ES2348667T3 - Moduladores de receptores de glucocorticoides de pirimidina modificada. - Google Patents

Moduladores de receptores de glucocorticoides de pirimidina modificada. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (II), para su uso en un método para tratar un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides, comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de dicho compuesto: en la que m y n son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 2; y R 3A y R 1B son miembros seleccionados independientemente entre halógeno, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OR 5 , -SR 6 , -NR 7 R 8 , - L 3 - C(O)R 9 y -L 4 -S(O)2R 10 , en la que R 5 , R 6 , R 7 , y R 8 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que R 7 y R 8 están unidos opcionalmente para formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos, R 9 y R 10 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y -NR 11 R 12 , en la que R 11 y R 12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y L 3 y L 4 son miembros seleccionados independientemente entre un enlace y -NH-; en la que el trastorno o afección se selecciona de depresión mayor psicótica, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia, trastornos asociados a estrés, ganancia de peso inducida por antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos, deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis asociada con terapia interferón alfa, dolor crónico tal como dolor asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés prematuros, migraña, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, mejora del conocimiento, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias tales como artrosis, artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedades relacionadas con la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular.

Description

REFERENCIAS CRUZADAS CON RESPECTO A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/585.018, presentada el 2 de julio del 2004. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En la mayoría de las especies, incluido el ser humano, el glucocorticoide fisiológico es cortisol (hidrocortisona). Los glucocorticoides se secretan en respuesta a ACTH (corticotropina), que muestra variaciones y ascensos del ritmo circadiano en respuesta al estrés y a la alimentación. Los niveles de cortisol son sensibles en minutos a diversos estreses físicos y fisiológicos, incluidos traumatismo, cirugía, ejercicio, ansiedad y depresión. El cortisol es un esteroide y actúa uniéndose a un receptor de glucocorticoides (GR) intracelular. En el ser humano, los receptores de glucocorticoides están presentes en dos formas: una isoforma GR-alfa y una GR-beta de unión a ligando, de 777 aminoácidos, que solamente se diferencian en los últimos quince aminoácidos. Los dos tipos de GR tienen elevada afinidad por sus ligandos específicos, y se considera que actúan a través de las mismas rutas de transducción.
Los efectos biológicos del cortisol, incluyendo los causados por hipercortisolemia, pueden modularse a nivel de GR usando moduladores de receptores, tales como agonistas, agonistas y antagonistas parciales. Varias clases de agentes distintos pueden bloquear los efectos fisiológicos de la unión agonista-GR. Estos antagonistas incluyen composiciones que, uniéndose a GR, bloquean la capacidad de un agonista para unirse eficazmente a y/o activar GR. Se ha observado que, uno de dichos antagonistas de GR conocidos, la mifepristona, es un agente anti-glucocorticoide eficaz en seres humanos (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). La mifepristona se une a GR con elevada afinidad, con una constante de disociación (Kd), de 10-9 M (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48: 129).
Se ha observado que los pacientes con algunas formas de enfermedades psiquiátricas tienen niveles de cortisol aumentados (Krishnan (1992) Prog. Neuro-Psychophannacol. & Biol. Psychiat. 16:913-920). Por ejemplo, algunos individuos deprimidos pueden ser sensibles a tratamientos que bloquean el efecto del cortisol, administrando antagonistas de GR (Van Look (1995) Human Reproduction Update 1:19-34). En un estudio, un paciente con depresión secundaria en relación con el síndrome de Cushing (hiperadrenocorticismo) era sensible a una dosis alta, de hasta 1400 mg por día, de mifepristona, antagonista de GR (Nieman (1985) J. Clin Endocrinol. Metab. 61:536). Otro estudio que usó mifepristona para tratar el síndrome de Cushing observó que mejoraba el estado de los pacientes, incluyendo su estado psiquiátrico (Chrousos, págs. 273-284, In: Baulieu, ed. The Antiprogestin Steroid RU-486 and Human Fertility Control, Plenum Press, New York (1989), Sartor (1996) Clin. Obstetrics and Gynecol. 39:506-510).
La psicosis también se ha asociado con el síndrome de Cushing (Gerson (1985) Can. J. Psychiatry 30:223-224; Saad (1984) Am. J. Med. 76:759-766). La mifepristona se ha usado para tratar trastornos psiquiátricos secundarios agudos en relación con síndrome de Cushing. Un estudio demostró que una dosis relativamente alta de mifepristona (de 400 a 800 mg por día) era útil invirtiendo rápidamente la psicosis aguda en pacientes con síndrome de Cushing grave debido a cánceres adrenales y secreción ectópica de ACTH de cáncer de pulmón (Van der Lely (1991) Ann. Intern Med. 114:143; Van der Lely (1993) Pharmacy World & Science 15:89-90; Sartor (1996), anteriormente).
Recientemente se ha descubierto un tratamiento para la psicosis o para el componente de enfermedades psicóticas, tal como la depresión mayor psicótica (Schatzberg et al., Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 6.150.349). El tratamiento incluye la administración de una cantidad de un antagonista de receptores de glucocorticoides eficaz para mejorar la psicosis. La psicosis también puede asociarse con depresión mayor psicótica, trastorno esquizoafectivo, enfermedad de Alzheimer y adicción a la cocaína.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de un tratamiento más eficaz y seguro para enfermedades y afecciones asociadas con los receptores de glucocorticoides, que incluyen la depresión mayor psicótica. La presente invención satisface esta y otras necesidades. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (II), para usar en un método de tratamiento de un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a un sujeto que necesita dicho tratamiento:
imagen1
5 en la que m y n son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 2; y
R3A
y R1B son miembros seleccionados independientemente entre halógeno, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo,
10 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OR5, -SR6, -NR7R8, -L3C(O)R9 y -L4-S(O)2R10, en la que R5, R6, R7 y R8 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que
15 R7 y R8 se unen opcionalmente para formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos, R9 y R10 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y -NR11R12, en la que
R11
20 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y L3 y L4 son miembros seleccionados independientemente entre un enlace y -NH-; en la que el trastorno o afección se selecciona de depresión mayor psicótica, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia, trastornos asociados a estrés, ganancia de peso inducida por antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos, deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis asociada con terapia interferón alfa, dolor crónico tal como dolor asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés prematuros, migraña, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, mejora del conocimiento, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias tales como artrosis, artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedades relacionadas con la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular. En un aspecto, modular el receptor de glucocorticoides es antagonizar el
receptor de glucocorticoides. En otro aspecto, el compuesto de fórmula (II) es para su uso en un
método para modular un receptor de glucocorticoides incluyendo las etapas de
poner en contacto un receptor de glucocorticoides con el compuesto y detectar
un cambio en la actividad del receptor de glucocorticoides. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición
farmacéutica para tratar un trastorno o afección modulando un receptor de
glucocorticoides en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo
dicha composición un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
eficaz de un compuesto que tiene la fórmula:
imagen1
en la que m y n son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 2; y
R3A
5 y R1B son miembros seleccionados independientemente entre halógeno, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OR5, -SR6, -NR7R8, -L3C(O)R9 y -L4-S(O)2R10, en la que R5,R6, R7 y R8 son miembros seleccionados independientemente entre
10 hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que R7 y R8 se unen opcionalmente para formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos, R9 y R10 son miembros seleccionados independientemente entre
15 hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y -NR11R12, en la que R11
y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y L3 y L4 son miembros seleccionados independientemente entre un
20 enlace y -NH-; en la que el trastorno o afección se selecciona de depresión mayor psicótica, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia, trastornos asociados a estrés, ganancia de peso inducida por antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos, deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis asociada con terapia interferón alfa, dolor crónico tal como dolor asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés prematuros, migraña, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, mejora del conocimiento, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias tales como artrosis, artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedades relacionadas con la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ABREVIATURAS Y DEFINICIONES Las abreviaturas usadas en este documento tienen su significado convencional dentro de la técnica química y biológica.
Cuando se especifican restos por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, incluyen igualmente restos que darán se obtendrán de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O-es equivalente a -OCH2-.
El término "alquilo", sólo o como parte de otro sustituyente, se refiere, a menos que se indique otra cosa, un radical hidrocarburo de cadena lineal (es decir, sin ramificar) o ramificada, o cíclico, o una combinación de los mismos, que pueden estar completamente saturados, mono-o poliinsaturados y pueden incluir radicales di-y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono indicado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Los ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, pero sin limitación, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero sin limitación, vinilo, 2propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4pentadienilo), etinilo, 1-y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores.
El término "alquileno", sólo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un alquilo, como se ilustra, pero sin limitación, por -CH2CH2CH2CH2-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, incluyendo aquellos grupos que tienen 10
o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene en general ocho o menos átomos de carbono.
Las expresiones "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente.
El término "heteroalquilo", sólo o junto con otro término, se refiere, a menos que se indique otra cosa, a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o heteroátomos O, N, P, S y Si pueden colocare en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo
o en la posición en la que el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, OCH3, -O-CH2-CH3 y -CN. Pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. De forma análoga, el término "heteroalquileno", sólo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical divalente obtenido a partir de heteroalquilo, como se ilustra, pero sin limitación por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquier o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenooxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino y similares). Todavía adicionalmente, para los grupos de unión alquileno y heteroalquileno, la orientación del grupo de unión no está implícita por la dirección en la que la fórmula del grupo de unión está escrita. Por ejemplo, la fórmula -C(O)2R'-representa tanto -C(O)2R'-como R'C(O)2-. Como se ha descrito anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usa en este documento, incluyen los grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tal como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', OR', -SR' y/o -SO2R'. Cuando se enumera "heteroalquilo" seguido de enumeraciones de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R'' o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R'' no son redundantes o mutuamente exclusivos. Por el contrario, los grupos heteroalquilo específicos se indican para añadir claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no debe interpretarse en este documento como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R'' o similares.
Las expresiones "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", solas o junto con otras expresiones, representan, a menos que se indique otra cosa, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2piperazinilo y similares.
