ES2338843A1 - Huella genomica de cancer de mama. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se relaciona con métodos in vitro para determinar el pronóstico de un sujeto diagnosticado de cáncer de mama a desarrollar metástasis o para seleccionar el tratamiento adecuado para dicho sujeto. En particular, la invención se refiere a una firma de genes cuya expresión está correlacionada con el pronóstico de un sujeto que ha sido diagnosticado de cáncer de mama.
Description
Huella genómica de cáncer de mama.
La presente invención se relaciona con métodos
in vitro para determinar el pronóstico de un sujeto
diagnosticado de cáncer de mama a desarrollar metástasis o para
seleccionar el tratamiento adecuado para dicho sujeto.
Mundialmente, el cáncer de mama es el segundo
tipo más común de cáncer (10.4%; tras el cáncer de pulmón) y la
quinta causa más común de muerte por cáncer (tras el cáncer de
pulmón, cáncer de estómago, cáncer de hígado, y cáncer de colon).
Entre las mujeres en el mundo, el cáncer de mama es la causa más
común de muerte por cáncer. En 2005, el cáncer de mama produjo
502.000 muertes en el mundo (el 7% de las muertes por cáncer; casi
el 1% de todas las muertes). El número de casos mundiales ha
aumentado significativamente desde la década de 1970, un fenómeno
del que se echa la culpa parcialmente a los estilos de vida modernos
en el mundo occidental. Las mujeres de Norteamérica tienen la mayor
incidencia de cáncer de mama en el mundo.
Debido a que la mama está compuesta de tejidos
idénticos en hombres y mujeres, el cáncer de mama también se da en
hombres. Las incidencias de cáncer de mama en hombres son
aproximadamente 100 veces menores que en mujeres, pero se considera
que los hombres con cáncer de mama tienen estadísticamente las
mismas tasas de supervivencia que las mujeres.
El cáncer de mama se clasifica en fases según el
sistema TNM. El pronóstico esta íntimamente unido a los resultados
de la clasificación en fases, y la clasificación en fases también se
usa para asignar pacientes a tratamientos tanto en ensayos clínicos
como en la práctica médica. La información para clasificar en fases
es como sigue:
- \bullet
- TX: El tumor primario no se puede evaluar. T0: No hay evidencia de tumor. Tis: Carcinoma in situ, no invasión. T1: El tumor es de 2 cm o menos. T2: El tumor es de más de 2 cm pero de menos de 5 cm. T3: El tumor es de más de 5 cm. T4: Tumor de cualquier tamaño que crece en la pared del pecho o piel, o cáncer de mama inflamatorio.
- \bullet
- NX: Los ganglios linfáticos cercanos no se pueden evaluar. N0: El cáncer no se ha extendido a los ganglios linfáticos regionales. N1: El cáncer se ha extendido a 1 a 3 ganglios linfáticos de la axila o a uno mamario interno. N2: El cáncer se ha extendido a 4 a 9 ganglios linfáticos de la axila o a múltiples ganglios mamarios internos. N3: Aplica uno de los siguientes:
- \sqbullet
- El cáncer se ha extendido a 10 ó más ganglios linfáticos de la axila, o el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos bajo la clavícula, o el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos por encima de la clavícula o el cáncer afecta a los ganglios linfáticos de la axila y se ha extendido a los ganglios linfáticos mamarios internos, o el cáncer afecta a 4 ó más ganglios linfáticos de la axila, y se encuentran cantidades mínimas de cáncer en los ganglios mamarios internos o en biopsia de ganglios linfáticos centinelas.
- \bullet
- MX: La presencia de extensión distante (metástasis) no se puede evaluar. M0: No hay extensión distante. M1: Se ha producido la extensión a órganos distantes, que no incluyen el ganglio linfático supraclavicular.
\vskip1.000000\baselineskip
El pilar principal del tratamiento de cáncer de
mama es la cirugía cuando el tumor está localizado, con posible
terapia adyuvante hormonal (con tamoxifeno o un inhibidor de
aromatasa), quimioterapia, y/o radioterapia. En la actualidad, las
recomendaciones de tratamiento después de la cirugía (terapia
adyuvante) siguen un patrón. Este patrón está sujeto a cambio, ya
que cada dos años, tiene lugar una conferencia mundial en St.
Gallen, Suiza, para discutir los resultados reales de los estudios
multicentros mundiales. Asimismo, dicho patrón también se revisa
según el criterio consenso del National Institute of Health (NIH).
Basándose en estos criterios, más del 85-90% de los
pacientes que no presentan metástasis en nódulos linfáticos serían
candidatos para recibir terapia sistémica adyuvante.
En la actualidad, no se ha identificado un set
de predictores de prognosis satisfactorio basado únicamente en
información clínica. Durante los últimos 30 años los oncólogos se
han centrado en optimizar el desenlace de los pacientes de cáncer y
es solo ahora que las nuevas tecnologías disponibles permiten
investigar polimorfismos, niveles de expresión de genes y mutaciones
de genes con el propósito de predecir el impacto de una terapia
determinada en diferentes grupos de pacientes de cáncer para hacer
quimioterapias a medida. Ensayos de PCR como Oncotype DX o ensayos
de microarrays como MammaPrint pueden predecir el riesgo de recaída
del cáncer de mama basada en la expresión de genes. En febrero de
2007, el ensayo MammaPrint se convirtió en el primer indicador de
cáncer de mama en conseguir autorización oficial de la Food and Drug
Administration.
Así, el documento WO02103320 describe un método
para predecir el pronóstico de pacientes de cáncer de mama mediante
el análisis de la expresión de un grupo de marcadores genéticos, en
particular de 70 genes (Tabla 6, página 89). WO02103320 también
describe un microarray para determinar el pronóstico de cáncer de
mama a partir de una muestra de un paciente que comprende sondas
para la detección de la expresión génica de dichos genes.
