ES2350527T3 - Biomateriales bioactivos para el suministro controlado de principios activos. - Google Patents
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Abstract
Biomateriales que comprenden un material de soporte en cuya superficie están ligadas de forma covalente partículas esféricas de un diámetro comprendido entre
Description
DESCRIPCIÓN [0001] La presente invención tiene por objeto biomateriales bioactivos para el suministro controlado de principios activos, así como su procedimiento de síntesis, y sus usos. [0002] El objetivo general de la presente invención es dotar a los dispositivos implantables de la capacidad de oponerse al desarrollo de diferentes procesos, infecciosos y/o inflamatorios que pueden seguir a su implantación. [0003] Hoy en día, para paliar estos efectos se propone la administración de un medicamento por vía general (A) así como la administración local de antibióticos en cirugía ósea (B). [0004] A -Cuando se administra un medicamento por vía general, se distribuye en todo el organismo y su concentración en el sitio previsto (es decir, susceptible de ser el asiento de un proceso infeccioso y/o inflamatorio y/o neoplásico) no puede sobrepasar el umbral de eficacia más que si la dosis administrada es suficientemente elevada con el riesgo de exponer al paciente a efectos tóxicos. [0005] Las sustancias administradas farmacológicamente por vía oral o parenteral presentan a menudo una semivida demasiado corta y riesgos de toxicidad general para alcanzar el efecto local buscado. [0006] B -Desde 1970, se usan cementos con antibióticos en la cirugía protésica articular. En Francia, existen 2 preparados comercializados que usan gentamicina o bien una asociación de eritromicina y de colimicina. Se puede preparar igualmente “cemento con antibióticos” especialmente con vancomicina en quirófano en condiciones no estandarizadas. El factor limitador de este procedimiento es la liberación no controlada (en términos de concentración y de duración) del principio activo usado. En efecto, la cinética de liberación del principio activo no se domina, ya que ningún dispositivo permite ajustar su suministro y así prolongar su acción en una duración predefinida. Además, una parte del principio activo no se libera, ya que se encuentra atrapada a demasiada profundidad en el cemento. [0007] Para paliar estos inconvenientes, se desarrollan sistemas de suministro de principios activos, denominados "Drug delivery system (DDS)". El principio de estos DDS consiste en suministrar sustancias farmacológicamente activas in situ, de forma prolongada, regular, en cantidad suficiente y no tóxica. [0008] Además, se han descrito ya polímeros estimulables, es decir, sensibles a un estímulo exterior como una variación de pH o de temperatura, que presentan funciones reactivas obtenidas por encapsulado o adsorción de los principios activos directamente en el material o en bolas adsorbidas o injertadas ellas mismas en el material. [0009] Sin embargo, la adsorción no permite una liberación controlada del principio activo. En cuanto al encapsulado, si bien puede permitir una liberación controlada del principio activo, por el contrario es incompatible con un uso prolongado y/o cuando el material se somete a fuertes restricciones (flujo, rozamiento...). [0010] Se han descrito ya igualmente nanopartículas de polímeros reactivas obtenidas por injerto covalente de principios activos en la nanopartícula funcionalizada. No obstante, la síntesis de dichas nanopartículas se realiza en dos etapas (síntesis del látex y después reacción con el principio activo) y, así pues, sin control directo del injerto (número de funciones introducidas aleatorias). Además estas nanopartículas no poseen conjuntamente el principio activo y sitios de anclajes que permitan una liberación en un lugar específico del principio activo. Estos materiales se destinan con la máxima frecuencia a la vectorización o a las pruebas inmunológicas. [0011] El objeto de la presente invención es proponer biomateriales que permitan la liberación controlada, en el sitio de implantación de estos biomateriales (en un periodo de tiempo ajustable), de un principio activo fijado de manera covalente a la superficie de este último gracias al anclaje químico de partículas esféricas (especialmente de nanopartículas) funcionalizadas por el principio activo. Una reacción de escisión del enlace partícula-principio activo, accionada por el contacto del material con el medio fisiológico o por una modificación del pH, libera de forma controlada la molécula bioactiva en su forma nativa. El concepto puede extenderse al suministro local de factores aptos para regular la relación entre un implante y los tejidos que lo rodean. El principal campo de aplicación es el dominio biomédico y más concretamente los biomateriales usados en cirugía vascular, endovascular (stent) y ósea. [0012] Así, la presente invención procede de la evidencia del hecho de que es posible fijar a la superficie de biomateriales partículas poliméricas esféricas bioactivas y estimulables, es decir, sensibles a un estímulo exterior como una variación de pH o de temperatura, que presentan en su periferia funciones reactivas de tipo ácido, amina, alcohol, cloruro de ácido, obteniéndose estas partículas en una única etapa. Ventajosamente, el enlace del principio activo en el material es un enlace hidrolizable bajo el efecto del pH y/o de la temperatura. [0013] La invención se refiere a biomateriales que comprenden un material de soporte en cuya superficie se unen de forma covalente partículas esféricas de un diámetro comprendido entre 10 nm y 100 m, estando dichas partículas constituidas por cadenas de polímero que contienen aproximadamente de 30 a 10.000 unidades de monómeros, idénticas o diferentes, derivadas de la polimerización de alquenos monocíclicos cuyo número de átomos de carbono constitutivos del ciclo es de aproximadamente 4 a 12, o de alquenos policíclicos cuyo número total de átomos de carbono constitutivos de ciclos es de aproximadamente 6 a 20, siendo dichas unidades de monómeros de tal forma que: -al menos aproximadamente el 0,5% de las mismas están sustituidas por una cadena R que comprende un polióxido de etileno de fórmula (A) en su caso ligado de forma covalente a dichas unidades de monómeros por medio de un puente hidrolizable
-(CH2-CH2-O)n-X (A) en la que n representa un número entero de aproximadamente 50 a 340, especialmente de 70 a 200, y X representa una cadena alquilo o alquiloxi de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, que comprende una función reactiva del tipo OH, halógeno, NH2, C(O)X1 en la que X1 representa un átomo de hidrogeno, de halógeno, un grupo OR’ o NHR’ en el que R’ representa un átomo de hidrogeno o una cadena hidrocarbonada de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, sustituida o no, siendo dicha función reactiva susceptible de unirse a una función reactiva situada en dicho material de soporte con el fin de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas, -y al menos aproximadamente el 0,5% de las mismas están sustituidas por una cadena R que comprende un polióxido de etileno de fórmula (A) mencionada anteriormente en la que dicha función reactiva está acoplada en un enlace con un principio activo, o una molécula biológica como una proteína, estando dichas cadenas R unidas de forma covalente a dichos monómeros. [0014] La invención tiene por objeto más en particular biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque las unidades de monómeros se obtienen de la polimerización de alquenos monocíclicos, y son de la fórmula (Z1) siguiente
=[CH-R1-CH]= (Z1) en la que R1 representa una cadena hidrocarbonada de 2 a 10 átomos de carbono, saturada o no, estando dichas unidades de monómeros en su caso sustituidas por una cadena R, o directamente por un grupo X, según se define anteriormente. [0015] La invención se refiere más en particular a biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque los alquenos monocíclicos de los que se obtienen las unidades de monómeros son: -ciclobuteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de
fórmula (Z1a) siguiente:
-ciclopenteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1b) siguiente:
de fórmula (Z1c) siguiente
-ciclohexeno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de 10 fórmula (Z1d) siguiente
-ciclohexadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1e) siguiente
-ciclohepteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1f) siguiente
-cicloocteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de 5 fórmula (Z1h) siguiente
-ciclooctapolieno, especialmente cicloocta-1,5-dieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1i) siguiente
10 -ciclononeno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1j) siguiente
-ciclononadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1k) siguiente
-ciclodeceno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de 5 fórmula (Z11) siguiente
-ciclodeca-1,5-dieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1m) siguiente
10 -ciclodeceno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1n) siguiente
-o incluso acetato de 2,3,4,5-tetrahidrooxepin-2-ilo, ciclopentadeceno, paraciclofano,
ferrocenofano.