Las expresiones "halo" o "halógeno", solas o como parte de otro sustituyente, se refieren, a menos que se indique otra cosa, a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, términos, tales como "haloalquilo", significan que incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo (C1-C4)" significa que incluye, pero sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "arilo" se refiere, a menos que se indique otra cosa, a un sustituyente de hidrocarburo, poliinsaturado, aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (preferiblemente de 1 a 3 anillos) que se condensan juntos o se unen covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cuando los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzoimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Pueden seleccionarse restos de sustituyentes para cada uno de los sistemas del anillo arilo y heteroarilo indicados anteriormente entre el grupo de restos de sustituyentes aceptables descritos a continuación.
Para mayor brevedad, el término "arilo", cuando se usa junto con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo), incluye tanto anillos arilo como heteroarilo según se ha definido anteriormente. Por lo tanto, el término "arilalquilo" significa que incluye aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) incluyendo aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) se ha reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1naftiloxi)propilo y similares).
El término "oxo" como se usa en este documento se refiere a un oxígeno que tiene un doble enlace a un átomo de carbono.
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") se refiere a que incluyen formas tanto sustituidas como sin sustituir del radical indicado. A continuación, se proporcionan restos de sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.
Los restos de sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos denominados con frecuencia como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una diversidad de grupos seleccionados entre, pero sin limitación: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NRC(NR'R''R'")=NR''", -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que varía de cero a (2m' + 1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. Cada uno de R', R'', R''' y R''" preferiblemente independientemente se refiere a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos), grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituido o sin sustituir o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como cada uno de los grupos R', R'', R''' y R''" cuando más de uno de estos grupos está presente. Cuando R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R'' se refiere a que incluyen, pero sin limitación, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir del análisis anterior de los restos de sustituyentes, un experto en la materia apreciará que el término "alquilo" se refiere a que incluye grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 y similares).
De forma similar a los restos de sustituyentes descritos para el radical alquilo radical, los restos de sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se varían y pueden seleccionarse entre, por ejemplo: halógeno, -OR', -NR'R'', SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O) R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R'", -NR''C(O)2R', -NRC(NR'R''R'")=NR''", -NR-C(NR'R'')=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NRSO2R',-CN y -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1C4), en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema del anillo aromático; y en el que R', R'', R''' y R''" se seleccionan preferiblemente independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como cada uno de los grupos R', R'', R''' y R'''' cuando más de uno de estos grupos está presente.
Dos de los restos de sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de la fórmula -T-C(O)(CRR')q-U-, en la que T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'-o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Como alternativa, dos de los restos de sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A(CH2)r-B-, en la que A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'-o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a
4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de este modo, puede reemplazarse opcionalmente con un doble enlace. Como alternativa, dos de los restos de sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -(CRR')s-X'-(C''R''')d-, en la que s y d son números independientemente enteros de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-o -S(O)2NR'-. Los restos de sustituyentes R, R', R'' y R''' se seleccionan preferiblemente independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, las expresiones "heteroátomo" o "heteroátomo del anillo" se refieren a que incluyen oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a que incluyen sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los restos de sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal sódica, potásica, cálcica, de amonio, de amino orgánico o de magnesio o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógenocarbónico, fosfórico, monohidrógenofosfórico, dihidrógenofosfórico, sulfúrico, monohidrógenosulfúrico, hidroyódico o fosforosos y similares, así como las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, tales como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos, tales como ácidos glucurónicos o galactunóricos y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o ácidos.
Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el precursor en la manera convencional. La forma de partida del compuesto difiere de las diversas formas salinas en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares.
Además de formas salinas, la presente invención proporciona compuestos, que están en forma de profármacos. Los profármacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuados.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a formas sin solvatar y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden estar dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen los que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para sintetizarse o aislarse.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones antinaturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125l) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivos o no, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Cuando dos grupos están "opcionalmente unidos juntos para formar un anillo", los dos grupos se unen covalentemente junto con el átomo o átomos a los que los dos grupos están unidos para formar un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un heteroarilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir o un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir.
Los términos "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "cicloalquil-alquilo" y "heterocicloalquil-alquilo", como se usan en este documento, se refieren a un arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente, unidos al resto de la molécula a través de un grupo alquileno. Cuando un "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "cicloalquil-alquilo" o "heterocicloalquil-alquilo" está sustituido, uno o más restos de sustituyentes pueden estar unidos covalentemente al resto alquileno y/o los restos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente. Un arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquil-alquilo "C1-C20", son restos en los que un alquileno C1-C20 se une un arilo, heteroarilo, cicloalquilo C4-C8 y heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, respectivamente, al resto de la molécula. Un arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo "C1-C8", son restos en los que un alquileno C1-C8 une un arilo, heteroarilo, cicloalquilo C5-C7 y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, respectivamente, al resto de la molécula.
Un "grupo sustituyente", como se usa en este documento, significa un grupo seleccionado entre los siguientes restos:
(A)
-OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, oxi, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(B)
alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
(i)
oxi, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(ii)
alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
(a)
oxi, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(b)
alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxi, OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
Un "sustituyente de tamaño limitado" o un "grupo sustituyente de tamaño limitado", como se usa en este documento se refiere a un grupo seleccionado entre todos los sustituyentes que se han descrito anteriormente para un "grupo sustituyente", en el que cada sustituido o sin sustituir alquilo es un alquilo C1C20 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 20 miembros, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir cicloalquilo es un cicloalquilo C4-C8 sustituido o sin sustituir, y cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 4 a 8 miembros.
Un "sustituyente inferior " o "grupo sustituyente inferior", como se usa en este documento, significa un grupo seleccionado entre todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en el que cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C8, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 8 miembros, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C5-C7 sustituido o sin sustituir, y cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 5 a 7 miembros.
El término "cortisol" se refiere a una familia de composiciones denominada también hidrocortisona y a cualquiera de sus análogos sintéticos o naturales.
La expresión "receptores de glucocorticoides" ("GR") se refiere a una familia de receptores intracelulares denominada también receptor de cortisol, que se une específicamente al cortisol y/o a análogos del cortisol (por ejemplo dexametasona). La expresión incluye a las isoformas de GR, GR recombinante y GR mutado.
La expresión "antagonista de receptores de glucocorticoides" se refiere a cualquier composición o compuesto que inhiba parcial o completamente (antagonice) la unión de un agonista de receptores de glucocorticoides (GR), tal como cortisol, o análogos de cortisol, sintéticos o naturales, a un GR. Un "antagonista de receptores de glucocorticoides específico" se refiere a cualquier composición o compuesto que inhiba cualquier respuesta biológica asociada con la unión de un GR a un agonista. Por "específico", se entiende el fármaco que se une preferentemente al GR en lugar de a otros receptores nucleares, tales como el receptor de mineralocorticoides (MR) o el receptor de progesterona (PR).
Un paciente "que de algún modo no necesita tratamiento con un modulador de receptores de glucocorticoides" es un paciente que no padece ninguna afección conocida en la técnica que pueda tratarse eficazmente con moduladores de receptores de glucocorticoides. Afecciones conocidas en la técnica que pueden tratarse con moduladores de receptores de glucocorticoides incluyen diabetes, enfermedad de Cushing, abstinencia a las drogas, psicosis, demencia, trastornos por estrés, depresión mayor psicótica, así como las descritas a continuación.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de una lesión, patología o afección, que incluya cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como reducción; remisión; disminución de síntomas o que haga que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el paciente; retrasando la velocidad de degeneración o retroceso; haciendo que el punto de degeneración final sea menos debilitante; mejorando el bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o mejora de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos y/o una evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, los métodos de la invención tratan satisfactoriamente un delirio de un paciente disminuyendo la incidencia de trastornos de consciencia o conocimiento.
La expresión "alquilo superior" se refiere a los grupos alquilo que tienen al menos seis átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a los grupos alquilo que tienen de uno a cinco átomos de carbono. DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES
I. MODULADORES DE RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES
Se ha descubierto que los compuestos de pirimidina modificados son potentes moduladores de receptores de glucocorticoides ("GR"). Los moduladores de GR (denominados también en este documento compuestos de la presente invención) actúan típicamente como agonistas, agonistas o antagonistas parciales de GR incidiendo de esta manera en una amplia diversidad de funciones celulares, funciones fisiológicas y patologías.
El cortisol actúa uniéndose a un receptor de glucocorticoides intracelular. En seres humanos, los receptores de glucocorticoides están presentes en dos formas: una isoforma GR-alfa y GR-beta de 777 aminoácidos de unión a ligando que solamente se diferencian en los últimos quince aminoácidos. Los dos tipos de GR tienen elevada afinidad por sus ligandos específicos y se considera que funcionan a través de las mismas rutas de transducción.
Los moduladores de GR son típicamente agentes eficaces para influir en importantes funciones celulares y fisiológicas tales como el metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y lípidos; equilibrio electrolítico e hídrico y en funciones del sistema cardiovascular, renal, sistema nervioso central, sistema inmunológico, sistema músculo esquelético y otros sistemas orgánicos y tisulares. Los moduladores de GR también pueden incidir en una amplia diversidad de patologías, tales como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson), potenciación del conocimiento, síndrome de Cushing, síndrome de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artrosis, artritis reumatoide, asma y rinitis), achaques relacionados con la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción, psicosis asociada con depresión, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post-traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular.
En realizaciones ejemplares del compuesto de Fórmula (II), cada alquilo es un alquilo C1-C20, cada heteroalquilo es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros, cada cicloalquilo es un cicloalquilo C4-C8, cada heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, cada alquileno es un alquileno C1-C20, y/o cada heteroalquileno es un heteroalquileno de 2 a 20 miembros.
Como alternativa, cada alquilo es un alquilo C1-C8, cada heteroalquilo es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros, cada cicloalquilo es un cicloalquilo C5-C7, cada heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, cada alquileno es un alquileno C1-C8, y/o cada heteroalquileno es un heteroalquileno de 2 a 8 miembros.
