ES2347053T3 - Procedimiento de medicion de muestras solidas por resonancia magnetica nuclear. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de medición por resonancia magnética nuclear de protones de una muestra sólida colocada en un tubo (21) de muestras fabricado de vidrio cuya entrada está cerrada por un tapón (23), comprendiendo el procedimiento las etapas de: aplicar un impulso de inversión a dicha muestra sólida; aplicar un impulso de RF de lectura a dicha muestra sólida después del transcurso de un tiempo de demora de recuperación de inversión; recibir una señal de EIL después de un lapso del tiempo de demora Td de recepción después del fin de la aplicación de impulso de RF de lectura; obtener un espectro de resonancia magnética de protones sometiendo la señal de EIL a un procedimiento de conversión de Fourier; deshidratar la muestra sólida durante la medición conectando un pequeño agujero pasante proporcionado en el tapón (23) del tubo (21) de muestras con un tubo (24) que lleva a un desecante mantenido en un recipiente.
Description
Procedimiento de medición de muestras sólidas
por resonancia magnética nuclear.
La presente invención versa acerca de un
procedimiento de medición por resonancia magnética nuclear para
muestras sólidas en el que un espín nuclear de una muestra sólida
colocada en un campo magnético estático es excitado mediante el uso
de una bobina receptora, y, a continuación, se recibe una señal de
EIL (Emisión de Inducción Libre) emitida a partir del espín nuclear
así excitado y, acto seguido, se la somete a un procedimiento de
conversión de frecuencias, obteniendo con ello un espectro de RMN
(Resonancia Magnética Nuclear)-RI (Recuperación de
Inver-
sión).
sión).
En el documento WO 99/42852 se describe una
técnica espectroscópica de resonancia magnética nuclear que se
aplica a muestras sólidas que experimentan un movimiento de traslado
para el análisis químico de las muestras sobre una cinta
transportadora que pasa a través de un módulo detector. Se hace
pasar a las muestras a través del módulo detector a una velocidad v
predeterminada, en el cual se proporciona un campo magnético B_{0}
constante, espacialmente uniforme, sustancialmente paralelo a la
dirección de la velocidad v y un impulso de campo B_{1} de
radiofrecuencia transversal al campo B_{0}. Acto seguido, se usan
parámetros seleccionados de resonancia magnética nuclear
provenientes de las muestras que pasan por el modulo detector para
determinar la composición química o los cambios en las mismas.
Los parámetros incluyen el tiempo de relajación
T_{1}, que se mide captando una señal de EIL en una secuencia de
inversión-recuperación.
B.M. Fung et al., en "Line Narrowing in
Solid-State Proton NMR with Acquisition Delay",
Journal of Magnetic Resonance Series A, Vol. 123, 1996, páginas
56-63, describe un estrechamiento de líneas en
espectros de RMN de estado sólido de protones captados en un
experimento de impulso único con demora de captación. Los picos
anchos se filtran desechando la porción inicial de la emisión de
inducción libre antes de llevar a cabo la transformación de
Fourier. Los autores han examinado el fenómeno del estrechamiento de
líneas en la RMN de protones en sólidos orgánicos mediante el
estudio de varios aminoácidos, de sus análogos
N-deuterados y de algunos compuestos aromáticos.
También se compara el efecto de la demora en la captación en la RMN
^{19}F de CaF_{2} y en la RMN ^{1}H de los sólidos
orgánicos.
En años recientes, se han venido usando un
procedimiento de espectroscopia del infrarrojo cercano (NIR), un
procedimiento de difracción de rayos X en polvo o un procedimiento
de RMC de sólidos como procedimientos para medir físicamente una
muestra sólida. Sin embargo, estos procedimientos de medición son
poco ventajosos, por ejemplo, porque no puede llevarse a cabo un
análisis cuantitativo sin referencias, porque el límite de detección
es elevado, porque la intensidad de la señal depende del tamaño de
un cristal y porque la forma específica del cristal, tal como una
forma amorfa, no puede ser detectada.
Por otra parte, se ha venido usando de forma
generalizada un procedimiento de RMN de protones (RMP) como medio
de medición de una muestra disuelta en una solución.
Los protones una elevada proporción de
abundancia natural y son superiores en sensibilidad de detección que
otros elementos, y, por ende, son adecuados para el análisis.
El procedimiento de RMP se lleva a cabo de tal
modo que los protones situados en un campo magnético estático son
irradiados con un campo magnético de RF, y el cambio energético de
los protones resonantes con el campo magnético de RF se registra
como una señal eléctrica.
El principio de la resonancia magnética nuclear
de protones es como sigue.
Un núcleo atómico tiene un imán diminuto
(momento magnético del espín). El momento magnético del espín de un
protón situado en un entorno no magnético mira en una dirección
aleatoria. Cuando este se sitúa en un campo magnético estático
(dirección +Z), el momento magnético inicia la precesión de Larmor
con un ángulo ligeramente oblicuo con respecto a un eje H0 del
campo magnético. Su velocidad angular \omega0 es proporcional a la
intensidad H0 del campo magnético.
El símbolo \gamma se denomina relación
giromagnética, y es una constante intrínseca de un núclido. La fase
rotativa está en desorden, y está distribuida de manera uniforme con
una forma verticalmente cónica.
Hay un exceso de grupos en la dirección hacia
arriba en el campo magnético, y el vector M resultante de estos
grupos sigue la dirección +Z. Estos son grupos de espín que son
tratados como protagonistas del fenómeno de la RMN.
Para obtener una señal de RMN, se irradia desde
el eje X una onda de radio que tiene la misma velocidad angular que
la del movimiento de precesión.
En consecuencia, los grupos de espín absorben la
energía de la onda de radio para producir los componentes
vectoriales Mx y My. Puede obtenerse una señal de RMN detectando el
componente vectorial My mediante el uso de una bobina receptor
colocada en la dirección y.
Si la onda de radio es un impulso, se hace
referencia, por ejemplo, a la irradiación de un impulso de 90 grados
o un impulso de 180 grados. Los valores del ángulo de inclinación,
como 90 grados o 180 grados, son especificados por un ángulo en el
cual un espín está inclinado desde la dirección +Z. El ángulo de
inclinación puede ser cambiado mediante la anchura del impulso
(microsegundos) y la intensidad del impulso.
Una corriente eléctrica detectada por la bobina
receptora se denomina "EIL" (Emisión de Inducción Libre) y su
intensidad se maximiza cuando se cortan los impulsos irradiados, y
se atenúa con el transcurso del tiempo.
Se obtiene la órbita de un momento magnético M
durante un proceso de relajación registrando la intensidad de una
corriente eléctrica producida por una bobina detectora cuando se
irradia un impulso de 90 grados. El procedimiento de medición se
denomina procedimiento de RI (Recuperación de inversión).
En este procedimiento se usa a menudo,
especialmente, una secuencia de impulsos de
(180º-\tau-90º)n, y también se aplica, por
ejemplo, al estudio de las propiedades de un material compuesto o a
la IRM en el campo de la medicina.
A continuación se explicará el procedimiento de
RI usando este secuencia de impulsos de
(180º-\tau-90º)n.
Las direcciones de los momentos magnéticos de
los espines de los protones en un estado estacionario coinciden con
la dirección Z. Por lo tanto, el vector resultante de los mismos
está presente en +Zo. La irradiación de un impulso de 180 grados
sobre los mismos permite que la dirección de los espines de los
protones efectúe una inversión de 180 grados y, por ende, que miren
en la dirección -ZO.
Para registrar este estado, se irradia un
impulso de 90 grados después del transcurso de \tau segundos
después de completar la irradiación del pulso de 180 grados. El
vector toma una posición de 180º+90º (posición de 270 grados) si es
inmediatamente después de la irradiación del impulso de 180 grados.