[0016] La invención se refiere igualmente a biomateriales según se definen
5 anteriormente, caracterizados porque las unidades de monómeros se obtienen de la polimerización de alquenos policíclicos, y son: -de fórmula (Z2) siguiente
=[CH-R2-CH]= (Z2) en la que R2 representa: 10 * un ciclo de fórmula
en la que:
. Y representa -CH2-, o un heteroátomo, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo
R y X según se define anteriormente,
15 . Y1 y Y2, independientemente uno del otro, representan H, o una cadena R o un grupo X mencionados anteriormente, o forman en asociación con los átomos de carbono que los llevan un ciclo de 4 a 8 átomos de carbono, estando este ciclo sustituido en su caso por una cadena R, o un grupo X mencionado anteriormente, . a representa un enlace simple o doble,
20 * o un ciclo de fórmula
en la que:
. Y’ representa -CH2-, o un heteroátomo, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo
R y X según se define anteriormente,
5 . Y’1 y Y’2, independientemente uno del otro, representan -CH2-, o un grupo -C(O), o un grupo -COR, o un grupo -C-OX, siendo R y X según se define anteriormente, -de fórmula (Z3) siguiente
en la que R3 representa: 10 * un ciclo de fórmula
en la que:
. n1 y n2, independientemente uno del otro, representan 0 ó 1,
. Y" representa -CH2-, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se
15 define anteriormente, . Y"1 y Y"2, independientemente uno del otro, representan una cadena hidrocarbonada de 0 a 10 átomos de carbono, * o un ciclo de fórmula en la que Y" y Y"a, independientemente uno del otro, representan -CH2-, o un grupo CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se define anteriormente. * o un ciclo de fórmula
5
en la que Y" y Y"a, independientemente uno del otro, representan -CH2-, o un grupo CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se define anteriormente. [0017] La invención tiene por objeto más en particular biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque los alquenos policíclicos de los que se
10 obtienen las unidades de monómeros son: -monómeros que contienen un anillo de ciclobuteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2a) siguiente:
-monómeros que contienen un anillo de ciclopenteno que da lugar a un polímero que 15 comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2b) siguiente:
-norborneno (biciclo[2.2.1]hept-2-eno) que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2c) siguiente:
5 -norbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2d) siguiente:
-7-oxanorborneno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2e) siguiente:
-7-oxanorbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2f) siguiente:
5 -dímero del norbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3a) siguiente:
-diciclopentadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3b) siguiente:
-tetraciclododecadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3c) siguiente:
5 -o biciclo[5.1.0]oct-2-eno, biciclo[6.1.0]non-4-eno. [0018] La invención se refiere más en particular a biomateriales preferidos según se define anteriormente, caracterizados porque los alquenos mono o policíclicos de los que se obtienen las unidades de monómeros son: -norborneno(biciclo[2.2.1]hept-2-eno) que da lugar a un polímero que comprende
10 unidades de monómeros de fórmula (Z2c), -tetraciclododecadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3c), -diciclopentadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3b),
15 -dímero del norbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3a), -cicloocta-1,5-dieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1i). [0019] La invención tiene por objeto más en particular biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque comprenden: -entre aproximadamente el 0,5% y el 100% de unidades de monómeros sustituidas por una cadena R según se define anteriormente, siendo dicha cadena R idéntica para estos monómeros, y que comprende una función reactiva susceptible de unirse a una función reactiva situada en dicho material de soporte con el fin de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas, -y entre aproximadamente el 0,5% y el 99,5% de unidades de monómeros sustituidas por una cadena R según se define anteriormente, siendo dicha cadena R idéntica para estos monómeros, en la que dicha función reactiva está acoplada en un enlace con un principio activo, o una molécula biológica como una proteína, -y/o entre aproximadamente el 0,5% y el 99,5% de unidades de monómeros sustituidas directamente por un grupo X según se define anteriormente, siendo este grupo X de estos monómeros idéntico o diferente al grupo X de la cadena R de los monómeros precedentes, -y/o entre aproximadamente el 1% y el 99,5% de unidades de monómeros no sustituidas, sumando el total de los porcentajes de los diferentes monómeros mencionados anteriormente el 100%. [0020] La invención se refiere más en particular a biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque la o las cadenas R que sustituyen los monómeros están representadas por la fórmula
-CH2-O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-X en la que n es según se define anteriormente, y X representa H, -CH2-COOH, -CH2COCl, -CH2-COY, representando Y un principio activo, o una molécula biológica como una proteína. [0021] La invención se refiere igualmente a biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque la o las cadenas R comprenden un polióxido de etileno de fórmula (A) ligado de forma covalente a dichas unidades de monómeros por medio de un puente hidrolizable. [0022] Dichos materiales son especialmente ventajosos en la medida en que permiten una liberación controlada de principios activos estables o no in vivo. Según esta estrategia, la liberación del principio activo, confinado en el interior de la partícula, y así pues aislado del medio exterior, y ligado de manera covalente a ésta, se hace mediante una primera etapa de desestabilización de dichas partículas por ruptura de los enlaces entre las unidades de monómeros y las cadenas R por medio de un estímulo exterior (como pH, hipertermia...), lo que conlleva un suministro de cadenas R estabilizadoras. Las cadenas resultantes, R o Z1, funcionalizadas o no por el principio activo, experimentan en un segundo momento reacciones de hidrólisis y liberan el principio activo. [0023] Los materiales de la invención son materiales a cuya superficie están unidas partículas esféricas estimulables, es decir, sensibles a un estímulo exterior como una variación de pH o de temperatura, lo que permite entonces la liberación de los principios activos confinados en el interior de estas partículas. [0024] Preferentemente los puentes hidrolizables mencionados anteriormente se eligen entre los encadenamientos de aproximadamente 1 a 10 motivos de caprolactona, o de funciones -OC(O)-,
-C(O)OC(O)-, -C(O)-NH-... [0025] A este respecto, la invención tiene por objeto más en particular biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque la o las cadenas R que comprenden un polióxido de etileno de fórmula (A) ligado de forma covalente a un puente hidrolizable elegido entre los encadenamientos de aproximadamente 1 a 10 motivos de -caprolactona, están representadas por la fórmula
-CH2-(O-CO-(CH2)5)t-O-CO-(CH2)5-O-CO-(CH2)2-CO-O-(CH2-CH2-O)n-(CH2)2
O-X en la que t representa un número entero comprendido entre 1 y 10, y X representa H, CH2-COOH, -CH2-COCl o -CH2-COY, representando Y un principio activo, o una molécula biológica como una proteína. [0026] Ventajosamente, los biomateriales de la invención según se define anteriormente se caracterizan porque el material de soporte se elige entre: -metales, como el titanio, -aleaciones metálicas, especialmente las aleaciones con memoria de forma o no como las aleaciones Ni-Ti -polímeros, como el polietilentereftalato (PET), politetrafluoroetileno (PTFE), polifuoruro de vinilideno (PVDF), polieteretercetona (PEEK), -copolímeros, como el copolímero etileno-acetato de vinilo (EVA), el copolímero fluoruro de vinilideno-hexafluoropropileno P(VDF-HFP), el poli(ácido láctico)-co
poli(ácido glicólico) (PLA-PGA)
-cerámicas, como los hidroxiapatitos, o compuestas por hidroxiapatitos y por fosfato
tricálcico en proporciones variadas, especialmente en las proporciones 50/50.
