
limitarse, trastornos o déficits cognitivos moderados, hemorragia
cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch, angiopatía
amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson,
enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos,
degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda,
demencia de gránulos argirófilos y enfermedad familiar de
Gerstmann-Straussler-Scheinker. Por
esto, otra realización preferida de este aspecto de la invención se
refiere al uso de un compuesto de estructura química (I) para la
elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de
una patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide y hiperfosforilación de tau que se
selecciona de la lista que comprende: Alzheimer, trastornos o
déficits cognitivos moderados, hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis tipo Dutch, angiopatía amiloidea cerebral, demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson, enfermedad neurodegenerativa
por cuerpos de Lewy difusos, degeneración corticobasal,
panencefalitis esclerosante subaguda, demencia de gránulos
argirófilos y enfermedad familiar de
Gerstmann-Straussler-Scheinker. Una
realización más preferida de este aspecto de la invención se refiere
al uso de un compuesto de estructura química (II) para la
elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de
una patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide y hiperfosforilación de tau que se
selecciona de la lista que comprende: Alzheimer, trastornos o
déficits cognitivos moderados, hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis tipo Dutch, angiopatía amiloidea cerebral, demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson, enfermedad neurodegenerativa
por cuerpos de Lewy difusos, degeneración corticobasal,
panencefalitis esclerosante subaguda, demencia de gránulos
argirófilos y enfermedad familiar de
Gerstmann-Straussler-Scheinker. Se
entiende por "trastornos o déficits cognitivos moderados" en la
presente invención, aquellas alteraciones de las facultades
intelectuales de la persona, entre las que se encuentran, aunque sin
limitarse, el deterioro de la orientación, deterioro de la memoria
reciente, deterioro del razonamiento, problemas con el cálculo,
problemas de lenguaje, alteración de la capacidad de realizar tareas
complejas y alteración de la capacidad de programación, que aparecen
en estadios iniciales de diferentes enfermedades como por ejemplo,
aunque sin limitarse, Alzheimer, esquizofrenia o demencia senil.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica (de aquí en adelante, composición
farmacéutica de la invención) que comprende un compuesto de
estructura química (I) o de estructura química(II). En una
realización preferida, la composición farmacéutica comprende,
además, un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización
preferida la composición farmacéutica comprende además otro
principio activo. En una realización más preferida de este aspecto
de la invención la composición farmacéutica comprende un compuesto
de estructura química (I) o de estructura química (II) y además,
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, otro principio
activo.
La composición de la presente invención puede
formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente
a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas
conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin
limitarse, en soluciones acuosas o no acuosas, en emulsiones o en
suspensiones. Ejemplos de soluciones no acuosas son, por ejemplo,
pero sin limitarse, propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales, tales como aceite de oliva, o ésteres orgánicos
inyectables, tales como oleato de etilo. Ejemplos de soluciones
acuosas, son por ejemplo, pero sin limitarse, agua, soluciones
alcohólicas en agua, o medios salinos. Las soluciones acuosas pueden
estar tamponadas o no, y pueden tener componentes activos o
inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales
para modular la fuerza iónica, conservantes incluyendo, pero sin
limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, o
similares, o nutrientes, incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas o
minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse
para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden
combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo
pero sin limitarse a: aglutinantes, tales como celulosa
microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes, tales
como almidón o lactosa; agentes dispersantes, tales como ácido
algínico o almidón de maíz; lubricantes, tales como estearato de
magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal;
agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina;
\hbox{o agentes aromatizantes, tales como menta o salicilato de metilo.}
Tales composiciones y/o sus formulaciones pueden
administrarse a un animal, incluyendo un mamífero y, por tanto, al
hombre, en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse, a
parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intradérmica, epidural,
intraespinal, intraestromal, intraarticular, intrasinovial,
intratecal, intralesional, intraarterial, intracardiaca,
intramuscular, intranasal, intracraneal, subcutánea, intraorbital,
intracapsular, tópica, mediante parches transdérmicos, vía rectal,
vía vaginal o uretral, mediante la administración de un supositorio,
percutánea, spray nasal, implante quirúrgico, pintura quirúrgica
interna, bomba de infusión o vía catéter.
La dosificación para obtener una cantidad
terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como
por ejemplo, la edad, peso, sexo o tolerancia, del mamífero. En el
sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad
terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de la
composición farmacéutica de la invención que produzcan el efecto
deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por
las características propias de dicha composición farmacéutica y el
efecto terapéutico a conseguir.