Por lo tanto, la señal de RMN se convierte en una señal negativa
máxima.
Si la secuencia de impulsos de
(180º-\tau-90º)n es irradiada una pluralidad de
veces mientras se cambia el valor \tau para registrar un cambio
en la señal de RMN con respecto al valor \tau, puede obtenerse
una curva de relajación longitudinal que resulta de un único protón
y que se dibuja según la siguiente ecuación:
en la que T1 es el tiempo durante
el cual el espín nuclear que encara la dirección -ZO vuelve al
estado inicial de encarar la dirección +ZO, y se denomina tiempo de
relajación del retículo del espín o tiempo de relajación
longitudinal
(T1).
La Fig. 7 traza esta curva de relajación
longitudinal.
El valor de la curva de relajación longitudinal
se recupera para ser la intensidad de señal de cero después de
0,693T1 segundos, y alcanza un estado sustancialmente saturado
después de 5T1 segundos.
El valor de T1 da un valor intrínseco al entorno
de un protón y, por ende, puede usarse para obtener información de
una molécula. Por ejemplo, el valor de T1 refleja una distancia
entre moléculas en el polvo, y puede usarse como información que
muestra una diferencia en la estructura molecular.
En un procedimiento en el que se recibe la señal
de la RMN, una corriente eléctrica inducida por una bobina
desaparece con el avance de la relajación transversal inmediatamente
después de acabar la irradiación del impulso de 90 grados. Esto lo
registra una señal de EIL (Emisión de Inducción Libre), y es una
señal de espectro espaciotemporal cuando el eje de la abscisa
muestra el tiempo. La señal de EIL se atenúa en exp(-/T2), expresión
en la que T2 se denomina tiempo de relajación transversal,
dependiente de un entorno en el que se sitúan los protones, y es un
elemento de información químicamente importante.
Lo que se denomina espectro de RMN, cuya abscisa
muestra un dominio de frecuencias, puede detectarse sometiendo esta
señal de EIL a una transformada de Fourier.
- Bibliografía 1 no de patente: Journal of American Chemical Society 121, 11554-11557 (1999)
- Bibliografía 2 no de patente: Australian Journal of Soil Research 38, 665-683 (2000)
- Bibliografía 3 no de patente: Solid State Nuclear Magnetic Resonance 15, 239-248 (2000)
- Bibliografía 4 no de patente: Journal of Chemometrics 13, 95-110 (1999)
Viene siendo de conocimiento generalizado que el
procedimiento de RMN-RI mencionado más arriba es
inadecuado para la medición de muestras sólidas.
Según el procedimiento de RMN-RI
convencional, una señal de espectro de una señal EIL se ve influida
por los protones de las moléculas del agua contenida en una muestra
sólida, por lo que no aparecen con claridad otras señales
necesarias de protones.
Presumiblemente, la razón es que los protones
que ocupan diversas partes de una molécula del cristal tienen
tiempos de relajación transversal T2 mutuamente diferentes en la
muestra sólida y, por ello, se entremezclan señales que tienen una
pluralidad de tiempos de relajación transversal T2 con la señal de
EIL.
Por lo tanto, aunque esto se examine según el
procedimiento de RI, únicamente se obtendrá la señal de EIL en la
que los tiempos de relajación transversal T2 se mezclan y se
promedian entre sí.
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención proporcionar un procedimiento de medición de muestras
sólidas mediante resonancia magnética nuclear que es capaz de medir
selectivamente un protón específico en una molécula en el que el
espectro de la RMN-RI se mide de tal manera que se
sitúa una célula en una bobina receptora de una señal de RMN y, a
continuación, se inserta una muestra sólida en esta célula. Este
objeto se consigue mediante un procedimiento según se define en la
reivindicación 1.
Lo que antecede y otras ventajas,
características y efectos de la presente invención se harán
evidentes con la siguiente descripción, dada con referencia a los
dibujos adjuntos.
La Fig. 1 es un diagrama de bloques de sistema
de un aparato de medición que lleva a cabo un procedimiento de
medición de muestras sólidas mediante resonancia magnética nuclear
de la presente invención.
La Fig. 2 es una vista seccional longitudinal
que muestra un tubo 21 de muestras en el que se coloca una muestra
que es un polvo sólido.
La Fig. 3 muestra una estructura interna de una
cámara 29 de medición mediante RMN.
La Fig. 4(a) muestra la forma de onda de
una señal de alta frecuencia suministrada a una bobina receptora 7
y la forma de onda de una señal de EIL del receptor, y la Fig.
4(b) es un gráfico que muestra una señal de EIL que ha sido
observada y que aún no ha experimentado un ajuste de fase.
La Fig. 5(a) muestra la forma de onda del
espectro de frecuencia de una señal de EIL del receptor cuando el
tiempo de demora Td de recepción es 0, y la Fig. 5(b) muestra
la forma de onda del espectro de frecuencia de una señal de EIL del
receptor cuando el tiempo de demora Td de recepción es de 14
segundos.
La Fig. 6 es un gráfico del tiempo de relajación
longitudinal que muestra un análisis polimórfico en cristales de un
polvo de arginina.
La Fig. 7 es un gráfico que muestra una curva de
relajación longitudinal que resulta de un único protón.
- 2
- Generador de RF
- 3
- Programador de impulsos
- 4
- Puerta de RF
- 5
- Amplificador de potencia de RF
- 6
- Conmutador T/R
- 7
- Bobina receptora
- 8
- AMP-RF
- 9
- AMP-FI
- 10
- Detector de fase
- 11
- AMP-AD
- 12
- Filtro de paso bajo
- 13
- Convertidor A/D
- 14
- CPU
- 21
- Tubo de muestras
- 23
- Tapón
- 24
- Tubo de resina
- 27
- Recipiente
- 28
- Condensador
- 29
- Cámara de medición mediante RMN
- 30
- Placa del circuito de sintonización
- 31
- Terminal
La Fig. 1 es un diagrama de bloques de un
aparato de medición mediante RMN para realizar el procedimiento de
medición de muestras sólidas mediante resonancia magnética nuclear
de la presente invención.
El aparato de medición mediante RMN incluye un
generador 2 de RF que genera una serie de señales de alta frecuencia
que tienen una frecuencia constante (por ejemplo, 300 MHz), un
programador 3 de impulsos que genera una señal de impulsos para su
modulación, como un impulso de 90 grados o un impulso de 180 grados,
una puerta 4 de RF que aplica una modulación de impulsos a la señal
de alta frecuencia generada por el generador de RF, y un
amplificador 5 de potencia de RF que amplifica una señal de alta
frecuencia que ha experimentado una modulación de impulsos hasta
algunas decenas de vatios.
Una señal de impulsos de alta frecuencia
amplificada por el amplificador 5 de potencia de RF pasa por el
conmutador 6 de T/R en modo de transmisión y es aplicada a la
bobina receptora 7. La señal de impulsos de alta frecuencia
aplicada a la bobina receptora 7 es irradiada sobre una muestra
insertada en la bobina receptora 7.
Resultante de la irradiación de la señal de
impulsos de alta frecuencia, una corriente eléctrica de RF producida
en la bobina receptora 7 por medio de la inversión del espín de los
protones de la muestra pasa a través del conmutador 6 de T/R en
modo de recepción, luego pasa a través del AMP-RF 8
y del AMP-FI 9, y entra en el detector 10 de fase.
Esta señal así recibida es una señal de EIL espaciotemporal. La
señal de EIL que ha sido sometida a la detección de fase por parte
del detector 10 de fase se convierte en una señal que reside en una
gama de frecuencias audibles. Una vez que esta señal de EIL pasa a
través del AMP-AD 11, se elimina una componente de
RF de la señal de EIL en el filtro 12 de paso bajo. Después de pasar
a través del convertidor A/D 13, la señal de EIL es introducida en
la CPU 14 en forma de señal digital espaciotemporal y se almacena en
una memoria dada.
