ES2349415T3 - Agentes antiradicales. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende uno de los siguientes compuestos **Fórmula** (27) el producto de reacción de glicerina, aceite de coco y un compuesto de la fórmula **Fórmula** junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Description

La presente invención se relaciona con fenoles con puentes de carbono o éster/amida, como

5 agentes farmacéuticamente activos y con composiciones farmacéuticas, especialmente dermatológicas que los contienen. La invención se relaciona adicionalmente con el uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos o formulaciones para el tratamiento de daños inducidos por radicales tales como afecciones inflamatorias o alérgicas, deterioros del colágeno, deterioro del ADN, o deterioro por reperfusión (utilizado como antienvejecimiento).

10 Es una práctica común utilizar los glucocorticoides para el tratamiento tópico de afecciones inflamatorias y alérgicas. Es de común conocimiento que estos compuestos pueden tener efectos colaterales no deseados. Debido a su insuficiente capacidad para penetrar la piel, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos que contienen agentes terapéuticos tales como cetoprofeno, BW755c, piroxicam,

15 diclofenaco o indometazina no pueden efectivamente ser aplicados tópicamente, sino solo sistémicamente. También se ha propuesto que algunos éteres de fenol tienen propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias y antialérgicas (ver EP-A-1366763 y bibliografía citada allí).

Es el objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que tienen sorprendentemente buenas propiedades farmacológicas, en particular propiedades antioxidantes, anti20 inflamatorias y antialérgicas, especialmente cuando se administran localmente. Se ha encontrado que los compuestos de las fórmulas

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y

(27) el producto de reacción de glicerina, aceite de coco y un compuesto de la fórmula

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5 exhiben oxidación causada por los radicales marcada y acción antiinflamatoria en ensayos celulares y enzimáticos in vitro y en ensayos in vivo en voluntarios humanos, aunque muestran buena compatibilidad celular y de piel. Los presentes compuestos se pueden utilizar solos o como mezclas con cada otro y/o componentes adicionales, por ejemplo aquellos descritos adicionalmente adelante. La presente invención pertenece por lo tanto a una composición farmacéutica que comprende por lo

10 menos un compuesto de las fórmulas (1) -(27), junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable, así como también al uso de un compuesto de las fórmulas (1) -(27) para la preparación de un medicamento o una formulación, tal como una formulación farmacéutica o cosmética, para el tratamiento o prevención del deterioro de la piel inducido por radicales y afecciones inflamatorias o alérgicas. Las Especies de Oxígeno Radical (ROS) se conocen por oxidar los lípidos, degradar las

15 enzimas y proteínas de matriz, afectar el ADN o el ARN y están provocando el envejecimiento prematuro de la piel con efecto de secado, pérdida de elasticidad, fuerte irritación y promueven la destrucción de los constituyentes internos de la piel. La inflamación y la generación de ROS activa la matriz de metaloproteináceas (MMP) pero también origina deterioro oxidativo a las proteínas celulares, lípidos y carbohidratos. Las MMP son un grupo de endopeptidasas dependientes de zinc

20 capaces de degradar los componentes Matriz Extra Celular (ECM) tales como colágeno, elastina, fibronectina, gelatina, laminina, que conducen al foto-envejecimiento de la piel con arrugas y reacciones de despigmentación. Los presentes compuestos son capaces de mejorar el sistema de defensa antioxidante endógeno que incluye componentes enzimáticos tales como peroxidasa de glutationa, Catalasa, dismutasa Superóxido, Metalotioneína; o componentes no enzimáticos tales

25 como Glutationa, vitamina E, Vitamina C, Ubiquinol, β-caroteno. Después de la aplicación a la piel, los compuestos pueden proteger los lípidos intercelulares e intracelulares, lipoproteínas, membranas celulares, compuestos de bajo peso molecular, tales como lípidos, azúcares, aminoácidos lábiles (por ejemplo con grupo tiol), glutationa, y macromoléculas adicionales tales como proteínas, proteoglicanos y glucosaminoglicanos contra oxidación directa.

Un efecto adicional de aquellas sustancias es su efecto protector sobre los componentes de la preparación en cuestión de que son sensibles a oxidación por el oxígeno del aire, que ofrece el beneficio de mayor estabilidad del producto y su mayor vida útil. Una parte de las emulsiones de portador farmacéuticas o cosméticas son lípidos y también emulsificantes que contienen segmentos lípidos, lo que los hace fácilmente propensos a conversiones químicas inducidas por reacción con oxígeno.

De acuerdo con la estructura química y la solubilidad en varias fases de los portadores farmacéuticos o cosméticos típicos, los compuestos pueden ser hidrófilos o lipófilos. La elección de un antioxidante óptimo no depende solo de la solubilidad en un cierto sistema portador, sino también es afectada por las interacciones no deseables con un portador, la capacidad de penetración en la piel después de aplicación tópica de la preparación, posiblemente la producción de productos citotóxicos o inmunosupresores de una reacción con radicales libres, con o sin acción combinada de luz UV.

El deterioro de los radicales en el organismo de los animales y humanos, que se puede prevenir mediante los presentes compuestos, se ha descrito en detalle adicional en la US-4698360.

Los presentes compuestos, por ejemplo aquellos de las fórmulas (1) -(27), son útiles para el tratamiento de afecciones alérgicas e inflamatorias (por ejemplo como se describe por Skaper et al., Free Radical Biology and Medicine 22, 669-78 (1997)), así como también para el tratamiento de afecciones que involucran disturbios de proliferación celular. Preferiblemente se utilizan para el tratamiento local de reacciones adversas inducidas por radical tales como afecciones alérgicas e inflamatorias, deterioro de colágeno, deterioro por reperfusión, daño del ADN; especialmente para el tratamiento de la piel.

Los ensayos in vitro muestran que los presentes compuestos inhiben la formación de diferentes mediadores que son un factor importante en la inflamación.

Los presentes compuestos toman efecto como inhibidores de radical. Ellos representan inhibidores de lipoxigenasa/-ciclooxigenasa, es decir ellos pueden intervenir en la cascada inflamatoria. Se puede mostrar que ellos toman efecto como agentes antiinflamatorios para el eritema inducido por UV. Ellos muestran efecto antiinflamatorio y antioxidante, que en ciertas aplicaciones es comparable con aquel de la vitamina E.

Los presentes compuestos, por ejemplo aquellos de las fórmulas (1) -(27), se han conocido previamente como antioxidantes para plásticos y ciertos otros materiales orgánicos.

Dentro de la presente invención, ellos se pueden utilizar como compuestos individuales o como mezclas de varios compuestos individuales. Debido a su buena solubilidad, ellos se pueden incorporar fácilmente en las formulaciones respectivas.

Los presentes compuestos, por ejemplo aquellos de las fórmulas (1) -(27), también se pueden utilizar junto con tocoferol y/o acetato de tocoferol, ácido ascórbico y/o derivados o ésteres de los mismos, retinal, retinal, ácido retinoico y/o derivados de los mismos.

Tales componentes hidrófilos o lipófilos adicionales están contenidos de forma usual dentro del rango de concentración de 0.001% a 10% del peso total de a preparación. Aquellos componentes adicionales se seleccionan preferiblemente de

-tocoferol (isómeros α, β, γ, δ) y sus ésteres de ácidos con fórmulas

generales

H(CH2)n(CHR)COOH (28)

CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCOOH (29)

donde R es átomo de hidrógeno o grupo OH, m, n son números enteros de 0 a 22 donde la suma de m + n es de máximo 22;

-tocotrienol (isómeros α, β, γ, δ), que contiene una cadena grasa insaturada, y sus ésteres de ácidos;

-ácido ascórbico y sus ésteres de ácidos tales como ácido fosfórico y también sales de sodio, potasio, litio y magnesio, Tetraisopalmitato de Ascorbilo, éster adicional con ácido pirrolidoncarboxílico y ésteres de ácidos con fórmulas generales

H(CH2)n(CHR)COOH (30)

CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCOOH (31)

donde R es átomo de hidrógeno o grupo OH, m, n son números enteros de 0 a 20 donde la suma de m + n es de máximo 21;

-retinoides que incluyen todos los análogos naturales y/o sintéticos de la vitamina A o compuestos similares a compuestos retinales que poseen la actividad biológica de la vitamina A en la piel así como también los isómeros geométricos y estereoisómeros de estos compuestos. Los compuestos preferidos son compuestos retinales, ésteres de retinol (por ejemplo, ésteres de alquilo C2-C22 (cadenas alquilo saturadas o insaturadas) de retinal, que incluyen palmitato de retinilo, acetato de retinilo, propionato de retinilo), retinal, y/o ácido retinoico (que incluye todos los ácidos trans retinoico y/o ácidos 13-cis-retinoico) o derivados. Otros retinoides que son útiles aquí se describen en USA-4, 677 120, US-A-, 4,885,311, US-A-5,049,584, US-A-5,124,356. Otros retinoides adecuados son tocoferilretinoato [éster de tocoferol de ácido retinoico (trans o cis)], adapaleno [ácido 6-(3-(1adamantil) -4-metoxifenil) -2-naftoico y tazaroteno (etil 6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il) etinil] nicotinato);

-carotenoides tales como α, β, γ,y δ-caroteno, luteína, xantofilas, zeaxantina, violaxantina, criptoxantina, fukoxantina, anteraxantina, carotenoides de licopeno, didehidrolicopeno y tetradehidrolicopeno

-antioxidantes enzimáticos tales como peroxidasa de glutationa, Catalasa, Superóxido de dismutasa;

-Ubiquinona e ldebenona (Ubiquinona hidróxidocilo), Ubiquinol y sus derivados;

-ácido lipoico y sus derivados tales como ácido alfa-lipoico;

-ácido rutínico y sus derivados tales como α-glucosilrutina, un flavonoide soluble en agua, hidrato de rutina (vitamina P);

-extractos de planta tales como extractos de te blanco y verde, extracto de hoja de achicoria (Cichorium intubybus), extracto de pasionaria (Passiflora incarnata), extracto de Aspalathus linearis, extracto de romero, extracto de hoja roja de árbol de Aceraceae Maple o de árbol rosáceo de cereza, Curcuma longa L (ingredientes activos de curcuminoides), extracto de Leontopodium alpinum, extracto del árbol Emblica officinalis (phillanthus emblica);

-ácidos fenólicos tales como ácido cafeico, ácido 3,4-dihidroxifenil acético, ácido 3,4-dihidroxibenzoico;

-flavonoides y polifenoles tales como flavanonas seleccionadas de flavanonas no sustituidas, flavanonas monosustituidas, y mezclas de las mismas; chalconas seleccionadas de Charconas no sustituidas, charconas monosustituidas, charconas disustituidas, charconas tri-sustituidas, y mezclas de las mismas; flavonas seleccionadas de

flavonas no sustituidas, flaconas mono-sustituidas, flavonas di-sustituidas, y mezclas de las

mismas; uno o más isoflavonas; coumarinas seleccionadas de coumarinas no sustituidas,

coumarinas mono-sustituidas, coumarinas di-sustituidas, y mezclas de las mismas;

flavonoles, antocianinas, catequinas, proantocianidinas (extracto de semilla de uva). Los

flavonoides que se describen ampliamente en las patentes Estadounidenses 5,686,082 y

5,686, 367 también se pueden utilizar;

-ácido clorogénico y ácido ferúlico.

También es posible utilizar una clase adicional de antioxidante que interrumpe la cadena de reacción fotoquímica activada cuando la radiación UV penetra la piel o el cabello. Ejemplos típicos de tales antioxidantes son aminoácidos (por ejemplo glicina, histidina, tirosina, triptofano) y derivados de los mismos, imidazoles (por ejemplo ácido urocánico) y derivados de los mismos, péptidos, tales como D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina y derivados de los mismos (por ejemplo anserina), carotinoides, carotenos, licopeno y derivados de los mismos, ácido clorogénico y derivados de los mismos, ácido lipoico y derivados de los mismos (por ejemplo ácido dihidrolipoico), aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (por ejemplo tioredoxin, glutationa, cisteína, cistina, cistamina y los glucosilo, N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo, laurilo, palmitoilo, oleilo, linoleilo, colesterilo y glicerilo, ésteres de los mismos) y también sales de los mismos, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, ácido tiodipropiónico y derivados de los mismos (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales) y también compuestos de sulfoximina (por ejemplo sulfoximinas de butionina, sulfoximina de homocisteína, sulfotas de butionina, sulfoximina penta-, hexa-, hepta-tionina), también agentes quelantes (metal) (por ejemplo ácidos hidroxi grasos, ácido palmítico ácido fítico, lactoferrina, quitosán y derivados tales como quitosán fosfonometilatado) y preferiblemente aquellos descritos en US-A-5,487,884; WO91/16035; WO91/16034; ácidos hidroxi (por ejemplo ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extractos biliares, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EDDS, EGTA y derivados de los mismos, ácidos grasos insaturados y derivados de los mismos (por ejemplo ácido linolénico, ácido linoleico, ácido oleico), ácido fólico y derivados de los mismos, ubiquinona y ubiquinol y derivados de los mismos, vitamina C y derivados (por ejemplo palmitato de ascorbilo, fosfato de magnesio ascorbilo, acetato de ascorbilo), tocoferoles y derivados (por ejemplo acetato de vitamina E), vitamina A y derivados (por ejemplo palmitato de vitamina A) y también benzoato de coniferilo de resina benzoína, ácido rutínico y derivados de los mismos, glucosilrutina, ácido ferúlico, furfurilideno glucitol, carnosina, hidroxitolueno butilo, hidroxianisol butilo, ácido nordihidroguaiarético, trihidroxibutirofenona, ácido úrico y derivados de los mismos, manosa y derivados de los mismos, superóxido dismutasa, ácido N-[3-(3,5-di-terc-butil4-hidroxifenil) propionil] sulfanílico (y sales de los mismos, por ejemplo las sales de disodio), zinc y derivados de los mismos (por ejemplo ZnO, ZnSO4), selenio y derivados de los mismos (por ejemplo metionina de selenio), estilbeno y derivados de los mismos (por ejemplo óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno) y los derivados adecuados de acuerdo con la invención (sales, ésteres, éteres, azúcares, nucleótidos, nucleósidos, péptidos y lípidos) de aquellos ingredientes activos mencionados. Los compuestos HALS (“Estabilizadores Obstaculizados de la Luz de la Amina”) también se pueden mencionar. Los antioxidantes sintéticos y naturales adicionales se numeran por ejemplo en la WO 00/25731 (ver por ejemplo las estructuras 1-3 (página 2), estructura 4 (página 6), estructuras 5-6 (página 7) y compuestos 7-33 (página 8-14)).