Por otra parte, el documento WO2005/083429
describe un método para la selección de una firma de marcadores
genéticos para el pronóstico de cáncer de mama. Asimismo, dicho
documento describe un método para determinar el pronóstico de
pacientes con cáncer de mama mediante el análisis de la expresión de
un grupo de genes seleccionados a partir de dicho método. En
concreto, dicho documento se relaciona con el uso de marcadores
genéticos para la predicción del pronóstico de cáncer de mama a
partir de una firma característica formada por 76 marcadores
genéticos. Dicho documento también describe un kit, tal como un
microarray, para determinar el pronóstico de cáncer de mama a
partir
de una muestra de un paciente que comprende sondas para la detección de la expresión génica de dichos 76 genes.
de una muestra de un paciente que comprende sondas para la detección de la expresión génica de dichos 76 genes.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar
nuevos métodos que permitan identificar los genes más relevantes
implicados en metástasis de forma que se puedan obtener firmas más
fiables y basadas en un menor número de genes. Dichas firmas
permitirán la predicción del pronóstico de un paciente que sufre
cáncer de mama de forma más eficaz que los métodos descritos en el
estado de la técnica. La identificación de nuevos factores de
pronóstico servirá para guiar en la selección de los tratamientos
más adecuados.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un método in vitro para determinar el pronóstico de
un sujeto diagnosticado con cáncer de mama o para seleccionar el
tratamiento de un sujeto diagnosticado con cáncer de mama que
comprende determinar los niveles de expresión de los genes
identificados en la Tabla 1 y en la Tabla 2 en una muestra de tejido
tumoral procedente de dicho sujeto, en donde un aumento de la
expresión de los genes identificados en la Tabla 1 y una disminución
de la expresión de los genes identificados en la Tabla 2 con
respecto a un valor de referencia es indicativo de un peor
pronóstico o de que dicho sujeto tiene que ser tratado con
quimioterapia.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a
un reactivo capaz de detectar los niveles de expresión de los genes
de las Tablas 1 y 2.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
kit que comprende al menos un reactivo según la invención.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
el uso de un kit según la invención para el pronóstico de pacientes
diagnosticados con cáncer de mama o para seleccionar el tratamiento
de un sujeto diagnosticado con cáncer de mama.
Asimismo, la invención se refiere en otro
aspecto, a un método para seleccionar marcadores genéticos para
predecir la propensión a desarrollar metástasis de un tumor primario
que comprende las siguientes etapas:
- i)
- determinar los genes cuya expresión se encuentra alterada respecto a un valor de referencia en una muestra de tumor de un animal no humano genéticamente modificado que muestra propensión a desarrollar tumores de forma espontánea;
- ii)
- identificar los genes homólogos en humanos correspondientes a los genes identificados en la etapa i); y
- iii)
- seleccionar aquellos genes identificados en la etapa ii) cuya expresión en muestras de tumores primarios de pacientes que desarrollan metástasis a partir de dicho tumor primario está alterada con respecto a la expresión de dichos genes en tumores primarios de pacientes que no desarrollan metástasis.
La Figura 1 muestra unas Curvas Operador
Receptor (COR) de la predicción de la firma genética de la
invención, en el dataset Desmedt completo (n=191), o en el
dataset Desmedt que excluye muestras RE- de grado 3 (n=142).
Los paneles A y C muestran predicción de metástasis distal (MD) a 5
años, y el panel E muestra predicción de supervivencia global a 5
años. Los paneles B y D muestran predicción de metástasis distal
(MD) a 10 años, y el panel F muestra predicción de supervivencia
global a 10 años. El VR del punto de máxima Especificidad (40,1%) y
Sensibilidad (100%) del panel A fue elegido como umbral para
segregación en muestras de pronóstico bueno o malo (VR=-39,2)
(círculo).
La Figura 2 muestra unas curvas de supervivencia
o predicción de pronóstico de pacientes no tratados con tamoxifeno,
y N- dentro del dataset Loi (86 tumores, diámetro \leq 5
cm).
La Figura 3 muestra unas curvas de supervivencia
o predicción de pronóstico de pacientes tratados con tamoxifeno, y
N+ dentro del dataset Loi (108 tumores, diámetro \leq 5
cm).
Figura 4. Firma genética de la invención en
el dataset Desmedt. El panel izquierdo muestra un mapa de
expresión de los genes cuyas secuencias hibridan con las sondas de
la firma de la invención en los tumores de Desmedt, excluyendo los
RE- de grado 3 (142 muestras). Las columnas representan genes, y las
filas, muestras. Los genes están ordenados desde la izquierda a la
derecha según valores decrecientes del valor estadístico de Wald
según Tabla 2. Los valores de expresión se muestran como log_{2}
(media=0, desviación estándar=1).
El panel derecho muestra los resultados de
predicción usando la firma de genes de la invención, o usando los
criterios de St. Gallen (SG), NIH, Nottingham Prognostic Index
(NPI), Adjuvant Online (AOL), y la firma genómica
76-gene de Veridex. Muestras en color gris
claro, buen pronóstico; muestras en color gris oscuro, mal
pronóstico. Nótese la presencia de 37 sondas cuya expresión es mayor
en las muestras de mal pronóstico. Se muestra el estado del RE (RE+
en negro, RE- en blanco), así como la existencia de MD a 5 o 10 años
(presencia de metástasis en blanco, ausencia en negro). Los genes
son representados tanto por los identificadores de sonda de
Affymetrix, como por los símbolos de gen del NCBI.
Figura 5. Firma genética de la invención en
el dataset Loi. El panel izquierdo muestra un mapa de
expresión de los genes cuyas secuencias hibridan con las sondas en
los tumores de Loi, que fueron N- y no se trataron con tamoxifeno,
excluyendo los RE- de grado 3 (86 muestras). Las columnas
representan genes, y las filas, muestras. Los genes están ordenados
desde la izquierda a la derecha según valores decrecientes del valor
estadístico de Wald según Tabla 2. Los valores de expresión se
muestran como log_{2} (media=0, desviación estándar=1).
El panel derecho muestra los resultados de
predicción usando la firma de genes de la invención, o los criterios
de St. Gallen (SG), y NIH. Muestras en color gris claro, buen
pronóstico; muestras en color gris oscuro, mal pronóstico. Nótese la
presencia de 37 sondas cuya expresión es mayor en las muestras de
mal pronóstico. Se muestra el estado del RE (RE+ en negro, RE- en
blanco), así como la existencia de MD a 5 o 10 años (presencia de
metástasis en blanco, ausencia en negro). Los genes son
representados tanto por los identificadores de sonda de Affymetrix,
como por los símbolos de gen del NCBI.