II. SÍNTESIS EJEMPLAR
Los compuestos se sintetizan mediante una combinación apropiada de generalmente métodos sintéticos bien conocidos. Las técnicas útiles en la sintetización de los compuestos son tanto fácilmente evidentes como accesibles para los expertos en la materia pertinente. El análisis a continuación, se ofrece para ilustrar algunos de los diversos métodos disponibles para su uso en la elaboración los compuestos Sin embargo, el análisis no pretende definir el alcance de las reacciones o secuencias de reacción que son útiles en la preparación de los compuestos. Esquema I
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En el Esquema I, R3 se selecciona entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. En una realización ejemplar, R3 se selecciona entre arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil-alquilo,
5 heterocicloalquil-alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo. En una realización ejemplar, en la que R4 es metilo, -L1-R1 no es bencilo ni -C(O)-O-CH2-CH3. En otra realización ejemplar, R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C2-C20.R4
10 también puede seleccionarse entre hidrógeno y alquilo superior. L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -SO2--C(O)N-, -C(O)O-, C(O)-, -NR1A-, alquileno y heteroalquileno. R1A
se selecciona entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. 15 R1 se selecciona entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
R' y R'' son independientemente metilo o etilo. R''' y R'''' son independientemente alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o pueden estar unidos con el nitrógeno al que están acoplados para
20 formar un anillo (por ejemplo, piperidinilo o piperizinilo). El compuesto 2 puede prepararse a partir del compuesto 1 (Esquema I) por alquilación con un agente de alquilación adecuado (tal como un haluro de
alquilo o haluro de bencilo) en presencia de una base (por ejemplo, hidruro sódico en un disolvente no prótico, tal como THF), a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente. Como alternativa, cuando R3 es un grupo arilo, el compuesto 2 puede prepararse a través de una reacción de acoplamiento catalizada con paladio de los haluros de arilo apropiados con un éster malonato (Beare, N. A.; Hartwig, J. F. J. Org. Chem. 2002, 67, 541-555). Además, el compuesto 2 es bien conocido y puede prepararse a partir de una diversidad de métodos familiares para los expertos en la materia.
El compuesto 3 puede prepararse a partir del compuesto 2 por tratamiento con una urea adecuadamente monosustituida. En general, la reacción se realiza en un disolvente polar (por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol o dimetilformamida) y opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, un alcóxido metálico, tal como metóxido sódico). En general, la reacción se realiza a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a la temperatura de reflujo.
El compuesto 4 puede prepararse a partir del compuesto 3 por tratamiento con un agente de cloración adecuado (por ejemplo, un haluro de fósforo o azufre en un estado de oxidación adecuado, tal como cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, o preferiblemente oxicloruro de fósforo). Cuando la reacción se realiza con oxicloruro de fósforo, la adición de ácido fosfórico (H3PO4) o cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC) puede ser beneficiosa.
El compuesto 5 puede prepararse a partir del compuesto 4 por tratamiento con una amina adecuadamente sustituida. La reacción se realiza en presencia de un disolvente tal como dimetilformamida, o un alcohol (por ejemplo, 1-butanol), en presencia de una base (por ejemplo, acetato sódico o una base de amina terciaria, tal como diisopropiletilamina). La reacción se realiza generalmente a la temperatura de reflujo del disolvente. Además, la reacción puede realizarse en condiciones de microondas en un recipiente cerrado herméticamente, en cuyo caso la reacción puede realizarse a temperaturas mayores del punto de ebullición del disolvente a presión atmosférica (por ejemplo, 160ºC para 1-butanol y 200ºC en el caso de dimetilformamida). En general, las aminas NH(R''')(R'''') son compuestos conocidos y pueden prepararse a partir de compuestos de acuerdo con los métodos conocidos familiares para los expertos en la materia. Esquema II
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En el Esquema II, R1, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
5 Los compuestos 7, 8 y 9 pueden prepararse a partir del compuesto 6 por reacción con un electrófilo adecuado (Esquema II). Por lo tanto, la reacción del compuesto 6 con un cloruro de ácido, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, diisopropiletilamina) en un disolvente inerte (por ejemplo, diclorometano), produce la amida 7. De una forma similar, el tratamiento del
10 compuesto 6 con un haluro de sulfonilo (por ejemplo, cloruro de sulfonilo) opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, una amina terciaria tal como diisopropiletilamina), en un disolvente inerte tal como diclorometano, produce la sulfonamida 8. La reacción del compuesto 6 con un isocianato en un disolvente inerte adecuado en los reactivos, proporciona la urea de fórmula 9.
15 III. ENSAYOS Y MÉTODOS PARA MODULAR LA ACTIVIDAD DE LOS RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES
Los compuestos pueden ensayarse para determinar sus propiedades antiglucocorticoides. En este documento se presentan métodos para ensayar compuestos que pueden modular la actividad de los receptores de 20 glucocorticoides. Típicamente, los compuestos pueden modular la actividad de los receptores de glucocorticoides seleccionando la unión al GR o impidiendo la
unión de ligandos de GR con el GR. En algunas realizaciones, los compuestos presentan escaso o ningún efecto citotóxico. Por lo tanto, los ensayos ejemplares descritos en este documento pueden ensayar la capacidad de los compuestos para (1) unirse fuertemente al GR; (2) unirse selectivamente al GR; (3) impedir la unión de ligandos de GR con el GR, (4) modular la actividad del GR en un sistema celular; y/o (5) presentar efectos no citotóxicos.
A. Ensayos de Unión
En algunas realizaciones, los moduladores de GR se identifican explorando moléculas que compiten con un ligando de GR, tal como dexametasona. Los expertos en la materia reconocerán que existen varias maneras de realizar ensayos de unión competitivos. En algunas realizaciones, GR se pre-incuba con un ligando de GR marcado y después se pone en contacto con un compuesto del ensayo. Este tipo de ensayo de unión competitiva también puede denominarse en el presente documento ensayo de unión por desplazamiento. La modificación (por ejemplo, una disminución) de la cantidad de ligando unido a GR indica que la molécula es un posible modulador de GR. De manera alternativa, la unión de un compuesto del ensayo a GR puede medirse directamente con un compuesto del ensayo marcado. Este último tipo de ensayo se denomina ensayo de unión directa.
Los dos ensayos de unión, directa y competitiva, pueden usarse en una diversidad de formatos diferentes. Los formatos pueden ser similares a los usados en inmunoensayos y en ensayos de unión a receptor. Para una descripción de diferentes formatos para ensayos de unión, incluyendo los ensayos de unión competitiva y los ensayos de unión directa, véase Basic and Clinical Immunology 7ª Edición (D. Stites y A. Terr ed.) 1991; Enzyme Immunoassay, E.T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Raton, Florida (1980 ), y "Practice and Theory of Enzyme Immnunoassays", P. Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Elsevier Science Publishers
B.V. Amsterdam (1985), cada uno de los cuales se incorpora en este documento como referencia.
En los ensayos de unión competitiva en fase sólida, por ejemplo, el compuesto de muestra puede competir con un analito marcado por los sitios de unión específicos en un agente de unión unido a una superficie sólida. En este tipo de formato, el analito marcado puede ser un ligando de GR y el agente de unión puede ser GR unido a una fase sólida. De manera alternativa, el analito marcado puede marcarse con GR y el agente de unión puede ser un ligando de GR en fase sólida. La concentración del analito marcado unido al agente de captura es inversamente proporcional a la capacidad de un compuesto de ensayo para competir en el ensayo de unión.
De manera alternativa, el ensayo de unión competitiva puede realizarse en fase líquida y puede usarse cualquiera de una diversidad de técnicas conocidas en el campo técnico para separar la proteína unida marcada de la proteína no unida marcada. Por ejemplo, se han desarrollado diversos procedimientos para distinguir entre ligando unido y ligando en exceso unido o entre compuesto de ensayo unido y compuesto de ensayo en exceso no unido. Esto incluye la identificación del complejo unido por sedimentación en gradientes de sacarosa, electroforesis en gel o enfoque isoeléctrico en gel; precipitación del complejo receptor-ligando con sulfato de protamina o adsorción sobre hidroxiapatita y la retirada de los compuestos o ligandos no unidos por absorción sobre carbón vegetal recubierto con dextrano (DCC) o uniéndose a un anticuerpo inmovilizado. Después de la separación, se determina la cantidad de ligando o compuesto de ensayo unido.
De manera alternativa, puede realizarse un ensayo de unión homogéneo en el que no sea necesaria una etapa de separación. Por ejemplo, en el GR puede modificarse un marcador uniendo el GR a su ligando o compuesto de ensayo. Esta modificación en el GR marcado da como resultado una disminución o un aumento en la señal emitida por el marcador, de manera que la medición del marcador al final del ensayo de unión permite la detección o cuantificación del GR en estado unido. Puede usarse una amplia diversidad de marcadores. El componente puede marcarse por cualquiera de los distintos métodos. Los marcadores radiactivos útiles incluyen los que incorporan 3H, 125I, 35S, 14C o 32P. Los marcadores no radiactivos útiles incluyen los que incorporan fluoróforos, agentes quimioluminiscentes, agentes fosforescentes, agentes electroquimioluminiscentes y similares. Los agentes fluorescentes son especialmente útiles en técnicas analíticas que se usan para detectar cambios en la estructura de las proteínas tales como anisotropía fluorescente y/o polarización fluorescente. La selección del marcador depende de la sensibilidad que se necesite, de la facilidad de conjugación con el compuesto, de las necesidades de estabilidad y de la instrumentación disponible. Para una revisión de diversos sistemas de marcaje o de producción de señal que pueden usarse, véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.391.904, que se incorpora en este documento por referencia en su totalidad para todos los propósitos. El marcador puede acoplarse directa o indirectamente al componente del ensayo deseado de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Para los ensayos de unión competitiva, la cantidad de inhibición puede determinarse usando las técnicas descritas en este documento. La cantidad de inhibición de ligando unido a un compuesto del ensayo depende de las condiciones del ensayo y de las concentraciones del ligando, analito marcado y del compuesto de ensayo que se usa. En una realización ejemplar, se dice que un compuesto puede inhibir la unión de un ligando de GR con un GR en un ensayo de unión competitiva si la constante de inhibición (Ki) es menor de 5 μM usando las condiciones del ensayo presentadas en el Ejemplo 5. En otra realización ejemplar, se dice que un compuesto puede inhibir la unión de un ligando de GR con un GR en un ensayo de unión competitiva si la Ki es menor de 1 μM usando las condiciones del ensayo presentadas en el Ejemplo 5. En otra realización ejemplar, se dice que un compuesto puede inhibir la unión de un ligando de GR con un GR en un ensayo de unión competitiva si la Ki es menor de 100 nM usando las condiciones del ensayo presentadas en el Ejemplo 5. En otra realización ejemplar, se dice que un compuesto puede inhibir la unión de un ligando de GR con un GR en un ensayo de unión competitiva si la Ki es menor de 10 nM usando las condiciones del ensayo presentadas en el Ejemplo 5. En otra realización ejemplar, se dice que un compuesto puede inhibir la unión de un ligando de GR con un GR en un ensayo de unión competitiva si la Ki es menor de 1 nM usando las condiciones del ensayo presentadas en el Ejemplo 5. En otra realización ejemplar, se dice que un compuesto puede inhibir la unión de un ligando de GR con un GR en un ensayo de unión competitiva si la Ki es menor de 100 pM usando las condiciones del ensayo presentadas en el Ejemplo 5. En otra realización ejemplar, se dice que un compuesto puede inhibir la unión de un ligando de GR con un GR en un ensayo de unión competitivo si la Ki es menor de 10 pM usando las condiciones del ensayo presentadas en el Ejemplo 5.