La aplicación tópica puede contener adicionalmente por lo menos un componente adicional con efecto anti-inflamatorio, preferiblemente de 0.01% a 10% más preferiblemente aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5%, de la composición, tal como:

-agentes anti-inflamatorio esteroides, que incluyen pero no se limitan a, los 5 corticoesteroides tales como hidrocortisona y sus derivados;

-agentes anti-inflamatorios no esteroides, que incluyen pero no se limitan a,

oxicamos, salicilatos, derivados de ácido acético, fenamatos, derivados de ácido propiónico,

pirazoles;

-agentes anti-inflamatorios naturales que incluyen, pero no se limitan a, α

10 bisabolol, alantoína, extracto liofilizado de aloe vera, pantenol, betulina, compuestos de la Regaliz (Glicirrhiza glabra) que incluyen ácido glicirrhético, ácido glicirrhízico, y derivados de los mismos (sales y ésteres) tales como glicirrhizinato de sodio, glicirrhizinato de potasio, glicirrhizinato de amonio; ácido botulínico, sales de metales alcalinos de los mismos y sales de metales alcalinotérreos, ácido boswélico, sales alcalinas de los mismos y sales de metales

15 alcalinotérreos, ácido rosemárico, sales alcalinas de los mismos y sales de metales alcalinotérreos; ácidos grasos poliinsaturados, como ácidos linoleico (18:2n6), α-linolénico (18:3n3), γ-linolénico (18:3n6), octadecanotetraénico (18:4n3), dihomo-γ-linolénico (20:3n6), eicosantetraénico (20:4n3), araquidónico (20:4n6), eicosanpentaénico (20:5n3) y ésteres de los mismos con alcoholes de la fórmula general

20 R1(CH2)m-(CHOH) -(CH2)nR2 (32) donde R1y R2 son átomos de hidrógeno o grupo OH, m, n son números enteros de 0 a 17 donde la suma de m + n es de máximo 21; fitoesteroles y sus derivados de polietoxilato de las fórmulas generales (33) y (34) adelante, donde R es un grupo isoalquilo o isoalquenilo con 8-10 átomos de carbono, donde n es un número entero de 0 a 50, especialmente

25 campesterol, β-sitosterol, estigmasterol, colesterol, Δ-5-avenaesterol, Δ-7-avenaesterol, brasicaesterol, espinaesterol y fucoesterol

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Las composiciones farmacéuticas incluyen preparaciones líquidas, semisólidas o sólidas. Ejemplos de composiciones farmacéuticas líquidas son soluciones inyectables, soluciones de 30 infusión, gotas, rociadores, aerosoles, emulsiones, lociones, suspensiones, soluciones potables, gárgaras y inhaladores.

Ejemplos de composiciones farmacéuticas semisólidas son ungüentos, cremas (emulsiones Ac/Ag), cremas enriquecidas (emulsiones Ag/Ac), geles, lociones, espumas, pastas, suspensiones, óvulos, yesos, que incluyen aplicaciones para sistemas transdérmicos tales como máscaras,

35 compresas, almohadillas. Ejemplos de composiciones farmacéuticas sólidas son comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, gránulos, gránulos efervescentes, comprimidos efervescentes, pastillas, comprimidos para chupar y masticar, supositorios, implantes, liofilisatos, adsorbatos o polvos. Se prefieren preparaciones líquidas y semosólidas.

Las composiciones farmacéuticas galénicas que comprenden los presentes compuestos se entenderán como que significan en particular emulsiones, ungüentos, geles, rociadores y polvos; por ejemplo cremas, geles, lociones, soluciones alcohólicas y soluciones acuosas/ alcohólicas, emulsiones, composiciones de cera/ grasa, preparaciones en barra tales como brillo labial o desodorantes, polvos o ungüentos.

Las formulaciones finales listadas pueden existir en una amplia variedad de formas de presentación, por ejemplo:

-en la forma de preparaciones líquidas como una emulsión Ag/Ac, AC/AG,

O/Ag/Ac, Ag/Ac/aG o PIT y todas las clases de microemulsiones,

-en la forma de un gel,

-en la forma de un aceite, una crema, leche o loción,

-en la forma de a polvo, una laca, un comprimid o maquillaje,

-en la forma de una barra,

-en la forma de un rociador (rociador con gas propulsor o rociador por

acción de bomba) o un aerosol,

-en la forma de una espuma, o

-en la forma de una pasta.

Se proponen varios sistemas de suministro para el cuidado de la piel particulados:

A] Las nanoemulsiones y nanopartículas se basan principalmente en lecitina o fosfolípidos fraccionados, especialmente

-nanoemulsiones con rango de tamaño de partícula de 20 nm-50 nm

representadas por una membrana de capa única, que incluyen Nanotopos (núcleo lípido

rodeado por una membrana compuesta de fosfolípidos y co-tensoactivos; partícula de tamaño

estable y pequeño (más pequeños que los liposomas) debido a la intercalación de co

tensoactivo entre las moléculas de lecitina extendidas) y Nanosomas;

-nanopartículas con rango de tamaño de partícula de 100 nm a 300 nm

representadas por una membrana bicapa;

Liposomas, es decir vesículas esféricas que comprenden lípidos anfifílicos (predominantemente fosfolípidos) adjuntando un núcleo acuoso y que forma una o varias bicapas concéntricas; vesículas unilamelares pequeñas (SUV), vesículas unilamelares grandes (LUV), vesículas multilamelares grandes (MLV) o vesículas multivesiculares (MVV)). Los compuestos de la invención se pueden, por ejemplo, incorporar en las bicapas, en el núcleo acuoso o distribuido en ambos.

B] Microcápsulas con tamaño de partícula > 1mm con base en la matriz o capa de encapsulación (sistema esférico con base en un material de núcleo que contiene el activo; el núcleo es, luego, rodeado por una o varias capas de recubrimiento o cubiertas). Los polímeros utilizados para formar aquellas microcápsulas incluyen gomas naturales, ingredientes celulósicos, polisacáridos, poliacrilatos sintéticos o poliacrilamidas, polivinil alcohol (PVA), lípidos, inorgánicos (silicatos/ arcillas), proteínas de alto peso molecular tales como gelatina, albúmina etc.; ejemplos incluyen esferas de micro-poros de nylon (rango Orgasol de Elf Atochem), rellenos Minerales tales como superficie de sericita tratada mediante recubrimiento bi-funcional (reacción entre derivados de ácido graso reactivo y la solución acuosa de sericita); Glucoesferas (núcleo basado en almidón modificado y membrana de lípido exterior basada en ácidos grasos y lípidos polares); nanotubos de carbono;

cubiertas de sílice, hechas de silicatos, para productos finales acuosos y sólidos tales como barras, polvos secos etc. C] Sistemas particulados de matriz que entrapa el ingrediente activo dentro de la matriz de núcleo uniforme; ejemplos: -Tecnología Nanopartícula Lípida Sólida (SLN) con base solo en lípidos sólidos;

-Portadores Lípidos Nanoestructurados (NLC) hechos de mezcla de lípido

sólido y lípido líquido (diámetro de tamaño de partícula típico dentro del rango de 80 nm – 1

µm);

-Nanoesferas (por ejemplo US-6491902) representadas por nanoesferas

hidrófobas sólidas y altamente catiónicas (rango de tamaño de partícula típico 10 nm a 1 µm)

y con base en matriz hidrófoba sólida recubierta con capa bioadhesiva o altamente catiónica.

D] Sistemas de suministro de multi-pared, por ejemplo sistemas similares a estructuras de liposoma pero hechos solo de anfífilos de “imitadores de membrana” no fosfolipídicos tales como ácido oleico, ácidos grasos saturados o insaturados, jabones de cadena larga combinados con tensoactivos no iónicos, derivados de poliglicerol, anfífilos de di-amonio, tensoactivos catiónicos, anfífilos catiónicos que involucran residuos de aminoácidos, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, mezcla acuosa de tensoactivos aniónicos y catiónicos.

E] Tecnología de microesponja tal como un sistema basado en esferas basadas en polímero microscópico que consiste de huecos de interconexión dentro de una estructura no colapsible (cubierta no continua); ejemplos incluyen un copolímero de estireno y divinilbenceno, o derivados de vinilo, partículas hinchables con agua hechas de lactosa, celulosa y derivados de celulosa tales como Uniesferas de Induchem etc.

F] Vesículas con base en silicona tales como vesículas multi-capas similares a estructuras de liposoma, donde las capas se hacen de dimeticona modificada con poliéter (dimeticona copoliol), elastómeros de silicona, mezclas de dimeticona crospolímero, dimeticona/vinildimeticona crospolímero o dimeticona crospolímero modificada con PEG etc.

G] Ciclodextrinas, usualmente compuestos de carbohidrato oligoméricos y cíclicos que contienen 6 a 8 unidades de glucosa tales como α-, β-y γ-ciclodextrina.

De acuerdo con un método preferido, los presentes compuestos se aplican en forma nanodispersa o encapsulada tal como se describe en la US-2005-0191330 (ver especialmente secciones [0007 -0079], [0120 -0133] y ejemplos) y US-2003-0190347 (ver especialmente secciones [0005 -0087] y ejemplos).

Un aspecto adicional de importancia técnica dentro la presente invención es el hallazgo que los presentes compuestos son capaces de proteger otros ingredientes activos, especialmente sustancias naturales oxidables o ingredientes activos tales como vitaminas, extractos de planta, fragancias etc., más efectivamente de degradación prematura cuando de encapsula junto con el ingrediente. Los presentes compuestos en tales casos así son también útiles en formulaciones puramente cosméticas, donde no se requieren ninguna de sus ventajas farmacológicas, pero se solicita la protección de otro activo, por ejemplo una vitamina tal como vitamina A, E o C.

Ejemplos para las formulaciones finales que contienen la composición de la invención también incluyen

-preparaciones para el cuidado de la piel, por ejemplo preparaciones de lavado y limpieza de la piel en la forma de jabones líquidos o en forma de tableta, detergentes son jabón o pastas para lavado,

-preparaciones para el baño, por ejemplo preparaciones para baño líquidas o sólidas (baños de espuma, leches, preparaciones para ducha) o, por ejemplo cubos para el baño y sales para el baño;

-preparaciones para el cuidado de la piel, por ejemplo emulsiones, multiemulsiones para la piel o aceites para la piel; -preparaciones para el cuidado personal, por ejemplo maquillaje facial en la forma de cremas de día o cremas en polvo, polvo para la cara (sueltos o compactos), colorete

o maquillaje en crema, preparaciones para el cuidado de los ojos, por ejemplo preparaciones de sombras para ojos, máscara, lápiz de ojos, cremas para los ojos o cremas para fijación a los ojos; preparaciones para el cuidado de los labios, por ejemplo barras de labios, brillos de labios, lápices para el contorno de los labios, preparaciones para el cuidado de las uñas, tales como esmaltes para uñas, removedor de esmalte para uñas, endurecedores para uñas o removedores de cutícula;

-preparaciones para el cuidado de los pies, por ejemplo baños para los pies, polvos para los pies, cremas para los pies o bálsamos para los pies, desodorantes especiales y antiperspirantes o preparaciones para remover los callos;

-preparaciones protectoras de la luz, tal como leches, lociones, cremas o aceites para el sol, bloqueadores solares o tropicales, preparaciones de pre-bronceado o preparaciones para después del sol;

-preparaciones para broncear la piel, por ejemplo cremas auto-bronceadoras;

-preparaciones para despigmentar, por ejemplo preparaciones para la decoloración de la piel o preparaciones para aclarar la piel que incluyen preparaciones de enjuague tales como jabones y preparaciones para no enjuagar tales como cremas etc.; jabones en barra medicados y líquidos que contienen antifúngicos, antibacterianos etc.;

-repelentes contra insectos, por ejemplo aceites, lociones, rociadores o barras repelentes contra insectos; -desodorantes, tales como desodorante en aerosoles, rociadores con acción de bomba, desodorante en geles, barras o roll-on;

-antiperspirantes, por ejemplo antiperspirantes en barras, cremas o roll-on;

-preparaciones para el cuidado y la limpieza de la piel manchada, por ejemplo detergentes sintéticos (sólidos o líquidos), preparaciones para descamación o depuradoras o máscaras para descamación;

-preparaciones para depilación en forma química (depilación), por ejemplo polvos para depilar, preparaciones para depilar líquidas, preparaciones para depilar en forma de crema o pasta, preparaciones para depilar en forma de gel o espumas en aerosol;

-preparaciones para afeitado, por ejemplo jabón para afeitado, cremas para afeitado en espuma, cremas para afeitado sin espuma, espumas y geles, preparaciones preafeitado para afeitado en seco, después de la afeitada o lociones para después de la afeitada;

-preparaciones de fragancia, por ejemplo fragancias (agua de tocador, agua de Colonia, agua de perfume, perfume de tocador, perfume), aceites de perfume o cremas de perfume;

-preparaciones para el tratamiento del cabello, por ejemplo preparaciones para el lavado del cabello en la forma de champús y acondicionadores, preparaciones para el cuidado del cabello, por ejemplo preparaciones de pretratamiento, tónicos capilares, cremas de estilización, geles de estilización, pomadas, enjuagues para el cabello, paquetes de tratamiento, tratamientos intensivos para el cabello, preparaciones para estructurar el cabello, por ejemplo preparaciones para ondular el cabello para ondas permanentes (onda caliente, onda media, onda fría), preparaciones para alisar el cabello, preparaciones para fijar el cabello, espumas para el cabello, aerosoles para el cabello, preparaciones para blanqueo, por ejemplo soluciones de peróxido de hidrógeno, champús iluminadores, cremas para decoloración, polvos para decoloración, pastas o aceites para decoloración, colorantes para el cabello temporales, semipermanentes o permanentes, preparaciones que contienen tintes auto-oxidantes, o colorantes para cabello naturales, tales como henna o manzanilla. De especial importancia como preparaciones para la piel son las preparaciones para el

cuidado diario y/o antienvejecimiento, que incluyen preparaciones protectoras de luz, tales como leches, lociones, cremas, aceites para sol, bloqueadores solares o tópicos, preparaciones prebronceado

o preparaciones para después del sol, preparaciones para bronceado de la piel, por ejemplo cremas de auto-bronceo, preparaciones blanqueadoras de la piel, preparaciones aclaradoras de la piel o combinaciones de tales sistemas. De particular interés son las preparaciones antienvejecimiento en combinación con los sistemas protectores UV tales como cremas para el cuidado diario, lociones para el cuidado diario, leche para el cuidado diario y preparaciones en la forma de un rociador para el cuidado diario.

Las composiciones/preparaciones de acuerdo con la invención, cuando sea apropiado, también pueden contener uno o uno o más compuestos adicionales como se describe adelante, especialmente en las preparaciones para el tratamiento de la piel:

Alcoholes grasos

Los alcoholes Guerbet basados en alcoholes grasos que tienen de 6 a 18, preferiblemente de 8 a 10 átomos de carbono que incluyen alcohol cetílico, alcohol estearilo, alcohol cetearilo, alcohol oleilo, octildodecanol, benzoato de alcoholes C12-C15, alcohol de lanolina acetilado, etc..