La señal digital espaciotemporal almacenada en
la memoria de la CPU 14 es sometida a una transformada de Fourier
en la CPU 14, y entonces se convierte en lo que se denomina una
señal del espectro de RMN del dominio frecuencial.
La Fig. 2 presenta un tubo 21 de muestras en el
que se coloca una muestra que es un polvo sólido. El tubo 21 de
muestras comprende un tubo grueso 22 de vidrio y un tapón resinoso
23 con el que se cierra la entrada del tubo. Por ejemplo, puede
usarse resina de tetrafluoroetileno como la resina recién
nombrada.
Para colocar una muestra en el tubo 21 de
muestras, se inserta la muestra en primer lugar en el tubo 22 de
vidrio y, a continuación, se cierra la entrada del tubo 22 de vidrio
con el tapón 23. El tapón 23 tiene un pequeño orificio por el que
se hace pasar agua. Conectado a este pequeño orificio hay un tubo de
resina que conduce hasta un agente deshidratante, descrito
posteriormente.
La Fig. 3 muestra el interior de una cámara 29
de medición mediante RMN. La cámara 29 de medición mediante RMN
está llena de un gas, como aire o nitrógeno. Un campo magnético H
penetra verticalmente el interior de la cámara de medición.
El tubo 21 de muestras que incluye una muestra
se coloca de forma inclinada en la cámara 29 de medición mediante
RMN. Se inserta un tubo 24 de resina en el tapón 23 ajustado en el
tubo 21 de muestras.
Un cambio en la temperatura influye en el tiempo
de relajación longitudinal y, por ello, se recomienda controlar el
tubo 21 de muestras para que el tubo 21 de muestras mantenga una
temperatura constante. Además, existe la necesidad de medir a la
misma temperatura todas las muestras entre las que se busca una
comparación.
Para medir una muestra susceptible al agua, se
coloca un recipiente 27 que contiene un desecante en la parte
superior de la cámara 29 de medición mediante RMN. El extremo del
tubo 24 de resina del tubo 21 de muestras se conecta al recipiente
27 que contiene el desecante. En consecuencia, puede evitarse la
producción de un hidrato durante la medición, y pueden obtenerse
datos en los que la influencia del agua añadida es
insignificante.
El tubo 21 de muestras se sitúa de tal modo que
la muestra coincida con la parte central de la bobina receptora 7,
enrollada como un solenoide. Los terminales de la bobina receptora 7
están conectados a un condensador 28 de una placa 30 del circuito
de sintonización unida a la cámara 29 y a otro terminal 31,
respectivamente.
La Fig. 4(a) muestra la forma de onda de
una señal de alta frecuencia suministrada a la bobina receptora 7 y
la forma de onda de una señal de EIL del receptor.
En primer lugar, se suministra una señal de
impulsos de 180 grados a la bobina receptora 7. En consecuencia, el
estado energético de un protón que reside en la muestra alcanza lo
que se denomina un estado de alta energía, y las direcciones de los
momentos magnéticos efectúan simultáneamente una inversión de 180
grados en la dirección negativa.
A continuación, se detiene durante \tau
segundos una operación de transmisión. El nivel energético desciende
por la relajación longitudinal durante este periodo de \tau
segundos.
A continuación, se irradia un impulso de 90
grados para observar un fenómeno en el que el protón vuelve al
estado estacionario.
Después de irradiar el impulso de 90 grados, el
sistema de medición se pone en modo de recepción y se observa la
forma de onda de una señal de EIL del receptor general para la
bobina receptora 7.
En la presente invención, después de entrar en
el modo de recepción, el ordenador empieza a almacenar la señal de
EIL del receptor después de un tiempo de demora Td de recepción. Por
lo tanto, las señales recogidas hasta que transcurre el tiempo de
demora Td de recepción después de haber entrado en el modo de
recepción son excluidas del almacenamiento. El tiempo de demora Td
de recepción se fija durante la medición.
Si el tiempo de demora Td de recepción se fija
de modo que sea demasiado breve, se dará un caso en el que se
mezclará ruido en la proximidad del centro del espectro de
frecuencias y, por ello, se ocultará una señal débil. Por lo tanto,
se recomienda fijar el tiempo de demora Td de recepción para que sea
prolongado. Si el tiempo de demora Td de recepción se fija de modo
que sea demasiado prolongado, se debilitará la intensidad de la
señal. Por lo tanto, el tiempo de demora Td de recepción se fija
para que caiga dentro de un intervalo adecuado (por ejemplo, de 5 a
20 microsegundos, preferentemente de 10 a 15 microsegundos). En
consecuencia, la proporción entre la intensidad (es decir, la
señal) del espectro y una señal innecesaria (es decir, el ruido) se
fija para que alcance un máximo.
La señal de EIL del receptor almacenada es
sometida a una transformada de Fourier por un ordenador para que
presente una forma de onda de la señal de RMN en un dominio de
frecuencias. Se da salida a esta forma de onda de la señal de RMN y
se graba.
La secuencia de impulsos de
(180º-\tau-90º) mencionada más arriba puede
aplicarse a un fragmento de \tau una sola vez o n veces. Si la
secuencia de impulsos se aplica una sola vez, la entrada de la señal
digital espaciotemporal a la CPU 14 es sometida sin cambios a la
transformada de Fourier. Por otra parte, si la secuencia de
impulsos se aplica n veces, se hace una media n veces con la entrada
de la señal digital espaciotemporal a la CPU 14, y luego se la
somete a la transformada de Fourier. Este segundo caso es
preferible, porque los valores alejados del valor medio pueden
excluirse al hacer la media de la señal de EIL del receptor, aunque
se consume más tiempo de medición.
Después de acabar de aplicar la secuencia de
impulsos de (180º-\tau-90º) una vez o n veces, se
aplica nuevamente, una vez o n veces, otra secuencia de impulsos de
(180º-\tau-90º), en la que el valor de \tau se
ha cambiado. De esta forma se aplica una secuencia de impulsos de
(180º-\tau-90º) mientras se cambia el valor de
\tau poco a poco desde cero hasta el periodo que es
aproximadamente cinco veces el del tiempo T_{1} de relajación
longitudinal.
Mediante este procedimiento puede obtenerse una
forma de onda de la señal de EIL del receptor en la que el tiempo
\tau es una variable. El ordenador somete a esta forma de onda de
la señal de EIL del receptor a una transformada de Fourier, y
obtiene una forma de onda del espectro de frecuencias.
En el presente documento se describirá un
procedimiento de tratamiento deseable de las señales.
Es permisible que la señal de EIL obtenida según
lo anterior se multiplique por una función de ventana, como la
exponencial o la gaussiana, que tenga una intensidad adecuada para
eliminar el componente de ruido, y después se aplica una
transformada de Fourier.
En la mayoría de los casos, un espectro de
frecuencia obtenido por la transformada de Fourier va acompañado
por una distorsión en la línea base.
La señal observada de EIL tiene una apariencia
como la de la Fig. 4(b). Sin embargo, esta se obtiene
observando el movimiento giratorio de un vector de magnetización
procedente de una dirección. El movimiento real es un movimiento
giratorio. Lo que se precisa para convertir esto en un espectro es
un ángulo a un primer punto de observación desde una dirección de
observación (valor de fase de orden 0; PhC0), y un ángulo desde el
primer punto de observación a un segundo punto de observación
(valor de fase de 1^{er} orden; PhC1). Puede obtenerse un
espectro correcto de frecuencias sometiendo esto a una transformada
de Fourier.