Para ensayar varios posibles compuestos moduladores, pueden usarse métodos de exploración de alto rendimiento. Después, dichas "bibliotecas de compuestos" se exploran en uno o más ensayos, como se describe en este documento, para identificar los miembros de la biblioteca (especies o subclases químicas particulares) que muestran una actividad característica deseada. Los expertos en la materia conocen bien como preparar y explorar bibliotecas químicas. En el mercado se encuentran disponibles dispositivos para preparar bibliotecas químicas (véase, por ejemplo, 357 MPS, 390MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY, Symphony, Rainin, Wobum, MA, 433A Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA).
B. Ensayos Basados en Células
Los ensayos basados en células implican células completas o fracciones de células que contienen GR para ensayar la unión o modulación de la actividad de GR por un compuesto de la presente invención. Los tipos de células ejemplares que pueden usarse de acuerdo con los métodos de la invención incluyen, por ejemplo, cualquier célula de mamífero que incluye leucocitos, tales como neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y linfocitos, tales como células T y células B, leucemias, linfomas de Burkitt, células tumorales (incluyendo células del virus de tumor mamario de ratón); células endoteliales, fibroblastos, células cardiacas, células musculares, células de tumor mamario, carcinomas de cáncer de ovario, carcinomas cervicales, glioblastomas, células hepáticas, células renales y células neuronales así como células fúngicas, incluyendo levaduras. Las células pueden ser células primarias o células tumorales u otros tipos de líneas celulares inmortales. Por supuesto, GR puede expresarse en células que no expresan una versión de GR endógena
En algunos casos, para la exploración, pueden usarse fragmentos de GR, así como proteínas de fusión. Cuando se desean moléculas que compiten por la unión con ligandos de GR, los fragmentos GR usados son fragmentos que pueden unir los ligandos (por ejemplo, dexametasona). De manera alternativa, como diana, puede usarse cualquier fragmento de GR para identificar moléculas que se unen a GR. Los fragmentos de GR pueden incluir cualquier fragmento, por ejemplo, de al menos 20, 30, 40, 50 aminoácidos hasta una proteína que contenga todos menos un aminoácido de GR. Típicamente, los fragmentos de unión a ligando comprenderán regiones transmembrana y/o la mayoría o todos los dominios extracelulares de GR.
En algunas realizaciones, para identificar moduladores de GR, se usa la señalización inducida por la activación de GR. La actividad de la señalización de GR puede determinarse de muchas maneras. Por ejemplo, para determinar la actividad de la señalización, pueden controlarse sucesos moleculares aguas abajo. Los sucesos aguas abajo incluyen aquellas actividades o manifestaciones que se producen como resultado de la estimulación de un receptor GR. Los sucesos ejemplares aguas abajo útiles en la evaluación funcional de la activación transcripcional y antagonismo en células no modificadas incluyen la regulación positiva de varios genes dependientes de elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) (PEPCK, tirosina aminotransferasa, aromatasa). Además, pueden usarse tipos de células específicas susceptibles a la activación de GR, tales como la expresión de osteocalcina en osteoblastos que los glucocorticoides regulan negativamente, hepatocitos primarios que presentan regulación positiva de PEPCK y glucosa-6-fosfatasa (G-6-Pasa) mediada por glucocorticoides. La expresión de genes mediada por GRE también se ha demostrado en líneas celulares transfectadas usando secuencias reguladas por GRE bien conocidas (por ejemplo el promotor del virus del tumor mamario de ratón (MMTV) transfectado aguas arriba de una construcción génica indicadora). Los ejemplos de construcciones génicas indicadores útiles incluyen luciferasa (luc), fosfatasa alcalina (ALP) y cloranfenicol acetiltransferasa (CAT). La evaluación funcional de la represión transcripcional puede realizarse en líneas celulares tales como monocitos o fibroblastos de piel humana. Los ensayos funcionales útiles incluyen los que miden la expresión de IL-6 estimulada por IL-1 beta; la regulación negativa de colagenasa, ciclooxigenasa-2 y diversas quimiocinas (MCP-1, RANTES) o la expresión de genes regulados por NFkB o factores de transcripción AP-1 en líneas celulares transfectadas. En el ejemplo 6 se presenta un ejemplo de un ensayo basado en células que mide la transcripción génica.
Típicamente, los compuestos que se ensayan en ensayos de células completas también pueden ensayarse en un ensayo de citotoxicidad. Los ensayos de citotoxicidad se usan para determinar el grado en que un efecto de modulación percibido se debe a efectos celulares no relacionados con la unión a GR. En una realización ejemplar, el ensayo de citotoxicidad incluye poner en contacto una célula constitutivamente activa con el compuesto de ensayo. Cualquier disminución de la actividad celular indica un efecto citotóxico. En el Ejemplo 8 se presenta un ensayo de citotoxicidad ejemplar.
C. Especificidad Los compuestos pueden someterse a un ensayo de especificidad (denominado también, en este documento, ensayo de selectividad). Típicamente, los ensayos de especificidad incluyen el ensayo de un compuesto que se une a GR in vitro o en un ensayo basado en células para determinar el grado de unión a proteínas que no son GR. Los ensayos de selectividad pueden realizarse in vitro o en sistemas basados en células, como se ha descrito anteriormente. La unión a GR puede ensayarse frente a cualquier proteína que no es GR apropiada, que incluye anticuerpos, receptores, enzimas y similares. En una realización ejemplar, la proteína de unión que no es GR es un receptor superficial celular o un receptor nuclear. En otra realización ejemplar la proteína que no es GR es un receptor esteroides, tal como un receptor de estrógenos, receptor de progesterona, receptor de andrógenos, o receptor de mineralocorticoides. En el Ejemplo 7, se presenta un ensayo de especificidad ejemplar.
D. Modulación de la Actividad de GR
En otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos de modulación de la actividad del receptor de glucocorticoides usando las técnicas descritas anteriormente. En una realización ejemplar, el método incluye poner en contacto un GR con un compuesto de Fórmula (II) y detectar un cambio en la actividad de GR.
En una realización ejemplar, el modulador de GR es un antagonista de la actividad de GR (denominado también en este documento "antagonista del receptor de glucocorticoides). Un antagonista del receptor de glucocorticoides, como se usa en este documento, se refiere a cualquier composición o compuesto que inhiba, parcial o completamente, (antagonice) la unión de un agonista del receptor de glucocorticoides (GR) (por ejemplo, cortisol y análogo de cortisol sintético o natural) a un GR inhibiendo por lo tanto cualquier respuesta biológica asociada con la unión de un GR al agonista.
En una realización relacionada, el modulador de GR es un antagonista del receptor de glucocorticoides específico. Como se usa en este documento, un antagonista del receptor de glucocorticoides específico se refiere a cualquier composición o compuesto que inhibe cualquier respuesta biológica asociada con la unión de un GR a un agonista uniéndose preferencialmente a GR en lugar de a otro receptor nuclear (NR). En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une preferencialmente a GR en lugar de al receptor de mineralocorticoides (MR) o al receptor de progesterona (PR). En una realización ejemplar, el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une preferencialmente a GR en lugar de al receptor de mineralocorticoides (MR). En otra realización ejemplar, el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une preferencialmente a GR en lugar de al receptor de progesterona (PR).
En una realización relacionada, el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une a GR con una constante de asociación (Kd) que es al menos 10 veces menor que la Kd para el NR. En otra realización, el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une a GR con una constante de asociación (Kd) que es al menos 100 veces menor que la Kd para el NR. En otra realización, el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une a GR con una constante de asociación (Kd) que es al menos 1000 veces menor que la Kd para el NR.
IV. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE MODULADORES DE RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas como se ha definido anteriormente. En una realización ejemplar, la composición farmacéutica incluye de 1 a
2.000 miligramos del compuesto de Formula (II). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye de 1 a 1.500 miligramos del compuesto de formula (II). En otras realizaciones, la composición farmacéutica incluye de 1 a
1.000 miligramos del compuesto de Formula (II).
Los compuestos pueden prepararse y administrarse en una amplia diversidad de formas farmacéuticas oral, parenteral y tópica. Las preparaciones orales incluyen comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas para chupar, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etc., adecuadas para ingerir por el paciente. Los compuestos también pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, vía intramuscular, vía intracutánea, vía subcutánea, vía intraduodenal o vía intraperitoneal. Además, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. De manera adicional, los compuestos pueden administrarse por vía transdérmica. Los moduladores de GR de esta invención también pueden administrarse a través de las vías intraocular, intravaginal e intrarrectal que incluyen supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (por ejemplo de inhalantes esteroides, véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol.
35:11187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Inmunol. 75:107-111, 1995). Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden adaptarse para la administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es en forma de un comprimido. Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Formula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Formula (I).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos, los transportadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un transportador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, saporíferos, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o material encapsulante. En la bibliografía científica y de patentes se describen con detalle técnicas para realizar la formulación y la administración véase, por ejemplo, la última edición de Remington´s Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("de Remington").