Ésteres de ácidos grasos

Los ésteres de ácidos grasos C6-C24 lineales con alcoholes C3-C24 lineales, ésteres de ácidos carboxílico C6-C13 ramificados con alcoholes grasos C6-C24 lineales, ésteres de ácidos grasos C6-C24 lineales con alcoholes ramificados, especialmente 2-etilhexanol, ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos con alcoholes grasos C6-C22 lineales o ramificados, especialmente malatos de dioctilo, ésteres de ácidos grasos lineales y/o ramificados con alcoholes polihídricos (por ejemplo propilenglicol, dímero diol o trímero triol) y/o alcoholes Guerbet, por ejemplo ácido caproico, ácido caprílico, ácido 2etilhexanoico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido isotridecanoico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido isosteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido petroselínico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido elaeoesteárico, ácido araquídico, ácido gadoleico, ácido behénico y ácido erúcico y mezclas grado técnico de los mismos (obtenidos, por ejemplo, en la remoción de la presión de grasas y aceites naturales, en la reducción de aldehídos de oxosíntesis de Roelen o en la dimerización de ácidos grasos insaturados) con alcoholes, por ejemplo, alcohol isopropílico, alcohol caproico, alcohol caprilo, alcohol2-etilhexilo, alcohol cáprico, alcohol laurilo, alcohol isotridecilo, alcohol miristilo, alcohol cetílico, alcohol palmoleilo, alcohol estearilo, alcohol isostearilo, alcohol oleilo, alcohol elaidilo, alcohol petroselinilo, alcohol linoilo, alcohol linolenilo, alcohol elaeostearilo, alcohol araquidilo, alcohol gadoleilo, alcohol behenilo, alcohol erucilo y alcohol brasidilo y mezclas grado técnico de los mismos (obtenidos, por ejemplo, en la hidrogenación a alta presión de ésteres de metilo grado técnico basados en grasas y aceites o aldehídos de oxosíntesis de Roelen y como fracciones de monómero en la dimerización de alcoholes grasos insaturados). Ejemplos de tales aceites de éster son miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, isostearato de isopropilo, oleato de isopropilo, estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n-decilo, estearato de isooctilo, estearato de iso-nonilo, isononanoato de isononilo, palmitato de 2-etilhexilo, laurato de 2-hexilo, estearato de 2-hexildecilo, 2-octildodecilpalmitato, oleato de oleilo, erucato de oleilo, oleato de erucilo, erucato de erucilo, octanoato de cetearilo, palmitato de cetilo, estearato de cetilo, oleato de cetilo, behenato de cetilo, acetato de cetilo, miristato de miristilo, behenato de miristilo, oleato de miristilo, estearato de miristilo, palmitato de miristilo, lactato de miristilo, dicaprilato/ caprato de propilenglicol, heptanoato de estearilo, malato de diisostearilo, hidroxiestearato de octilo.

Otros adyuvantes

La alfa glucosilrutina (CAS No. 130603-71-3), o-hidroxibenzoato de 2-butiloctilo (CAS No. 190085-41-7), vitamina E (CAS No. 1406-18-4), acetato de vitamina E (CAS No. 58-95-7), 2,6naftalenato de dietilhexilo, adipato de di-n-butilo, di(2-etilhexil) -adipato, di(2-etilhexil) -succinato y acetato de diisotridecilo, y también ésteres de diol, tales como dioleato de etilenglicol, diisotridecanoato de etilenglicol, di(2-etilhexanoato) propilenglicol, diisostearato de propilenglicol, dipelargonato de propilenglicol, diisoestearata de butanodiol y dicaprilato de neopentil glucol. Los ésteres de alcoholes grasos C6-C24 y/o alcoholes Guerbet con ácidos carboxílicos aromáticos, saturados y/o insaturados, especialmente ácido benzoico, ésteres de ácidos dicarboxílicos C2-C12 con alcoholes ramificados o lineales que tienen de 1 a 22 átomos de carbono o polioles que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y de 2 a 6 grupos hidroxi, o sales de ácido iminodisuccínico y imino disuccínico [CAS 7408-20-0] o partículas de látex, aloe vera, manzanilla, ginko biloba, ginseng, coenzima Q10, extracto de laminaria ochroleuca, extracto de magnolia oborata, aceite de hoja de melalenca alternifolia, aceite de semilla de rubus idaeus, aceite de semilla de vaccinium macrocarpon, extracto de semilla de calabaza, aceite de semilla de calabaza, extracto de semilla de uva, carnosina, alfa-arbutina, madecasosida, termino-lasida, tetrahidrocurcuminoides (THC), micosporinas, aminoácidos similares a micosporina del alga roja porphyra umbilicalis, aminoácidos similares a micosporina (como se describe en la WO2002039974), ácido cis-9-octadecenedioico, ácido lipoico, fosfatos de tocoferilo de ácido laurimino dipropiómico (LDTP), celulosa microcristalina (MCC), policarbonatos como se describe en la WO0341676, esteroles (colesterol, lanoesterol, fitoesteroles), como se describe en la WO0341675 y poli-alfa-glucanos lineales como se describe en la US6616935.

Triglicéridos naturales o sintéticos que incluyen ésteres y derivados de glicerilo

Los di-o tri-glicéridos, basados en ácidos grasos C6-C18, modificados por la reacción con otros alcoholes (triglicérido caprílico/cáprico, glicéridos de germen de trigo). Ésteres de ácidos grasos de poliglicerina (poligliceril-n tal como caprato de poligliceril-4, isostearato de poligliceril-2. o aceite de ricino, aceite vegetal hidrogenado, aceite de almendras dulces, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de coco, aceite de aguacate, aceite de maíz, aceite de ricino hidrogenado, manteca de karité, manteca de cacao, aceite de soya, aceite de visón, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de nuez de macadamia, aceite de oliva, sebo hidrogenado, aceite pérsico, aceite de avellana, aceite de borraja.

Las ceras que incluyen ésteres de ácidos de cadena larga y alcoholes así como también compuestos que tienen propiedades similares a la cera, por ejemplo, cera carnauba, cera de abejas (blanca o amarilla), cera de lanolina, cera de candellila, ozocerita, cera de Japón, cera parafina, cera microcristalina, ceresina, cera de ésteres de cetearilo, cera de abejas sintética. También, ceras hidrófilas como alcohol cetearilo o glicéridos parciales.

Ceras perladas:

Los ésteres de alquilenglicol, especialmente diestearato de etilenglicol; alcanolamidas de ácido graso, especialmente dietanolamida de ácido graso de coco; glicéridos parciales, especialmente monoglicérido de ácido esteárico; ésteres de ácidos carboxílicos polivalentes, no sustituidos o hidroxisustituidos con alcoholes grasos que tienen de 6 a 22 átomos de carbono, especialmente ésteres de cadena larga de ácido tartárico; sustancias grasas, por ejemplo alcoholes grasos, cetonas grasas, aldehídos grasos, éteres grasos y carbonatos grasos, que en total tienen por lo menos 24 átomos de carbono, especialmente laurona y éter de distearilo; ácidos grasos, tales como ácido esteárico, ácido hidroxiesteárico o ácido behénico, productos de anillo abierto de epóxidos de olefina que tienen de 12 a 22 átomos de carbono con alcoholes grasos que tienen de 12 a 22 átomos de carbono y/o polioles que tienen de 2 a 15 átomos de carbono y de 2 a 10 grupos hidroxi, y mezclas de los mismos.

Aceites de hidrocarburos:

Aceite mineral (ligero o pesado), vaselina (amarilla o blanca), cera microcristalina, compuestos parafínicos e isoparafínicos, moléculas isoparafínicas hidrogenadas como polidecenos y polibuteno, poliisobuteno hidrogenado, escualeno, isohexadecano, isododecano y otros del reino vegetal y animal.

Siliconas o siloxanos (polisiloxanos organosustituidos)

Los dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, siliconas cíclicas, y también compuestos de silicona modificada con amino, ácido graso, alcohol, poliéter, epoxi-, flúor, glucosida y/o alquilo, que a temperatura ambiente pueden estar en cualquier forma líquida o resinosa. Los polisiloxanos lineales, dimeticona (fluido Dow Corning 200, Rhodia Mirasil DM), dimeticonol, fluidos de silicona cíclica, ciclopentasiloxanos volátiles (fluido Dow Corning 345), feniltrimeticona (fluido Dow Corning 556). También adecuadas son las simeticonas, que son mezclas de dimeticonas que tienen un promedio de longitud de cadena de 200 a 300 unidades de dimetilsiloxano con silicatos hidrogenados. Un estudio detallado por Todd et al. de siliconas volátiles adecuadas se pueden encontrar en adición en Cosm. Toil. 91, 27 (1976).

El término “siliconas” significa cualquier polímero u oligómero de organosilicio que tiene una estructura lineal o cíclica, ramificada o reticulada, de peso molecular variable, y esencialmente se basa en unidades estructurales recurrentes en las que los átomos de silicona se ligan uno al otro mediante átomos de oxígeno (enlace siloxano SiOSi), radicales de hidrocarburo opcionalmente sustituidos que se ligan directamente a través de un átomo de carbono a los átomos de silicona.

Ejemplos incluyen:

Polímeros de siloxano cíclicos; Ciclometiconas de la fórmula general

imagen1

tal como ciclopentasiloxano, ciclohexasiloxano (fluido de baja viscosidad, volátil;

los nombres INCI para marcar compuestos de dimetil polisiloxano cíclicos específicos son:

Ciclotrisiloxano (q.v.) cuando n es igual a 3, Ciclotetrasiloxano (q.v.) cuando n es igual a 4,

Ciclopentasiloxano (q.v.) cuando n es igual a 5, Ciclohexasiloxano (q.v.) cuando n es igual a

6, y Cicloheptasiloxano cuando n es igual a 7 (q.v.));

El polímero de siloxano lineal bloqueado en el extremo con unidades de Trimetilsiloxi

(unidad M) Dimeticonas; líquido no polar con amplio rango de viscosidad de la fórmula general

imagen1

Compuestos de silanol o dimeticonoles, tales como siloxano Dimetilo terminado con grupos hidroxilo (-OH) de la fórmula general

imagen1

Los elastómeros de silicona y resinas obtenidas mediante reticulación de las estructuras de siloxano tales como Dimeticonas (elastómero: medio de reticulación con una densidad que permite el 15 alargamiento /distorsión de la molécula, excluyendo usualmente los crospolímeros de Dimeticona modificada PEG; resina: alta reticulación con una densidad que proporciona alguna rigidez a la molécula). Los elastómeros de silicona útiles como sistemas co-emulsificadores Crospolímero de Dimeticona en Ciclopentasiloxano (por ejemplo mezcla de elastómero de silicona DC 9045 por Dow Corning); Crospolímero de Dimeticona en Dimeticona (por ejemplo mezcla de elastómero de silicona 20 DC 9041 por Dow Corning); polímero de Dimeticona (q.v.) reticulado con un grupo alquilo C3 a C20; Crospolímero de Dimeticona/ Vinildimeticona (polvo DC 9506, Dow Corning); Crospolímero de Dimeticona/ Vinildimeticona en Ciclopentasiloxano (por ejemplo SFE 839 (siliconas GE) o KSG 15 (Shin-Etsu)); copolímero de dimetilpolisiloxano reticulado con dimetilpolisiloxano vinilo. Las resinas de silicona incluyen agentes de dispersión tales como KP-545 (Shin-Etsu); copolímero de

25 Acrilatos/Dimeticona en Ciclopentasiloxano; copolímero de dimeticona y uno o más monómeros de ácido acrílico, ácido metacrílico o uno sus ésteres individuales; los Siloxisilicatos tales como Trimetilsiloxisilicatos; T-resinas; polímero ramificado de Unidades T; resinas Q; polímero ramificado de Unidades Q:

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agentes que forman películas y agentes resistentes al agua tales como Trimetilsiloxisilicato (por ejemplo SR 399 (Siliconas GE) o Wacker-Belsil TMS803 (Wacker Chemie), mezclas de Dow Corning tal como fluido cosmético DC 749 (Trimetilsiloxisilicato en Ciclopentasiloxano) o fluido DC 593 (Trimetilsiloxisilicato en Dimeticona));

siloxanos modificados por alquilo (AMS), que mejoran la capacidad de esparcirse y la

resistencia al periodo de lavado o, por ejemplo los protectores solares orgánicos, mejoran la dispersión

de partícula, reducen la re-aglomeración, mejoran el efecto de larga duración en la piel. Ejemplos:

Dimeticona Alquilo de la fórmula general

imagen1

en donde R es -(CH2)n -CH3 tal como Dimeticona bis-fenilpropilo (fluido SF 1555; Silicona GE); meticona alquilo de la fórmula general

imagen1

10

en donde R es -(CH2)n -CH3 es decir ceras de silicona tales como cera cosmética DC 2503 (Dow Corning); fluido de Dimeticona Estearilo DC 2502 (Dow Corning); Dimeticona Cetilo; cera DC AMS-C30 (Dow Corning); Meticona Alquilo 30-C45; cera DC 580 (Dow Corning); Estearoxitrimetilsilano y alcohol estearilo.