Figura 6. Ranking de los genes seleccionados
en la comparación entre tumores murinos p53- y p53-;pRb- y piel
normal. Genes sobreexpresados en los tumores de ratón ordenados
según la magnitud del cambio relativo de expresión génica (desde
80,3 hasta 1,2 veces, panel A), computado según el Test de la T de
Student. El color negro de la columna izquierda indica genes
aumentados más de 2 veces. Color gris oscuro de la columna central
indica genes que también cumplieron los criterios de expresión
diferencial del test SAM. Se indica en la columna derecha la
posición dentro del rango de los genes equivalentes de ratón de la
firma de genes de la invención en humanos. Los genes cuyo nombre
aparece en gris oscuro están sobreexpresados en tumores humanos
malignos de mama; genes en gris claro, están disminuidos en tumores
malignos Genes de expresión disminuida en los tumores de ratón
ordenados según la magnitud del cambio relativo de expresión génica
(desde 375,8 hasta 1,2 veces, panel B), computado según el Test de
la T de Student. El color negro de la columna izquierda indica genes
regulados negativamente más de 2 veces. Color gris oscuro de la
columna central indica genes que también cumplieron los criterios de
expresión diferencial del test SAM. Se indica en la columna derecha
la posición dentro del rango de los genes equivalentes de ratón de
la firma de genes en humanos. Genes cuyo nombre aparece en gris
oscuro están sobreexpresados en tumores humanos malignos de mama;
genes en gris claro, están disminuidos en tumores malignos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los autores de la presente invención han
seleccionado una firma de genes que hibridan con unas sondas y cuya
expresión está correlacionada con el pronóstico de un sujeto que ha
sido diagnosticado de cáncer de mama. Asimismo, dicha firma puede
emplearse para seleccionar el tratamiento más adecuado para dicho
sujeto diagnosticado con cáncer de mama.
Como se ha comentado anteriormente, los
criterios de St. Gallen y del NIH clasifican los pacientes como de
alto riesgo o bajo riesgo en base a varias características
histológicas y clínicas. Los autores de la presente invención han
demostrado que dicha firma pronostica de la invención asigna más
pacientes al grupo de bajo riesgo (o buen pronóstico) que hacen los
métodos tradicionales. De hecho, los inventores han mostrado que
dichos criterios clínicos, clasifican erróneamente un número
clínicamente significativo de pacientes en el grupo de mal
pronóstico, por lo que en la práctica clínica actual muchos
pacientes están recibiendo quimioterapia de forma innecesaria.
Por tanto, en un primer aspecto, la invención se
refiere a un método in vitro para determinar el pronóstico de
un sujeto diagnosticado con cáncer de mama o para seleccionar el
tratamiento de un sujeto diagnosticado con cáncer de mama que
comprende determinar los niveles de expresión de los genes
identificados en la Tabla 1 y en la Tabla 2 en una muestra de tejido
tumoral procedente de dicho sujeto, en donde un aumento de la
expresión de los genes identificados en la Tabla 1 y una disminución
de la expresión de los genes identificados en la Tabla 2 con
respecto a un valor de referencia es indicativo de un peor
pronóstico o de que dicho sujeto tiene que ser tratado con
quimioterapia. En una realización particular de la invención, dicha
muestra de tejido tumoral es una muestra de un tumor primario, en
particular, dicho tumor es cáncer de mama. Así, a modo ilustrativo
dicha muestra de tejido tumoral, puede ser una muestra de biopsia
obtenida, por ejemplo, por resección quirúrgica.
\newpage
En una realización particular del método de la
invención, dichos genes son los genes cuyas secuencias de
nucleótidos hibridan con las sondas identificadas en la Tabla 1 y la
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip3cm TABLA 1 \hskip6cm
TABLA
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La cuantificación de los niveles de expresión de
los genes identificados en la Tabla 1 y en la Tabla 2 puede
realizarse a partir del ARN resultante de la transcripción de dichos
genes (ARNm) o, alternativamente, a partir del ADN complementario
(ADNc) de dichos genes. Por tanto, en una realización particular, la
cuantificación de los niveles de expresión de los genes
identificados en la Tabla 1 y en la Tabla 2 comprende la
cuantificación del ARN mensajero (ARNm) de dichos genes, o un
fragmento de dicho ARNm, el ADN complementario (ADNc) de dichos
genes, o un fragmento de dicho ADNc, o sus mezclas.
Adicionalmente, el método de la invención puede
incluir la realización de una etapa de extracción con el fin de
obtener el ARN total, lo que puede realizarse mediante técnicas
convencionales (Chomczynski y cois., Anal. Biochem., 1987, 162:156;
Chomczynski P., Biotechniques, 1993, 15:532).
Prácticamente cualquier método convencional
puede ser utilizado dentro del marco de la invención para detectar y
cuantificar los niveles de ARNm codificados por los genes cuyas
secuencias de nucleótidos hibridan con las sondas de las Tablas 1 y
2 o de su ADNc correspondiente. A modo ilustrativo, no limitativo,
los niveles de ARNm codificados por dichos genes pueden ser
cuantificados mediante el empleo de métodos convencionales, por
ejemplo, métodos que comprenden la amplificación del ARNm y la
cuantificación del producto de la amplificación de dicho ARNm, tales
como electroforesis y tinción, o alternativamente, mediante Northern
blot y empleo de sondas apropiadas, northern blot y empleo de sondas
específicas del ARNm de los genes de interés o de su ADNc
correspondiente, mapeo con la nucleasa S1, RT-PCR,
hibridación, microarrays, etc. Análogamente, los niveles del ADNc
correspondiente a dichos ARNm codificados por los genes de la Tablas
1 y 2 también puede ser cuantificado mediante el empleo de técnicas
convencionales; en este caso, el método de la invención incluye una
etapa de síntesis del correspondiente ADNc mediante transcripción
inversa (RT) del ARNm correspondiente seguida de amplificación y
cuantificación del producto de la amplificación de dicho ADNc.
Métodos convencionales de cuantificar los niveles de expresión
pueden encontrarse, por ejemplo, en Sambrook y cois., 2001
"Molecular cloning: a Laboratory Manual", 3^{rd} ed., Cold
Spring Harbor Laboratory Press, N.Y., Vol. 1-3.
En una realización particular de la invención,
la cuantificación de los niveles de expresión de los genes
identificados en las Tablas 1 y 2 se realiza mediante una reacción
en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa multiplex o un array
de ADN o ARN.