En el caso de polvos, el transportador es un sólido finamente dividido, que se mezcla con el componente activo finamente dividido. En el caso de comprimidos, el componente activo se mezcla con el transportador que tiene las propiedades de unión necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta con la forma y tamaño deseado.
Los polvos y los comprimidos, contienen preferiblemente del 5% o del 10% al 70% del compuesto activo. Los transportadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un transportador que proporciona una cápsula en la que el transportador envuelve al componente activo, con o sin otros transportadores, que por lo tanto está relacionado con este. De manera similar, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas para chupar pueden usarse como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral.
Los excipientes sólidos adecuados son rellenos de hidratos de carbono
o proteínas que incluyen, pero sin limitación, azúcares que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, de trigo, de arroz, de patata o de otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio y gomas que incluyen la goma arábiga y de tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes o solubilizantes tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o sales de los mismos, tal como alginato de sodio.
Los núcleos de las grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados tales como soluciones concentradas de azúcar, que también pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos
o mezclas de disolventes adecuados. A los recubrimientos de los comprimidos
o grageas pueden añadirse colorantes o pigmentos para identificar el producto
o para caracterizar la cantidad del compuesto activo (es decir, dosificación). Las separaciones farmacéuticas de la invención también pueden usarse por vía oral usando, por ejemplo, cápsulas de ajuste por presión fabricadas con gelatina, así como cápsulas blandas, selladas herméticamente fabricadas con gelatina y un recubrimiento tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener el modulador de GR mezclado con un relleno o aglutinantes tales como lactosa o almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En el caso de cápsulas blandas, los compuestos moduladores de GR pueden estar disueltos
o en suspensión en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido con o sin estabilizantes.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y mediante agitación el compuesto activo se dispersa homogéneamente en su interior. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por lo tanto solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o agua/propilenglicol. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden prepararse en solución en una solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y, si se desea, añadiendo colorantes, saporíferos, estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como, gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga y agentes de dispersión o agentes humectantes tales como una fosfatida de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, esterato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, polioxietilenosorbitol mono-oleato) o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido del hexitol (por ejemplo, polioxietileno sorbitán mono-oleato ). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como etil o n-propil p-hihroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saporíferos y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. La osmolaridad de las formulaciones puede ajustarse.
También se incluyen preparaciones en forma sólida, que pretenden convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saporíferos, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Las suspensiones oleaginosas pueden formularse suspendiendo un modulador de GR en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida o una mezcla de éstos. Las suspensiones oleaginosas pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral de sabor agradable, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa.
Estas formulaciones pueden conservarse añadiendo un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo oleaginoso inyectable, véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, como se ha descrito anteriormente, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como goma arábiga y goma de tragacanto, fosfátidas de origen natural, tal como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos del hexitol, tal como sorbitán mono-oleato y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como polioxietileno sorbitán mono-oleato. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saporíferos, lo mismo que en la formulación de jarabes y elixires. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante o un agente colorante.
Los moduladores de GR pueden suministrarse por vía transdérmica, por vía tópica, formulados como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles.
Los moduladores de GR también pueden suministrarse como microesferas para la liberación prolongada en el cuerpo. Por ejemplo, las microesferas pueden administrarse mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen el fármaco, que se liberan lentamente de manera subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); como formulaciones en gel inyectables y biodegradables (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o, como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Las dos vías de administración transdérmica e intradérmica proporcionan un suministro constante durante semanas o meses.
Las formulaciones farmacéuticas del modulador de GR de la invención pueden proporcionarse como una sal y pueden formarse con muchos ácidos, que incluyen pero sin limitación, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales que tienden a ser más solubles en agua o en otros disolventes protónicos son las formas sin base correspondientes. En otros casos, la preparación puede ser un polvo liofilizado en histidina 1 mM-50 mM, sacarosa 0,1%-2%, manitol 2%-7% con un intervalo de pH de 4,5 a 5,5, que se combina con tampón antes del uso.
En otra realización, las formulaciones del modulador de GR de la invención son útiles para administración parenteral, tales como administración intravenosa (IV) o administración dentro de la cavidad corporal o lumen de un órgano. Para la administración, las formulaciones comprenderán habitualmente una solución del modulador de GR disuelta en un transportador farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua y la solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Además, como disolvente o medio de suspensión, pueden emplearse, convencionalmente, aceites no volátiles estériles. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables, también pueden usarse ácidos grasos tales como el ácido oleico. Estas soluciones son estériles y generalmente sin materia no deseable. Estas formulaciones pueden esterilizarse por técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, según sea necesario, para aproximar los estados fisiológicos tales como agentes reguladores del pH y agentes tamponantes, agentes reguladores de toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración del modulador de GR en esas formulaciones puede variar ampliamente y se seleccionará principalmente basándose en volúmenes, viscosidades de los fluidos, peso corporal y similar, de acuerdo con el modo de administración seleccionado en particular y con las necesidades del paciente. Para la administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución de 1,3-butanodiol.
En otra realización, las formulaciones del modulador de GR de la invención pueden suministrarse usando liposomas que se fusionan con la membrana celular o están endocitosados, es decir, empleando ligandos unidos al liposoma o unidos directamente a los oligonucleótidos, que se unen a los receptores de las proteínas de la membrana superficial de la célula dando como resultado la endocitosis. Usando liposomas, particularmente cuando la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para células diana, o preferencialmente se dirigen de otra manera a un órgano específico, se puede enfocar el suministro del modulador de GR dentro de las células diana in vivo. (Véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es en forma de dosificación unitaria. En dicha forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades individuales de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma farmacéutica unitaria puede ser en sí una cápsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
La cantidad del componente activo en una preparación monodosis puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 10.000 mg, más típicamente de 1,0 mg a 1.000 mg, más típicamente de 10 mg a 500 mg, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
V. TRATAMIENTO DE AFECCIONES MEDIADAS POR RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES
Con los moduladores de los receptores de glucocorticoides pueden tratarse diversas patologías. Las patologías ejemplares incluyen depresión mayor psicótica, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia, trastornos asociados a estrés, ganancia de peso inducida por antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos, deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis asociada con terapia interferon alfa, dolor crónico (por ejemplo dolor asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico), psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés prematuros, migraña, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson), mejora del conocimiento, Síndrome de Cushing, Sindrome de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artrosis, artritis reumatoide, asma y rinitis), enfermedades relacionadas con la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular. El tratamiento incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesita dicho tratamiento.
Por lo tanto, en una realización ejemplar, la presente descripción proporciona un método para tratar una enfermedad o afección a través de la modulación de GR, incluyendo el método administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, tal como un compuesto de Fórmula (II), a un sujeto que necesita dicho tratamiento.
La cantidad del modulador de GR adecuada para tratar una enfermedad a través de la modulación de GR se define como "dosis terapéuticamente eficaz". El programa de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir, el "régimen de dosificación" dependerá de una diversidad de factores, que incluye la fase de la enfermedad o afección, la gravedad de la enfermedad
o afección, el estado en general de la salud del paciente, el estado físico del paciente, edad y similares. Para calcular el régimen de dosificación para el paciente, también debe tenerse en cuenta el modo de administración.
El régimen de dosificación también tiene en cuenta parámetros farmacocinéticos bien conocidos en la técnica, es decir, la tasa de absorción, biodisponibilidad, metabolismo, eliminación y similares (véase, por ejemplo, Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617; Groning (1996) Pharmazie 51:337-341; Fotherby (1996) Contraception 54:59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmaco/. 24:103-108; lo último de Remington, anteriormente). La situación actual de la técnica permite al especialista clínico determinar el régimen de dosificación para cada paciente individual, el modulador de GR y la enfermedad o afección a tratar.
Dependiendo de la dosificación y frecuencia, según las necesidades y la tolerabilidad del paciente, pueden administrarse administraciones sencillas o múltiples de las formulaciones del modulador de GR. Las formulaciones deberían proporcionar una cantidad suficiente del agente activo para tratar eficazmente la patología. Por lo tanto, en una realización, las formulaciones farmacéuticas para la administración oral del modulador de GR, es en una cantidad diaria de entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg por kilogramo del peso corporal al día. En una realización alternativa, las dosificaciones son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg por kg de peso corporal por paciente al día. Pueden usarse dosificaciones más bajas, particularmente cuando el fármaco se administra en un sitio anatómicamente aislado, tal como en el espacio del líquido cefalorraquídeo (CSF), a diferencia de la administración por vía oral, en la corriente sanguínea, en una cavidad corporal o en el lumen de un órgano. En la administración tópica, pueden usarse dosificaciones sustancialmente más altas. Los métodos actuales para preparar las formulaciones del modulador de GR que pueden administrarse por vía parenteral se conocerán o serán obvias para los expertos en la técnica y se describen con mayor detalle en dichas publicaciones como la de Remington, anteriormente. Véase también Nieman, en "Receptor Mediated Antisteroid Acttion," Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New York (1987).
Después de formular, en un transportador aceptable, una composición farmacéutica que incluye un modulador de GR de la invención, este puede depositarse en un recipiente apropiado y marcarse para el tratamiento de una afección indicada. Para administración los moduladores de GR, dicha marcación incluiría, por ejemplo, instrucciones relacionadas con la cantidad, frecuencia y método de administración. En una realización, la invención proporciona un kit para el tratamiento del delirio en un ser humano que incluye un modulador de GR y un prospecto con instrucciones acerca de las indicaciones, dosificación y programa de administración del modulador de GR.
Los términos y expresiones que se han empleado en este documento se usan como términos de descripción y no de limitación y en el uso de dichos términos y expresiones no hay intención de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, reconociéndose que, dentro del alcance de la invención reivindicada, son posibles diversas modificaciones. Además, una cualquiera o más características de cualquier realización de la invención puede combinarse con cualquiera de una cualquiera
o más de otras características de cualquier realización de la invención, sin alejarse del alcance de la invención. Por ejemplo, las características de los compuestos moduladores de GR también pueden aplicarse a los métodos de tratamiento de las patologías descritas en este documento.