15 Aceites fluorinados o perfluorinados Éter de perfluorhexano, dimetilciclohexano, etilciclopentano, poliperfluorometilisopropilo. Emulsificadores Cualquier emulsificador utilizable de forma convencional se puede utilizar para las composiciones. Los sistemas de emulsificador pueden comprender por ejemplo: ácidos carboxílicos y

20 sus sales: jabón alcalino de sodio, potasio y amonio, jabón metálico de calcio o magnesio, jabón de base orgánica tal como ácido Laúrico, palmítico, esteárico y oleico etc. Fosfatos de alquilo o ésteres de ácido fosfórico, fosfato ácido, fosfato de dietanolamina, cetil fosfato de potasio. Ácidos carboxílicos etoxilados o ésteres de polietilenglicol, PEG-n acilatos. Alcoholes grasos lineales que tienen de 8 a 22 átomos de carbono, ramificados de 2 a 30 mol de óxido de etileno y/o de 0 a 5 mol de

25 óxido de propileno con ácidos grasos que tienen de 12 a 22 átomos de carbono y con alquilfenoles que tienen de 8 a 15 átomos de carbono en el grupo alquilo. Poliglicoléter alcohol graso tal como laurethn, ceteareth-n, esteareth-n, oleth-n. poliglicoléter de ácido graso tal como PEG-n estearato, PEG-n oleato, PEG-n cocoato. Monoglicéridos y ésteres de poliol. Los mono-y di-ésteres de ácido graso C12-C22 de productos de adición de 1 a 30 mol de óxido de etileno con polioles. Ácido graso y éter

30 poliglicerol tal como monostearato de glicerol, poligliceril-3-diisostearatos de diisostearoilo, poligliceril-3-diisostearatos, diisostearatos de triglicerilo, poligliceril-2-sesquiisoestearatos o dimeratos de poliglicerilo. Las mezclas de compuestos de una pluralidad de aquellas clases de sustancia son también adecuadas. Los poliglicolésteres de ácido graso tales como monostearato de dietilenglicol, ácido graso y ésteres de polietilenglicol, ácido graso y ésteres de sacarosa tales como

35 ésteres sucro, glicerol y ésteres de sacarosa tales como sucro glicéridos. Sorbitol y sorbitán, mono-y di-ésteres de sorbitán de ácidos grasos saturados e insaturados que tienen de 6 a 22 átomos de carbono y productos de adición de óxido de etileno. Series polisdrbato-n, ésteres de sorbitán tales como sesquiisostearato, sorbitán, PEG-(6) -isostearato de sorbitán, PEG-(10) – laurato de sorbitán, PEG-17dioleato de sorbitán. Derivados de glucosa, alquil-mono y oligo-glucósidos C8-C22 y análogos etoxilados con glucosa que se prefieren como el componente de azúcar. Emulsificadores AC/AG tales como gluceth-20 sesquistearato de metilo, estearato de sorbitán /cocoato de sacarosa, glucosa sesquistearato de metilo, alcohol cetearilo/ glucósido cetearilo. Emulsificadores Ag/Ac tales como dioleato de metil glucosa/ isostearato de metil glucosa. Sulfatos y derivados sulfonatados, dialquilsulfosuccinatos, succinato dioctilo, sulfonato alquil laurilo, parafinas sulfonatadas lineales, sulfonato de tetraproplina sulfonatado, sulfatos de lauril sodio, sulfatos de lauril amonio y etanolamina, sulfatos de lauril éter, sulfatos de laureth sodio, sulfosuccinatos, isotionatos de aceilo, sulfatos de alcanolamida, taurinas, taurinas de metilo, sulfatos de imidazol. Derivados de amina, sales de amina, aminas etoxiladas, óxido de amina con cadenas que contienen un heterociclo tal como alquil imidazolinas, derivados de piridina, isoquinoteínas, cloruro de cetil piridinio, bromuro de cetil piridinio, amonio cuaternario tal como bromuro de cetiltrimetilo bromuro de amonio (CTBA), estearilalconio. Derivados de amida, alcanolamidas tales como acilamida DEA, amidas etoxiladas tales como PEG-n acilamida, óxidoamida. Copolímeros y derivados de polisiloxano/polialquil/poliéter, dimeticona, copolioles, copolímero de óxido polietileno silicona, copolímero glicol silicona. Éteres propoxilados o POE-n (Meroxapoles), Polaxámeros o poli(oxietileno)m-bloque-poli(oxipropileno) n-bloque (oxietileno). Tensoactivos de ión bipolar que llevan por lo menos un grupo amonio cuaternario y por lo menos un grupo carboxilato y/o sulfonato en la molécula. Los tensoactivos de ión bipolar que son especialmente adecuados son betaínas, tales como glicinatos de N-alquil-N,N-dimetilamonio, glicinato de cocoalquildimetilamonio, glicinatos de N-acilaminopropil-N,N-dimetilamonio, glicinato de cocoacilaminopropildimetilamonio y 2-alquil-3carboximetil-3-hidroxietilimidazolinas cada una tiene de 8 a 18 átomos de carbono en el grupo alquilo o acilo y también glicinato de cocoacilaminoetilhidroxietilcarboximetilo, N-alquilbetaína, Nalquilaminobetaínas. Las alquilimidazolinas, alquilopéptidos, lipoaminoácidos, bases auto emulsificantes y los compuestos son como se describe en K.F.DePolo, A short textbook of cosmetology, Chapter 8, Tabla 8-7, p250-251.

Los emulsificadores no iónicos tales como cera de abejas PEG-6 (y) estearato PEG-6 (y) poligliceril -2-isostearato [Apifac], estearato de glicerilo (y) estearato de PEG-100. [Arlacel 165], estearato de glierilo PEG-5 [arlatone 983 S], oleato de sorbitán (y) ricinoleato de poligliceril3.[Arlacel 1689], estearato de sorbitán y cocoato de sacarosa [arlatone 2121], estearato de glicerilo y laureth-23 [Cerasynth 945], alcohol cetearilo y ceteth-20 [Cera Cetomacrogol], alcohol cetearilo y polisorbato 60 y PEG-150 y estearato-20 [Polawax GP 200, Polawax NF], alcohol cetearilo y poliglucósido cetearilo [Emulgade PL 1618], alcohol cetearilo y ceteareth-20 [Emulgade 1000NI, Cosmowax], alcohol cetearilo y aceite de ricino PEG-40 [Emulgade F Special], alcohol cetearilo y aceite de ricino PEG-40 y sulfato de cetearil sodio [Emulgade F], alcohol estearilo y esteareth-7 y esteareth-10 [Emulgator E 2155], alcohol cetearilo y esteareth-7 y esteareth-10 [Cera Emulsificante U.S.N.F], estearato de glicerilo y estearato PEG-75 [Gelot 64], ceteth-3 acetato propilenglicol .[Hetester PCS], propilenglicol isoceth-3 acetate [Hetester PHA], alcohol cetearilo y ceteth-12 y oleth12 [Lanbritol Wax N 21], estearato PEG -6 y estearato PEG-32 [Tefose 1500], estearato PEG-6 y ceteth-20 y esteareth-20 [Tefose 2000], estearato PEG-6 y ceteth-20 y estearato glicerilo y esteareth20 [Tefose 2561], estearato glicerilo y ceteareth-20 [Teginacid H, C, X].

Emulsificadores aniónicos tales como estearato PEG-2 SE, estearato glicerilo SE [Monelgine, Cutina KD], estearato propilenglicol [Tegin P], alcohol cetearilo y Sulfato cetearil sodio [Lanette N, Cutina LE, Crodacol GP], alcohol cetearilo y sulfato lauril sodio [Lanette W], fosfato de trilaneth-4 y estearato de glicol y estearato PEG-2 [Sedefos 75], estearato glicerilo y sulfato lauril sodio [Teginacid Special]. Bases ácidas catiónicas tales como alcohol cetearilo y bromuro de cetrimonio.

Emulsificadores de silicona particularmente adecuados para las emulsiones W/Si son aquellos correspondientes a la siguiente fórmula:

imagen1

en donde

10 m es un número de 1 a 20 n es un número de 0 a 500 p es un número de 0 a 50 R1 es un radical alquilo C1-C30 lineal o ramificado o radical fenilo R2 es -CcH2c (-O-C2H4)a -( -O-C3H6)b -(-O-C4H8)d-R3

15 R3 es -H, -OH; alquilo C1-C12 lineal o ramificado; alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; aciloxi C2-C12 lineal o ramificado; -NHCH2CH2COOM; radical aminoalquilo opcionalmente sustituido en la función amina; -NHCO(CH2)d-COOM, radical carboxiacilo C1-C30;

donde M es H, Na, K, Li, NH4 o amina orgánica; grupo fosfono opcionalmente sustituido; NHCO(CH2)d OH; -NH3Y donde Y es un anión monovalente orgánico o inorgánico tal como Cl, Br,

20 Sulfato, Carboxilato (Acetato, Lactato, Citrato). a es un número de 0 a 100 b es un número de 0 a 50; y c es un número de 0 a 5 d es un número de 0 a 10.

25 Estos compuestos representan las siliconas organo-modificadas oxialquilenatadas. Otras denominaciones utilizadas son Dimeticonas PEG/PPG (copolioles de Dimeticona) o poliéteres de Silicona que claramente muestran las propiedades de superficie activa necesarias para emulsificar.

Los emulsificadores de silicona preferidos que se recomiendan particularmente corresponden a la fórmula

imagen1

30

en donde n es un número de 1 a 500 R es un radical alquilo C1-C30 lineal o ramificado o radical fenilo R2 es -CcH2c (-O-C2H4)a -(-O-C3H6)b -O(-C4H8)d -R3

35 R3, a, b, c & d tienen el mismo significado como se describió previamente.

21 Una lista no exhaustiva de emulsificadores W/Si se da en la siguiente tabla:

Denominación INCI

Siliconas organo-modificadas oxialquilenatadas: Poliéteres de Dimeticonas & Silicona PEG/PPG

Dimeticona Bis-PEG/PPG -14/14

Dimeticona Bis-PEG/PPG -20/20

Dimeticona Bis-PEG/PPG -16/16 PEG/PPG -16/16

Dimeticona Bis_PEG-15 Éter de Metilo

Dimeticona Bis(PPG-7 Undeceneth-21)

Dimeticona Cetil PEG/PPG -15/15 Éter de Butilo

Dimeticona Cetil PEG/PPG -7/3

Dimeticona Cetil PEG/PPG -10/1

Copoliol Dimeticona

Adipato de Dimeticona PEG-8

Avocadoato de Dimeticona PEG-7

Avocadoato de Dimeticona PEG-8

Cera de abejas Dimeticona PEG-8

Ésteres de Dimeticona PEG-n.....

Crospolímero de Dimeticona/PEG-10

Crospolímero de Dimeticona/PEG-15

Fosfato de Dimeticona/PEG-7

Fosfatos de Dimeticona/PEG-n...

Fosfato de Dimeticona PEG/PPG-7/4

Fosfato de Dimeticona PEG/PPG-12/4

Undecilenato de Dimeticona PEG-7

Laurilmeticona copoliol

Crospolímero PEG-10 Dimeticona

Crospolímero PEG-12 Dimeticona

Crospolímero PEG-10 Lauril Dimeticona

Crospolímero PEG-15 Lauril Dimeticona

Dimeticona PEG-6 Éter de metilo

Dimeticonas PEG-n Éter de metilo...

Dimeticona PEG-32 Éter de metilo

Dimeticona PEG/PPG -20/22 Éter de Butilo

Dimeticona PEG/PPG -22/22 Éter de Butilo

Dimeticona PEG/PPG -23/23 Éter de Butilo

Dimeticona PEG/PPG -24/18 Éter de Butilo

Dimeticona PEG/PPG -27/9 Éter de Butilo

Dimeticona PEG/PPG -3/10

Dimeticona PEG/PPG -5/3 Trisiloxano

Dimeticonas PEG/PPG -n/m...

Denominación INCI

Dimeticona PEG/PPG -30/10

Fosfato de Dimeticona PEG-7 Potasio

Dimeticona PPG-12 Éter de Butilo

Dimeticona PPG-12

Dimeticona PPG-27

Fosfato de TEA-Dimeticona PEG-7

Etoxi Glucósido Dimeticona Caprililo

Etoxi Glucósido Dimeticona

Crospolímero de Dimeticona/Poliglicerina-3

Dimeticona PEG-9 Polidimetilsiloxietilo

Polidimetilsiloxi PEG/PPG -24/19 Silsesquioxano Éter de Butilo

Polidimetilsiloxi PPG-13 Silsesquioxano Éter de Butilo

Dimeticona Poligliceril-3 Disiloxano

Dimeticona Poligliceril-3 Polidimetilsiloxietilo

Dimeticona carboxidocil de sodio PEG-8

Siliconas organo-modificadas no oxialquilenatadas:

Dimeticona Glucósido Alquilo C6-8 Alquilo C3-6 A

Los emulsificadores se pueden utilizar en una cantidad de, por ejemplo, de 1 a 30% en peso, especialmente de 4 a 20% en peso y preferiblemente de 5 a 10% en peso, con base en el peso total de la composición.

5 Cuando se formula en emulsiones AC/AG, la cantidad preferiblemente de tal sistema de

emulsificador podría representar el 5% a 20% de la fase de aceite. Adyuvantes y aditivos Las preparaciones cosméticas/ farmacéuticas, por ejemplo cremas, geles, lociones, soluciones

alcohólicas y soluciones acuosas/ alcohólicas, emulsiones, composiciones de cera/ grasa,

10 preparaciones adhesivas, polvos o ungüentos, pueden adicionalmente contener, como adyuvantes y aditivos adicionales, tensoactivos suaves, agentes de super-engorde, reguladores de consistencia, espesantes, polímeros, estabilizadores, ingredientes activos biogénicos, ingredientes activos de desodorización, agentes anti-caspa, formadores de película, agentes de inflamación, factores de protección de luz UV adicionales, antioxidantes, agentes hidrotrópicos, conservantes, repelentes de

15 insectos, agentes autobronceadores, solubilizantes, aceites perfumados, colorantes, agentes inhibidores

de las bacterias y similares. Agentes de super-engorde Las sustancias adecuadas para uso como agentes de super-engorde son, por ejemplo, lanolina

y lecitina y también lanolina polietoxilatada o acrilatada y derivados de lecitina, poliol ésteres de 20 ácidos grasos, monoglicéridos y alcanolamidas ácido graso, estos últimos actúan simultáneamente

como estabilizadores de espuma. Activos anti-arrugas La composición de la presente preparación puede comprender adicionalmente agentes anti

arrugas adecuados que incluyen aminoácidos D y L que contienen azufre y sus derivados y sales, 25 particularmente los derivados N-acetilo, un ejemplo preferido del cual es N-acetil-L-cisteína; tioles; ácidos hidroxi (ácido salicílico, ácido glucólico), ácidos ceto (ácido pirúvico), ácido fítico, ácido lipoico; ácido lisofosfatídico, agentes para exfoliar la piel, flavonoides, estilbenos, cinnamatos, resveratrol, kijnetin, zeatina, dimetilaminoetanol, péptidos de fuentes naturales y sintéticas, sales de ácidos de azúcar (gluconato Mn), alcoholes de terpeno, vitamina B compuestos tales como vitamina B3, vitamina B1 (Tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B5 (Ácido Pantoténico), vitamina Bt (carnitina), Vitamina B12 (cobalamina), vitamina B15 (ácido pangámico o dicloroacetato de diisopropilamina) y sus derivados sales, inhibidores de metaloproteinácea, oligoelementos y complejos de oligoelemento tales como péptidos que contienen Cu, Zn, Mn Co, Mg, o Se.

Agentes aclaradores de la piel

La composición de la presente preparación puede comprender adicionalmente ingredientes aclaradores de piel adecuados que incluyen ácido kójico, arbutina, ácido tranexámico, ácido ascórbico y derivados de los mismos, por ejemplo, fosfato de ascorbil magnesio o fosfato de ascorbil sodio u otras sales de fosfato de ascorbilo. También aquellos ingredientes aparecen en la WO 9534280, y WO 95 23780.