[0027] La invención tiene igualmente por objeto los biomateriales según se
5 definen anteriormente, caracterizados porque la función reactiva situada en el material de soporte con el fin de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas que reaccionan con la función reactiva de estas últimas, es del tipo OH, halógeno, NH2, C(O)X’1 en la que X’1 representa un átomo de hidrogeno, de halógeno, un grupo OR" o NHR" en el que R" representa un átomo de hidrogeno o una cadena
10 hidrocarbonada de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, sustituida o no, para formar un enlace de tipo -O-C(O)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)O-o -C(OC)2-, con la función reactiva de dichas partículas. [0028] La invención tiene por objeto más en particular los biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque la función reactiva del material de
15 soporte está situada en una cadena alquilo de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, injertada en dicho material, sustituida o no, y que comprende en su caso uno
o varios heteroátomos, especialmente O, y Si, en dicha cadena.
[0029] La invención se refiere más en particular a los biomateriales según se
definen anteriormente, caracterizados porque:
20 -la función reactiva del material es una función NH2 situada en una molécula de aminopropiltrietoxisilano injertada en el material de acuerdo con las fórmulas siguientes: en las que M representa un óxido metálico, o una cerámica como hidroxiapatito, o cualquier otro polímero que incluya sitios OH en su superficie (por naturaleza o por medio de una prefuncionalización),
5 -la función reactiva del material es una función NH2 situada en una superficie prefuncionalizada por ácido acrílico a la que se acopla un brazo separador bifuncional como bNH2PEG (O,O’-bis-(2-aminopropil)-polietilenglicol 500. (Esta prefuncionalización se describe en el artículo Nucl. Instr. And Meth. In Phys. Res. B 151 1999 255-262).
10 [0030] La invención se refiere igualmente a biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque el principio activo se elige entre las moléculas usadas en terapéutica, cosmética, perfumería, o para los revestimientos de superficies con vistas a hacerlas no colonizables por diferentes tipos de microorganismos (algas, hongos, bacterias,...), como pinturas y antiincrustantes.
15 [0031] La invención tiene por objeto más en particular biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque el principio activo es un medicamento usado en terapéutica elegido especialmente entre los de las clases terapéuticas siguientes: antibiótico, antiinflamatorio, antimitótico, hormonas, factores de crecimiento.
20 [0032] La invención se refiere igualmente al uso de biomateriales según se definen anteriormente, para la preparación de dispositivos médicos implantables, especialmente en forma de implantes, prótesis, stents o cementos, especialmente en cirugía vascular, endovascular u ósea. [0033] La invención tiene igualmente por objeto implantes, prótesis, stents vasculares o cementos, así como cualquier composición farmacéutica que comprenda biomateriales según se definen anteriormente. [0034] Las moléculas usadas en terapéutica, cosmética, perfumería, o para revestimientos de superficie con vistas a hacerlos no colonizables por diferentes tipos de microorganismos (algas, hongos, bacterias,...), como pinturas y antiincrustantes. [0035] La invención se refiere más en particular a biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque la molécula biológica se elige entre las proteínas susceptibles de unirse a una diana biológica intra o extracelular, o a anticuerpos, o a cualquier otro ligando específico. [0036] La invención tiene por objeto más en particular biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque la molécula biológica se elige entre las proteínas siguientes: avidina, albúmina, factores de crecimiento como VEGF. [0037] La invención se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas que comprenden biomateriales según se definen anteriormente en los que el o los diferentes grupos X contienen un principio activo medicamentoso, en su caso en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. [0038] La invención tiene igualmente por objeto composiciones cosméticas que comprenden biomateriales según se definen anteriormente, en los que el o los diferentes grupos X contienen un principio activo usado en cosmética, en su caso en asociación con un vehículo apropiado, especialmente para una aplicación en forma de emulsiones, cremas. [0039] La invención se refiere igualmente a composiciones de revestimiento de superficies que comprenden partículas esféricas según se definen anteriormente, en las que el o los diferentes grupos X contienen un principio activo usado para los revestimientos de superficies, en su caso en asociación con un vehículo apropiado. [0040] La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación de biomateriales de la invención caracterizado porque comprende: -una etapa de polimerización de un alqueno mono o policíclico según se define anteriormente sustituido por una cadena R según se define anteriormente, en su caso en presencia:
- *
- de uno o varios alquenos mono o policíclicos según se define anteriormente, idénticos o diferentes al precedente, y sustituidos por una cadena R según se define anteriormente, siendo dicha cadena R diferente de la que sustituye al alqueno mono o policíclico mencionado anteriormente,
- *
- y/o de uno o varios alquenos mono o policíclicos según se define anteriormente,
idénticos o diferentes al precedente, y sustituidos por un grupo X según se define anteriormente, siendo este grupo X idéntico o diferente del grupo X de la cadena R de los alquenos precedentes,
- *
- y/o de uno o varios alquenos mono o policíclicos según se define anteriormente, idénticos o diferentes a los precedentes, no estando dichos alquenos sustituidos, efectuándose dicha polimerización en agitación en presencia de un complejo de metal de transición como activador de la reacción elegido especialmente entre los de los grupos IV o VI o VIII, como rutenio, osmio, molibdeno, tungsteno, iridio, titanio, en medio polar o apolar, especialmente con ayuda de complejos con base de rutenio siguientes: RuCl3, RuCl2 (PCy3)2CHPh,... -y una etapa de fijación de dichas partículas esféricas obtenidas en la etapa precedente, en un material de soporte según se define anteriormente, por aparición de dichas partículas con dicho material, habiendo sido este último, en su caso, funcionalizado con una función reactiva según se define anteriormente capaz de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas reaccionando con la función reactiva de estas últimas. [0041] La invención será ilustrada además con ayuda de la descripción detallada que sigue a continuación de la obtención de biomateriales de la invención, y de sus características fisicoquímicas. [0042] La síntesis de las partículas esféricas se realiza en una etapa y permite modular fácilmente la cinética de liberación de moléculas activas en función de la aplicación planteada. Además, el hecho de poder injertar este objeto de forma covalente en el material le confiere excelentes propiedades de resistencia mecánica y le asegura una estabilidad en el tiempo. [0043] El uso de partículas esféricas permite a la vez aumentar la superficie específica del material con el fin de garantizar una concentración suficiente en moléculas bioactivas y de introducir fácilmente varias funciones químicas o principios activos en la superficie del biomaterial. [0044] Esquemáticamente, la elaboración del dispositivo propuesto puede descomponerse en 3 etapas distintas: 1 -Funcionalización del biomaterial 2 -Síntesis de las nanopartículas bioactivas 3 -Fijación de las nanopartículas en el biomaterial
[0045] En términos de materiales, el desarrollo de una prótesis bioactiva necesita el control de las interfaces materiales-moléculas o materiales-biomoléculas. El injerto es una técnica que permite fijar por enlace covalente a la superficie de cualquier tipo de material una o varias moléculas elegidas para sus propiedades específicas. La totalidad del tratamiento se realiza en atmósfera, temperatura y presión controladas lo
5 que permite un perfecto dominio de las condiciones de injerto. La técnica empleada consiste en una modificación de la funcionalidad en superficie del biomaterial con el fin de hacerla más reactiva. [0046] A título ilustrativo, a continuación se han referido las condiciones experimentales usadas en el caso del injerto de una molécula de
10 aminopropiltrietoxisilano (APTES) en hidroxiapatito (HA) (esquema 1)
a) Preparación de la superficie [0047] El HA se ha lavado con ayuda de un extractor Soxlhet (en etanol) durante
15 24 h. b) Modificación de la superficie [0048] La modificación de la superficie se ha efectuado en una cámara en seco y desprovista de aire con el fin de evitar una contaminación de la superficie por agua y los compuestos carbonados que provienen de la atmósfera ambiente y con el fin de
20 asegurar la reproducibilidad y la estabilidad de la capa molecular. La estrategia de inmovilización del ligando (esquema 1) implica el injerto de un organosilano aminofuncional (APTES) en la superficie de hidroxiapatito (HA). [0049] Experimentalmente, la modificación de la superficie de HA se ha realizado mediante el procedimiento siguiente, representado igualmente en la Figura 1.