VI. SECCIÓN EXPERIMENTAL
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente divulgación y no pretenden limitar el alcance de la invención, como se describe en este documento. Hay que tener en cuenta que no todos los compuestos indicados en la sección de experimentos están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Se realizaron experimentos de Cromatografía Líquida a Alta Presión -Espectrometría de Masas (LCMS) para determinar los tiempos de retención (TR) y los iones másicos asociados usando uno de los siguientes métodos. El disolvente A es agua y el disolvente B es acetonitrilo.
Método A: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro Micromass Platform LC con electronebulización de iones positivos y negativos y detección por ELS/conjunto de diodos usando una columna Phenomenex Luna C18(2) 30 x 4,6 mm y un caudal de 2 ml/minuto. El sistema disolvente tenía el 95% de disolvente A y el 5% de disolvente B para los primeros 0,50 minutos seguido de un gradiente de hasta el 5% de disolvente A y el 95% de disolvente B durante los 4 minutos siguientes. El sistema disolvente final se mantuvo constante durante 0,50 minutos más.
Método B: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro Micromass Platform LCT con electronebulización de iones positivos y una única detección de longitud de onda UV de 254 nm usando una columna de Higgins Clipeus C18 5 μm 100 x 3,0 mm y un caudal de 2 ml/minuto. El sistema de disolvente inicial tenía el 95% de agua que contenía ácido fórmico al 0,1% (disolvente A) y acetonitrilo al 5% que contenía ácido fórmico al 0,1% (disolvente B) para el primer minuto seguido de un gradiente de hasta el 5% de disolvente A y el 95% de disolvente B durante los 14 minutos siguientes. El sistema disolvente final se mantuvo constante durante 2 minutos más. Ejemplo 1. Éster dietílico del ácido 2-(3-clorobencil)malónico (Compuesto 2; R'
y R'' = Et, R3 = 3-clorobencilo)
imagen1
A una suspensión de hidruro sódico 95,24 g, 0,131 mmol de una dispersión al 60% en aceite mineral) en THF a 0ºC se le añadió gota a gota 5 malonato de dietilo (20,0 g; 0,125 mmol). Los contenidos se calentaron a temperatura ambiente y se añadió cloruro de 3-clorobencilo (21,1 g, 0,131 mmol). Los contenidos se calentaron a reflujo durante 18 h, se enfriaron y se concentraron al vacío. El residuo sólido obtenido de este modo se disolvió en agua y se extrajo con éter dietílico, los productos orgánicos se lavaron con
10 salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un aceite incoloro. La cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con éter dietílico al 5% en ciclohexano dio el producto en forma de un aceite incoloro, 20,0 g. LCMS: 3,78 min, 285 (M+H)+.
También se prepararon mediante este método los siguientes 15 compuestos: Éster dietílico del ácido 2-fenetilmalónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = fenetilo) Éster dietílico del ácido 2-piridin-4-ilmetilmalónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = 4-piridilmetilo) 20 Éster dietílico del ácido 2-(3-metoxibencil)malónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = 3-metoxibencilo) Éster dietílico del ácido 2-(3-bromobencil)malónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = 3-bromobencilo) Éster dietílico del ácido 2-(4-clorobencil)malónico (Compuesto 2; R' y R'' 25 = Et, R3 = 4-clorobencilo) Éster dietílico del ácido 2-(2-clorobencil)malónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = 2-clorobencilo) Éster dietílico del ácido 2-(3-cianobencil)malónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = 3-cianobencilo) 30 Éster dietílico del ácido 2-(4-cianobencil)malónico (Compuesto 2; R' y R''
= Et, R3 = 4-cianobencilo) Éster dietílico del ácido 2-(2-cianobencil)malónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = 2-cianobencilo) Éster dietílico del ácido 2-(3-metoxibencil)malónico (Compuesto 2; R' y 5 R'' = Et, R3 = 3-metoxibencilo) Éster dietílico del ácido 2-(3-nitrobencil)malónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = 3-nitrobencilo) Éster dietílico del ácido 2-(2-nitrobencil)malónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = 2-nitrobencilo) 10 Éster dietílico del ácido 2-(4-nitrobencil)malónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = 4-nitrobencilo) Éster dietílico del ácido 2-(4-metoxibencil)malónico (Compuesto 2; R' y R'' = Et, R3 = 4-metoxibencilo) Éster dietílico del ácido 2-(2-metoxibencil)malónico (Compuesto 2; R' y
15 R'' = Et, R3 = 2-metoxibencilo). Ejemplo 2. 5-(3-Clorobencil)-1-metilpirimidin-2,4,6-triona (Compuesto 3; R3 = 3clorobencilo, R4 = metilo)
imagen1
Se combinaron metilurea (1,18 g, 16,0 mmol) y metóxido sódico recién
20 preparado (1,04 g, 19,2 mmol) en dimetilformamida (15 ml) y se añadió una solución de éster dietílico del ácido 2-(3-clorobencil)malónico (2,85 g, 10,0 mmol) en dimetilformamida (5 ml). La temperatura de reacción se elevó a 130ºC durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente antes de añadir agua y la solución se acidificó con HClac 2 N. El sólido resultante se
25 filtró, después se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco, 840 mg. LC-MS: TR = 2,87 min, 267 (M+H)+ 265 (M-H)-.
También se prepararon mediante este método los siguientes compuestos: 30 1-Metil-5-fenetilpirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = fenetilo, R4 =
metilo). LC-MS: TR= 2,82 min 247 (M+H)+ 245 (M-H)
5-lsobutil-1-metilpirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = isobutilo, R4 = metilo). LC-MS: TR = 2,44 min 199(M+H)+, 197 (M-H)1-Bencil-5-(3-clorobencil)pirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 3clorobencilo, R4 = bencilo). LC-MS: TR = 3,61 min 341 (M-H)5-(3-Clorobencil)-1-isobutilpirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 3clorobencilo, R4 = isobutilo). LC-MS: TR = 3,55 min 307 (M-H)5-(3-Clorobencil)-1-fenilpirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 3clorobencilo, R4 = fenilo). LC-MS: TR = 3,30 min 327 (M-H)-, 329 (M+H)+ 5-Bencilpirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = H, R4=H). LC-MS: TR = 1,99 min 219 (M+H)+
5-(3-Clorobencil)-1-etilpirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 3clorobencilo, R4 = etilo). 1H RMN (D6-DMSO) 7,56-7,02 (4H, m, CH aromático), 4,11 (2H, c, CH2-CH3), 4,04 (1H, t, CH-CH2), 3,19 (2H, d, CH2-CH), 1,45 (3H, t, CH2-CH3).
S-(3-Clorobencil)-1-fenilpirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 3clorobencilo, R4 = fenilo). LC-MS: TR = 3,30 min 327 (M-H)-, 329 (M+H)+
5-(2-Clorobencil)-1-metilpirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 2clorobencilo, R4= metilo). 1H RMN (D6-DMSO) 7,48-6,87 (4H, m, CH aromático), 4,09 (1H, t, CH-CH2), 3,26 (2H, d, CH2-CH), 3,05 (3H, s, N-CH3).
5-(2-Clorobencil)pirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 2clorobencilo, R4 = H). 1H RMN (D6-DMSO) 7,52-6,94 (4H, m, CH aromático), 4,06 (1H, t, CH-CH2), 3,25 (2H, d, CH2-CH).
5-(3-Clorobencil)pirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 3clorobencilo, R4 = H). 1H RMN (CDCI3) 7,31-7,08 (4H, m, CH aromático), 3,71 (1H, t, CH-CH2), 3,48 (2H, d, CH2-CH).
5-(4-Clorobencil)pirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 4clorobencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,48 min 251 (M-H)5-(3-Bromobencil)pirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 3bromobencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,51 min 297 (M+H)+ 5-(3-Metoxibencil)pirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 3metoxibencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,17 min 249 (M+H)+ 247 (M-H)5-Bencil-1-metilpirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = bencilo, R4 = metilo). LC-MS: TR = 2,51 min, 231 (M-H)5-(3-Cianobencil)pirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 3
cianobencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,26 min, 242 (M-H)5-(3-Nitrobencil)pirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 3nitrobencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,42 min, 262 (M-H)5-(4-Metoxibencil)pirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 45 metoxibencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,26 min, no se observan iones moleculares.
5-(2-Metoxibencil)pirimidina-2,4,6-triona (Compuesto 3, R3 = 2metoxibencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,42 min, no se observan iones moleculares.