Tensoactivos

Ejemplos de tensoactivos suaves adecuados, es decir tensoactivos especialmente bien tolerados por la piel incluyen sulfatos de éter poliglicol de alcohol graso, sulfatos de monoglicérido, sulfosuccinatos de mono-y/o di-alquilo, isetionatos de ácido graso, sarcosinatos de ácido graso, taurinas de ácido graso, glutamatos de ácido graso, sulfonatos α-olefina, ácidos éter carboxílico, oligoglucósidos alquilo, glucamidas de ácido graso, alquilamidobetaínas y/o productos de condensación de proteína ácido graso, los últimos preferiblemente son con base en proteínas de trigo.

Reguladores de consistencia/espesantes y modificadores de reología

Dióxido de silicio, silicatos de magnesio, silicatos de aluminio, polisacáridos o derivados de los mismos por ejemplo ácido hialurónico, goma xantano, guar-guar, agar-agar, alginatos, carragenina, gellan, pectinas, o celulosa modificada tal como hidroxicelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa. Adicionalmente los poliacrilatos o homopolímero de ácido acrílicos reticulados y poliacrilamidas, carbómero (carbopol tipos 980, 981, 1382, ETD 2001, ETD2020, Ultrez 10) o rango Salcare tal como Salcare® SC80 (copolímeros esteareth-10 éter de alilo/acrilatos), Salcar® SC81 (copolímero de acrilatos), Salcare® SC91 y Salcar® AST(copolímero de acrilatos de sodio/PPG-1 trideceth-6), sepigel 305 (poliacrilamida/laureth-7), Simulgel® NS y Simulgel® EG (copolímeros de acrilato de hidroxietilo/ taurato de acriloildimetil de sodio), Stabilen® 30 (crospolímero de acrilatos /isodecanoato de vinilo), Pemulen ® TR-1(crospolímero de acrilatos/ acrilato de alquilo C10-30), Luvigel ® EM (copolímero de acrilatos de sodio), Aculyn® 28 (copolímero de acrilatos/ metacrilato de beheneth-25).

Los aditivos de viscosidad establecen estructuras de red a través de todo el fluido base y exhiben el “valor de producción”. Los aditivos de arcilla y polímero poseen altos valores de producción se utilizan por lo tanto para soportar positivamente problemas de suspensión. Con respecto a la suspensión de partícula, la adición de tales agentes de construcción de viscosidad ayudarán a disminuir la diferencia de la densidad entre la partícula y el medio de fluido circundante, y por lo tanto llevará a una mayor resistencia al asentamiento de las partículas.

Los espesantes se pueden dividir en por lo menos 2 categorías generales: aquellos que muestran en mejor desempeño de agua, y aquellos que muestran el mejor desempeño en aceites. Adicionalmente, también es posible diferenciarlos de acuerdo con su naturaleza, por ejemplo polímeros sintéticos, polímeros naturales y sus derivados, polímeros minerales, pero también de acuerdo con su carácter iónico tal como aniónico, catiónico, no iónico o anfotérico.

Tabla 4a: Espesantes Naturales la Mayoría de ellos se derivan de la categoría de Polisacáridos

RM 1

Goma de celulosa tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada o no reticulada... o aún Hidroxipropiloxietil Celulosa de Cocodimonio

RM 2

Celulosa microcristalina y Carboximetil Celulosa de Sodio

RM 3

Goma guar y derivados (excepto hidroxipropil-modificado), -goma de Biosacárido -1 (Fucogel 1000 de Solabia), -Goma Eclerotio (Amigel ® de Alban Muller) o Escleroglucan (Tinocare ® GL de Ciba SC)

RM 4

Galactoarabinan de estracto de Alerce (Laracare ® A200)

RM 5

Goma Acacia/Arábiga

RM 6

Konjac Mannan; cadenas lineales de glucosa y unidades de manosa ligadas en (β-1,4)

RM 7

Polisacáridos de pectina; estructura principal de ácido galacturónco y ramnosa con cadenas laterales como Ramnogalacturonano I o Ramnogalacturonano II

RM 8

Goma Xantano; (β1,4) ligada a residuos de Glucosa o goma Deshidroxantano (Amaze ® XT de National Starch)

RM 9

Almidón y derivados: almidón de papa modificado (Estructura Solanace de National Starch); Fosfato de almidón de Hidroxipropilo (Estructura XL ® o ZEA de National Starch); formas poliméricas de Amilosa y Amilopectina; Maltodextrinas

RM 10

Carragenina de algas rojas como polisacáridos lineales Sulfatados

RM 11

Ácido algínico y alginatos de algas marrones; polímeros de á mannurónic y ácido Gulurónico

Tabla 4b: Espesantes Minerales la Mayoría de ellos derivados de arcillas esmectita y derivados de sílice

RM 12

Silicatos de Aluminio o Bentonitas o Montmorilonitas tales como Silicatos de Magnesio Aluminio (Veegum ® rango de R.T.Vanderbilt) y Compuestos cuaternizados tales como Bentonita Estearalconio

RM 13

Silicatos de Magnesio o Hectoritas tales como Serie Bentona (de Elementis Specialties) y Compuestos cuaternizados tales como Hectorita Disteardimonio (para dispersar en medio lipófilo)

RM 14

Fluorosilicato de Magnesio sodio o Mica modificada

RM 15

Silicatos en capas sintéticos; estructura similar a Hectoritas; Silicatos de Magnesio Sodio (Laponite ® rango de Solvay)

Tabla 4c: Modificadores de Reología Sintéticos Poli (ácido acrílico) PAA y sus copolímeros; dentro de tal estructura, se pueden incorporar grupos éster, con carácter hidrófilo tal como Metacrilato de 2-Hidroxietilo etc.

RM 16

Sílices ahumadas tales como Aerosil rango de Degussa

RM 17

Carbómero o polímero de ácido poliacrílico reticulado tal como Carbopol ® Ultrez 10, Carbopol ® ETD2001, Carbopol ® ETD2050 de Noveon Inc

RM 18

Poliacrilato de sodio (Cosmedia SP ® de Cognis), copolímero de Acrilatos (Carbopol Aqua SF-1 ® de Noveon Inc.), Copolímeros de Acrilatos/acrilamidas (Noveon EC-1 ® de Noveon Inc.)

RM 19

Copolímero de taurato de Hidroxietil/Acrilato/Sodio Acriloildimetilo (Simulgel NS o EG de Seppic); combinación con Tinosorb M reivindicado en PCA N˚161 Nov.2001

RM 20

Concepto Poliacrilatos de Amonio (Simulgel ® A de Seppic) es decir ”Gotas para hidroinflamación

RM 21

-Poliacrilatos de Glicerilo (por ejemplo, Hispagel 100) o Polimetacrilatos (por ejemplo, Lubrajel ® rango de ISP Corp.)

RM 22

Poli(Acrilamida) PAAm y sus copolímeros; copolímeros de acrilato de amonio y acrilamida; copolímeros de AAam con cadena hidrófoba larga y acrilatos

RM 23

Poli(Etileno óxido) PEO y Poli (Óxido de propileno) PPO y sus copolímeros; estos son terpolímeros de bloque de EO y PO con la estructura ABA o BAB; A: PEO con buena solubilidad en agua B: PPO con limitada solubilidad en agua

RM 24

Homopolímeros de Poli (VinilPirrolidona) PVP o copolímeros de Poli (VinilPirrolidona)/ Acetato de vinilo

RM 25

Poli (vinilalcohol) PVA

RM 26

Copolímero de VA/Crotonatos Poli (acetato de vinilo)/ ácido Crotónico o

Copolímero de VA/Crotonatas/ Neodecanoato de Vinilo

RM 27

Copolímero de Etileno/Acetato de Vinilo tal como copolímero A.C.coplymer400 ® (Allied-Signal)

RM 28

Copolímeros PVM/MA y sus derivados esterificados tales como ésteres de Etilo, Isopropilo o Butilo

RM 29

Crospolímero Decadieno PVM/MA; copolímero de éter de metil vinilo/ Anhídrido Maleico (PVM/MA) reticulado con 1,9-decadieno

RM 30

Resinas de Polietileno tales como PEG-2M ® a PEG-9M ® (RITA Corp.)

RM 31

Polisiloxanos y copolímeros; copolímeros de polisiloxanos y otros bloques tales como bloques PEO

RM 32

Materiales modificados PEG, la clase más comúnmente utilizada de espesantes no iónicos con la siguiente estructura básica: R(OCH2 CH2)n OH, en donde R es el grupo funcional graso, como alcohol graso, éter de gliceril, éste de propilenglicol o ácido carboxílico; por ejemplo; Diestearato PEG-150 ®; estos espesantes no son susceptibles a hidrólisis y ofrecen mejor estabilidad de viscosidad bajo un amplio rango de perfiles de pH y temperatura

RM 33

Trihidroxiestearina o Tri-(12-Hidroxistearato) de Glicol

RM 34

Tribehenato de Glicerilo tal como Syncrowax ® HRS-C de Croda

Tabla 4d: Derivados de fosfolípidos

RM 35

Fosfatidil colina alquilatada que forma el ensamble lamelar fluido como la fase cristalina líquida estable de la fórmula general:

Tabla 4d: Derivados de fosfolípidos

en donde R es alquilo C2-C4

RM 36

Fosfobetaínas (ingredientes anfotéricos); alquilamido Fosfobetaína de formula general en donde R es alquilo C2-C14

RM 37

Compuestos de alquil fosfato cuaternarios de fórmula general en donde R s alquilo C2-C14

Polímeros

Los polímeros catiónicos adecuados son, por ejemplo, derivados de celulosa catiónicos, por ejemplo una hidroximetil celulosa cuaternizada que se puede obtener bajo el nombre Polímero JR 400 ® de Amerchol, almidones catiónicos, copolímeros de sales de dialilamonio y acrilamidas, polímeros

5 de vinilpirrolidona/ vinil imidazol, por ejemplo Luviquat® (BASF), productos de condensación de poliglicoles y aminas, polipéptidos de colágeno cuaternizados, por ejemplo laurildimonio hidroxipropil de colágeno hidrolizado (Lamequat®L/Grünau), polipéptidos de trigo cuaternizados, polietilenoimina, polímeros de silicona catiónicos, por ejemplo amidometiconas, copolímeros de ácido adípico y dimetilaminohidroxipropildietilenotriamina (Cartaretin/Sandoz), copolímeros de ácido

10 acrílico con cloruro de dimetildiallilamonio (Merquat 550/ Chemviron), poliaminopoliamidas, como se describe, por ejemplo, en FR-A-2 252 840, y los polímeros solubles en agua reticulados de los mismos, derivados de quitina catiónicos, por ejemplo de quitosán cuaternizado, opcionalmente distribuidos como microcristales; productos de condensación de dihaloalquilos, por ejemplo dibromobutano, con bisdialquilaminas, por ejemplo bisdimetilamino-1,3-propano, goma guar

15 catiónica, por ejemplo Jaguar C-17, Jaguar C-16 de Celanese, polímeros de sal de amonio cuaternziados, por ejemplo Mirapol ® A-15, Mirapol ® AD-1, Mirapol ® AZ-1 de Miranol. Como polímeros aniónicos, de ión bipolar, anfotéricos y no iónicos se toman en consideración, por ejemplo, copolímeros de acetato de vinilo/ ácido crotónico, copolímeros de vinilpirrolidona/ acrilato de vinilo, copolímeros de acetato de vinilo/ maleato de butilo/ acrilato de isobornilo, copolímeros de éter de

20 metil vinil /anhídrido maleico y ésteres de los mismos, ácidos poliacrílicos no reticuladosy ácidos poliacrílicos reticulados con polioles, cloruro de acrilamidopropil-trimetilamonio /acrilato copolímeros, acrilamida octilo/ metacrilato de metil metacrilato tercbutilaminoetilo/ copolímeros de metacrilato 2-hidroxipropilo, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, terpolímeros de vinilpirrolidona/ metacrilato de dimetilaminoetilo/ caprolactam de vinilo y también opcionalmente éteres de celulosa derivados y siliconas. Adicionalmente se pueden utilizar los polímeros como se describe en la EP 1093796 (páginas 3-8, párrafos 17-68).

Ingredientes activos biogénicos

Los ingredientes activos biogénicos se entienden como que significan, por ejemplo, tocoferol, acetato de tocoferol, palmitato de tocoferol, ácido ascórbico, ácido desoxirribonucleico, retinol, bisabolol, alantoína, fitantriol, pantenol, ácidos AHA, aminoácidos, ceramidas, pseudoceramidas, aceites esenciales, extractos de planta y complejos de vitamina.

Ingredientes activos de desodorización

Como ingredientes activos de desodorización se toman en consideración, por ejemplo, antiperspirantes, por ejemplo clorohidratos de aluminio (ver J. Soc. Cosm. Chem. 24, 281 (1973)). Bajo la marca comercial Locron® de Hoechst AG, Frankfurt (FRG), están disponibles comercialmente, por ejemplo, un clorhidrato de aluminio que corresponde a la fórmula Al2 (OH)5Cl x

2.5 H2O, el uso del cual se prefiere especialmente (ver J. Pharm. Pharmacol. 26, 531 (1975)). Además de los clorohidratos, también es posible desodorizar los hidroxiacetatos de aluminio y sales de aluminio/zirconio acídicas. Los inhibidores de esterasa se pueden agregar como ingredientes activos de desodorización adicionales. Tales inhibidores son preferiblemente citratos de trialquilo, tales como citrato de trimetilo, citrato de tripropilo, citrato de triisopropilo, citrato de tributilo y especialmente citrato de trietilo (Hydagen CAT, Henkel), que inhiben la actividad enzimática y por lo tanto reducir la formación de los olores. Las sustancias adicionales que se toman en consideración como inhibidores de esterasa son sulfatos o fosfatos de esterol, por ejemplo sulfato o fosfato de lanoesterol, colesterol, campesterol, estigmaesterol andsitoesterol, ácidos dicarboxílicos y ésteres de los mismos, por ejemplo ácido glutárico, éster de monoetilo de ácido glutárico, éste de dietilo de ácido glutárico, ácido adípico, éster de monoetilo de ácido adípico, éster de dietilo de ácido adípico, ácido malónico y éstewr de dietilo de ácido malónico y ácidos hidroxicarboxílicos y ésteres de los mismos, por ejemplo ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico o éster de dietilo de ácido tartárico. Ingredientes activos antibacterianos que influencian la flora del germen y la muerte o inhiben el crecimiento de bacterias que descomponen el sudor pueden en forma similar estar presentes en las preparaciones (especialmente en las preparaciones adhesivas). Ejemplos incluyen quitosán, fenoxietanol y gluconato de clorhexidina. El 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi) -fenol (Triclosan, Irgasan, Ciba Specialty Chemicals Inc.) también ha probado ser especialmente efectivo.