Por lo tanto, se efectúa un ajuste provisional
de fase con respecto a la señal de EIL mediante el uso de un valor
intrínseco de fase de 1^{er} orden de una condición de medición y
un valor de fase de orden 0 que puede fijarse grosso modo a
partir de la intensidad de ambos extremos de un espectro.
El valor de fase de 1^{er} orden usado aquí
puede obtenerse ajustando la fase, de modo que no ocurra un cambio
extremo en la forma del espectro en un intervalo en el que se ejerza
la influencia de una señal de retorno y en un intervalo en el que
la influencia de una señal de retorno no se ejerza por el uso de un
espectro medido con un filtro digital apropiado. Una vez que se
fija este valor, puede usarse el mismo valor, a no ser que cambie
la condición de la medición (condición de recepción).
A diferencia del valor de fase de 1^{er}
orden, el valor de fase de orden 0 no es constante, dependiendo de
la medición. Existe la posibilidad de que esta cambie gradual y
continuamente incluso durante una serie de mediciones. Por lo
tanto, se lleva a cabo un ajuste de fase de orden 0 de manera
precisa con respecto a un espectro en el que se han llevado a cabo
provisionalmente ajustes de fase de 1^{er} orden y de 2º
orden.
Este ajuste de fase preciso de orden 0 se lleva
a cabo simultáneamente con el cálculo de una línea base
distorsionada del espectro. Sea r_{0} la parte real del espectro
que ha experimentado un ajuste de fase, sea i_{0} la parte
imaginaria del mismo, y sea PhC0 el valor de fase de orden 0 que ha
de ser corregido partiendo del estado actual. La parte real r del
espectro que ha experimentado el ajuste verdadero de fase se expresa
como sigue.
Por ejemplo, puede considerarse que una línea
base que forme una curva sinusoidal es consecuencia de la falta de
precisión de que la fuerza de la señal se produzca inmediatamente
después de que el inicio de la operación de recepción pueda ser
aplicada como línea base distorsionada. En este caso, la línea base
lbas se expresa con respecto a la frecuencia x como sigue.
Se ha mencionado la curva sinusoidal como un
ejemplo, y, por lo tanto, pueden usarse, asimismo, otras funciones
de línea base según las circunstancias.
Los cinco coeficientes, PhC0, A, B, C y D se
calculan según el procedimiento de los mínimos cuadrados para que
los dos valores (r y lbas) coincidan entre sí de la mejor manera en
la parte exterior del espectro. Si una muestra tiene dificultades
para encontrar un patrón específico de la línea base, puede llevarse
a cabo una corrección de fase para que el exterior de un espectro
típico de frecuencia sea considerado como patrón de línea base y
otros espectros de frecuencia se vuelvan análogos a este.
Dado que el valor de PhC0 calculado de esta
manera fluctúa por la influencia del ruido, se efectúan correcciones
al calcularlo a partir de los valores precedente y subsiguiente
para crear un cambio continuo, y se fija un valor preciso de la
fase de orden 0. Se lleva a cabo una corrección de fase usando este
valor, y se obtiene un espectro de frecuencias correspondiente a
cada tiempo \tau.
Si se efectúan correcciones de la línea base
usando el valor de una variable calculada para la línea base, puede
obtenerse un espectro de frecuencia que puede considerarse un
"patrón de polvo x patrón gaussiano", excluyendo un caso en el
que existe una interacción específica
dipolo-dipolo.
Sin embargo, dado que el término de la línea
base usa muchas variables, se producen errores con facilidad como
consecuencia de la influencia del ruido. Además, dado que la
cantidad de desplazamiento de la línea base es proporcional a la
intensidad de la señal entera, no se apreciará ningún cambio en el
resultado analítico de una curva de relajación longitudinal si no
se efectúan correcciones de la línea base.
Por lo tanto, si el error llega a ser grande, es
permisible proseguir a la siguiente etapa del procedimiento sin
llevar a cabo una corrección de la línea base. Si una muestra tiene
dificultades para encontrar un patrón específico de la línea base,
no puede llevarse a cabo una corrección de la línea base, pero, de
la misma manera que antes, no existe necesidad alguna de efectuar
una corrección de la línea base.
Hay un caso en el que un espectro de frecuencias
en el que se ha corregido la fase o similar sigue incluyendo un
ruido no insignificante. En este caso, se usa un filtro digital de
aplanamiento para eliminar el ruido. Como filtro digital de
aplanamiento que puede usarse aquí pueden mencionarse un filtro FFT,
un filtro Savitzky-Golay o un filtro de media
móvil. Si aquí se usa el filtro FFT, ello es equivalente a que se
aplique un procedimiento de aplanamiento a un espectro
espaciotemporal (señal de EIL). El procedimiento de aplanamiento
puede llevarse a cabo cuando se obtiene el espectro de base de
tiempos.
En la Fig. 5(a) y la Fig. 5(b) se
muestran ejemplos de la forma de onda del espectro de frecuencias de
una señal obtenida de EIL de receptor. La Fig. 5(a) y la
Fig. 5(b) son gráficos que muestran una comparación entre la
forma de onda del espectro de frecuencias que aparece cuando el
tiempo de demora Td de recepción es 0 y la forma de onda del
espectro de frecuencias que aparece cuando el tiempo de demora Td de
recepción se fija a 14 microsegundos en la forma de onda del
espectro de frecuencias de una señal de EIL de receptor de una
RMN-RI. El eje de las ordenadas muestra la
intensidad del espectro, mientras que el eje de las abscisas muestra
la frecuencia relativa (unidad: ppm) en la base del pico de la
señal (4,5 ppm) de un protón del agua.
Las cuatro formas de onda de la Fig. 5(a)
son formas de onda de un espectro de frecuencias que aparen cuando
el tiempo de demora de Td de recepción es 0.
Las cuatro formas de onda de la Fig. 5(a)
son formas de onda de un espectro de frecuencias que aparen cuando
el tiempo de demora de Td de recepción se fija a 14
microsegundos.
En la Fig. 5(a) y la Fig. 5(b),
las formas de onda de más a la izquierda aparecen cuando la anchura
AI del impulso de una señal de impulsos de 90 grados es de 2
microsegundos; las segundas formas de onda desde la izquierda
aparecen cuando la anchura AI del impulso de una señal de impulsos
de 90 grados es de 5 microsegundos; las terceras formas de onda
desde la izquierda aparecen cuando la anchura AI del impulso de una
señal de impulsos de 90 grados es de 10 microsegundos; y las formas
de onda de más a la derecha aparecen cuando la anchura AI del
impulso de una señal de impulsos de 90 grados es de 13
microsegundos.
Dado que el que la anchura AI del impulso sea 13
segundos funciona de la manera más apropiada como una señal de
impulsos mediante la cual gire 90 grados el espín de un protón, en
lo que sigue se dará una descripción prestando atención a las
formas de onda de más a la derecha de las Figuras 5(a) y
5(b).
Como formas de onda de más a la derecha de las
Figuras 5(a) y 5(b) se dibuja una pluralidad de formas
de onda. Estas se distinguen entre sí en el tiempo \tau desde el
final de la aplicación de una señal de impulsos de 180 grados hasta
el inicio de la aplicación de una señal de impulsos de 90 grados. En
este gráfico, el tiempo \tau tiene varias decenas de fases
temporales que oscilan entre sustancialmente cero segundos y 70
segundos.
En la Fig. 5(a), en cualquier punto
temporal \tau, las formas de onda del espectro distintas de los
protones innecesarios, como el del agua, no aparecen de forma
prominente. En otras palabras, la mayor parte de las mismas son
señales del protón del agua cerca de 0 ppm. Sin embargo, en la Fig.