- 1.
- El HA se ha desgasificado a 100°C al vacío (10-5 torr) durante 20 h (superficie A).
- 2.
- La silanización de la superficie de HA se ha realizado sumergiendo el sustrato en una solución de APTES (1·10-2 M) en hexano anhidro en atmósfera de Ar durante 2 horas en agitación.
- 3.
- Las muestras se han lavado en atmósfera de Ar mediante 3 enjuagados en agitación y sonicación durante 30 min (las dos etapas se han realizado usando hexano anhidro).
- 4.
- Las muestras se han desgasificado a 70°C al vacío (10-5 torr) durante 4 horas (superficie B).
c) Caracterización de la superficie [0050] Se ha aplicado la espectroscopia fotoelectrónica de rayos X (XPS) al control de las reacciones en cada etapa del procedimiento. Los espectros XPS se han registrado con ayuda de un espectrómetro VG 220i-XL Escalab en los sustratos HA en cada etapa del injerto de los péptidos RGD. La potencia de la fuente MgK no monocromática era de 200 W con una zona estudiada de aproximadamente 250 micrómetros. Se ha usado un cañón de electrones para compensar las cargas. La adquisición de espectros de alta resolución se ha hecho con pasos de energía constantes de 20 eV. Entonces se ha realizado el ajuste con ayuda de un software suministrado por VG Scientific, teniendo cada espectro por referencia una contaminación con carbono a 284,8 eV. Los valores de energía de enlace (BE) se dan a ± 0,2 eV.
2 -Síntesis de las nanopartículas [0051] La síntesis de las nanopartículas se realiza mediante copolimerización en medio dispersado de monómeros vinílicos (cicloolefinas) con los macromonómeros
, -funcionalizados por una entidad polimerizable y por una función reactiva y/o un principio activo (medicamentos, moléculas orgánicas...). A continuación se detallan ejemplos de esta síntesis. a) síntesis de los macromonómeros de fórmulas A y B a continuación [0052] Los macromonómeros (A y B) son oligómeros de poli(óxido de etileno) de
7.000 g/mol de masa molar ( Mn). Se obtienen de una polimerización aniónica ‘viva’ lo que permite controlar la longitud y la funcionalidad de las cadenas. Están funcionalizados en uno de sus extremos por una unidad de norbornenilo, entidad elegida por su reactividad elevada en polimerización por metátesis y, en el otro extremo por una función reactiva de tipo alcohol, ácido, amina... (A), o por el principio activo (indometacina) (B) por medio de un puente escindible (anhídrido de ácido, éster, amida, ...).
Fórmula química:
[0053]
con n comprendido entre 50 y 340 en función de las necesidades de la aplicación
5 planteada. Referencia: NB-POE-COOH. Esquema de síntesis:
[0054]
10 Procedimiento de síntesis: [0055] En primer lugar se desprotona el 5-norborneno-2-metanol (0,5 mL) en solución en tetrahidrofurano (THF) (200 mL) mediante la adición de un equivalente molar de difenilmetilpotasio. La especie resultante activará a continuación la polimerización del óxido de etileno (28 mL) de manera “viva” (48 h) hasta la
15 destrucción de los centros activos por adición de metanol (1 mL). La función alcohol del poli(óxido de etileno) obtenido (A0) se transformará entonces en función ácido por desprotonación de A0 (10 g) con NaH (0,17 g) en solución en THF (15 mL), seguido de la adición de ácido bromoacético (0,42 g). Después de lavado del producto en ácido clorhídrico (18 mL, 1 M) y después precipitación en éter, el macromonómero A se
20 obtiene en una forma pura.
Fórmula química:
con n comprendido entre 70 y 200 en función de las necesidades de la aplicación
5 planteada. Referencia: NB-POE-CO(O)-IND. Esquema de síntesis:
[0057]
10 Procedimiento de síntesis: [0058] La función ácido del NB-POE-COOH (A) se transforma en cloruro de ácido (A2) por reacción de A (5,2 g) en cloruro de oxalilo (0,08 mL) en THF (25 mL) en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida durante 24 h. A continuación se añaden indometacina (0,6 g) y trietilamina (0,24 mL) a la solución de
15 A2 y se deja en agitación durante 15 h. Después de precipitación en éter, se obtiene el macromonómero B.
a-3. Derivado de indometacina del norborneno [0059] El monómero usado en las reacciones precedentes es el norborneno (NBH), o el norborneno funcionalizado (NBD) por el principio activo. A continuación
20 se introduce éste por medio de un puente hidrolizable de tipo éster, anhídrido, amida...
A continuación se describe la síntesis del norborneno funcionalizado por indometacina. Fórmula química:
[0060]
5 Referencia: NBD. Esquema de síntesis:
[0061]
10 [0062] Durante una reacción tipo, se añade cloruro de oxalilo (0,87 mL) a la indometacina (1,1 g) en solución en diclorometano (20 mL). Después de 2 horas de reacción y eliminación del cloruro de oxalilo sin reaccionar, se añade a continuación el compuesto 1 obtenido a una solución de 5-norborneno-2-metanol (0,36 mL) en diclorometano (20 mL) en presencia de trietilamina (0,84 mL) y se deja en agitación
15 durante 15 h a 45°C. Después de purificación por extracción, se obtiene el monómero NBD (p > 95%).
b. Síntesis de las partículas [0063] Las partículas de la invención se obtienen por copolimerización en medio dispersado (emulsión, mini-y microemulsión, dispersión, suspensión) de monómeros vinílicos (ciclo-olefinas) con macromonómeros , -funcionalizados por una entidad
5 polimerizable y una función reactiva o un principio activo (medicamentos, moléculas orgánicas...). La polimerización es activada por metales de transición y puede hacerse en medio acuoso u orgánico (diclorometano/etanol). Los macromonómeros desempeñan el papel de estabilizador y de agente de funcionalización. Como estabilizadores permiten, durante la formación del polímero en el medio de reacción,
10 dispersarlo en forma de nanopartículas esféricas. Puramente estérica, la estabilización es insensible a toda variación de pH del medio. Además, la funcionalización del látex por medio de macromonómero mejora la disponibilidad de las funciones reactivas en la superficie del látex y preserva su reactividad. [0064] El activador de la polimerización es un complejo con base de rutenio
15 estable en medio polar: RuCl3, RuCl2 (PCy3)2CHPh y sus homólogos. El látex sintetizado en estas condiciones estará constituido por cadenas de polialquenómero portadoras de injertos de poli(óxido de etileno) que servirán para estabilizar las partículas. [0065] Las partículas obtenidas son estables en medio acuoso o/y orgánico. Su
20 tamaño está comprendido entre unos nanómetros y unos micrómetros en función del procedimiento de polimerización (dispersión, suspensión, mini-emulsión...) usados. Las nanopartículas son esféricas y de muy buena isometría. Esquema de síntesis:
Procedimiento de síntesis: [0067] Los macromonómeros A y B son copolimerizados en presencia de monómero (NBH y/o NBD). En una reacción tipo, 0,8 g de monómero y 1 g de
5 macromonómero (0,2 g de A y 0,8 g de B) disueltos previamente en 14 ml de una mezcla de diclorometano/etanol (35%/65%) se añaden en nitrógeno y en agitación en vivo a 10 ml de diclorometano/etanol (50%/50%) que contienen 20 mg de activador. La duración de la polimerización es de una hora. El medio totalmente homogéneo al inicio se hace cada vez más turbio a medida que tiene lugar la polimerización. El
10 seguimiento de las polimerizaciones, por cromatografía gaseosa, ha revelado conversiones de los monómeros totales en menos de un minuto. La incorporación de los macromonómeros A y B en el látex es total.
c. Variante para el transporte de principio activo sensible.