En otra realización particular de la invención,
la determinación de los niveles de expresión de los genes
identificados en la Tabla 1 y la Tabla 2 se realiza mediante un
array de ADN que comprende las sondas identificadas en las Tablas 3
y 4. En una realización más particular de la invención, dicho array
comprende, al menos, un conjunto de 11 sondas para determinar los
niveles de expresión de cada uno de los genes de las Tablas 1 y 2.
Así, para la determinación de los niveles de expresión de cada uno
de dichos genes, se realiza una media de la señal de dichas 11
sondas empleadas para la detección de la expresión de dicho gen.
Así, dicho método comprende la determinación de
los niveles de expresión de dichos genes de las Tablas 1 y 2 con
respecto a un valor de referencia. En una realización particular de
la invención, dicho valor de referencia es el valor de expresión
génica de dichos genes de las Tablas 1 y 2 en una muestra de tumores
primarios de pacientes que no desarrollan metástasis.
Preferiblemente, se considerará que los genes presentan una
expresión aumentada cuando la relación de expresión de un gen es de
al menos 1,5 veces con respecto a un valor de referencia,
preferiblemente superior a 2 veces, más preferiblemente superior a,
3, 4, 5 y 10 veces. De igual modo, en una realización particular de
la invención, se considerará que los genes presentan una expresión
disminuida con respecto a un valor de referencia, cuando la relación
de expresión de un gen es de al menos 1,5 veces inferior con
respecto al valor de
referencia.
referencia.
En una realización particular de la invención,
el método para la determinación del mejor o peor pronóstico de un
sujeto que ha sido diagnosticado de cáncer de mama, comprende la
realización de un análisis de regresión de riesgos proporcionales en
función de dichos valores de expresión de los genes identificados en
las Tablas 1 y 2. Según los datos mostrados en el Ejemplo 2, los
autores han demostrado que, de esta forma, dicho pronóstico se
realiza con una efectividad que, según las curvas COR, tendría una
sensibilidad de un 100% así como un máximo de especificidad. Por
tanto, en una realización particular de la invención, la
determinación de dicho pronóstico comprende un análisis de regresión
de riesgos proporcionales de dicho pronóstico en función de los
niveles de expresión de los genes identificados en la Tabla 1 y en
la Tabla 2.
Tal como se describe en el Ejemplo 2 que
acompaña la presente descripción, los inventores han empleado un
análisis de regresión de riesgos proporcionales de tipo Cox para la
determinación del pronóstico de un sujeto diagnosticado con cáncer
de mama. Dicho análisis de Cox asigna un coeficiente de regresión
para cada gen, de tal forma que el gen cuya expresión esté
directamente correlacionada con la variable pronóstico, por ejemplo
con aparición de metástasis, es > 0, y si su expresión está
relacionada inversamente con dicha variable es < 0. Por tanto, en
una realización particular de la invención, dicho análisis de
regresión de riesgos proporcionales es un análisis de tipo Cox. En
una realización más particular, en dicho análisis de tipo Cox se
establece metástasis distal como variable pronóstico. En una
realización preferida, dicha metástasis distal es metástasis distal
a 5 ó 10 años.
Los inventores han demostrado que mediante el
método de la invención es posible determinar el pronóstico de un
paciente con una alta sensibilidad y especificidad. Así, a partir de
los valores de expresión génica de los genes de las Tablas 1 y 2
según se ha descrito anteriormente, y del valor del estadístico de
Wald del análisis de regresión de riesgos proporcionales, los
inventores han demostrado que es posible determinar dicho pronóstico
aplicando la siguiente fórmula:
donde
- \quad
- x_{i} es el valor del nivel de expresión en log2 de cada uno de dichos genes identificados en las Tablas 1 y 2; y
- \quad
- s_{i} es el valor del estadístico de Wald del análisis de regresión de tipo Cox para cada uno de dichos genes identificados en las Tablas 1 y 2,
en donde si el valor obtenido es mayor que cero
entonces es indicativo de que dicho paciente presenta un peor
pronóstico o de que dicho paciente tiene que ser tratado con
quimioterapia y donde si dicho valor es menor que cero es indicativo
de que dicho paciente presenta un buen pronóstico o de que dicho
paciente no tiene que ser tratado con quimioterapia.
El valor del estadístico de Wald es un valor
empleado comúnmente por el experto en la materia para saber si las
variables que se introducen en el análisis estadístico son o no
relevantes. Dicho valor se puede calcular según se describe en Wald
A. (1943) (Transactions of the American Mathematical Society. 1943;
54:426-482) y Silvey (1959) (Silvey SD. Annals of
Mathematical Statistics. 1959; 30:389-407).
Por otro lado, para la puesta en práctica de la
invención, a parte de cuantificar los niveles de expresión de los
genes identificados en las Tablas 1 y 2, también se puede
cuantificar el nivel de expresión de las proteínas codificadas por
dichos genes. Así, en una realización particular, la cuantificación
de los niveles de las proteínas codificadas por los genes
identificados en las Tablas 1 y 2 comprende la cuantificación de
dichas proteínas o variables de las mismas.
El término "proteína", tal como aquí se
utiliza, se refiere a una cadena molecular de aminoácidos, unidos
por enlaces covalentes o no covalentes. El término incluye, además,
todas las formas de modificaciones químicas
post-traduccionales, relevantes fisiológicamente,
por ejemplo, glicosilación, fosforilación o acetilación, etc.
En la presente invención se entiende por
"variante", una proteína cuya secuencia de aminoácidos es
sustancialmente homologa a la secuencia de aminoácidos de una
proteína concreta. Una secuencia de aminoácidos es sustancialmente
homologa a una secuencia de aminoácidos determinada cuando presenta
un grado de identidad de, al menos, un 70%, ventajosamente de, al
menos, un 75%, típicamente de, al menos, un 80%, preferentemente de,
al menos, un 85%, más preferentemente de, al menos, un 90%, aún más
preferentemente de, al menos, un 95%, 97%, 98% ó 99%, respecto a
dicha secuencia de aminoácidos determinada. El grado de identidad
entre dos secuencias de aminoácidos puede determinarse por métodos
convencionales, por ejemplo, mediante algoritmos estándar de
alineamiento de secuencias conocidos en el estado de la técnica,
tales como, por ejemplo BLAST [Altschul S.F. et al. Basic
local alignment search tool. J Mol Biol. 1990 Oct 5;
215(3):403-10].