La figura 1 muestra la disminución en los
niveles de expresión de \beta-amiloide
intracelular después del tratamiento con gimnodimina. (A) Bandas de
western blot en las que se representa la expresión de
\beta-amiloide en cultivos neocorticales de
animales silvestres (NoTg), cultivos neocorticales obtenidos a
partir de ratones 3xTg-AD (3xTg) y los niveles de
péptido \beta-amiloide en los cultivos
neocorticales de ratones 3xTg-AD tratados con
gimnodimina (3xTg + Gym), evaluados con el anticuerpo 6E10. La
exposición de los cultivos corticales de ratones triple transgénicos
a gimnodimina disminuye la sobreexpresión de
\beta-amiloide en este modelo in vitro. (B)
La cuantificación de los bandas de western blot muestra una
disminución significativa de la sobreexpresión de
\beta-amiloide después del tratamiento con
gimnodimina (**p<0.005 respecto a la expresión de
\beta-amiloide en cultivos transgénicos, n=3
obtenida de tres experimentos representativos, cada uno realizado en
duplicado).
La figura 2 muestra una disminución de los
niveles de tau fosforilada en cultivos de neuronas transgénicas
tratadas con gimnodimina. (A) Imágenes de western blot, que muestran
los niveles de fosforilación de tau empleando el anticuerpo AT8
(reconoce Tau fosforilada en Ser202) en cultivos silvestres (No Tg),
cultivos transgénicos (3xTg) y cultivos transgénicos tratados con
gimnodimina (3xTg Gym). Datos obtenidos de un experimento
representativo. (B) La cuantificación de la expresión de tau
fosforilada (marcada con el Anticuerpo AT8), muestra una disminución
significativa de la fosforilación de tau en cultivos transgénicos
tratados con gimnodimina (*p<0.05, n=3 obtenida de tres
experimentos representativos, cada uno realizado en duplicado).
La figura 3 muestra una inhibición de la
expresión de tau fosforilada en los residuos Thr212 y Ser 214
(marcada con el anticuerpo AT100) en cultivos de neuronas
transgénicas tratadas con gimnodimina. (A) Bandas de western blot
mostrando la inmunoreactividad para el anticuerpo AT100 en cultivos
silvestres (No Tg), cultivos transgénicos (3xTg) y cultivos
transgénicos tratados con gimnodimina (3xTg Gym). Datos obtenidos de
un experimento representativo. (B) La cuantificación de la expresión
de tau fosforilada (marcada con el Anticuerpo AT100), muestra una
disminución significativa de la fosforilación de tau en cultivos
transgénicos tratados con gimnodimina (***p<0.001, n=3 obtenida
de tres experimentos representativos, cada uno realizado en
duplicado).
Los siguientes ejemplos específicos que se
proporcionan en este documento de patente sirven para ilustrar la
naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen
solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como
limitaciones a la invención que aquí se reivindica. Por tanto, los
ejemplos descritos más adelante ilustran la invención sin limitar el
campo de aplicación de la misma.
Ejemplo
1
Para la realización de los experimentos de la
presente invención se utiliza bien un modelo neuronal cortical in
vitro con sobreexpresión simultánea de tau y
\beta-amiloide obtenido a partir de un modelo de
enfermedad de Alzheimer en ratones triple transgénicos
(3xTg-AD o 3xTg) obtenibles mediante el
procedimiento detallado en la solicitud internacional WO2003/053136
y proporcionados por los titulares de dicha solicitud, o bien un
modelo neuronal cortical in vitro obtenido de ratones no
transgénicos (no Tg). El modelo neuronal triple transgénico presenta
sobreexpresión de presenilina (PS1_{M146V}), proteína precursora
de \beta-amiloide (APP_{Swe}) y proteína tau
(tau_{P301L}), lo que da lugar a un modelo de Alzheimer con
sobreexpresión de \beta-amiloide e
hiperfosforilación de tau.
En la presente invención los cultivos corticales
primarios se obtienen a partir de embriones de ratones
3xTg-AD de 15-17 días de gestación y
los cultivos silvestres se obtienen de embriones de ratones control
no 3xTg de la misma cepa. El efecto de los compuestos empleados en
esta invención sobre la viabilidad celular se realiza mediante un
ensayo de fluorescencia empleando el indicador de viabilidad Alamar
Blue. Para la realización del ensayo se utilizan cultivos corticales
primarios sembrados en placas de 96 pocillos. Las células neuronales
se incuban con gimnodimina, la cual se añade en el medio de cultivo
a diferentes concentraciones y se determina su efecto sobre la
viabilidad neuronal a diferentes tiempos de tratamiento in
vitro. La concentración máxima de gimnodimina evaluada fue de
100 nM y la concentración de alamar blue es del 10%. El volumen de
reacción empleado es de 200 \mul. La fluorescencia se mide a
longitudes de onda de 530 nm (excitación) y 590 nm (emisión). Como
se muestra en la tabla 1, los compuestos objeto de la presente
invención no modifican la viabilidad celular in vitro.