10 Ejemplo 3. 6-Cloro-5-(3-clorobencil)-3-metil-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = 3-clorobencilo, R4 = metilo)
imagen1
Se disolvió 5-(3-clorobencil)-1-metilpirimidin-2,4,6-triona (760 mg, 2,85 mmol) en POCI3 y a éste se le añadió cloruro de benciltrietilamonio (5,70 mmol)
15 a 0ºC. Después de 10 min, la reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 70ºC durante 2 h. Los contenidos se enfriaron en un baño de hielo y se añadió cuidadosamente agua. El precipitado que se formó se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo, 160 mg. LC-MS: TR = 3,14 min 283 (M-H)
20 También se prepararon mediante este método los siguientes compuestos: 6-Cloro-3-metil-5-fenil-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = fenilo, R4 = metilo). LC-MS: TR = 2,55 min 235 (M-H)6-Cloro-3-metil-5-fenetil-1H-pirimidin-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = 25 fenetilo, R4 = metilo). LC-MS: TR = 3,05 min 263 (M-H)3-Bencil-6-cloro-5-(3-clorobencil)-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = 3-clorobencilo, R4 = bencilo). LC-MS: TR = 3,79 min 359 (M-H)6-Cloro-5-isobutil-3-metil-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = isobutilo, R4 = metilo). LC-MS: TR = 2,76 min 215(M-H)30 6-Cloro-5-(3-clorobencil)-3-fenil-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4,
R3 = 3-clorobencilo, R4 = fenilo). LC-MS: TR = 3,44 min 345 (M-H)6-Cloro-5-(3-clorobencil)-3-isobutil-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = 3-clorobencilo, R4 = isobutilo). LC-MS: TR = 3,73 min 325 (M-H)6-Cloro-5-(3-clorobencil)-3-etil-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, 5 R3 = 3-clorobencilo, R4 = etilo). LC-MS: TR = 3,35 min 297 (M-H)6-Cloro-5-(2-clorobencil)-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = 2clorobencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,76 min 269 (M-H)6-Cloro-5-(2-clorobencil)-3-metil-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = 2-clorobencilo, R4 = metilo). LC-MS: TR = 3,08 min 283 (M-H)10 6-Cloro-5-(3-clorobencil)-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = 3clorobencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,80 min 269 (M-H)6-Cloro-5-(4-clorobencil)-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = 4clorobencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,83 min 269 (M-H)5-(3-Bromobencil)-6-Cloro-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = 15 3-bromobencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,83 min 269 (M-H)5-Bencil-6-Cloro-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = bencilo, R4=H). LC-MS: TR = 2,56 min 237 (M+H)+, 235 (M-H)5-Bencil-6-cloro-3-metil-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = bencilo, R4 = metilo). LC-MS: TR = 2,83 min 249 (M-H)
20 5-(3-Metoxibencil)-6-cloro-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 4, R3 = 3-metoxibencilo, R4 = H). LC-MS: TR = 2,54 min 266,8 (M-H)+ Ejemplo 4. 5-Bencil-6-(4-fenilpiperidin-1-il)-1H-pirimidina-2,4-diona. (Compuesto 5, R3 = Bencilo, R4 = H,NR'''R'''' = 4-fenilpiperidin-1-ilo)
imagen1
Se disolvieron 5-bencil-6-cloro-1H-pirimidina-2,4-diona (39 mg, 0,166 mmol), 4-fenilpiperidina (32,2 mg, 0,20 mmol) y diisopropiletilamina (35 μl, 0,20 mmol) en DMF (0,5 ml) y se irradiaron por microondas a 200ºC durante 1 hora. Los contenidos se enfriaron, se diluyeron con agua, después se acidificaron con HCl 2 N y se extrajeron con diclorometano. Los residuos se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna usando MeOH al 2,5% en diclorometano como eluyente para dar 51 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, que se solidificó después de un periodo de reposo. LC-MS: TR = 3,38 min 362 (M+H)+.
También se prepararon mediante métodos similares los siguientes compuestos en la Tabla 1 a continuación. Tabla 1
R3
R4 -N(R''')(R'''') LC-MS (TR, masas encontradas)
3-CIBn
Bn imagen1 4,38 min 484 (M-H)-
Bn
Me imagen1 2,16 min 391 (M+H)+
Bn
Me imagen1 3,67 min 376 (M+H)+
Ph
Me imagen1 3,74 min 376 (M+H)+
Bn
H imagen1 3,59 min 376 (M+H)+
Bn
Me imagen1 3,22 min 406 (M+H)+
Bn
Me imagen1 3,42 min 377 (M+H)+
Bn
Me imagen1 3,04 min 467 (M+H)+
R3
R4 -N(R''')(R'''') LC-MS (TR, masas encontradas)
Bn
H imagen1 2,02 min 377 (M+H)+
Bn
Me imagen1 3,43 min 404 (M+H)+
3-CIBn
Bn imagen1 4,60 min 498 (M+H)+
3-CIBn
Ph imagen1 4,30 min 486 (M+H)+
3-CIBn
i-Bu imagen1 4,59 min 466 (M+H)+
3-CIBn
i-Bu imagen1 4,41 min 438 (M+H)+
3-CIBn
Bn imagen1 4,38 min 486 (M+H)+
PhCH2CH2
Me imagen1 3,83 min 390 (M+H)+
3-CIBn
Et imagen1 4,27 min 438 (M+H)+
3-CIBn
Et imagen1 4,05 min 424 (M+H)+
Bn
Me imagen1 4,05 min 404 (M+H)+
R3
R4 -N(R''')(R'''') LC-MS (TR, masas encontradas)
2-CIBn
H imagen1 3,55 min 396 (M+H)+
2-CIBn
Me imagen1 3,85 min 410 (M+H)+
3-CIBn
H imagen1 3,57 min 396 (M+H)+
4-CIBn
H imagen1 3,60 min 396 (M+H)+
Bn
Me imagen1 3,61 min 392 (M+H)+
3-BrBn
H imagen1 3,60 min 440 (M+H)+
Bn
H imagen1 3,31 min 392 (M+H)+
3-OMeBn
H imagen1 3,35 min 392 (M+H)+
Bn
H imagen1 3,29 min 392 (M+H)+
Bn
H imagen1 3,42 min 392 (M+H)+
Bn
H imagen1 3,19 min 401 (M+H)+
Bn
H imagen1 1,81 min 363 (M+H)+
Bn
H imagen1 2,74 min 419 (M+H)+
R3
R4 -N(R''')(R'''') LC-MS (TR, masas encontradas)
Bn
H imagen1 2,66 min 419 (M+H)+
3-CNBn
H imagen1 3,24 min 387 (M+H)+
4-CNBn
H imagen1 3,24 min 387 (M+H)+
Bn
H imagen1 3,11 min 348 (M+H)+
Bn
H imagen1 3,37 min 362 (M+H)+
Bn
H imagen1 12,67 min 395(M+H)+
Bn
H imagen1 12,52 min 395(M+H)+
Ejemplo 5. Ensayo de Unión al Receptor de Glucocorticoides A continuación se describe un ensayo para determinar la inhibición de la unión de la dexametasona al receptor de glucocorticoides recombinante 5 humano:
Protocolo de unión: Los compuestos se ensayaron en un ensayo de desplazamiento de unión usando el receptor de glucocorticoides recombinante humano con 3H-dexametasona como el ligando. La fuente del receptor fue células de insecto infectadas con baculovirus recombinante. Este GR era un
10 receptor hormonal esteroide de longitud completa probablemente asociado con proteínas de choque térmico y otras endógenas. El ensayo se realizó en placas de polipropileno de 96 pocillos con fondo en v en un volumen final de 200 μl que contenía solución GR 0,5 nM, 3H
dexametasona 2,5 nM (Amersham TRK 645) en presencia de los compuestos de ensayo, el vehículo del compuesto de ensayo (para la unión total) o dexametasona en exceso (20 μM, para determinar la unión no específica) en un volumen apropiado de tampón de ensayo.
Para la exploración primaria, los compuestos de ensayo se ensayaron por duplicado a 1 μM. Estos compuestos se diluyeron de una reserva 10 mM en DMSO al 100%. Después de la dilución a 100 μM, se añadieron 5 μl a 245 μl de tampón de ensayo para obtener 2 μM del compuesto y DMSO al 2%.
Para las determinaciones de CI50, los compuestos de ensayo se ensayaron a 6 concentraciones por duplicado (el intervalo de concentración depende del % de inhibición de unión que se obtuvo en la exploración primaria). Los compuestos de ensayo se diluyeron de una reserva 10 Mm en DMSO al 100%. Las soluciones ensayadas se prepararon a una concentración de ensayo final 2 x DMSO al 2% / tampón de ensayo.
Todos los reactivos de la placa de ensayo se conservaron en hielo durante la adicción de los reactivos. Los reactivos se añadieron a pocillos de una placa de polipropileno con fondo en v en el siguiente orden: 50 μl de solución 3H-dexametasona 10 nM, 100 μl de solución de compuesto TB/NSB y 50 μl de solución GR 2 nM. Después de las adiciones, la incubación de la mezcla se mezcló y se incubó durante 2,5 horas a 4ºC.
Después de 2,5 horas de incubación, los recuentos no unidos se eliminaron con carbón vegetal recubierto con dextrano (DCC) de la siguiente manera: se añadieron 25 μl de solución DCC (DCC al 10% en tampón de ensayo) a todos los pocillos y se mezcló (volumen total 225 μl). La placa se centrifugó a 4.000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. 75 μl de sobrenadante (es decir 1/3 del volumen total) se transmitieron cuidadosamente con pipeta a una placa óptica. Se añadieron 200 μl de cóctel de centelleo (Microscint-40, Packard Bioscience. B.V.). La placa se agitó vigorosamente durante aproximadamente 10 minutos y se realizó el recuento sobre Topcount.
Para las determinaciones CI50, los resultados se calcularon como % de inhibición de [3H]-dexametasona unida y se ajustaron a curvas sigmoideas (fijadas a 100 y 0) para obtener valores CI50 (concentración de compuesto que desplaza el 50% de los recuentos unidos). Los valores CI50 se transformaron a Ki (la constante de inhibición) usando la ecuación de Cheng-Prusoff. Los resultados de ensayo se presentan en la Tabla 2 para los compuestos de la invención seleccionados. Los compuestos con un valor Ki <10 nM se indican con ***; los compuestos con un valor Ki de 10-100 nM se indican con **; los compuestos con una Ki >100 nM se indican con *.
Reactivos: tampón de ensayo: tampón de fosfato de potasio 10 mM pH
7,6 que contiene DTT 5 mM, molibdato de sodio 10 mM, EDTA 100 μM y BSA
al 0,1%.
Tabla 2
Nº
COMPUESTO Ki
1
imagen1 *
2
imagen1 *
3
imagen1 *
4
imagen1 **
Nº
COMPUESTO Ki
5
imagen1 **
6
imagen1 **
7
imagen1 **
8
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9
*
Nº
COMPUESTO Ki
10
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11
*
12
**
13
imagen1 *
14
*
15
imagen1 **
Nº
COMPUESTO Ki
16
imagen1 *
17
imagen1 **
18
imagen1 **
19
imagen1 *
20
imagen1 *
21
imagen1 *
Nº
COMPUESTO Ki
22
imagen1 *
23
imagen1 *
24
imagen1 **
25
imagen1 *
26
*
27
imagen1 *
28
*
Nº
COMPUESTO Ki
29
imagen1 *
30
imagen1 *
31
imagen1 ***
32
imagen1 *
33
***
34
imagen1 **
35
imagen1 ***
Nº
COMPUESTO Ki
36
imagen1 **
37
**
38
**
39
imagen1 ***
40
**
41
imagen1 ***
Nº
COMPUESTO Ki
42
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43
***
44
45
***
46
imagen1 **
47
imagen1 **
Nº
COMPUESTO Ki
48
**
Ejemplo 7. Ensayo Funcional de GR usando Células SW1353/MMTV-5 SW1353/MMTV-5 es una línea celular de condrosarcoma humano adherente que contiene receptores de glucocorticoides endógenos. Esta se
5 transfectó con un plásmido (pMAMneo-Luc) que codifica luciferasa de luciérnaga localizada por debajo de un elemento sensible a glucocorticoides (GRE) derivado de un promotor viral (repetición terminal larga de virus de tumor mamario de ratón). Se seleccionó una línea celular estable SW1353/MMTV-5 con geneticina, necesaria para mantener este plásmido. Por lo tanto, esta línea
10 celular era sensible a glucocorticoides (dexametasona) conduciendo a la expresión de luciferasa (CE50dex 10 nM). Esta respuesta inducida por dexametasona se perdió gradualmente a lo largo del tiempo y cada tres meses, se inició un nuevo cultivo a partir de un pase previo (a partir de una alícuota crío-conservada).