[0068] El látex se prepara como anteriormente por copolimerización entre una
15 cicloolefina (el norborneno) portadora de un principio activo (indometacina) o no y el polímero estabilizador (NB-PCL-POE-OMe). Este último funcionalizado o no por una función reactiva de tipo ácido, cloruro de ácido, alcohol, amina (misma función que anteriormente) posee un puente hidrolizable, especialmente de motivos de caprolactona (PCL) entre la función polimerizable y la cadena de polióxido de etileno
20 según el esquema mostrado a continuación.
[0069] Según esta estrategia la liberación del principio activo, confinado en el interior de la partícula y ligado de manera covalente a ésta (Figura 13), necesita una primera etapa de desestabilización del látex. Ésta puede realizarse por medio de un estímulo exterior (pH, hipotermia...) por suministro de cadenas estabilizadoras. [0070] Las cadenas lineales de polialquenómeros resultantes funcionalizadas por el principio activo experimentan en un segundo momento reacciones de hidrólisis y liberan el principio activo (Figura 14). c-1) Procedimiento para la síntesis copolímero poli(caprolactona- -etilenglicol)-norbomeno- -metiléter NBPCL-POE-OMe Preparación del poli(caprolactona) -norbornenilo (NB-Pcapro) [0071] A una solución de 2-hidroximetil-5-norborneno (1,3·10-2 moles) en tolueno (100 mL) enfriada a -80°C se añade trietilaluminio (1,3·10-2 moles) gota a gota. Después de un retorno progresivo a temperatura ambiente, la reacción se mantiene durante 2,5 horas. A continuación se añade caprolactona (3,9 moles) al medio de reacción en agitación vigorosa. Después de 18 horas de reacción, se añaden 50 mL de ácido clorhídrico (0,1 N). Después de un lavado en neutro, se precipita poli( caprolactona)--norbornenilo en frío en heptano y después se filtra en sinterizado nº 4. Las trazas de heptano se eliminarán por un calentamiento (40°C) al vacío durante 10 horas. El polímero obtenido se liofiliza a continuación 3 veces con dioxano como disolvente. Preparación del poli(etilenglicol)- -ácido carboxílico- -metiléter [0072] Solubilizar 3,89·10-3 moles de anhídrido succínico y 4·10-3 moles de trietilamina en 45 mL de acetona anhidra. Añadir en agitación y gota a gota una solución de poli(etilenglicol) monometiléter (6·10-4 moles) en 15 mL de CH2Cl2 anhidro. Después de 16 horas de reacción, añadir 1 mL de metanol. Después de concentración en evaporador rotatorio, precipitar el polímero en éter etílico. Volver a empezar otras 2 veces las etapas de disolución/precipitación. Colocar el polímero al vacío dinámico durante 10 horas para eliminar toda traza de disolvente. Preparación del copolímero poli(caprolactona- -etilenglicol)- -norborneno-metiléter (NB-Pcapro-PEG-OMe) [0073] Solubilizar 4·10-4 mol de poli(etilenglicol)--ácido carboxílico-metiléter en 40 mL de CH2Cl2 anhidro. Añadir a esta solución enfriada a 5°C cloruro de oxalilo (8·10-4 moles). Después de 15 horas de reacción, retirar el exceso de cloruro de oxalilo sin reaccionar así como el CH2Cl2 a presión reducida. A continuación se vuelve a disolver el residuo amarillo obtenido en 40 mL de diclorometano. Después de
5 haber añadido trietilamina (4,3·10-4 moles), añadir gota a gota y en agitación poli(caprolactona) -norbornenilo. Después de concentración en evaporador rotatorio, precipitar el polímero en éter etílico. Volver a empezar otras 2 veces las etapas de disolución/precipitación. Colocar el polímero a presión reducida durante 10 horas para eliminar toda traza de disolvente.
10 [0074] La síntesis del poli( -caprolactona) -norbornenilo se efectúa según el esquema siguiente:
[0075] La síntesis del poli( -caprolactona--etilenglicol)- -norborneno-metiléter se efectúa según el esquema siguiente:
c-2) Estudio de la liberación del principio activo [0076] Una vez sintetizada la partícula, los autores de la invención han verificado por espectrometría UV-Visible la posibilidad de liberar el medicamento por simple
5 reducción del pH. Los resultados obtenidos han permitido confirmar una liberación progresiva y controlada de indometacina. Además, la aplicación de un pH igual a 3 ha revelado que podía suministrarse más del 85% de éste en 48 h.
3 -Fijación de las nanopartículas en el biomaterial
[0077] La fijación covalente de las partículas en el material se realiza por
10 condensación de dos funciones reactivas antagonistas, que se encuentran una en el material y la otra en las partículas. A modo de ejemplo se pueden citar los pares ácido/amina, ácido/alcohol, ácido/cloruro de ácido, alcohol/cloruro de ácido... [0078] En el caso que nos interesa esta reacción se efectúa entre un material que incluye funciones reactivas (aquí, aminas) y las nanopartículas funcionalizadas a la vez
15 por moléculas bioactivas (en nuestro ejemplo por indometacina) y sitios de anclaje (aquí, ácidos). El material se dice entonces bioactivo, es decir, que posee una actividad biológica (esquema 2). En nuestro ejemplo, esta actividad es estimulada por la liberación del principio activo, en su forma nativa, durante el contacto del material con el medio fisiológico o por una modificación del pH. Para esto se introduce un enlace
20 escindible entre la nanopartícula y el principio activo
Esquema 2: Fijación de nanopartículas bioactivas al material [0079] Durante una reacción tipo, se añaden 3·10-4 moles de hidroxibenzotriazol (HOBT) a una solución de nanopartículas (3,66·10-5 mol de funciones ácido) en 2 mL de dimetilformamida. Después de una completa solubilización del HOBT, se introduce entonces el material y después se deja en agitación durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación se añaden 2,5·10-4 moles de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida al medio de reacción que se mantiene durante 12 horas en agitación. A continuación se purifica el material funcionalizado por partículas bioactivas por lavados sucesivos y después se seca. [0080] La topografía de los materiales de hidroxiapatito ha sido estudiada por microscopia electrónica de barrido (MEB) (Figuras 15-17; aumento: 20.000; Figuras 18-19; aumento: 5.000). La presencia de nanopartículas se ha puesto claramente de relieve por comparación de las topologías de los materiales antes (placas de las figuras 15, 16) y después (placa de la figura 17) de la reacción de injerto. [0081] Además, se ha verificado la estabilidad del anclaje químico de las nanopartículas: no se ha liberado ninguna nanopartícula después de una extracción en Soxlhet en etanol durante 12 h a 80°C (placa de la figura 18). El mismo tratamiento, aplicado a un material que incluye partículas simplemente fisisorbidas, conduce a la extracción total de las nanopartículas (placa de la figura 19). Procedimiento de biofuncionalización [0082] La XPS se ha usado para seguir cada etapa de la reacción ya que puede suministrar informaciones sobre los enlaces químicos y las concentraciones atómicas. La Tabla 1 ofrece las modificaciones de las proporciones atómicas en las superficies superiores.
Tabla 1: Composición atómica por XPS en porcentaje de HA en cada etapa del
tratamiento [0083] Las Figuras 20 y 21 representan sucesivamente los espectros C1 y N1 obtenidos después de cada etapa del tratamiento. Las energías de enlace (BE) mencionadas son comparables a las BE encontradas en la bibliografía (Tabla 2). En la exposición siguiente, sólo se presenta la caracterización en XPS del péptido ciclo
- Ca
- P C O Si N N/Si
- HA
- 13,3 7,4 30,0 49,3 - - -
- HA + APTES
- 7,0 5,5 45,5 34,0 4,0 4,0 1
5 DfKRG, dando lugar el procedimiento de injerto de GRGDSPC a resultados semejantes.
Tabla 2: Energías de enlace (eV) asignadas a grupos funcionales específicos que contienen nitrógeno, carbono y silicio de acuerdo con los datos de la bibliografía.