Ejemplo
2
Para la determinación del efecto de la
gimnodimina en la sobreexpresión de \beta-amiloide
e hiperfosforilación de tau se emplean técnicas de western blot. Los
cultivos neuronales primarios son tratados con gimnodimina 50 nM
entre los días 3 y 7 de cultivo. Posteriormente las células se
procesan siguiendo los protocolos habituales para western blot. Para
los estudios de western blot la expresión proteica se evaluó
empleando los anticuerpos primarios
anti-\beta-amiloide 6E10 a una
dilución 1:500, anti-Tau AT8 (Tau fosforilada en Ser
202, dilución 1:1000), y anti-Tau AT100 (Tau
fosforilada en Thr 212 y Ser 214, dilución 1:1000). Para los ensayos
de western blot los cultivos neuronales tratados con gimnodimina se
lavan con tampón fosfato frío y se lisan en tampón
Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene NaCl 150 mM,
EDTA 1 mM, 1% Tritón X-100, DTT 2 mM, PMSF 2.5 mM,
aprotinina 40 mg/ml, leupeptina 4 mg/ml, NaF 5 mM, Na_{3}VO_{4}
1 mM, 1 mg/ml pepstatina A y 1 mg/ml benzamidina. La concentración
proteica total se determina mediante el método de Bradford,
empleando albúmina bovina como estándar. Las alícuotas de los
lisados celulares conteniendo 20 \mug totales de proteína se
cargan en tampón de carga (Tris-HCl 50 mM,
dithiotreitol 100 mM, 2% SDS, 20% glicerol, 0.05% azul de
bromofenol, pH 6.8), las proteínas se separan mediante
electroforesis y se transfieren a membranas de PVDF. Las membranas
se incuban con los anticuerpos primarios se lavan y posteriormente
se incuban con un anticuerpo secundario unido a HRP, la
inmunoreactividad se detecta mediante quimioluminiscencia. Las
mismas membranas se reincuban con un anticuerpo primario anti
\beta-actina para realizar la corrección de los
datos en función del contenido proteico de las muestras. En estos
ensayos se demuestra que el tratamiento con gimnodimina reduce la
sobreexpresión de \beta-amiloide (fig. 1) y de tau
fosforilada en el residuo Ser 202 (fig. 2) o en los residuos Thr 212
y Ser 214 (fig. 3) en neuronas obtenidas a partir de ratones triple
transgénicos.
Ejemplo
3
Para la determinación del efecto de la
gimnodimina en la fosforilación basal de tau se emplean técnicas de
western blot. Se utiliza un modelo neuronal cortical in vitro
obtenido de ratones no transgénicos. Los cultivos neuronales, y el
procesamiento de muestras se llevan a cabo de la misma forma que en
el ejemplo anterior. Los datos obtenidos se corrigen con la cantidad
de \beta-actina en función del contenido proteico
de las muestras. En los datos obtenidos se demuestra que el
tratamiento de las neuronas control con gimnodimina no afecta a la
cantidad basal de tau total (determinada con el anticuerpo Tau46,
que reconoce diferentes isoformas tanto de tau fosforilada como tau
no fosforilada, tabla 2) ni al nivel basal de de tau fosforilada en
el residuo Ser 202 (tabla 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. Uso de un compuesto de estructura química
(I)
donde:
- - - - - - representa un posible doble enlace,
- R_{1} puede ser un hidrógeno, o un grupo hidroxilo (OH) o alcoxilo (OR),
- R_{2} es hidrógeno o no existe y el oxígeno se une al carbono 4 formando un anillo furanona,
- R_{3} es un hidrógeno, un grupo hidroxilo (OH) o un grupo alcoxilo (OR),
para la elaboración de un medicamento.
2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
donde:
- hay un doble enlace entre los carbonos 17 y 18,
- R_{1} es un hidrógeno,
- R_{2} no existe por lo que el oxígeno se une al carbono 4 formando un anillo furanona, y
- R_{3} es un grupo hidroxilo (OH).
3. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2 para la elaboración de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el
incremento de \beta-amiloide y/o
hiperfosforilación de tau.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 3
donde la patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide se selecciona de la lista que
comprende: esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down,
demencia vascular, angiopatía amiloidea cerebral relacionada con
proteínas priónicas y enfermedad de Creutzfeldt Jacobs.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 3
donde la patología relacionada con hiperfosforilación de tau se
selecciona de la lista que comprende: demencia frontotemporal,
parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada a tauopatía
sistémica múltiple, degeneración corticobasal y degeneración lobular
frontotemporal o enfermedad de Pick.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 3
donde la patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide y hiperfosforilación de tau se
selecciona de la lista que comprende: Alzheimer, trastornos o
déficits cognitivos moderados, hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis tipo Dutch, angiopatía amiloidea cerebral, demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson, enfermedad neurodegenerativa
por cuerpos de Lewy difusos, degeneración corticobasal,
panencefalitis esclerosante subaguda, demencia de gránulos
argirófilos y enfermedad familiar de
Gerstmann-Straussler-Scheinker.
7. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicaciones 7 que además comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 7 ó 8 que además comprende otro principio
activo.
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