5(b) las formas de onda del espectro que tienen el pico en
frecuencias distintas del protón del agua aparecen en cualquiera de
los dos lados del espectro de RMN del protón del agua.
En cuanto a los espectros que tienen los picos,
respectivamente, al lado izquierdo o al derecho del espectro de RMN
del protón del agua, el tiempo \tau se pone en el eje de las
abscisas, y la intensidad del espectro se traza en el eje de las
ordenadas, creando así una curva de relajación longitudinal. La
curva de relajación longitudinal del protón seleccionado se
denomina a veces "curva de relajación longitudinal
seleccionada".
La curva de relajación longitudinal seleccionada
es una curva que tiene una inclinación que difiere de la de la
curva de relajación longitudinal del protón del agua, y, por ende,
es distinguible de la curva de relajación longitudinal del protón
del agua.
Puede cuantificarse una pluralidad de los tipos
de protones contenidos en una muestra sólida registrando la curva
de relajación longitudinal seleccionado y efectuando un análisis de
regresión.
Este procedimiento, que no forma parte de la
presente invención, se lleva a cabo basándose en la suposición de
que (1) una muestra individual medida es una mezcla que comprende
una pluralidad de sustancias componentes que difieren en su forma
cristalina, y de que (2) el protón de cada sustancia componente
tiene un tiempo de relajación longitudinal T_{1} diferente.
Con la suposición de que la curva de relajación
longitudinal seleccionada se forme de la suma lineal de una
pluralidad de curvas de relajación longitudinal que difieren en el
tiempo de relajación longitudinal T_{1}, el ajuste se lleva a
cabo usando la curva de regresión, posibilitando así la obtención
automática del valor y la proporción estructural de T_{1} de las
curvas de relajación longitudinal que forman la curva de relajación
longitudinal seleccionada.
En lo que sigue, se describirá con mayor detalle
la técnica del análisis de regresión, que no forma parte de la
presente invención.
En la frecuencia específica de un espectro
obtenido de frecuencias, se traza la intensidad de la señal
correspondiente a un tiempo de espera (\tau) variable para
obtener la curva de relajación longitudinal seleccionada mencionada
más arriba.
Preferentemente, se usa como "frecuencia
específica" no una frecuencia cercana a aproximadamente 0 ppm,
tal como se ha descrito más arriba, sino una frecuencia cuya
intensidad se mantiene en cierta medida y que es pequeña en la
influencia de la señal del ruido del agua u otros.
Además, es permisible usar un valor integral
intensidad de la señal que caiga dentro de un intervalo específico
de frecuencias, en vez de una intensidad de la señal en una
frecuencia específica. En este caso, puede considerarse asimismo
que aquí se ha llevado a cabo un procedimiento de aplanamiento.
La proporción de la abundancia de constituyentes
se determina efectuando un análisis de regresión con la suposición
de que una curva de relajación longitudinal seleccionada aquí es la
suma de los constituyentes que tienen sus respectivos valores de
T_{1}. La fórmula matemática usada al efecto es la que sigue:
en la que T_{1} es el tiempo de
relajación longitudinal, -H_{0} es la intensidad inicial
inmediatamente después de la aplicación de un impulso de 180
grados, f es un coeficiente (es decir, una proporción de la
intensidad de la señal que es igual a la proporción de abundancia de
los constituyentes), i es un sufijo que muestra cada constituyente,
y n es el número total de
constituyentes.
Idealmente, H_{0} es 2 aquí. Sin embargo, en
la práctica, H_{0} es ligeramente menor que 2, debido, por
ejemplo, a la imprecisión de un impulso de 180 grados. Aunque no
ocurra un problema crucial ni siquiera si el análisis se realiza en
este estado, se consume mucho tiempo para la convergencia en el
procedimiento de los mínimos cuadrados. Por lo tanto, se formula la
ecuación f'=fH_{0}/2, y, a continuación, se transforma,
obteniendo así la siguiente fórmula.
Aquí, el segundo término es un término constante
que no depende del tiempo \tau, y, por ende, puede llevarse a
cabo un cálculo fijando este término en una constante C.
Además, dado que es apropiado que el eje x, que
muestra el tiempo \tau use, como se muestra en la Fig. 6, una
representación logarítmica, se formula la ecuación s=ln \tau y se
transforma. En consecuencia, se obtiene la siguiente fórmula
en la que Si es un valor
logarítmico del tiempo de relación longitudinal
T1i.
Usando esta fórmula, la optimización se lleva a
cabo según el procedimiento de los mínimos cuadrados, y se calculan
el tiempo de relajación longitudinal de cada constituyente y el
coeficiente del mismo. El debido coeficiente f y el debido valor de
H_{0} pueden calcularse a partir de f' y C. En la mayoría de los
casos prácticos, el valor de H_{0} tiene poca diferencia en cada
constituyente y, por ende, puede llevarse a cabo una sustitución
entre f' y f.
Si los constituyentes son significativamente
diferentes entre sí en el tiempo de relajación longitudinal T_{1},
y son suficientes en sus cantidades respectivas, el valor de
T_{1} y la proporción de abundancia de cada constituyente pueden
obtenerse con cierto grado de precisión aunque se lleve a cabo un
cálculo con respecto a una muestra solamente.
Sin embargo, si los constituyentes son similares
entre sí en el tiempo de relajación longitudinal T_{1}, o si los
constituyentes específicos de una muestra que deba medirse son
sumamente pequeños en cantidad, el error se hará grande. Para
evitar esto, se lleva a cabo un análisis según el procedimiento no
lineal de los mínimos cuadrados con respecto a una pluralidad de
muestras que contienen constituyentes comunes. Esto posibilita la
mejora de la precisión en el valor de T_{1} de cada constituyente,
y la medición de la proporción de abundancia del mismo con gran
precisión.
(Que no forman parte de la presente
invención)
Se evaluó según el procedimiento de la
RMN-RI la capacidad cuantitativa de una sustancia
amorfa mezclada con un polvo de arginina.
Esto se midió con un aparato de mediciones
mediante RMN INOVA 300, fabricado por Varian, Inc. Se usó arginina
como muestra.
La Fig. 6 es un gráfico del tiempo de relajación
longitudinal que muestra un análisis polimórfico en cristales del
polvo de arginina. El eje de las ordenadas muestra la intensidad de
la señal, y el eje de las abscisas muestra el tiempo \tau
(logaritmo) que media entre el fin de la aplicación de un impulso de
180 grados y el comienzo de la aplicación de un impulso de 90
grados. El carácter de referencia a representa un producto
pulverizado obtenido mediante la pulverización de un polvo crudo de
arginina anhidra mediante el uso de un mortero de ágata, el
carácter de referencia b representa una muestra en la que el
producto pulverizado es añadido a un polvo crudo de arginina en un
70%, el carácter de referencia c representa una muestra en la que
el producto pulverizado es añadido a un polvo crudo de arginina en
un 50%, el carácter de referencia d representa una muestra en la
que el producto pulverizado es añadido a un polvo crudo de arginina
en un 20%, y el carácter de referencia e representa el polvo crudo
de arginina.
Los gráficos se basan en la suma de las señales
de EIL de los constituyentes, que difieren en el tiempo de
relajación.
En estas muestras en polvo se contienen tres
tipos de polvos, es decir, cristales de arginina, sustancias
amorfas de arginina y agregados. Sea representado el tiempo de
relajación longitudinal T_{1} del cristal de arginina por T1a,
sea representado el tiempo de relajación longitudinal T_{1} de la
sustancia de arginina amorfa por T1b, y sea representado el tiempo
de relajación longitudinal T_{1} del agregado por T1c. La
intensidad de la señal Gtotal puede expresarse como sigue.
En esta ecuación, fa, fb y fc representan las
proporciones entre los constituyentes.