El experto en la materia entiende que, las
mutaciones en la secuencia de nucleótidos de los genes que dan lugar
a sustituciones conservativas de aminoácidos en posiciones no
críticas para la funcionalidad de la proteína, son mutaciones
evolutivamente neutras que no afectan a su estructura global ni a su
funcionalidad. Dichas variantes caen dentro del ámbito de la
presente invención.
Por tanto, tal como aquí se utiliza, el término
"variante" también incluye cualquier fragmento de una de las
proteínas descritas en la presente invención. El término
"fragmento" se refiere a un péptido que comprende una porción
de una proteína.
El nivel de expresión de las proteínas
codificadas por los genes identificados en las Tablas 1 y 2 puede
ser cuantificado mediante cualquier método convencional que permita
detectar y cuantificar dichas proteínas en una muestra de un sujeto.
A modo ilustrativo, no limitativo, los niveles de dichas proteínas
pueden cuantificarse, por ejemplo, mediante el empleo de anticuerpos
con capacidad de unirse a dichas proteínas (o a fragmentos de las
mismas que contenga un determinante antigénico) y la posterior
cuantificación de los complejos formados. Los anticuerpos que se
emplean en estos ensayos pueden estar marcados o no. Ejemplos
ilustrativos de marcadores que se pueden utilizar incluyen isótopos
radiactivos, enzimas, fluoróforos, reactivos quimioluminiscentes,
sustratos enzimáticos o cofactores, inhibidores enzimáticos,
partículas, colorantes, etc. Existe una amplia variedad de ensayos
conocidos que se pueden utilizar en la presente invención, que
utilizan anticuerpos no marcados (anticuerpo primario) y anticuerpos
marcados (anticuerpo secundario); entre estas técnicas se incluyen
el Western-blot o transferencia Western, ELISA
(ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima), RIA (radioinmunoensayo),
EIA competitivo (inmunoensayo enzimático competitivo),
DAS-ELISA (ELISA sandwich con doble anticuerpo),
técnicas inmunocitoquímicas e inmunohistoquímicas, técnicas basadas
en el empleo de biochips o microarrays de proteínas que incluyan
anticuerpos específicos o ensayos basados en precipitación coloidal
en formatos tales como dipsticks. Otras maneras para detectar y
cuantificar dichas proteínas, incluyen técnicas de cromatografía de
afinidad, ensayos de unión a ligando, etc.
En una realización particular, la cuantificación
de los niveles de proteína codificada por los genes identificados en
las Tablas 1 y 2 se realiza mediante western blot, ELISA,
inmunohistoquímica o un array de proteínas.
Como se ha mencionado anteriormente, el método
in vitro de la invención puede ser empleado para seleccionar
el tratamiento de un sujeto diagnosticado con cáncer de mama, en
donde un aumento de la expresión de los genes identificados en la
Tabla 1 y una disminución de la expresión de los genes identificados
en la Tabla 2 con respecto a un valor de referencia es indicativo de
que dicho sujeto tiene que ser tratado con quimioterapia.
Los agentes quimioterápicos adecuados incluyen
pero no se limitan a agentes alquilantes tales como, por ejemplo,
ciclofosfamida, carmustina, daunorubicina, mecloretamina,
clorambucilo, nimustina, melfalán y similares; antraciclinas, tales
como, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina,
idarubicina, mitoxantrona, valrubicina y similares; compuestos de
taxano, tales como, por ejemplo, paclitaxel, docetaxel y similares;
inhibidores de la topoisomerasa tales como, por ejemplo, etopóxido,
tenipóxido, irinotecán, tulipóxido y similares; análogos de
nucleótidos tales como, por ejemplo, azacitidina, azatioprina,
capecitabina, citarabina, doxifluridina, fluorouracilo, gemcitabina,
mercaptopurina, metotrexato, tioguanina ftorafur y similares;
agentes a base de platino tales como, por ejemplo, carboplatino,
cisplatino, oxaliplatino y similares; agentes antineoplásicos tales
como, por ejemplo, vincristina, leucovorina, lomustina, procarbazina
y similares; moduladores hormonales tales como, por ejemplo,
tamoxifeno, finasterida, inhibidores de la
5-\alpha-reductasa y similares;
alcaloides de la vinca tales como, por ejemplo, vinblastina,
vincristina, vindesina, vinorelbina y similares. Los agentes
quimioterápicos adecuados se describen con más detalle en la
bibliografía, tal como en The Merck Index en CD-ROM,
13ª edición.
En la presente invención se entiende por
"agente antitumoral" aquel compuesto o agente químico, físico o
biológico con propiedades antiproliferativas, antioncogénicas y/o
carcinostáticas que puede emplearse para inhibir el crecimiento, la
proliferación y/o el desarrollo de tumores. Ejemplos de agentes
antitumorales que pueden emplearse en la presente invención son (i)
antimetabolitos, tales como antifolatos y análogos de purina; (ii)
productos naturales, tales como antibióticos antitumorales e
inhibidores mitóticos; (iii) hormonas y antagonista de las mismas,
tales como andrógenos y corticosteroides; y (iv) agentes biológicos,
como vectores virales. Una relación de compuestos que pueden
emplearse como agentes antitumorales se describe en la solicitud de
patente WO2005/112973.
En otro aspecto, la presente invención se
relaciona con un reactivo, de aquí en adelante reactivo de la
invención, capaz de detectar los niveles de expresión de los genes
de las Tablas 1 y 2.
En una realización particular, dicho reactivo de
la invención comprende
- (i)
- un conjunto de ácidos nucleicos que comprende las secuencias de nucleótidos de las sondas identificadas en las Tablas 3 y 4 o los productos de su transcripción, o
- (ii)
- un conjunto de anticuerpos, o un fragmento de los mismos capaz de detectar un antígeno, consistente en que cada anticuerpo o fragmento es capaz de unirse específicamente a una de las proteínas codificadas por los genes identificados en las Tablas 1 y 2.
En una realización particular de la invención,
dichos ácidos nucleicos son sondas y/o cebadores de ADN, ADNc o ARN.