- C1s
- Si2p N1s
- SiO3C
- 283,9 102,7 [1]
- CHx
- 284,8 [2]
- C-CO
- 285,3 [3] [2]
- C-NH2, C-O
- 285,9-286,1 [2] 398,9 [4]
- N-C=O
- 286,4 [2] 399,7-400,8 [3]
- Imida, maleimida, guanidina
- 287,2-288 [2] 399,7-400,7 [5,6]
- COOH
- 288,5 [2]
[0084] Los principales elementos presentes en las superficies de hidroxiapatito son Ca, P, C y O. La relación teórica Ca:P esperada es de aproximadamente 1,7. Las
5 relaciones experimentales obtenidas son sucesivamente 1,8, 1,3, para HA y HA + APTES, respectivamente. Después del injerto de la superficie, las detecciones de Ca y P son más difíciles, ya que los electrones deben llegar a atravesar la capa injertada. [0085] El análisis en XPS de HA tratado por APTES confirma que se detectan silicio y nitrógeno además de Ca, P, O y C que se encuentran habitualmente en las
10 superficies de HA. Las medidas experimentales de los inventores (Tabla 2) conducen a una relación N:Si cercana a la relación esperada teóricamente (4,0:4,0). Además de enlaces CHx visibles a 284,8 eV (Figura 20b), las contribuciones del carbono con componentes oxidados de menor tamaño (a 285,4 eV) pueden corresponder a grupos etoxi residuales que pertenecen a moléculas de silano. Por comparación con el espectro
15 “A” de C1 (Figura 20a), es visible una nueva contribución a 283,9 eV. Este último pico se atribuye a grupos SiO3C (Tabla 2) según el pico que aparece a 102,5 eV en el espectro Si2p. Al mismo tiempo, el espectro de N1 (Figura 3a) revela dos componentes: uno de baja energía, característico de grupos C-NH2 (398,9 eV) y otros dos (a 401,7 eV y 400,2 eV) que pueden atribuirse al nitrógeno implicado en entornos
20 oxidados. Esta última contribución puede deberse a ciertas interacciones entre el grupo aminado terminal y el grupo oxigeno en proximidad de la superficie. A partir de todas estas observaciones, es evidente que las cadenas -CH2-CH2-NH2 están bien injertadas en la superficie. 4 -Estudio de la liberación del principio activo [0086] Después de injerto de la nanopartícula en el material, se ha realizado la liberación del principio activo (aquí, indometacina) por contacto del material con el medio fisiológico. Los resultados obtenidos han permitido confirmar el suministro controlado del principio activo sin alteración de la superficie del material
5 -Citocompatibilidad de los extractos
[0087] La posible toxicidad de un material hacia las células puede investigarse estudiando el efecto provocado por el extracto de este material. Estos extractos permiten poner de relieve el efecto tóxico de sustancias que pueden arrastrarse o de productos de suministro solubles. a) Obtención de los extractos [0088] De acuerdo con la norma, la obtención de extractos se ha realizado respetando una relación de superficie aparente de la parte sumergida de la muestra en el volumen del vehículo de extracción comprendida entre 3 y 6 cm2/ml. Los autores de la invención han elegido fijar esta relación en 5 cm2/ml. [0089] El vehículo de extracción permanece a elección del experimentador: medio de cultivo con o sin suero, solución NaCl al 9‰ o cualquier otro disolvente apropiado. Los autores de la invención han elegido el medio de cultivo. [0090] La extracción se realiza en tubos de vidrio borosilicatado para evitar cualquier interacción. La duración de esta extracción es de 120 horas en incubadora a 37°C. Al término de este periodo de extracción, los fragmentos de material se retiran y el líquido obtenido corresponde a los extractos que serán usados en el curso de las pruebas. [0091] Los inventores han usado el extracto puro (no diluido) o diluido usando el medio de cultivo como diluyente para obtener las diluciones del 50% (v/v), el 10% (v/v) y el 1% (v/v). Se introduce una solución de fenol (64 g/l en el medio de cultivo) como "testigo positivo", es decir, susceptible de inducir una respuesta citotóxica de forma reproducible. b) Siembra de células y aparición de los extractos y las soluciones [0092] Para las pruebas de biocompatibilidad, las células se colocan en placas de cultivo de 96 pocillos (Nunc) que permiten la lectura en un espectrofotómetro (Laboratoire Dynatech, Saint-Cloud, Francia). La densidad de siembra es de 6.000 células/cm2 para las células osteoprogenitoras humanas. En 72 horas, el tapiz celular es una subconfluencia que permite la realización de las pruebas. c) Realización de las pruebas [0093] Se trata de pruebas colorimétricas que permiten poner de relieve una actividad metabólica celular o simplemente la viabilidad celular. La medida de la intensidad de la reacción coloreada con ayuda del espectrofotómetro permite una apreciación cuantitativa. c-1) Prueba del rojo neutro c-1-1) Principio [0094] Esta prueba ha sido puesta a punto por Parish y Mullbacher en 1983 para determinar la viabilidad celular. El rojo neutro es un colorante vital que se fija por enlace electrostático a los sitios aniónicos de las membranas lisosomiales en las células vivas. Una alteración de esta membrana provoca una disminución de la fijación del colorante. La intensidad de la reacción coloreada permite evaluar el número de células vivas después de incubación en presencia de un agente tóxico. c-1-2) Protocolo [0095] Las placas de cultivo son retiradas de la incubadora después de 24 horas de contacto entre el líquido de extracción o las soluciones y las células, cada pocillo se lava al menos dos veces con ayuda de 0,2 ml de tampón de fosfato. Se distribuye una solución de rojo neutro (Sigma) del 0,4% (v/v) en el medio de cultivo (100 ml/pocillo) en cada uno de los pocillos. Después de 3 horas de incubación a 37°C, la solución de rojo neutro se retira y se realiza la extracción del colorante añadiendo 100 ml/pocillo de una solución al 1% (v/v) en agua de ácido acético en el 50% (v/v) de etanol. [0096] Las placas se agitan durante cinco minutos. En cada uno de los pocillos se obtiene una coloración de intensidad variable cuya absorbancia se mide en el espectrofotómetro a la longitud de onda de 540 nm. La coloración se extiende desde el incoloro para las coloraciones que conllevan el 100% de toxicidad a un color más o menos rojo para el testigo y los extractos poco tóxicos. c-2) Prueba de MTT c-2-1) Principio [0097] Esta prueba ha sido introducida por Mosmann en 1983 para determinar la actividad metabólica celular. El MTT o bromuro de 3-(4,5-dimetiazol-2-il)-2,5difeniltetrazolio (Sigma) es una sal de tetrazolio de color amarillo en solución acuosa de pH neutro. Es metabolizado por la succinatodeshidrogenasa mitocondrial de las células vivas en cristales azules de formazano. La cantidad de formazano generada por las células, después de incubación en presencia de un agente tóxico, da la indicación del número y de la actividad metabólica de las células vivas. c-2-2) Protocolo [0098] Las placas de cultivo son retiradas de la incubadora después de 24 horas de contacto entre el líquido de extracción o las soluciones y las células, cada pocillo se lava al menos dos veces con ayuda de 0,2 ml de tampón de fosfato. Se distribuye en cada pocillo una solución de MTT (0,125 ml a 1 g/ml preparada en un tampón de Hanks que contiene 1 g/l de glucosa). Se vuelven a poner las placas en la incubadora durante 3 horas con el fin de que sobrevenga la reacción enzimática esperada. Después de la eliminación del sobrenadante, los cristales de formazano formados son solubilizados por la adición de 0,1 ml/pocillo de DMSO (dimetilsulfóxido, Sigma). La solubilización de los cristales es instantánea, pero su coloración no es estable más que durante una hora. Así pues, las placas son leídas rápidamente en el espectrofotómetro a la longitud de onda de 540 nm, lo que permite obtener un valor de absorbancia por pocillo. La coloración se extiende desde lo incoloro para las concentraciones que conllevan el 100% de toxicidad a un color violáceo muy oscuro para el testigo y los extractos poco tóxicos.