Si se lleva a cabo la medición de una pluralidad
de \tau, puede obtenerse una pluralidad de ecuación, cada una de
las cuales es la mencionada arriba. Dado que pueden formularse
ecuaciones simultáneas en las que T1a, T1b, T1c, fa, fb y fc son
desconocidos, T1a, T1b, T1c, fa, fb y fc pueden determinarse
resolviendo las ecuaciones. Puede usarse un procedimiento
estadístico, como el procedimiento no lineal de los mínimos
cuadrados, o el procedimiento de cálculo de la máxima probabilidad,
en proporción con un aumento en el número de los puntos de
medición, y, con ello, naturalmente, aumenta la precisión.
En base a los gráficos de la Fig. 6, se
resolvieron las ecuaciones simultáneas empleando el análisis
estadístico. Como resultado, se obtuvieron los siguientes
valores.
En el producto pulverizado obtenido mediante la
pulverización de un polvo crudo de arginina anhidra mediante el uso
de un mortero de ágata, la proporción de constituyentes fue como
sigue.
En la muestra en la que se añade el producto
pulverizado a un polvo crudo de arginina en un 70%, la proporción
de constituyentes fue como sigue.
En la muestra en la que se añade el producto
pulverizado a un polvo crudo de arginina en un 50%, la proporción
de constituyentes fue como sigue.
En la muestra en la que se añade el producto
pulverizado a un polvo crudo de arginina en un 20%, la proporción
de constituyentes fue como sigue.
En el polvo crudo de arginina, la proporción de
constituyentes fue como sigue.
Tal como se ha descrito más arriba, la etapa del
procedimiento de descomposición en una pluralidad de curvas y la
etapa del procedimiento de ajuste se aplican a una pluralidad de
tipos de mezclas que son iguales en la composición de los
compuestos químicos, pero son diferentes en su forma cristalina. En
consecuencia, pueden obtenerse, respectivamente, el tiempo de
relajación longitudinal y la proporción de constituyentes de un
protón seleccionado, mediante lo cual se da una señal que deriva de
la forma de cada cristal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó indometacina como muestra. Se adquirió un
reactivo bioquímico de Wako Pure Chemical Industries, Ltd. como
indometacina. En base a esto, se prepararon muestras según los siete
procedimientos mencionados a continuación.
Mientras se calentaba, se disolvieron 2 gramos
de indometacina en MeCN (acetonitrilo) (50 ml). Los cristales no
disueltos fueron filtrados y eliminados, y se dejó que el filtrado
reposase a temperatura ambiente. Después de un día, se eliminaron
por filtración los cristales precipitados, y se llevó a cabo un
lavado con MeCN. Posteriormente, se llevó a cabo el secado bajo
presión reducida.
Mientras se calentaba ligeramente, se disolvió 1
gramo de indometacina en Et2O (éter dietílico) (50 ml). Los
cristales no disueltos fueron filtrados y eliminados, y se dejó que
el filtrado reposase a temperatura ambiente. Después de tres días,
se eliminaron por filtración los cristales precipitados, y se llevó
a cabo un lavado con Et2O. Posteriormente, se llevó a cabo el
secado bajo presión reducida.
Mientras se calentaba ligeramente, se
disolvieron 2 gramos de indometacina en EtOH (etanol) (50 ml). Se
añadió gradualmente agua a esta solución mientras se agitaba. Se
dejó de añadir agua cuando empezaron a precipitarse cristales. De
inmediato, se precipitó una gran cantidad de cristales, y el sistema
alcanzó un estado en el que no se podía agitar. De inmediato, se
filtraron los cristales precipitados, y se llevó a cabo un lavado
con EtOH al 50%. Posteriormente, se llevó a cabo el secado bajo
presión reducida.
De la misma manera que en la muestra 3,
precipitaron cristales. Estando la solución en un estado en el que
no se podía agitar, se agitó continuamente con un agitador magnético
sin parar. Aunque al comienzo se trataba de un estado en el que no
se podía agitar, esto cambió gradualmente a un estado susceptible de
ser agitado. Esto se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente.
Posteriormente, se filtraron los cristales, y se llevó a cabo un
lavado con EtOH al 50%. Posteriormente, se llevó a cabo el secado
bajo presión reducida.
Se pulverizó parte de los cristales obtenidos en
la muestra 3 con un mortero de ágata, y se obtuvo un producto
pulverizado.
Se pulverizó parte de los cristales obtenidos en
la muestra 4 con un mortero de ágata, y se obtuvo un producto
pulverizado.
Se usó el reactivo adquirido de forma no
alterada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron las siete muestras en un tubo de
RMN de 5 mm de \diameter para que la altura llegara a estar entre
aproximadamente 25 y 35 mm, y luego se pusieron en un desecador de
vacío con pentóxido de difósforo (P205) usado como agente
deshidratante durante una hora o más, y se llevó a cabo el secado.
Se sacaran del desecador inmediatamente antes de la medición, y
fueron cerradas de inmediato con un tapón esmerilado. Estas se
usaron como muestras para la medición.
La medición se llevó a cabo usando el
espectrómetro Bruker DPX-300/sonda de canal dual de
5 mm \diameter/convertidor SADC+A/D/software
XWIN-NMR.
Se ajustó un separador usando otro tubo de RMN
en el cual se puso CDCl3 hasta la misma altura que la muestra, y,
acto seguido, la muestra diana se puso en la sonda. La medición se
llevó a cabo en el estado de "BARRIDO DESACTIVADO", "ESPÍN
DESACTIVADO" y "BLOQUEO DESACTIVADO". La temperatura de la
muestra se ajustó a 23ºC mediante el uso de un controlador de
temperatura. Se usó el programa de impulsos tlir proporcionado como
estándar por la Bruker Company, y la medición se llevó a cabo con
los siguientes valores de los parámetros. Como resultado, se obtuvo
un espectro de base de tiempos (señal de EIL).
- D1 (demora de relajación): 90 seg
- P1=ai(impulso de 90º): 8,45 \mus
- P2=li(impulso de 180º): 16,9 \mus
- DE=Td (tiempo de la demora de la recepción): 16 \mus
- DE1 (tiempo de demora desde el cielo de la bobina transmisora hasta la apertura de la bobina receptora): 3 \mus
- O1 (frecuencia del centro de observación): 2,54 ppm
- NS (número de operaciones de integración): 8
- DS (escaneo ficticio): 2
- SW (anchura de la observación): 497,314 ppm
- DigMod (modo del digitalizador): Analógico
- ParMod (modo de los parámetros): 2D
- SI (tamaño de los datos): [F2] 16384, [F1] 64 (F1 y F2 son ejes de observación en la RMN bidimensional)
- TD (tamaño de datos de la captación): [F2] 16384, [F1] 45
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicó una transformada de Fourier (xf2) al
espectro de base de tiempos obtenido según lo anterior con los
siguientes valores de parámetros. Como resultado se obtuvo un
espectro de frecuencias para cada periodo de tiempo \tau.
- WDW (función de ventana): EM
- LB (Factor de Ensanchamiento de Línea): 300 Hz
- PhC0: -99,56 (valor en el cual las intensidades de ambos extremos de un espectro son sustancialmente iguales: valor variable dependiente de cada medición)
- PhC1: 130 (valor análogo a un espectro medido en el modo digital del digitalizador: valor constante)
\vskip1.000000\baselineskip
Dado que este espectro es un espectro de RMN
bidimensional que se interrelaciona con espectros correspondientes
a periodos del tiempo (\tau) de espera, se ejecutó el
"split2D", y se obtuvieron la parte real y la parte imaginaria
de espectros unidimensionales correspondientes a los periodos del
tiempo (\tau) de espera. Se copiaron los datos relativos a estos
espectros unidimensionales de un ordenador de medición a un
ordenador de tratamiento de datos.