La obtención de dichos ácidos nucleicos puede realizarse por
técnicas convencionales conocidas por el experto en la materia a
partir de las secuencias de nucleótidos de los genes de las Tablas 1
y 2. En general, dichas sondas y/o cebadores se pueden obtener de
casas comerciales por síntesis química. Por otro lado, dichas
secuencias de los dichos genes están bien descritas en la literatura
y, por tanto, son conocidas.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un kit que comprende al menos un reactivo según la
invención. En una realización particular de la invención, dicho kit
es un array de ADN o ARN que comprende un conjunto de ácidos
nucleicos, en donde dicho conjunto de ácidos nucleicos comprende las
secuencias de nucleótidos de las sondas de las Tablas 3 y 4, o un
fragmento de los mismos, o los productos de su transcripción. En una
realización más particular, dicho kit comprende, además, una
molécula de ácido nucleico de uno o varios genes de expresión
constitutiva.
En la presente invención se entiende por
"genes que se expresan de forma constitutiva" o "genes de
expresión constitutiva", a aquellos genes que siempre están
activos o que se transcriben de manera constante. Ejemplos de genes
que se expresan de forma constitutiva son
2-mioglobulina, ubiquitina, proteína ribosomal 18S,
ciclofilina A, receptor de transferían, actina, GAPDH, proteína de
activación de la tirosina 3-monooxigenasa/triptófano
5-monooxigenasa (YWHAZ), ubiquitina,
beta-actina y
\beta-2-microglobulina.
En otra realización particular de la invención,
el kit de la invención comprende un conjunto de anticuerpos, en
donde dicho conjunto de anticuerpos consiste en anticuerpos, o
fragmentos de los mismos, capaces de unirse específicamente con las
proteínas codificadas por los genes identificados en las Tablas 1 y
2 o cualquier variante de dichas proteínas. En una realización
particular, dicho kit comprende, además, anticuerpos, o fragmentos
de los mismos, capaces de unirse específicamente con las proteínas
codificadas por uno o varios genes de expresión constitutiva.
El término firma genética o firma de genes de la
invención según aquí se utiliza se refiere a los genes identificados
en las Tablas 1 y 2. Según los datos mostrados por los inventores
(ver Ejemplo 4) la firma de genes o firma genética de la invención,
asigna más pacientes al grupo de bajo riesgo (o buen pronóstico) que
los métodos tradicionales. Así, los inventores han demostrado que
los pacientes clasificados como de mal pronóstico según el método de
la presente invención tienden a tener mayor proporción de metástasis
que los pacientes de mal pronóstico según los criterios clínicos de
St Gallen y NIH. Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere
al uso de un kit según la invención para el pronóstico de pacientes
diagnosticados con cáncer de mama o para seleccionar el tratamiento
de un sujeto diagnosticado con cáncer de mama.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
método para seleccionar marcadores genéticos para predecir la
propensión a desarrollar metástasis de un tumor primario que
comprende las siguientes etapas:
- i)
- determinar los genes cuya expresión se encuentra alterada respecto a un valor de referencia en una muestra de tumor de un animal no humano genéticamente modificado que muestra propensión a desarrollar tumores de forma espontánea;
- ii)
- identificar los genes homólogos en humanos correspondientes a los genes identificados en la etapa i); y
- iii)
- seleccionar aquellos genes identificados en la etapa ii) cuya expresión en muestras de tumores primarios de pacientes que desarrollan metástasis a partir de dicho tumor primario está alterada con respecto a la expresión de dichos genes en tumores primarios de pacientes que no desarrollan metástasis.
Para la determinación de los genes cuya
expresión se encuentra alterada según la etapa i) primeramente se
obtiene una muestra de dicho animal, preferiblemente dicha muestra
es una muestra de tejido tumoral. En el Ejemplo 1 que acompaña la
presente invención se describe un modo de realización particular del
método de la invención. Así, en una realización particular, se
extrae el ARN total de dicha muestra de tejido tumoral de dicho
animal y dicho ARN se analiza para determinar los genes cuya
expresión se encuentra alterada en dicha muestra de tumor con
respecto a un valor de referencia. En una realización particular,
dicho valor de referencia es el valor de la expresión génica en una
muestra de tejido no tumoral procedente de dicho animal. Dicho valor
de expresión se puede obtener, por ejemplo, a partir de los valores
resultantes de la señal de expresión génica en un array de expresión
génica de dicho modelo animal no humano según se explica en el
Ejemplo 1 que acompaña la presente descripción. Así, dichos valores
corresponden con los valo-
res en los archivos tipo CEL (formato CEL) según el software GCOS (GeneChip® Operating Software) de Affymetrix.
res en los archivos tipo CEL (formato CEL) según el software GCOS (GeneChip® Operating Software) de Affymetrix.
En una realización particular del método para la
selección de marcadores genéticos de la invención, dicho animal no
humano es un animal en el que la expresión génica del gen Tp53 se
encuentra inhibida. En otra realización particular, dicho animal
presenta inhibida, además, la expresión génica del gen pRb. Los
genes Tp53 y Rb1 codifican respectivamente los supresores tumorales
p53 y pRb. Dichos modelos animales, deficientes para los genes p53 y
pRb (p53- y pRb-), desarrollan espontáneamente carcinomas
epidérmicos, altamente invasivos. Por tanto, en una realización
particular, dicho animal es un animal no humano que desarrolla
carcinomas epidérmicos de forma espontánea.
Para desarrollar la etapa ii) del método para
seleccionar marcadores genéticos para predecir la propensión a
desarrollar metástasis de un tumor primario, se identifican los
genes homólogos en humanos correspondientes a los genes
identificados en la etapa i). Para ello, se emplean técnicas
convencionales de mapeo de genes homólogos conocidas por el experto
en la materia. En particular, los inventores han mapeado los
identificadores de sondas de Affymetrix del animal no humano con
símbolos de genes humanos a través de la búsqueda de identificadores
en U133plus 2.0 y U133A mediante el empleo de la utilidad web AILUM
(Array Information Library Universal Navigator) (Chen R, et
al. Nat Methods 2007; 4(11):879).
En una última etapa de dicho método, se
seleccionan aquellos genes identificados en la etapa ii) cuya
expresión en muestras de tumores primarios de pacientes que
desarrollan metástasis a partir de dicho tumor primario está
alterada con respecto a la expresión de dichos genes en tumores
primarios de pacientes que no desarrollan metástasis.