Agentes anti-caspa

Como agentes anti-caspa se pueden utilizar, por ejemplo, climbazol, octopirox y piritiona de zinc. Los formadores de película habituales incluyen, por ejemplo, quitosán, quitosán microcristalino, quitosán cuaternizado, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo, polímeros de derivados de celulosa cuaternarios que contienen una alta proporción de ácido acrílico, colágeno, ácido hialurónico y sales de los mismos y compuestos similares.

Agentes hidrotrópicos

Para mejorar el comportamiento de flujo también es posible emplear agentes hidrotrópicos, por ejemplo mono-alcoholes etoxilados o non etoxilados, dioles o polioles con un bajo número de átomos de carbono o sus éteres (por ejemplo etanol, isopropanol, 1,2-dipropanodiol, propilenglicol, glicerina, etilenglicol, monoetiléter de etilenglicol, monobutiléter de etilenglicol, monometiléter de propilenglicol, monoetiléter de propilenglicol, monobutiléter de propilenglicol, monometiléter de dietilenglicol; monoetiléter de dietilenglicol, monobutiléter de dietilenglicol y productos similares).

Los polioles que se toman en consideración para ese propósito tienen preferiblemente de 2 a 15 átomos de carbono y por lo menos dos grupos hidroxi. Los polioles también pueden contener grupos funcionales adicionales, especialmente grupos amino, y/o se pueden modificar con nitrógeno. Ejemplos típicos son como sigue: glicerol, glicoles alquileno, por ejemplo etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol y también polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de 100 a 1000 Dalton; las mezclas de oligoglicerol técnicas que tienen un grado intrínseco de condensación de 1.5 a 10, por ejemplo mezclas de diglicerol técnicas que tienen un contenido de diglicerol de 40 a 50% en peso; compuestos de metilol, tales como, especialmente, trimetiloletano, trimetilolpropano, trimetilolbutano, pentaeritritol y dipentaeritritol; alquil-glucósidos inferiores, especialmente aquellos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono en el radical alquilo, por ejemplo glucósido de metilo y butilo; alcoholes de azúcar que tienen de 5 a 12 átomos de carbono, por ejemplo sorbitol o manitol; azúcares que tienen de 5 a 12 átomos de carbono, por ejemplo glucosa o sacarosa; azúcares amino, por ejemplo glucamina; dialcohol aminas, tales como dietanolamina o 2-amino-1,3propanodiol.

Conservantes y Agentes que inhiben bacterias

Los conservantes adecuados incluyen, por ejemplo, parabenos de Metil-,Etil-, Propil-, Butil-, cloruro de Benzalconio, 2-Bromo-2-nitro-propano-1,3-diol, ácido Deshidroacético, Diazolidinil Urea, alcohol 2-Dicloro-bencílico, hidantoína DMDM, solución de Formaldehído, Metildibromoglutanitrilo, Fenoxietanol, Hidroximetilglicinato de Sodio, Imidazolidinil Urea, Triclosan y las clases de sustancia adicionales listadas en la siguiente referencia: K.F.DePolo -A short textbook of cosmetology, Capítulo 7, Tabla 7-2, 7-3, 7-4 y 7-5, p210-219.

Los ejemplos típicos de agentes que inhiben bacterias son conservantes que tienen una acción específica contra las bacterias gram-positivas, tales como éter de 2,4,4’-tricloro-2’-hidroxidifenilo, clorhexidina (1,6-di (4-clorofenil-biguanido) hexano) o TCC (3,4,4’-triclorocarbanilida). Un gran número de sustancias aromáticas y aceites etéreos también tienen propiedades antimicrobianas. Ejemplos típicos son los ingredientes activos eugenol, mentol y timol en aceite de clavo, aceite de menta y aceite de tomillo. Un agente de desodorización natural de interés es el terpeno alcohol farnesol (3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrien-1-ol), que esta presente en el aceite de tila. También se ha probado monolaurato de glicerol por ser un agente bacterioestático. La cantidad de los agentes adicionales que inhiben las bacterias presentes es usualmente de 0.1 a 2% en peso, con base en los contenidos sólidos de las preparaciones.

Aceites de Perfume

Las mezclas de sustancias aromáticas naturales y/o sintéticas, por ejemplo, extractos de flores (lirios, lavanda, rosas, jazmín, neroli, ylang-ylang), de tallos y hojas (geranio, pachulí, azahar), de frutas (anís, cilantro, comino, enebro), de la cáscara de fruta (bergamota, limón, naranjas), de las raíces (aceño, angélica, apio, cardamomo, costo, iris, calmus), de madera (pino, sándalo, madera guayacán, cedro, palo de rosa), de hierbas y pastos (estragón, hierba de limón, salvia, tomillo), de agujas y ramitas (abeto, pino, pino silvestre, pino de montaña), de resinas y bálsamos (gálbano, alemí, benjuí, mirra, olibano, opoponax ). Materias primas animales también toman en consideración, por ejemplo algalia y castóreo. Sustancias aromáticas sintéticas típicas son, por ejemplo, productos del tipo éster, éter, aldehído, cetona, alcohol o hidrocarburo. Compuestos de sustancia aromática del tipo éster son, por ejemplo, acetato de bencilo, isobutirato de fenoxietilo, acetato de p-tercbutilciclohexilo, acetato de linalilo, acetato de dimetilbencilcarbinilo, acetato de feniletilo, benzoato de linalilo, formato de bencilo, glicinato de etilmetilfenilo, propionato de allilciclohexilo, propionato de estiralilo y salicilato de bencilo. Los éteres incluyen, por ejemplo, éter de bencil etilo; los aldehídos incluyen, por ejemplo, los alcanoles lineales que tienen de 8 a 18 átomos de hidrocarburo, citral, citronela, oxiacetaldehído de citronelilo, aldehído ciclamen, hidroxicitronela, lilial y bourgeonal; las cetonas incluyen, por ejemplo, las iononas, isometilionona y metil cedril cetona; los alcoholes incluyen, por ejemplo, anetol, citronelol, eugenol, isoeugenol, geraniol, linalool, fenil etil alcohol y terpinol; y los hidrocarburos incluyen principalmente los terpenos y bálsamos. Es preferible, sin embargo, utilizar mezclas de varias sustancias aromáticas que juntas producen un olor atractivo. Los aceites esenciales de relativamente baja volatilidad, que se utilizan principalmente como componentes de aroma, son también adecuados como aceites de perfume, por ejemplo aceite de salvia, aceite de manzanilla, aceite de clavo, aceite de melisa, el aceite de hojas de canela, aceite de flor de limón, aceite de bayas de enebro, aceite de vetiver, aceite olibano, aceite de gálbano, aceite de labolano y aceite de lavandín. Se da preferencia al uso de aceite de bergamota, dihidromircenol, lilial, liral, citronelol, fenil etil alcohol, hexil cinnamaldehído, geraniol, acetona bencilo, aldehído ciclamen, linalool, boisambrene forte, ambroxan, indol, hediona, sandelice, aceite de limón, aceite de mandarina, aceite de naranja, glicolato alil amilo, ciclovertal, aceite de lavandín, aceite de salvia moscatel, damascona, aceite de geranio bourbon, salicilato de ciclohexilo, coeur vertofix, iso-E-Super, Fixolida NP, evernilo, gama iraldeína, ácido fenilacético, acetato de geranilo, acetato de bencilo, óxido de rosa, romillat, irotilo y floramat solo o en mezcla con otros.

Colorantes

Se pueden utilizar como colorantes las sustancias que son adecuadas y permitidas para propósitos cosméticos, como se compila, por ejemplo, en la publicación “Kosmetische Färbemittel” of the Farbstoffkommissión der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Verlag Chemie, Weinheim, 1984, páginas 81 a 106. Los colorantes se utilizan usualmente en concentraciones de 0.001 a 0.1% en peso, con base en la mezcla total.

Otros adyuvantes

Anti-espumas, tales como siliconas, estructurantes, tales como ácido maleico, solubilizantes, tales como etilenglicol, propilenglicol, glicerol o dietilenglicol, opacificadores, tales como látex, copolímeros de estireno/PVP o estireno/acrilamida, agentes de complejación, tales como EDTA, NTA, ácido alaninadiacético o ácidos fosfónicos, propulsores, tales como mezclas de propano/butano, N2O, éter de dimetilo, CO2, N2 o aire, denominado acoplador y componentes de desarrollador como precursores de tinte de, agentes de reducción, tales como ácido glucólico y derivados de los mismos, ácido tioláctico, cisteamina, ácido tiomálico o ácido mercaptoetanosulfónico, o agentes de oxidación, tales como peróxido de hidrógeno, bromato de potasio o bromato de sodio.

Los repelentes de insectos adecuados son, por ejemplo, N,N-dietil-m-toluamida, 1,2pentanodiol o repelente para insectos 3535; agentes de auto-bronceo adecuados son, por ejemplo, dihidroxiacetona y/o eritrulosa o dihidroxi acetona y/o precursores de dihidroxi acetona como se describe en la WO 01/85124 y/o eritrulosa.

Granos poliméricos o esferas huecos se pueden utilizar como mejoradores SPF.

Los presentes compuestos, por ejemplo aquellos de las fórmulas (1) -(27), también se pueden contener en liposomas o utilizar en composiciones farmacológicas con portadores convencionales y mejoradores de penetración, por ejemplo urea, dextrano, propilenglicol, ácido oleico.

La composición farmacéutica contendrá usualmente los presentes compuestos en cantidades de 0.001 a 10% en peso, preferiblemente de 0.01 a 5%, especialmente 0.01 a 2% en peso, de la mezcla total. Para el tratamiento de las afecciones listadas aquí anteriormente, la composición farmacéutica de esta invención puede contener, adicionalmente a los presentes compuestos, agentes farmacéuticos o cosméticos adicionales, por ejemplo que tiene actividad antiflogística, que incluyen típicamente agentes antiinflamatorios, vitaminas, y/o, cuando sea apropiado, agentes antisoriáticos, activos para piel adicionales, reguladores de proliferación celular, antialérgicos, protectores UV, humectantes,

5 agentes antienvejecimiento, gastroprotectores, antiasmáticos, protectores de ADN.

La composición farmacéutica de esta invención puede contener antioxidantes y/o estabilizadores de la luz aparte de las fórmulas presentes (1) -(27), especialmente absorbentes UV. Los componentes adecuados de estas clases incluyen aquellos descritos en la EP-A-955355, WO00/25730, WO00/25731, WO03/103622, EP-A-1366763.

10 Los ejemplos de componentes se numeran adelante:

Sustancias con filtro UV adecuadas que se pueden utilizar adicionalmente con los presentes compuestos

Derivados de ácido p-aminobenzoico, por ejemplo éster de 2-etilhexilo de ácido 4dimetilaminobenzoico;

Derivados de ácido salicílico, por ejemplo éster de 2-etilhexilo de ácido salicílico;

Derivados de benzofenona, por ejemplo 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona y su derivado de ácido 5sulfónico;

Derivados de dibenzoilmetano, por ejemplo 1-(4-terc-butilfenil) -3-(4-metoxifenil) -propano-1,3diona;

difenilacrilatos, por ejemplo 2-ciano-3,3-difenilacrilato de 2-etilhexilo, y 2-cianoacrilato de 3-(benzofuranil);

Ácido 3-imidazol-4-ilacrílico y ésteres;

Derivados de benzofurano, especialmente derivados de 2-(p-aminofenil)benzofurano, descritos en la EP-A-582 189, US-A-5 338 539, US-A-5 518 713 y EP-A-613 893;

Absorbentes UV poliméricos, por ejemplo los derivados de malonato de bencilideno descritos en la EP-A-709 080;

Derivados de ácido cinámico, por ejemplo el éster de 2-etilhexilo de ácido 4-metoxicinámico y éster de isoamilo o derivados de ácido cinámico descritos en US-A-5 601 811 y WO 97/00851;

Derivados de cánfor, por ejemplo polímero de 3-(4’-metil)bencilideno-bornan-2-ona, 3-bencilidenobornan-2-ona, sulfato de N[2 (y 4) 2-oxiborn-3-ilideno-metil) -bencil]acrilamida, 3-(4’trimetilamonio) -bencilideno-bornan-2-ona metilo, ácido 3,3’-(1,4-fenilenodimetino) -bis (7,7-dimetil2-oxo-biciclo [2.2.1] heptano-1-metanosulfónico)y sales, 3-(4’-sulfo)bencilideno-bornan-2-ona y sales; metosulfato de canforbenzalconio;

Compuestos de hidroxifeniltriazina, por ejemplo 2-(4’-metoxifenil) -4,6-bis (2’-hidroxi-4’.-noctiloxifenil) -1,3,5-triazina; 2,4-bis {[4-(3-(2-propiloxi) -2-hidroxi-propiloxi) -2-hidroxi] -fenil}-6(4-metoxifenil) -1,3,5-triazina; 2,4-bis ([4-(2-etil-hexiloxi) -2-hidroxi] -fenil}-6-[4-(2-metoxietilcarboxil) -fenilamino] -1,3,5-triazina; 2,4-bis {[4-(tris-(trimetilsililoxi -sililpropiloxi) -2-hidroxi] -fenil}-6-(4-metoxifenil) -1,3,5-triazina; 2,4-bis{[4-(2”-metilpropeniloxi) -2-hidroxi] -fenil}-6-(4metoxifenil) -1,3,5-triazina; 2,4-bis {[4-(1’,1’,1’,3’,5’,5’,5’-heptametiltrisilil-2”-metil-propiloxi) -2hidroxi] -fenil}-6-(4-metoxifenil) -1,3,5 -triazina; 2,4-bis {[4-(3-(2-propiloxi) -2-hidroxi-propiloxi) -2-hidroxi] -fenil}-6-[4-etilcarboxi) -fenilamino] -1,3,5-triazina;

compuestos de benzotriazol, por ejemplo 2,2’-metileno-bis (6-(2H-benzotriazol-2-il) -4-(1,1,3,3tetrametilbutil) -fenol;

Deivados de trianilino-s-triazina, por ejemplo 2,4,6-trianilina-(p-carbo-2’-etil-1’-oxi) -1,3,5-triazina y los absorbentes UV descritos en US-A-5 332 568, EP-A-517 104, EP-A-507 691, WO 93/17002 y EPA-570 838;

Ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico y sales de los mismos;

metil o-aminobenzoatos;

Protectores solares físicos recubiertos o no como dióxido de titanio, óxido de zinc, óxidos de hierro, mica, MnO, Fe2O3, Ce2O3, Al2O3, ZrO2. (recubrimientos de superficie: polimetilmetacrilato, meticona (metilhidrogenpolisiloxano como se describe en CAS 9004-73-3), dimeticona, triisostearato de isopropil titanio (como se describe en CAS 61417-49-0), jabones de metal como estearato de magnesio (como se describe en CAS 4086-70-8), fosfato de perfluoroalcohol como fosfato de fluoroalcohol C9-15 (como se describe en CAS 74499-44-8; JP 5-86984, JP 4-330007)). El tamaño de partícula principal es un promedio de 15 nm-35 nm y el tamaño de partícula es dispersión está en el rango de 100 nm -300 nm.