Bibliografía [0099]
[1] G. Josefsson, L. Lindberg, B. Wiklander, “Systemic antibiotics and gentamicincontaining bone cement in the prophylaxis of postoperative infections in total hip arthroplasty”, Clin. Orthop. 1981; 159:194-200.
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[3] C.P. Duncan, B.A. Masri, "The role of antibiotic-loaded cement in the treatment of an infection after hip replacement", J. Bone Surg 1994; 76-A:1742-1751.
[4] D. Neut, H. van de Belt, J.R. van Horn, H.C. van der Mei, H.J. Busscher, “Residual gentamicin-release from antibiotic-loaded polymethylmethacrylate beads after 5 years of implantation", Biomaterials 2003; 24:1829-1831.
LEYENDAS DE LAS FIGURAS
Figura 1. Espectro RMN 1H del macromonómero de fórmula A.
Figura 2. Espectro RMN 13C del macromonómero de fórmula A.
Figura 3. Cromatografía de exclusión estérica del macromonómero de
fórmula A en THF.
Figura 4. Espectro RMN 1H del macromonómero de fórmula B.
Figura 5. Cromatografía de exclusión estérica del macromonómero de
fórmula B en THF.
Figura 6. Espectro RMN 1H del compuesto NBD.
Figura 7. Espectro RMN 13C del compuesto NBD. Figura 8. Estudio de la conversión en NB y en NB-POE-CO(O)-IND durante la reacción de polimerización. Evolución de la conversión en norborneno (♦, NB) y del macromonómero (•, NB-POE-CO(O)-IND) en función del tiempo. Figura 9. Placa de microscopia electrónica de barrido de partículas esféricas obtenidas por copolimerización de los macromonómeros A y B en presencia de los monómeros NBH y/o NBD. Figura 10. Placa de microscopia electrónica de transmisión de partículas esféricas obtenidas por copolimerización de los macromonómeros A y B en presencia de los monómeros NBH y/o NBD. Figura 11. Tamaño y distribución en tamaño de las partículas esféricas obtenidas por copolimerización de los macromonómeros A y B en presencia de los monómeros NBH y/o NBD, por difusión dinámica de la luz. Figura 12. Cromatografía de exclusión estérica de las partículas esféricas obtenidas por copolimerización de los macromonómeros A y B en presencia de los monómeros NBH y/o NBD en THF. Figura 13. Representación de una partícula esférica según la invención en la que el principio activo está confinado en el interior de la partícula y ligado de manera covalente a ésta. Figura 14. Ilustración de la desestabilización de una partícula esférica según la invención (o látex) y suministro del medicamento. Figura 15. Observación por microscopia electrónica de barrido de hidroxiapatito. Figura 16. Observación por microscopia electrónica de barrido de hidroxiapatito + APTES. Figura 17. Observación por microscopia electrónica de barrido de hidroxiapatito + APTES + nanopartículas. Figura 18. Observación por microscopia electrónica de barrido de hidroxiapatito + APTES + nanopartículas funcionalizadas después de extracción. Figura 19. Observación por microscopia electrónica de barrido de hidroxiapatito + APTES + nanopartículas no funcionalizadas después de extracción. Figura 20 (a, b). Espectros XPS de C1 para los materiales “A” y “B”
respectivamente.
Figura 21. Espectro XPS de N1 para las superficies de materiales B.
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el 5 máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.
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Claims (18)
- REIVINDICACIONES1. Biomateriales que comprenden un material de soporte en cuya superficie están ligadas de forma covalente partículas esféricas de un diámetro comprendido entre 10 nm y 100 m, estando dichas partículas constituidas por cadenas de polímero que contienen aproximadamente de 30 a 10.000 unidades de monómeros, idénticas o diferentes, derivadas de la polimerización de alquenos monocíclicos cuyo número de átomos de carbono constitutivos del ciclo es de 4 a 12, o de alquenos policíclicos cuyo número total de átomos de carbono constitutivos de ciclos es de 6 a 20, siendo dichas unidades de monómeros tales que:-al menos aproximadamente el 0,5% de las mismas se sustituyen por una cadena R que comprende un polióxido de etileno de fórmula (A) en su caso ligado de forma covalente a dichas unidades de monómeros por medio de un puente hidrolizable-(CH2-CH2-O)n-X (A)en la que n representa un número entero de 50 a 340, especialmente de 70 a 200, y X representa una cadena alquilo o alquiloxi de 1 a 10 átomos de carbono, que comprende una función reactiva del tipo OH, halógeno, NH2, C(O)X1 en la que X1 representa un átomo de hidrogeno, de halógeno, un grupo OR’ o NHR’ en el que R’ representa un átomo de hidrogeno o una cadena hidrocarbonada de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, sustituida o no, siendo dicha función reactiva susceptible de unirse a una función reactiva situada en dicho material de soporte con el fin de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas,-y al menos aproximadamente el 0,5% de las mismas están sustituidas por una cadena R que comprende un polióxido de etileno de fórmula (A) mencionada anteriormente en la que dicha función reactiva está acoplada en un enlace con un principio activo, o una molécula biológica como una proteína, estando dichas cadenas R unidas de forma covalente a dichos monómeros.
- 2. Biomateriales según la reivindicación 1, caracterizados porque las unidades de monómeros se obtienen de la polimerización de alquenos monocíclicos, y tienen de fórmula (Z1) siguiente=[CH-R1-CH]= (Z1)en la que R1 representa una cadena hidrocarbonada de 2 a 10 átomos de carbono, saturada o no, estando dichas unidades de monómeros en su caso sustituidas por una cadena R, o directamente por un grupo X, según se define en la reivindicación 1.