En una realización particular de la invención,
la etapa iii) se lleva a cabo mediante un análisis de regresión de
riesgos proporcionales según se ha comentado anteriormente. En una
realización más particular, dicho análisis de regresión es un
análisis de tipo Cox. En una realización preferida, dicho método de
tipo Cox establece metástasis distal como variable pronóstico. En
una realización aún más preferida de la invención, dicha metástasis
distal es metástasis distal a 5 ó 10 años.
Además, los inventores han aplicado el test de
Wald (Wald A. Transactions of the American Mathematical Society
1943; 54:426-482; Silvey SD. Annals of Mathematical
Statistics 1959; 30:389-407) para analizar la
hipótesis nula de que el coeficiente sea 0 (no relacionado con la
variable pronóstico), asignándose a cada gen un valor de estadístico
de Wald, su correspondiente valor P, y valor P corregido por el
método FDR (del inglés, false discovery rate) según se explica en el
Ejemplo 2 que acompaña la presente descripción. El control FDR es un
método estadístico conocido por el experto en la materia empleado en
test de hipótesis múltiples para la corrección de comparaciones
múltiples.
En una realización particular de la invención,
dichos tumores primarios según la etapa iii) son tumores de cáncer
de mama.
En una realización particular, la determinación
de la expresión de dichos genes según la etapa iii) comprende la
cuantificación del ARN mensajero (ARNm) de dichos genes, o un
fragmento de dicho ARNm, el ADN complementario (ADNc), o un
fragmento de dicho ADNc, o sus mezclas.
En una realización más particular, la
cuantificación de los niveles de expresión de los genes según la
etapa iii) se realiza mediante una reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) cuantitativa multiplex o un array de ADN o ARN.
En una realización particular, la cuantificación
de los niveles de expresión de los genes según la etapa iii)
comprende la cuantificación de los niveles de proteína codificada
por dichos genes. En una realización más particular, la
cuantificación de los niveles de proteína se realiza mediante
western blot, ELISA o un array de proteínas.
El siguiente Ejemplo ilustra la invención y no
debe ser considerado como limitativo del alcance de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Los modelos animales utilizados en la presente
invención son ratones K14Cre (expresan la recombinasa Cre en capa
basal de epitelios estratificados) cruzados con ratones con exones
esenciales flanqueados por secuencias loxP en los alelos de los
genes Tp53 (modelo p53-), o en los alelos Tp53 y Rb1 simultáneamente
(modelo p53-; pRb-) (Martinez-Cruz AB. et al.
Cancer Res 2008; 68(3):683-692). Tp53 y Rb1
codifican respectivamente los supresores tumorales p53 y pRb. Se
trata pues de modelos de deleción génica en epitelios
estratificados. Ambos modelos desarrollan espontáneamente carcinomas
escamosos epidérmicos de tipo poco diferenciado o indiferenciado,
altamente invasivos.
Se purificó ARN de carcinomas epidérmicos
congelados que aparecieron en ratones deficientes en p53 (p53-) (7
tumores) y deficientes en p53 y pRb (p53-/pRb-) (8 tumores). Como
controles, se obtuvo ARN de piel normal preservada en RNAlater de
animales adultos (8 semanas edad, 5 muestras control). La integridad
de las poblaciones de ARN se chequeó mediante el uso del sistema
Bioanalyzer (Agilent). Todas las muestras de ARN pasaron los
criterios de calidad para análisis de microarrays (número RIN (del
inglés, RNA integrity number) por encima de 6). La hibridación al
GeneChip de Affymetrix Mouse Gene Expression MOE430 2.0 se
realizó en el Servicio de Genómica del Centro de Investigación del
Cáncer de Salamanca, utilizando los protocolos estándar de
Affymetrix. Los valores de expresión se extrajeron de los archivos
CEL (resultantes del escaneo de la fluorescencia según el software
GCOS (del inglés, GeneChip® Operating Software) de Affymetrix,
mediante el método RMA (del inglés, Robust Multichip Average)
(Bolstad BM, et al. Bioinformatics 2003; 19(2):
185-193; Irizarry RA, et al. Biostatistics
2003; 4(2):249-264). Todas las hibridaciones
pasaron los criterios de calidad incluidos en el programa
informático RMAExpres, usando las gráficas RLE (del inglés, Relative
Log Expression) y NUSE (del inglés, Normalized Unscaled Standard
Error).
Se realizaron análisis de expresión génica
diferencial de los tumores de ratón comparados con tejido normal
mediante el Test de la T de Student (Ttest) y SAM (Significant
Analysis of Microarrays) (Tusher VG, et al. Proc Natl Acad
Sci U S A 2001; 98(9):5116-5121) en el
software libre Multiexperiment Viewer 4.0 (MeV 4) (Saeed AI, et
al. Biotechniques 2003; 34(2):374-378).
Las sondas se seleccionaron si pasaban dos criterios: i) análisis
Ttest con valor P de probabilidad, corregido por el método False
Discovery Rate (Benjamini Y, Hochberg Y. Journal of the Royal
Statistical Society B 1995; 57:289-300) o FDR <
3x10^{-7}; y ii) análisis SAM con FDR < 1x10^{-3}. Un total
de 682 sondas se seleccionaron como expresados diferencialmente,
siendo 371 sobreexpresados y 311 regulados negativamente en los
tumores frente a tejido normal. Los identificadores de Affymetrix
del chip usado (MOE430 2.0) se mapearon al símbolo de gen homólogo
de humano usando la utilidad web Ailun (Chen R, et al. Nat
Methods 2007; 4(11):879), lo que resultó en un número de 427
genes humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos crudos de hibridación a microarrays de
tumores primarios de mama humano y sus correspondientes datos
clínicos, realizados con las versiones de los GeneChips de
Affymetrix Human Gene Expression U133A ó U133Plus 2.0, se
descargaron desde la página web de la base de datos Gene Expression
Omnibus (GEO) del NCBI, con los identificadores GSE7390 (Desmedt C.
et al. Clin Cancer Res 2007;
13(11):3207-3214). (estudio que se denomina
de aquí en adelante dataset Desmedt) y GSE6532 (Loi S. et
al. J Clin Oncol 2007; 25(10): 1239-1246)
(estudio que se denomina de aquí en adelante dataset Loi).