Derivados de aminohidroxi-benzofenona descritos en la DE 10011317, EP 1133980 y EP 1046391

Derivados de fenil-bencimidazol como se describe en la EP 1167358

los absorbentes UV descritos en “Sunscreens”, Eds. N.J: Lowe, N.A.Shaath, Marcel Dekker, Inc., New York y Basle o en Cosmetics & Toiletries (107), 50ff (1992) también se pueden utilizar como sustancias protectoras de UV adicionales.

No.

Nombre Químico CAS No.

1

(+/-) -1,7,7-trimetil-3-[(4-metilfenil)metileno]biciclo [2.2.1] -heptan-2-ona; pmetil bencilideno cánfor 36861-47-9

2

1,7,7-trimetil-3-(fenilmetileno)biciclo [2.2.1] heptan-2-ona; bencilideno cánfor 15087-24-8

3

(2-Hidroxi-4-metoxifenil)(4-metilfenil)metanona 1641-17-4

4

2,4-dihidroxibenzofenona 131-56-6

5

2,2’,4,4’-tetrahidroxibenzofenona 131-55-5

6

2-Hidroxi -4-metoxi benzofenona 131-57-7

7

Ácido 2-Hidroxi-4-metoxi benzofenona-5-sulfónico 4065-45-6

8

2,2’-dihidroxi-4,4’-dimetoxibenzofenona 131-54-4

9

2,2’-Dihidroxi-4-metoxibenzofenona 131-53-3

10

Ácido Alfa-(2-oxoborn-3-ilideno) tolueno-4-sulfónico y sus sales; Mexoril SL 56039-58-8

11

1-[4-(1,1-dimetiletil) fenil] -3-(4-metoxifenil) propano-1,3-diona; avobenzona 70356-09-1

12

N,N,N-trimetil-4[(4,7,7-trimetil-3-oxobiciclo[2,2,1]hept-2-ilideno)metil] anilinio sulfato de metilo ; Mexoril SO 52793-97-2

22

ciclohexil-2-hidroxi benzoato de 3,3,5-trimetilo; homosalato 118-56-9

23

p-metoxicinnamato de Isopentilo; metoxi cinnamato de isoamilo 71617-10-2

27

Metil-o-aminobenzoato 134-09-8

28

Salicilato de metilo 89-46-3

29

2-ciano,3,3-difenilacrilato de 2-Etilhexilo; Octocrileno 6197-30-4

30

4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexilo 21245-02-3

31

4-metoxicinnamato de 2-etilhexilo; cinnamato de octil metoxi 5466-77-3

32

Salicilato de 2-etilhexilo 118-60-5

33

Ácido benzoico, 4, 4’, 4”-(1, 3, 5-triazina-2, 4, 6-triiltriimino) tris-, éster de 88122-99-0

No.

Nombre Químico CAS No.

tris (2-etilhexil); 2,4,6-Trianilino -(p-carbo-2’-etilhexil-1’-oxi) -1,3,5-triazina; octil triazona

34

4-aminoácido benzoico 150-13-0

35

Ácido benzoico, 4-amino-, éster de etilo, polímero con oxirano 113010-52-9

38

Ácido 2fenil-1Hbencimidazol5sulfónico; ácido fenilbencimidazolsulfónico 27503-81-7

39

2-Propenamida, N-[[4-[(4,7,7-trimetil-3-oxobiciclo [2.2.1] hept-2-ilideno) metil] fenil] metil] -, homopolímero 147897-12-9

40

Salicilato de trietanolamina 2174-16-5

41

3, 3’-(1,4-fenilenodimetileno) bis [ácido 7, 7-dimetil-2-oxo-biciclo [2.2.1] heptano-1 metanosulfónico]; Cibafast H 90457-82-2

42

Dióxido de titanio 13463-67-7

44

Óxido de zinc 1314-13-2

45

2,2’-Metileno-bis[6-(2H-benzotriazol-2-il) -4-(1,1,3,3-tetrametil-butil) -fenol]; Tinosorb M 103597-45-1

46

2,4-bis {[4-(2-etilhexiloxi) -2-hidroxi] -fenil}-6-(4-metoxifenil) -(1,3,5) -triazina; Tinosorb S 187393-00-6

47

ácido 1H-bencimidazol-4,6-disulfónico, 2,2’-(1,4-fenileno)bis-, sal de disodio 180898-37-7

48

Ácido benzoico, éster de 4,4’-[[6-[[4-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] fenil] -amino]1,3,5-triazina-2,4-diil]diimino]bis-, bis(2-etilhexil)ester; dietilhexil butamido triazona; Uvasorb HEB 154702-15-5

49

Fenol, 2-(2H-benzotriazol-2-il) -4-metil-6-[2-metil-3-[1,3,3,3-. tetrametil-1[(trimetilsilil)oxi]disiloxanil]propil] -; drometrizol trisiloxano; Mexoril XL 155633-54-8

50

Dimeticodietilbenzalmalonato; Polisilicona 15; Parsol SLX 207574-74-1

51

Ácido bencenosulfónico, 3-(2H-benzotriazol-2-il) -4-hidroxi-5-(1-metilpropil) -, sal de monosodio; Tinogard HS 92484-48-5

52

Ácido benzoico, 2-[4-(dietilamino) -2-hidroxibenzoil] -, éster de hexilo; Uvinul a plus 302776-68-7

53

1-Dodecanaminio, N[3[[4-(dimetilamino)benzoil]amino]propil] -N,Ndimetil-, sal con ácido 4-metilbencenosulfónico (1:1); Escalol HP610 156679-41-3

54

1-Propanaminio, N,N,N-trimetil-3[(1-oxo-3-fenil-2-propenil) -amino] -, cloruro 177190-98-6

55

ácido 1H-bencimidazol-4,6-disulfónico, 2,2’-(1,4-fenileno) bis 170864-82-1

56

1,3,5-Triazina, 2,4,6-tris (4-metoxifenil) 7753-12-0

57

1,3,5-Triazina, 2,4,6-tris[4-[(2-etilhexil) oxi]f enil] 208114-14-1

58

1-Propanaminio, 3[[3[3-(2H-benzotriazol-2-il) -5-(1,1-dimetiletil) -4hidroxifenil] -1-oxopropil]amino] -N,N-dietil-N-metil-, sulfato de metilo (sal) 340964-15-0

ácido 2-Propenoico, 3-(1H-imidazol-4-il)

104-98-3

60

Ácido benzoico, 2-hidroxi-, éster de [4-(1-metiletil) fenil]metilo 94134-93-7

61

1,2,3-Propanotriol, 1-(4-aminobenzoato); gliceril PABA 136-44-7

62

Ácido bencenoacético, 3,4-dimetoxi-a-oxo 4732-70-1

63

ácido 2-Propenoico, 2-ciano-3,3-difenil-, éster de etilo 5232-99-5

No.

Nombre Químico CAS No.

64

Éster de p-met-3-ilo de ácido antranílico 134-09-8

65

Ácido 2,2’-bis (1,4-fenileno) -1H-bencimidazol-4,6-disulfónico mono sal de sodio o Fenil dibencimidazol tetrasulfonato de sodio o Neoheliopan AP 349580-12-7,

66

1,3,5-Triazina-2,4,6-triamina, N,N’-bis[4[5-(1,1-dimetilpropil) -2benzoxazolil] fenil] -N’’-(2-etilhexil) -o Uvasorb K2A 288254-16-0

67

Derivados de Merocianina como se describe en la WO 2004006878 y en la IPCOM000022279D

68

68

esteroles (colesterol, lanoesterol, fitoesteroles), como se describe en la WO0341675

69

micosporinas y/o aminoácidos similares a micosporina como se describe en la WO2002039974, por ejemplo Helioguard 365 de Milbelle AG, aminoácidos similares a micosporina aislada del alga roja porphyra umbilicalis (INCI: Porphyra Umbilicalis) que se encapsulan en liposomas,)

70

ácido alfa-lipoico como se describe en la DE 10229995

71

polímeros orgánicos sintéticos como se describe en EP 1371358,

72

filosilicatos como se describe en EP 1371357

73

compuestos de sílice como se describe en EP1371356,

74

partículas inorgánicas como se describe en la DE10138496

75

partículas de látex como se describe en la DE10138496

76

ácido 1H-bencimidazol-4,6-disulfónico, 2,2’-(1,4-fenileno)bis-, sal de disodio; Bisimidazilato; Neo Heliopan APC 180898-37-7

Sustancias con filtro UV adecuadas que se pueden utilizar adicionalmente (abreviaturas T: tabla, R: fila, Comp.: compuesto, Ej: compuesto(s) de ejemplo de patente, p: página); el alcance genérico de los absorbentes de UV se describe en la columna a mano izquierda; los compuestos específicos se indican en la columna a mano derecha

DE 100331804

Tab 1 p 4, tab 2 + 3 p 5

EP 613893

Ej. 1-5 + 15, T 1, pp 6-8

EP 1000950

Comp. en la tabla 1, pp 18-21

EP 1005855

T 3, p 13

EP 1008586

Ej. 1-3, pp 13-15

EP 1008593

Ej. 1-8, pp 4-5

EP 1027883

Compuesto VII, p 3

EP 1027883

Comp. I-VI, p 3

EP 1028120

Ej. 1-5, pp 5-13

EP 1059082

Ej. 1; T 1, pp 9-11

EP 1060734

T 1-3, pp 11-14

EP 1064922

Compuestos 1-34, pp 6-14

EP 1081140

Ej. 1-9, pp 11-16

EP 1103549

Compuestos 1-76, pp 39-51

EP 1108712

4,5-Dimorfolino-3-hidroxipiridazina

EP 1123934

T 3, p 10

EP 1129695

Ej. 1-7, pp 13-14

EP 1167359

Ej. 1 p11 y Ej. 2 p 12

EP 1258481

Ej. 1, pp 7,8

EP 420707 B1

Ej. 3, p 13 (CAS Regno 80142-49-0)

EP 503338

T 1, pp 9-10

EP 517103

Ej. 3,4,9,10 pp 6-7

EP 517104

Ej. 1, T 1, pp 4-5; Ej. 8, T 2, pp 6-8

EP 626950

todos los compuestos

EP 669323

Ej. 1-3, p 5

EP 780382

Ej. 1-11, pp 5-7

EP 823418

Ej. 1-4, pp 7-8

EP 826361

T 1, pp 5-6

EP 832641

Ej. 5+6 p 7; t 2, p 8

EP 832642

Ej. 22, T 3 pp, 10-15; T 4, p 16

EP 852137

T 2, pp 41-46

EP 858318

T 1, p 6

EP 863145

Ej. 1-11, pp 12-18

EP 895776

Comp. en las filas 48-58, p 3; R 25+33, p 5

EP 911020

T 2, p 11-12

EP 916335

T 2-4, pp 19-41

EP 924246

T 2, p 9

EP 933376

Ej. 1-15, pp 10-21

EP 944624

Ej. 1+2, pp13-15

EP 945125

T 3 a+b, pp 14-15

EP 967200

Ej. 2; T 3-5, pp 17-20

EP 969004

Ej. 5, T 1, pp 6-8

JP 2000319629

CAS Regno. 80142-49-0, 137215-83-9, 307947-82-6

US 5635343

todos los compuestos en pp 5-10

US 5338539

Ej. 1-9, pp 3+4

US 5346691

Ej. 40, p 7; T 5, p 8

US 5801244

Ej. 1-5, pp 6-7

WO 0149686

Ej. 1-5, pp 16-21

WO 0168047

Tablas en pp 85-96

WO 0181297

Ej. 1-3 pp 9-11

WO 0238537

Todos los compuestos p 3, compuestos en las filas 1-10 p 4

WO 9217461

Ej. 1-22, pp 10-20

WO 9220690

Comp. polimérico en los ejemplos 3-6

WO 9301164

T 1+2, pp 13-22

WO 9714680

Ej. 1-3, p 10

Como emulsiones que contienen agua y aceite (por ejemplo emulsiones o microemulsiones Ag/Ac, AC/AG, O/Ag/Ac y Ag/Ac/W) las preparaciones contienen, por ejemplo, de 0.1 a 30% en peso, preferiblemente de 0.1 a 15% en peso y especialmente de 0.5 a 10% en peso, con base en el peso total de la composición, de uno o más absorbedores UV, de 1 a 60% en peso, especialmente de 5 a

5 50% en peso y preferiblemente de 10 a 35% en peso, con base en el peso total de la composición, de por lo menos un componente de aceite, de 0 a 30% en peso, especialmente de 1 a 30% en peso y preferiblemente de 4 a 20% en peso, con base en el peso total de la composición, de por lo menos un emulsificador, de 10 a 90% en peso, especialmente de 30 a 90% en peso, con base en el peso total de la composición, de agua, y de 0 a 88.9 % en peso, especialmente de 1 a 50% en peso, de adyuvantes

10 cosméticamente aceptables adicionales. Las preparaciones cosméticas o farmacéuticas en general se pueden preparar al mezclar físicamente los componentes activos con el adyuvante utilizando los métodos habituales, por ejemplo al agitar simplemente juntos los componentes individuales. Ejemplos para compuestos especialmente útiles en la presente invención incluyen aquellos

15 listados adelante:

(27) Producto de reacción de glicerina, aceite de coco y un compuesto de la fórmula

imagen1

(mezcla de mono-, di-y triglicéridos de ácido β-(3,5-di-terc. butil-4-hidroxifenil) propanoico y ácidos grasos, CAS Reg.-No. 179986-09-5)

imagen1

imagen1

(24) pentaeritritol-tetrakis (3-[3’,5’-di-terc. butil-4’-hidroxifenil] -propionato)

imagen1

Los siguientes Ejemplos servirán para ilustrar la invención sin que ello suponga ninguna restricción a lo que se describe aquí. a menos que se indique de otra forma, los porcentajes están en peso. Abreviaturas: DMSO dimetilsulfóxido

5 EDTA ácido etileno-diamina tetraacético ELISA ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima FCS suero de becerro fetal Ejemplo 1: Toxicidad Celular Los cultivos celulares: Fibroblastos dérmicos humanos primarios (HDF-N2) se mantienen en

10 el medio de cultivo Dulbecco media (DMEM; 1 g/I de glucosa), complementado con 10% de suero de becerro fetal (FCS), 100 µg/ml de sulfato de estreptomicina, 100 U/ml de penicilina y 2 mM de Lglutamina, todos ellos de Biowhitaker, USA. Las células confluentes se separan mediante incubación durante 3 minutos en 0.055 de tripsina /0.53 mM de EDTA a 37° C y se colocan en placas a la densidad celular establecida (normalmente, 15 X 104 de células/cm2).