- 3. Biomateriales según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque los alquenos monocíclicos de los que se obtienen las unidades de monómeros son:5 -ciclobuteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1a) siguiente:
imagen1 -ciclopenteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1b) siguiente:imagen2 monómeros de fórmula (Z1c) siguienteimagen1 -ciclohexeno que da lugar a un polímero que comprende unidades de 15 monómeros de fórmula (Z1d) siguienteimagen1 -ciclohexadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1e) siguienteimagen1 -ciclohepteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1f) siguienteimagen1 5 -cicloocteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1h) siguienteimagen1 -ciclooctapolieno, especialmente cicloocta-1,5-dieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1i) siguienteimagen3 -ciclononeno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1j) siguienteimagen1 -ciclononadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1k) siguienteimagen1 5 -ciclodeceno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1l) siguienteimagen1 -ciclodeca-1,5-dieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1m) siguienteimagen1 -ciclododeceno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1n) siguienteimagen1 5 -o incluso acetato de 2,3,4,5-tetrahidrooxepin-2-ilo, ciclopentadeceno, paraciclofano, ferrocenofano. - 4. Biomateriales según la reivindicación 1, caracterizados porque las unidades de monómeros se obtienen de la polimerización de alquenos policíclicos, y son:10 -de fórmula (Z2) siguiente =[CH-R2-CH]= (Z2) en la que R2 representa:* un ciclo de fórmula
imagen1 15 en la que:. Y representa -CH2-, o un heteroátomo, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se definen en la reivindicación 1,. Y1 e Y2, independientemente uno del otro, representan H, o una cadena R, o un grupo X mencionados anteriormente, o forman en asociación con los átomos de 5 carbono que los llevan un ciclo de 4 a 8 átomos de carbono, estando este ciclo en sucaso sustituido por una cadena R, o un grupo X mencionado anteriormente, . a representa un enlace simple o doble, * o un ciclo de fórmulaimagen1 10 en la que: . Y’ representa -CH2-, o un heteroátomo, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se define anteriormente, . Y’1 e Y’2, independientemente uno del otro, representan -CH2-, o un grupo C(O), o un grupo -COR, o un grupo -C-OX, siendo R y X según se define 15 anteriormente, -de fórmula (Z3) siguienteimagen1 en la que R3 representa:* un ciclo de fórmulaimagen1 en la que:. n1 y n2, independientemente uno del otro, representan 0 ó 1,. Y" representa -CH2-, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y Xsegún se define anteriormente,. Y"1 e Y"2, independientemente uno del otro, representan una cadena hidrocarbonada de 0 a 10 átomos de carbono,* o un ciclo de fórmulaimagen1 5 en la que Y" e Y"a, independientemente uno del otro, representan -CH2-, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se define anteriormente. * o un ciclo de fórmulaimagen1 en la que Y" e Y"a, independientemente uno del otro, representan -CH2-, o un 10 grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se define anteriormente. - 5. Biomateriales según la reivindicación 1 ó 4, caracterizados porque los alquenos policíclicos de los que se obtienen las unidades de monómeros son:-monómeros que contienen un anillo de ciclobuteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2a) siguiente:
imagen4 -monómeros que contienen un anillo de ciclopenteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2b) siguiente:imagen1 -norborneno(biciclo[2.2.1]hept-2-eno) que da lugar a un polímero que 5 comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2c) siguiente:imagen1 -norbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2d) siguiente:imagen1 -7-oxanorborneno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2e) siguiente:imagen1 -7-oxanorbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2f) siguiente:imagen1 5 -dímero del norbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3a) siguiente:imagen1 -diciclopentadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3b) siguiente:imagen1 -tetraciclododecadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3c) siguiente:imagen1 5 -o biciclo[5.1.0]oct-2-eno, biciclo[6.1.0]non-4-eno. - 6. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque los alquenos mono o policíclicos de los que se obtienen las unidades de monómeros son:10 -norborneno(biciclo[2.2.1]hept-2-eno) que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2c), -tetraciclododecadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3c), -diciclopentadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de 15 monómeros de fórmula (Z3b), -dímero del norbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3a),-cicloocta-1,5-dieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1i).
- 7. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque las partículas esféricas comprenden:-desde el 0,5% hasta el 100% de unidades de monómeros sustituidas por una cadena R según se define en la reivindicación 1, siendo dicha cadena R idéntica para estos monómeros, y comprendiendo una función reactiva susceptible de unirse a una función reactiva situada en dicho material de soporte con el fin de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas,-y entre el 0,5% y el 99,5% de unidades de monómeros sustituidas por una cadena R según se define en la reivindicación 1, siendo dicha cadena R idéntica para estos monómeros, en la que dicha función reactiva está acoplada en un enlace con un principio activo, o una molécula biológica como una proteína,-y/o entre el 0,5% y el 99,5% de unidades de monómeros sustituidas directamente por un grupo X según se define en la reivindicación 1, siendo este grupo X de estos monómeros idéntico o diferente al grupo X de la cadena R de los monómeros precedentes,-y/o entre el 1% y el 99,5% de unidades de monómeros no sustituidas, sumando el total de los porcentajes de los diferentes monómeros mencionados anteriormente el 100%.
- 8. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque las cadenas R que sustituyen los monómeros están representadas por la fórmula-CH2-O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-Xen la que n es según se define en la reivindicación 1, y X representa H, -CH2COOH, -CH2-COCl o -CH2-COY, representando Y un principio activo, o una molécula biológica como una proteína.
-
- 9.
- Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque la o las cadenas R comprenden un polióxido de etileno de fórmula (A) ligado de forma covalente a un puente hidrolizable elegido entre los encadenamientos de 1 a 10 motivos de -caprolactona, o de funciones -OC(O)-, -C(O)OC(O)-, -C(O)-NH-.
-
- 10.
- Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque la o las cadenas R que comprenden un polióxido de etileno de fórmula (A) ligado de forma covalente a un puente hidrolizable elegido entre los encadenamientos de 1 a 10 motivos de -caprolactona, son representadas por la fórmula
-CH2-(O-CO-(CH2)5)t-O-CO-(CH2)5-O-CO-(CH2)2-CO-O-(CH2-CH2-O)n(CH2)2-O-Xen la que t representa un número entero comprendido entre 1 y 10, y X representa H, -CH2-COOH, -CH2-COCl o -CH2-COY, representando Y un principio activo, o una molécula biológica como una proteína. - 11. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadosporque el material de soporte se elige entre:-metales, como el titanio,-aleaciones metálicas, especialmente las aleaciones con memoria de forma o no como las aleaciones Ni-Ti-polímeros, como polietilentereftalato (PET), politetrafluoroetileno (PTFE), polifluoruro de vinilideno (PVDF), polieteretercetona (PEEK),-copolímeros, como el copolímero etileno-acetato de vinilo (EVA), el copolímero fluoruro de viniliden-hexafluoropropileno P(VDF-HFP), poli(ácido láctico)-co-poli(ácido glicólico) (PLA-PGA)-cerámicas, como los hidroxiapatitos, o compuestas por hidroxiapatitos y fosfato tricálcico en proporciones variadas, especialmente en las proporciones 50/50.
-
- 12.
- Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque la función reactiva situada en el material de soporte con el fin de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas que reacciona con la función reactiva de estas últimas, es del tipo OH, halógeno, NH2, C(O)X’1 en la que X’1 representa un átomo de hidrogeno, de halógeno, un grupo OR" o NHR" en el que R" representa un átomo de hidrogeno o una cadena hidrocarbonada de 1 a 10 átomos de carbono, sustituida o no, para formar un enlace de tipo -O-C(O)-, -NH-C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-o -C(OC)2-, con la función reactiva de dichas partículas.
-
- 13.
- Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque la función reactiva del material de soporte está situada en una cadena alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, injertada en dicho material, sustituida o no, y que
comprende en su caso uno o varios heteroátomos, especialmente O, y Si, en dicha cadena. - 14. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados 5 porque:-la función reactiva del material es una función NH2 situada en una moléculade aminopropiltrietoxisilano injertada en el material de acuerdo con las fórmulassiguientes:
imagen1 10 en las que M representa un óxido metálico, o una cerámica como hidroxiapatito, o cualquier otro polímero que incluye sitios OH en su superficie (por su naturaleza o por medio de una prefuncionalización),-la función reactiva del material es una función NH2 situada en una superficie prefuncionalizada por ácido acrílico y acoplada a un brazo separador bifuncional como 15 bNH2PEG(O,O’-bis-(2-aminopropil)-polietilenglicol 500. -
- 15.
- Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque el principio activo se elige entre las moléculas usadas en terapéutica,
cosmética, perfumería, o para los revestimientos de superficie, como pinturas y antiincrustantes. -
- 16.
- Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados
5 porque el principio activo se elige entre las moléculas usadas en terapéutica, especialmente entre las de las clases terapéuticas siguientes: antibiótico, antiinflamatorio, antimitótico, hormonas, factores de crecimiento. - 17. Uso de biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 16, para la10 preparación de dispositivos médicos implantables, especialmente en forma de implantes, de prótesis, de stents o de cementos, especialmente en cirugía vascular, endovascular u ósea.
- 18. Implantes, prótesis, stents vasculares o cementos, que comprenden 15 biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 16.
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