15 Para ensayar un antagonista de GR, se incubaron células SW1353/MMTV-5 con varias diluciones de los compuestos en presencia de 5xCE50dex (50 nM) y se midió la inhibición de la expresión de luciferasa inducida usando una luminiscencia en un Topcounter (kit LucLite de Perkin Elmer). Para cada ensayo, se preparó una curva de respuesta a la dosis para la
20 dexametasona para determinar el valor CE50dex necesario para calcular la Ki de los CI50 de cada compuesto ensayado. Los resultados del ensayo se presentan en la Tabla 3 para los compuestos de la invención seleccionados. Los compuestos con un valor Ki de 10-100 nM se indican con **; los compuestos con una Ki >100 nM se indican con *. Los números de los compuestos se
25 refieren a las estructuras químicas proporcionadas en la Tabla 2 anterior. Las células SW1353/MMTV-5 se distribuyeron en placas de 96 pocillos y se incubaron en medio (sin geneticina) durante 24 horas (en ausencia de CO2). Se añadieron diluciones de los compuestos en medio + dexametasona 50 nM y las placas se incubaron posteriormente durante 24 horas más, después de lo
cual se midió las expresión luciferasa. Tabla 3
COMPUESTO
Ki
31
**
33
**
34
*
35
**
36
*
38
**
43
*
45
**
Ejemplo 8. Ensayo de Citotoxicidad usando Células SW1353/Luc-4
5 Para excluir la posibilidad de que los compuestos inhiban la respuesta a la luciferasa inducida por la dexametasona (antagonista de GR) debido a su citotoxicidad o debido a su inhibición directa de luciferasa, se desarrolló una línea celular SW1353 que expresaba constitutivamente luciferasa de luciérnaga, por transfección con el plásmido pcDNA3.1-Luc y selección con
10 geneticina. La línea celular SW1353/Luc-4 que expresaba constitutivamente luciferasa se aisló. Se distribuyeron células SW1353/Luc-4 en placas de 96 pocillos y se incubaron (sin CO2) durante 24 horas, después de lo cual se añadieron las diluciones del compuesto (sin dexametasona). Después de 24 horas de
15 incubación adicionales, se midió la expresión luciferasa usando el ensayo "LucLite". Ejemplo 9. Ensayos funcionales de MR y PR usando células T47D/MMTV-5 T47D/MMTV-5 es una línea celular de carcinoma mamario humano adherente que contiene receptores de mineralcorticoides (MR) y de
20 progesterona (PR) endógenos. Al igual que para la línea celular SW1353, células T47D se habían transfectado con el mismo plásmido pMAMneo-Luc y se seleccionaron líneas estables con geneticina. Se aisló una línea celular T47D/MMTV-5 que respondía a aldosterona (CE50ald 100 nM) y progesterona (CE50prog 10 nM) conduciendo la expresión de luciferasa.
25 Al igual que para el ensayo de GR para ensayar los antagonistas de MR
o de PR, las células T47D/MMTV-5 se incubaron con varias diluciones de los compuestos en presencia de 5xCE50 del aldosterol (CE50ald 100nM) o progesterona (CE50prog 10 nM) agonista respectivamente. Para cada ensayo, se preparó una curva de respuesta a la dosis tanto para aldosterona como para progesterona.
Se distribuyeron células T47D/MMTV-5 en placas de 96 pocillos (100 μl) en medio RPMI1640 + FCS tratado con carbón vegetal al 10%. Las células se incubaron durante 24 horas en la estufa con CO2. Se añadió un volumen de 100 μl de las diluciones del compuesto en medio + agonista (500 nM aldosterona; 50 nM progesterona) y las placas se incubaron adicionalmente durante 24 horas más después de lo cual se midió la expresión luciferasa. Ejemplo 10. Ensayos de unión de Selectividad
Se realizaron ensayos de unión de selectividad contra receptores humanos de estrógeno (ERα), progesterona (PR), andrógeno (AR) y mineralcorticoides (MR). Los ensayos de selectividad se realizaron en el mismo tampón de ensayo y volúmenes que en el ensayo de unión al GR y se usó DCC para separar el marcador libre del unido.
Ensayo de unión a mineralcorticoides: se obtuvo MR de células Sf9 infectadas con baculovirus recombinante que contenía MR y el MR se aisló de acuerdo con el método de Binart et al (Binart, N.; Lombes, M.; Rafestin-Oblin,
M. E.; Baulieu, E. E. Characterisation of human minerlocortcoid receptor expressed in the baculovirus system. PNAS US, 1991, 88, 10681-10685). Los compuestos se ensayaron frente a una dilución apropiada del MR (determinado para cada lote de receptor) con 2,4 nM de [3H]aldosterona (Perkin Helmer NET419) y se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente.
Ensayo de unión a estrógenos: los compuestos se ensayaron con respecto al desplazamiento de [3H]-estradiol 0,56 nM (Perkin Helmer NET517) de unión a ERα 0,5 nM (obtenido de PanVera 26467A) seguido de un periodo de incubación de 90 minutos a temperatura ambiente.
Ensayo de unión a progesterona: los compuestos se ensayaron con respecto al desplazamiento de [3H]-progesterona 3 nM (Perkin Helmer NET381) de unión PR 1 nM (obtenido de PanVera 24900). Este ensayo se incubó durante 120 minutos a 4ºC.
Ensayo de unión a andrógenos: los compuestos se ensayaron, por triplicado, con respecto al desplazamiento de [3H]-dihidrotestosterona 6 nM (Perkin Helmer NET453) de unión a PR 3 nM (obtenido de PanVera 24938).
Este ensayo se incubó durante una noche a 4ºC.
Los compuestos de la Tabla 2 seleccionados se ensayaron frente a los
receptores de MR, ER, PR, y AR. Todos los compuestos ensayados mostraron
valores de Ki superiores a 100 nM para los receptores de MR, ER, PR, y/o AR.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (II), para su uso en un método para tratar un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides,
    5 comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de dicho compuesto:
    imagen1
    en la que m y n son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 2; 10 y R3A
    y R1B son miembros seleccionados independientemente entre halógeno, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OR5, -SR6, -NR7R8, -L3C(O)R9 y -L4-S(O)2R10, en la que
    15 R5, R6, R7, y R8 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que R7 y R8 están unidos opcionalmente para formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos,
    20 R9 y R10 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y -NR11R12, en la que
    R11
    y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo,
    heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y
    L3 y L4 son miembros seleccionados independientemente entre un
    enlace y -NH-;
    en la que el trastorno o afección se selecciona de depresión mayor
    psicótica, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia,
    trastornos asociados a estrés, ganancia de peso inducida por
    antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos,
    deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis
    asociada con terapia interferón alfa, dolor crónico tal como dolor
    asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, psicosis
    postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés
    prematuros, migraña, obesidad, diabetes, enfermedades
    cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad,
    glaucoma, virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o síndrome de
    inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración tal como
    enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, mejora del
    conocimiento, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison,
    osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias tales como artrosis,
    artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedades relacionadas con la
    función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación,
    enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas,
    comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción,
    psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático,
    fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1 para dicho uso, seleccionado entre el grupo que consiste en
  3. 3.
    Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicha composición un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula:
    imagen1
    imagen1
    en la que m y n son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 2; y
    R3A
    5 y R1B son miembros seleccionados independientemente entre halógeno, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OR5, -SR6, -NR7R8, -L3C(O)R9 y -L4-S(O)2R10, en la que R5, R6, R7, y R8 son miembros seleccionados independientemente entre
    10 hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que R7 y R8 están unidos opcionalmente para formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos, R9 y R10 son miembros seleccionados independientemente entre
    15 hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y -NR11R12, en la que R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y L3 y L4 son miembros seleccionados independientemente entre un
    20 enlace y -NH-; en la que el trastorno o afección se selecciona de depresión mayor psicótica, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia,
    trastornos asociados a estrés, ganancia de peso inducida por antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos, deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis asociada con terapia interferón alfa, dolor crónico tal como dolor 5 asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés prematuros, migraña, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o síndrome de 10 inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, mejora del conocimiento, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias tales como artrosis, artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedades relacionadas con la
    15 función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular.
    20
  4. 4.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
  5. 5.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende de 1 a 2000 miligramos de dicho compuesto.
  6. 6.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicha composición está adaptada para la administración oral.
  7. 7.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 3 en forma de un comprimido.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, para su uso en un método en el
    imagen1
    5 que dicha modulación de un receptor de glucocorticoides es antagonizar un receptor de glucocorticoides.
  9. 9. Un compuesto que tiene la fórmula (II), para su uso en el método del tratamiento de un trastorno o afección modulando un receptor de
    10 glucocorticoides que incluye las etapas de poner en contacto un receptor de glucocorticoides con el compuesto y detectar un cambio en la actividad del receptor de glucocorticoides, siendo dicha fórmula (II) como se ha definido en la reivindicación 1 y siendo dicho trastorno o afección como se ha definido en la reivindicación 1.
    15
  10. 10. Uso de un compuesto de fórmula (II) para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides por administración del medicamento a un sujeto que necesita dicho tratamiento en una cantidad eficaz, en la que la fórmula (II) es como se
    20 ha definido en la reivindicación 1 y dicho trastorno o afección es como se ha definido en la reivindicación 1.
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