15 Prueba: Las soluciones madre de cada uno de los compuestos de de prueba (activo) en DMSO o en etanol (5%) se diluyen en el medio de cultivo celular que contiene 10% de FCS (ver anteriormente) como se indica en la tabla 1. El medio de cultivo de los controles negativos contiene 10 mMol de NaCl o 0.05% de DMSO o 0.05% de etanol, respectivamente. El control positivo es un medio de cultivo que contiene 0.02% de Sulfato de Lauril Sodio (SDS).

20 Para propósitos comparativos, se utiliza un medio de cultivo adicional que contiene el compuesto de la fórmula

imagen1

(comparación) en la misma dilución. Los medios de prueba así obtenidos se agregan durante 24 h a 48h a cultivos de Fibroblasto

25 Dérmico Humano (HDF) descritos anteriormente, y se mide el índice de supervivencia a través de un marcador de color específico que solo penetra en las células vivas (Entre mayor es la absorción en OD450, las células son más viables: El fibroblasto dérmico viviente posee una esterasa que libera un color, que se absorbe en 450 nm. Las células muertas no lo hacen. Medir en los cultivos celulares en presencia de sustancias de prueba el OD450 y comparar los controles no tratados produce así una

30 medida para la toxicidad celular).

Se compilan los resultados en la siguiente tabla. Tab. 1: Absorbancia (OD450) después de 24 h de tratamiento Activo OD450

ninguno (NaCl) 2.2 ninguno (DMSO) 2.1 control (SDS) 0.25 27 1:500 1.55 22 1:500 1.0 23a 1:500 1.9 24 1:500 2.0 comparación 1:500 0.25

La citotoxicidad de los presentes compuestos de prueba está en un rango aceptable. Ejemplo 2: Actividad anti-inflamatoria (in vitro) Se prueban los compuestos para actividades anti-inflamatorias a través de su capacidad de

5 modificar la liberación de PGE2 basal en HDF-N2 cultivado como se describe en ejemplo 1.

Para este propósito, se cultivan células en placas de cultivo de 24 pozos durante 3 días. Se detienen antes de tratamiento las células de confluencia durante 24 h con medio de cultivo que contiene 1% de FCS y luego se trata durante 18-24 h con concentraciones seleccionadas de los compuestos de prueba. Cada uno de los compuestos de prueba 27, 23a y 24, respectivamente, se aplica

10 en diluciones 1:500, 1:1000 y 1:1500, cada uno se prepara al agregar cantidades apropiadas de la solución madre descrita en el ejemplo 1 al medio de cultivo. Después del tratamiento, los sobrenadantes celulares se remueven y se almacenan en alícuotas a -20˚ C hasta el análisis de PGE2 utilizando un equipo ELISA de Amersham Biosciences. Los valores PGE2 (pg/pozo) se corrigen individualmente para la proteína total, medida por el Método BCA (Pierce) y se expresan como PGE2

15 (proteína pg/mg o proteína ng/mg). El control morfológico del cultivo a 24 h de la aplicación del

producto se desarrolla mediante microscopia de contraste de fase. Resultados: Los compuestos de prueba muestran buena actividad de inhibición PGE2. Ejemplo 3: Evaluación de la Eficacia de los presentes compuestos contra el Estrés

fotooxidativo en la Piel inducido por Irradiación UVA

20 Se mide la actividad anti-oxidante in vivo a través de la capacidad de un compuesto de prueba para reducir la lípido-oxidación inducida por radical. Personas probadas: 10 individuos (4 hembras, 6 machos); rango de edad: 18 a 32 años Región del cuerpo parte interna del antebrazo probada: Fase de aplicación: una vez al día Periodo de prueba 7 días Método de -Determinación de escualeno evaluación:

-Determinación de hidroperóxido de escualeno Tiempo de

después de radiación UV

Evaluación: Estadísticas descriptivas: promedio, mediana, mínimo, máximo, varianza,

Evaluación: error estándar, desviación estándar; prueba de rango Múltiple.

Método de Prueba Cada compuesto de prueba (activo) se aplica como una solución 1% b.w. en etanol, excepto

25 para AO7 donde se aplica una solución 0.1% b.w. en etanol; en lo siguiente, estas soluciones de prueba también se redenominan como la formulación. En el parte interna del antebrazo de cada sujeto se definen las áreas simétricamente opuestas. Las diferentes formulaciones se aplican una vez al día en una dosis de aproximadamente 2 mg de solución de prueba/cm2 durante una semana (la aplicación con una jeringa para la dosificación fina: Omnifix® -F 1 ml; fabricado: Braun Melsungen AG,

30 Alemania). Dos áreas permanecen no tratadas.

La única aplicación de una solución de tocoferol en etanol (0,2%) antes de irradiación sirve como el control.

El uso de otros productos cosméticos se restringe en las áreas de prueba a través del estudio completo. Las áreas (excepción: uno de las dos áreas no tratadas no se irradia y se pueden atribuir a la radiación UVA ambiental durante la prueba) de la espalda del sujeto luego se irradian con luz UVA (10 julios/ cm2). Los lípidos presentes en las áreas de prueba se cosechan a través de una extracción de disolvente (4 ml de etanol durante 2 minutos). Las muestras se filtran primero a través de los filtros de polipropileno hidrófobos para decantar las escamas y otro material insoluble, luego se seca bajo nitrógeno a temperatura ambiente y se toma en 1 ml de etanol. El escualeno (SQ) y hidroperóxido de escualeno (SQOOH) luego se analizan mediante Cromatografía Líquida de Alto Desempeño (HPLC).

Los resultados se expresan como el índice de inhibición relativa al área tratada:

% de inhibición = 100 x [SQOOH (no tratado) – SQOOH (activo)]/ SQOOH (no tratado) SQOOH en pmoles de hidrógeno, peróxido por pg de escualeno) Análisis HPLC para SQ

Columna: LiChrospher® 100 RP-18 (5µm, 125 x 4 mm) Merck-Alemania fase móvil:

acetonitrilo/ isopropanol (1 /1; VN) Detección: UV 210 nm Índice de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 µl Equipo: Beckman System Gold (USA) con Módulo de Disolvente Programable 126 y

Módulo Detector Programable 166 Análisis HPLC para SQOOH

Columna:

LiChrospher® 100 RP-Selección B (5 µm, 125 x 4 mm) Merck-Alemania

Fase móvil:

metanol

Detección }:

Quimioluminiscencia (registro de la detección de columna)

índice de flujo:

1 ml/min

volumen de inyección: 20 ml reacción de la solución: Luminol (1 mg/ml) y Citocromo C (10 mg/ml disueltos in 50mM de amortiguador de Borato, pH 10) Equipo: Beckman System Gold (USA) con Módulo Disolvente Programable 126 y

fluorómetro RF-551 (Shimadzu, Japan)

Se utiliza el fluorómetro como un detector de fotón con la fuente de excitación apagada.

Este ensayo mide los grupos hidroperoxi en sí mismos y no los índices indirectos de la peroxidación de lípido tales como los dienos conjugados o productos de degradación de hidroperóxidos de lípidos. La quimioluminiscencia también detecta los ubiquinoles. Para confirmar que cualquier quimioluminiscencia observada en este ensayo se debe a un hidroperóxido, no a una hidroquinona, se reducen algunas muestras con trifenil fosfina y se vuelve a correr. Debido a la respuesta de la quimioluminiscencia de los hidroperóxidos, pero no de las hidroquinonas, se elimina mediante trifenil fosfina, la desaparición de los picos de quimioluminiscencia en las muestras tratadas indican que la quimioluminiscencia observada en este ensayo es debido a los hidroperóxidos y no hidroquinonas.

Biometría

Los datos de la medición se computarizan centralmente después de chequear la validez y la garantía de la calidad. Se hace la evaluación utilizando el software Statgraphics para Windows, Versión 5.0 -Manugistics, USA. Se analizan los datos mediante rango múltiple (LSD: Menos Diferencias Significativas). El nivel 0.05 se selecciona como el punto de significado estadístico de

5 aceptancia máximo. Resultados Las presentes formulaciones para el cuidado personal reduce significativamente (p < 0.05) la

peroxidación escualeno, comparada con el control no tratado radiado UV. En el área no irradiada, no tratada no se detecta la formación de etanol extractable con 10 hidroperóxido de escualeno. El promedio de la inhibición en % de peroxidación es:

Formulación

Inhibición

22

28%

23a

28%

24

21.5%

Control

22.5%

Conclusión:

Pretratamiento de la superficie epidérmica antes de la exposición a la irradiación UVA con las formulaciones de acuerdo con la presente invención reduce significativamente la peroxidación de sebo inducido por UV. Estos estudios proporcionan evidencia convincente para la hipótesis de radical

15 libre de patología cutánea inducida por la luz UVA: La peroxidación de lípido se incrementa en la

irradiación, y la aplicación tópica con un sistema antioxidante protegido de este deterioro. Ejemplo 3: Formulaciones Dermatológicas Preparación General: Se obtiene una prefase homogénea clara al mezclar

20 (a) 5 a 20% en peso de un fosfolípido (por ejemplo lecitina),

(b) 15 a 40% en peso de un coemulsificador (por ejemplo un éster de ácido graso sorbitán polietoxilatado, alcohol graso polietoxilatado, ácido graso polietoxilatado, derivado de vitamina E polietoxilatado, lanolina polietoxilatada o derivado de lanolina, glicérido de ácido graso polietoxilatado o glicérido parcial, alquilfenol polietoxilatado, semiéster de ácido

25 sulfúrico de un alcohol graso polietoxilatado o sal del mismo, amina grasa polietoxilatada o amida, hidrato de carbono polietoxilatado),

(c) 30 a 70% en peso de un componente lipófilo que consiste de un triglicérido, un compuesto de la invención tal como 27, 22, 23a o 24 y opcionalmente un agente activo adicional, donde la proporción en peso de los agentes activos: el triglicérido varía usualmente

30 de 1:5 a5:1, y

(d) 3 a 30% en peso de un alcohol tal como etanol, con la suma de los porcentajes de los componentes (a), (b), (c) y (d) agregar a 100%, y agregar el líquido obtenido a una fase acuosa. Se coloca la fase acuosa (por ejemplo 90 kg),

con agitación (por ejemplo agitador magnético), a 50˚ C en un recipiente. La prefase líquida (por 35 ejemplo 10 kg) se agrega a la fase acuosa con agitación (por ejemplo con un agitador magnético). La

formulación así obtenida se puede diluir o mezclar adicionalmente. Crema de Palmitato de vitamina A Se obtiene una dispersión al mezclar una prefase clara que contiene:

palmitato de vitamina A (1.7 x 106 IU/g) 0.45% compuesto 24 0.45% lecitina de soya 1.73 % migliol 812 3.00% polisorbato 80 3.40% etanol 1.42 % a una fase acuosa: 10 mm de amortiguador de fosfato, pH 6 ad 100.00%

La preparación final contiene: alcohol cetílico 10.00% aceite de maní hidrogenado 20.00% polisorbato 60 5.00% propilenglicol 20.00% fenoxietanol 0.50% dispersión mostrada anteriormente 23.00% agua purificada ad 100.00%

También se logran buenos resultados cuando el compuesto 24 se reemplaza por 27 o 22. Hidrogel de Solcoserilo al 0.5% Se obtiene una dispersión al mezclar una prefase clara que contiene:

solcoserilo 1.00% compuesto 24 1.00% lecitina de soya 1.73% polisorbato 80 3.40% migliol 812 3.45% etanol 1.42 % a una fase acuosa: 10 mm de amortiguador de fosfato, pH 6 ad 100.00%

5 La preparación final contiene:

carboximetilcelulosa de sodio 450 cP 3.50% dispersión mostrada anteriormente. 50.00% agua purificada ad 100.00%

La preparación se enfría lentamente y tiene buena acción antiflogística. Loción Ag/Ac que protege la piel Se obtiene una dispersión al mezclar una prefase clara que contiene:

acetato de vitamina E 2.00% compuesto 27 1.00% lecitina de soya 0.49 % polisorbato 80 1.86 % migliol 812 0.71% etanol 0.63 % a una fase acuosa: agua purificada ad 100.00%

10 La preparación final contiene:

éster de ácido de glicerol sorbitán graso

2.0%

éster de ácido polietoxi graso

2.0%

estearato de isopropilo

5.0%

aceite mineral

7.0%

palmitato de isopropilo

4.0%

aceite de germen de trigo

3.0%

propilenglicol

3.8 %

dispersión mostrada anteriormente

5.0%

MgSO4x 7H2O

0.7%

Conservante perfume , agua

0.5%

También se logran buenos resultados cuando el compuesto 27 se reemplaza por 24 o 23a. Crema para el día con protección UV (AC/AG) Se obtiene una dispersión al mezclar una prefase clara que contiene:

parsol MCX (metoxicinamato de octilo) 2.59 % Parsol 5000 (cánfor 4-metilbencilideno) 1.11% compuesto 24 1.00% migliol 812 1.30% lecitina de soya 0.50% polisorbato 80 3.40% etanol 1.10% a una fase acuosa: agua purificada ad 100.00%

La preparación final contiene: Estearato glicerol PEG-5 5.0% steareth-21 2.0% aceite mineral 30.0% alcohol cetílico 2.0% cera microcristalina 1.0% propilenglicol 6.0% dispersión mostrada anteriormente 10.0% fenoxietanol + metil-, etil-, propil-, butilparabeno 0.3 % agua ad 100.0%

Claims (6)

1. Una composición farmacéutica que comprende uno de los siguientes compuestos

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(27) el producto de reacción de glicerina, aceite de coco y un compuesto de la fórmula

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junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los compuestos

(1) -(27) o están presentes en una cantidad total de 0.001 a 10% en peso de la composición 10 total.

3.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de deterioro de la piel inducido por radicales o afecciones inflamatorias o alérgicas.

4.

Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento local o para la prevención de deterioros corporales

5 inducidos por radicales tales como afecciones inflamatorias o alérgicas, especialmente para el tratamiento de daño de la piel inducido por radicales.

5. Uso del compuesto (1) -(27) como se define en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento o formulación para el tratamiento o prevención de deterioro de la piel inducido por radicales o afecciones inflamatorias o alérgicas.

10 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente por lo menos una sustancia seleccionada de agentes antiflogísticos, agentes antiinflamatorios, vitaminas, agentes antisoriáticos, activos para piel adicionales, reguladores de proliferación celular, antialérgicos, protectores UV, humectantes, agentes antienvejecimiento, Protectores de ADN.

15 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene los compuestos (1) -(27), y opcionalmente un ingrediente activo adicional, en forma nanodispersa o encapsulada.

8. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica, cuyo proceso comprende la

adición de una cantidad efectiva del compuesto farmacéuticamente activo (1) -(27) como se 20 define en la reivindicación 1 a un portador farmacéuticamente aceptable.