Se muestran la parte real (r_{0}) y la parte
imaginaria (i_{0}) del espectro unidimensional copiadas al
ordenador de tratamiento de datos disponiendo los valores del eje Y
desde el lado del número bajo de ondas hacia el lado del número
alto de ondas. Aunque los valores en el eje X (eje de frecuencias)
oscilan entre 251,17 ppm y -246,124 ppm, no hay necesidad alguna de
realizar un cálculo usando específicamente la unidad de ppm. Por lo
tanto, lo anterior se sustituyó al efecto con enteros x (que
oscilaban entre 1 y 16384).
La parte real (r) de un espectro de frecuencias
ajustado con un valor de fase de orden 0 corregido se expresa como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
expresión en la que PhC0 es un
valor de fase de orden 0 que debe corregirse a partir del estado
actual.
Por otra parte, se usó como línea base una línea
base de una curva sinusoidal resultante de la imprecisión de que la
intensidad de la señal aparezca inmediatamente después del inicio de
la captación. En este caso, en relación con x, la línea base (lbas)
se expresa como sigue.
Los coeficientes PhC0, A, B, C y D se calcularon
según el procedimiento no lineal de los mínimos cuadrados para que
la r y la lbas coincidan entre sí en la medida en la que los valores
del eje X oscilan entre 1 y 2048 y en la medida en la que los
valores del eje X oscilan entre 14336 y 16384. Con la condición en
la que r=lbas, puede formularse la siguiente ecuación.
Sin embargo, dado que no pueden realizarse
cálculos en este estado, la ecuación se transformó como sigue:
en la que r_{0} es una variable
dependiente e i_{0} y x son variables
independientes.
Los resultados del cálculo de la muestra 1
(recristalización en MeCN) se muestran a continuación.
Las tablas muestran que el valor de PhC0 cambia
gradual y continuamente según el orden de medición, pero sufre
fluctuaciones por la influencia del ruido. Especialmente, ocurre una
gran variación en el mismo cerca del punto en el cual la intensidad
de la señal se hace débil.
El valor de PhC0 (corregido) se produjo al
efectuar la corrección a partir de los cambios globales de PhC0
para que el valor de PhC0 pueda cambiarse de forma continua. Se
obtuvo un espectro de frecuencias ajustado en fase de orden 0
usando el valor de PhC0 (corregido).
Se aplicó el filtro FFT de aplanamiento de 191
puntos al espectro de frecuencias obtenido para eliminar el
ruido.
Se trazó la intensidad de la señal en la que el
valor del eje X del espectro de frecuencias es 7000 (correspondiente
a 38,72 ppm en términos de frecuencia) con respecto a cada periodo
del tiempo de espera (\tau), obteniendo así curvas de relajación
longitudinal.
Asimismo, se produjeron curvas de relajación
longitudinal en lo referente a las muestras de indometacina de la
muestra 2 a la muestra 7. Estos resultados se muestran en la Tabla
2A y la Tabla 2B.
\vskip1.000000\baselineskip
Las curvas de relajación longitudinal obtenidas
como la Tabla 2A y la Tabla 2B relativas a las siete muestras
fueron analizadas simultáneamente usando la siguiente fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontraron cinco tipos de constituyentes de
la indometacina (en la fórmula, n=5).
El número de constituyentes se determina como
sigue. En primer lugar, se calcula el valor f' del intervalo de
confianza al 95%. Si f' se hace igual al valor del intervalo de
confianza al 95% o menor que este valor, se considera que los
constituyentes están ausentes. Por ejemplo, partiendo de la
suposición de que n=3, se efectúa una comparación entre f'1 y el
valor del intervalo de confianza del 95%. Si f'1 es mayor que el
valor del intervalo de confianza del 95%, el número n se fija en 4
(es decir, n=4), y se efectúa un examen para ver si f'1 y f'2 no
son menores que el valor del intervalo de confianza del 95%. De esta
forma aumenta el número n. Si f' que supera un número arbitrario n
llega a ser menor que el valor del intervalo de confianza del 95%,
se determina que este número n es el número de constituyentes.
La Tabla 3 muestra los resultados del cálculo
del valor estimado y del error típico del tiempo Si de relajación
longitudinal.
La Tabla 4 muestra los resultados del cálculo
del valor estimado del coeficiente fi y del valor estimado de la
constante C.
La Tabla 5 muestra los resultados del cálculo
del error típico del coeficiente fi y del error típico de la
constante C.
A partir de estos resultados, se determinó que
los valores del tiempo de relajación longitudinal T_{1} de los
constituyentes de indometacina eran 10,16 s (asignado al tipo
\gamma), 4,67 s (asignado al tipo \alpha), 1,07 s (asignado al
tipo amorfo), 1,57 ms (asignación desconocida) y 0,25 ms (asignación
desconocida).
Además, se determinó la proporción de
constituyentes de cada muestra como en la Tabla 6, usando el
coeficiente de intensidad fi. Además, se calculó a la vez el
intervalo de confianza del \pm95%.
Así se pudo determinar con gran precisión la
proporción de los constituyentes de los polimorfos cristalinos
sólidos de la indometacina. Pudo medirse a la vez el tiempo de
relajación longitudinal de cada constituyente, así como la
proporción de los constituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó glicina como muestra. Se usaron productos
químicos reactivos de pureza especial de Wako Pure Chemical
Industries, Ltd. como glicina. En base a esto, se prepararon
muestras según los ocho procedimientos mencionados a
continuación.
Mientras se calentaba ligeramente, se
disolvieron 10 gramos de glicina en agua (40 ml). Se dejó que la
solución reposase a temperatura ambiente. Después de tres días, se
eliminaron por filtración los cristales precipitados, y se llevó a
cabo un lavado con agua. Posteriormente, se llevó a cabo el secado
bajo presión reducida.
Mientras se calentaba, se disolvieron 15 gramos
de glicina en agua (30 ml) - ácido acético (3 ml). La solución se
enfrió gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se
eliminaron por filtración los cristales precipitados. Se llevó a
cabo un lavado con agua, y después se llevó a cabo el secado bajo
presión reducida.
Mientras se calentaba ligeramente, se
disolvieron 10 gramos de glicina en agua (40 ml). Se añadió
gradualmente EtOH (20 ml) mientras se agitaba la solución a
temperatura ambiente. Se eliminaron por filtración los cristales
precipitados. Posteriormente, se llevó a cabo un lavado con agua, y
se llevó a cabo el secado bajo presión reducida.
Los cristales obtenidos de la misma manera que
en la muestra 3 se sometieron a secado por aire caliente a 60ºC
durante 16 horas.
Se extrajeron los cristales que se habían
adherido a la pared del dispositivo cuando se llevó a cabo la
operación de recristalización de la muestra 1. Posteriormente, se
llevó a cabo un lavado con agua, y se llevó a cabo el secado bajo
presión reducida.
Se pulverizó con un mortero de ágata parte de
los cristales obtenidos en la muestra 2, y se obtuvo un producto
pulverizado.
Se pulverizó con un mortero de ágata el reactivo
adquirido, y se obtuvo un producto pulverizado.
Se usó el reactivo adquirido de forma no
alterada.
Se colocaron las ocho muestras en un tubo de RMN
de 5 mm de \diameter para que la altura llegara a estar entre
aproximadamente 25 y 35 mm, y luego se pusieron en un desecador de
vacío con pentóxido de difósforo (P205) usado como agente
deshidratante durante una hora o más, y se llevó a cabo el secado.
Se sacaran del desecador inmediatamente antes de la medición, y
fueron cerradas de inmediato con un tapón esmerilado. Estas se
usaron como muestras para la medición.
La medición se llevó a cabo usando el
espectrómetro Bruker DPX-300/sonda de canal dual de
5 mm \diameter/convertidor SADC+A/D/software
XWIN-NMR.
Se ajustó un separador usando otro tubo de RMN
en el cual se puso CDCl3 hasta la misma altura que la muestra, y,
acto seguido, la muestra diana se puso en la sonda. La medición se
llevó a cabo en el estado de "BARRIDO DESACTIVADO", "ESPÍN
DESACTIVADO" y "BLOQUEO DESACTIVADO". La temperatura de la
muestra se ajustó a 23ºC mediante el uso de un controlador de
temperatura. Se usó el programa de impulsos tlir proporcionado como
estándar por la Bruker Company, y la medición se llevó a cabo con
los siguientes valores de los parámetros. Como resultado, se obtuvo
un espectro de base de tiempos (señal de EIL).
- D1 (demora de relajación): 60 seg
- P1=ai(impulso de 90º): 8,45 \mus
- P2=li(impulso de 180º): 16,9 \mus
- DE=Td (tiempo de la demora de la recepción): 16 \mus
- DE1 (tiempo de demora desde el cielo de la bobina transmisora hasta la apertura de la bobina receptora): 3 \mus
- O1 (frecuencia del centro de observación): 2,54 ppm
- NS (número de operaciones de integración): 8
- DS (escaneo ficticio): 2
- SW (anchura de la observación): 497,314 ppm
- DigMod (modo del digitalizador): Analógico
- ParMod (modo de los parámetros): 2D
- SI (tamaño de los datos): [F2] 16384, [F1] 64
- TD (tamaño de datos de la captación): [F2] 16384, [F1] 45 (F1 y F2 son ejes de observación en la RMN bidimensional)
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicó una transformada de Fourier (xf2) al
espectro de base de tiempos obtenido según lo anterior con los
siguientes valores de parámetros. Como resultado se obtuvo un
espectro de frecuencias.
- WDW (función de ventana): EM
- LB (Factor de Ensanchamiento de Línea): 300 Hz
- PhC0: -0,64 (valor en el cual las intensidades de ambos extremos de un espectro son sustancialmente iguales: valor variable dependiente de cada medición)
- PhC1: 130 (valor análogo a un espectro medido en el modo digital del digitalizador: valor constante)
\vskip1.000000\baselineskip
Dado que este espectro es un espectro de RMN
bidimensional que consiste en espectros que se interrelacionan con
periodos del tiempo (\tau) de espera, se ejecutó el
"split2D", y se obtuvieron la parte real y la parte imaginaria
de espectros unidimensionales correspondientes a los periodos del
tiempo (\tau) de espera. Se copiaron los datos relativos a estos
espectros unidimensionales de un ordenador de medición a un
ordenador de tratamiento de datos.
Se llevó a cabo un ajuste de fase de orden 0
usando la parte real (r_{0}) y la parte imaginaria (i_{0}) del
espectro unidimensional copiadas al ordenador de tratamiento de
datos.
La parte real (r) de un espectro de frecuencias
ajustado con un valor de fase de orden 0 corregido se expresa como
sigue:
expresión en la que PhC0 es un
valor de fase de orden 0 que debe corregirse a partir del estado
actual.
Por otra parte, se usó como línea base el
espectro (b) de frecuencias de la glicina, medido por separado.
Los coeficientes PhC0, A y B se calcularon según
el procedimiento no lineal de los mínimos cuadrados para que la r y
la b coincidan entre sí en la medida en la que los valores del eje X
oscilan entre 1 y 2048 y en la medida en la que los valores del eje
X oscilan entre 14336 y 16384.
La Tabla 7A y la Tabla 7B muestran resultados de
cálculos de la muestra 2 de la recristalización de glicina en
agua-ácido acético.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 2, el valor
de PhC0 (corregido) se produjo al efectuar la corrección a partir
de los cambios globales de PhC0 para que el valor de PhC0 pueda
cambiarse de forma continua. Se obtuvo un espectro de frecuencias
ajustado en fase de orden 0 usando el valor de PhC0 (corregido).
Se aplicó el filtro FFT de aplanamiento de 191
puntos al espectro de frecuencias obtenido para eliminar el
ruido.
Se trazó la intensidad de la señal a 100 ppm del
espectro de frecuencias con respecto a cada periodo del tiempo de
espera (\tau), obteniendo así curvas de relajación
longitudinal.
Asimismo, se produjeron curvas de relajación
longitudinal en lo referente a las muestras de glicina de la
muestra 2 a la muestra 8. Estos resultados se muestran en la Tabla
8A y la Tabla 8B.
\vskip1.000000\baselineskip
Las curvas de relajación longitudinal obtenidas
como la Tabla 8A y la Tabla 8B relativas a las ocho muestras de
glicina fueron analizadas simultáneamente usando la siguiente
fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontraron cuatro tipos de constituyentes de
la glicina (en la fórmula, n=4).
La Tabla 9 muestra los resultados del cálculo
del valor estimado y del error típico del tiempo Si de relajación
longitudinal.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 10 muestra los resultados del cálculo
del valor estimado del coeficiente fi y del valor estimado de la
constante C.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 11 muestra los resultados del cálculo
del error típico del coeficiente fi y del error típico de la
constante C.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de estos resultados, se determinó que
los valores del tiempo de relajación longitudinal T1 de los
constituyentes de glicina eran T1 = 4,37 s (asignado al tipo
\gamma), T1 = 0,29 s (asignado al tipo \alpha), T1 = 1,15 ms
(asignación desconocida), y T1 = 0,18 ms (asignación
desconocida).
Además, se determinó la proporción de
constituyentes de cada muestra como en la Tabla 12, usando el
coeficiente de intensidad fi. Además, se calculó a la vez el
intervalo de confianza del \pm95%.
Así se pudo determinar con gran precisión la
proporción de los constituyentes de los polimorfos cristalinos
sólidos de la glicina. Pudo medirse a la vez el tiempo de relajación
longitudinal de cada constituyente, así como la proporción de los
constituyentes.
Claims (4)
1. Un procedimiento de medición por resonancia
magnética nuclear de protones de una muestra sólida colocada en un
tubo (21) de muestras fabricado de vidrio cuya entrada está cerrada
por un tapón (23), comprendiendo el procedimiento las etapas
de:
- aplicar un impulso de inversión a dicha muestra sólida;
- aplicar un impulso de RF de lectura a dicha muestra sólida después del transcurso de un tiempo de demora de recuperación de inversión;
- recibir una señal de EIL después de un lapso del tiempo de demora Td de recepción después del fin de la aplicación de impulso de RF de lectura;
- obtener un espectro de resonancia magnética de protones sometiendo la señal de EIL a un procedimiento de conversión de Fourier;
- deshidratar la muestra sólida durante la medición conectando un pequeño agujero pasante proporcionado en el tapón (23) del tubo (21) de muestras con un tubo (24) que lleva a un desecante mantenido en un recipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento de medición por resonancia
magnética nuclear para muestras sólidas según la reivindicación 1
en el que el impulso de inversión es un impulso de 180 grados, y el
impulso de lectura de RF es un impulso de 90 grados.
3. El procedimiento de medición por resonancia
magnética nuclear para muestras sólidas según la reivindicación 1
en el que el tiempo de demora Td de recepción está establecido como
un valor que cae dentro de un intervalo entre 5 microsegundos y 20
microsegundos.
4. El procedimiento de medición por resonancia
magnética nuclear para muestras sólidas según la reivindicación 3
en el que el que el tiempo de demora Td de recepción está
establecido como un valor que cae dentro de un intervalo entre 10
microsegundos y 15 microsegundos.
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