Los archivos CEL se tomaron para extraer los valores de intensidad
de señal usando el programa RMAExpress. Las gráficas RLE y NUSE
permitieron identificar algunos microarrays de tumores que no
pasaban los criterios de normalización óptima con RMA. Los
correspondientes archivos CEL fueron eliminados de análisis
posteriores.
El dataset Desmedt se utilizó como grupo
de entrenamiento (training set), que tras retirar los arrays
de baja calidad, contenía 191 tumores con nódulos linfáticos sanos
(N-), incluyendo tanto muestras que expresan receptor de estrógenos
como muestras que no (RE+ o RE-, respectivamente), procedente de
pacientes que no han recibido terapia sistémica adyuvante (Tabla
5).
Un análisis de regresión de riesgos
proporcionales de Cox se realizó usando metástasis distal (MD) a
5 años para las 707 sondas de U133A (y presentes también en U133Plus
2.0) correspondientes a los 427 genes humanos mapeados del análisis
de expresión diferencial de los tumores de ratón, usando la utilidad
de supervivencia implementada en la pági-
na web GEPAS (www.gepas.org) (Vaquerizas JM. et al. Nucleic Acids Res 2005;33 (Web Server issue):W616-620).
na web GEPAS (www.gepas.org) (Vaquerizas JM. et al. Nucleic Acids Res 2005;33 (Web Server issue):W616-620).
Brevemente, el análisis de Cox asigna un
coeficiente de regresión de Cox para cada sonda, de tal forma que
una sonda cuya expresión esté directamente correlacionada con
aparición de MD es > 0, y si su expresión está relacionada
inversamente con MD es < 0. Además, se aplica el test de Wald
(Wald A. Transactions of the American Mathematical Society 1943;
54:426-482; Silvey SD. Annals of Mathematical
Statistics 1959; 30:389-407) para analizar la
hipótesis nula de que el coeficiente sea 0 (no relacionado con MD),
asignándose a cada sonda un valor de estadístico de Wald, su
correspondiente valor P, y valor P corregido por el método FDR. Las
sondas con valores del estadístico de Wald >3 ó <-3 fueron
elegidas para análisis posteriores. Estos análisis tienen como
objetivo comprobar la capacidad de predicción de MD a 5 y 10 años de
cáncer de mama humano.
Se obtuvo una fórmula para calcular un "valor
de riesgo" (VR) de cada tumor basado en los genes descritos:
donde
- \quad
- si es el estadístico de Wald del análisis de regresión de tipo Cox; y
- \quad
- xi es el valor de expresión en log2 de la sonda de Affymetrix (media=1; desviación estándar=1)
En la Tabla 6 se indican los genes de la firma
de la invención, y los correspondientes valores de si.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+\cr
\+\cr}
\newpage
Dicha fórmula asigna un valor numérico a cada
muestra (VR), basado en la suma de los productos de los valores de
expresión de cada gen y los valores del estadístico de Wald de cada
gen según el modelo de Cox explicado anteriormente (ver Tabla
7).
Los valores VR de los 191 tumores del
dataset Desmedt fueron obtenidos según la fórmula del VR
descrita más arriba. Se computaron Curvas Operador Receptor
(COR) para los VR usando como variable dependiente la variable de MD
a 5 años, censurada. Como se muestra en la Figura 1, los VR basados
en la firma de los genes identificados en la Tabla 1 y Tabla 2
permite predecir con un 100% de éxito la ausencia de eventos
metastásicos a 5 años (100% sensibilidad) en un grupo de tumores
(llamados a partir de ahora grupo de buen pronóstico), y con un
40,1% de éxito la presencia de metástasis (40,1% especificidad) en
el resto de tumores (grupo que se llamará de mal pronóstico).
Un análisis detallado de las características de
los tumores Desmedt mostró que los que eran RE- de grado 3 (46
muestras) no eran predichos correctamente (datos no mostrados).
Curvas COR del resto de tumores mostraron que la firma de genes de
la invención, mantenía valores de sensibilidad del 100%, pero que
mejoraba sustancialmente la especificidad hasta un 51,6% (Figura 1,
Tabla 7).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos demuestran que la firma
genética de la invención, podría ser utilizada como un predictor
óptimo de MD a 5 años en cáncer de mama humano.
Así, a partir de la fórmula descrita
anteriormente, los inventores han conseguido determinar si un
paciente pertenecería al grupo de buen pronóstico o al grupo de mal
pronóstico. Este método está basado en la fórmula para el cálculo
del valor de riesgo (VR), y en la curva COR de MD a 5 años del grupo
de tumores Desmedt de 142 muestras (Figura 1, panel C). Según las
curvas COR, el predictor tendría 100% de sensibilidad y un máximo de
especificidad
(VR= - 39,2).
(VR= - 39,2).
El grupo de tumores de Loi o dataset Loi
se usó como un grupo de tumores externo para validación, ó grupo
de testado (testing dataset). El dataset
Loi contiene: i) tumores de pacientes tratados o no con tamoxifeno;
ii) tumores de pacientes que tenían metástasis en nódulos linfáticos
(N+) o no (N-) en el momento de la operación; y iii) tumores RE- o
RE+. El grupo de tumores Loi contiene una colección más variada de
muestras de cáncer de mama que el dataset Desmedt (sólo N-, y
no tratados con tamoxifeno). El dataset Loi originalmente
posee 327 muestras analizadas usando tanto el GeneChip de Affymetrix
U133A como el GeneChip U133B. También contiene 87 tumores analizados
con el chip U133Plus 2.0. Ya que la firma genómica de predicción
contiene sondas (Tabla 6) que están dentro del GeneChip U133A y no
del U133B, se descartaron los análisis realizados con el GeneChip
U133B. Sin embargo, las 87 muestras analizadas con el chip U133Plus
2.0 serán procesadas, ya que éste chip contienen todas las sondas de
U133A. Tras normalización con RMA, un número de 400 tumores pasaron
los criterios de calidad explicados anteriormente (gráficas NUSE y
RLE).
Se extrajeron los valores de expresión en escala
log_{2} para los genes de la firma de todos los tumores. Se
calculó el valor de riesgo (VR) según la fórmula descrita
anteriormente, tomándose los valores de expresión de los nuevos
tumores y los valores de estadístico de Wald computados en el
análisis de Cox del dataset Desmedt (Tabla 6). Los tumores
para los cuales no existen datos de tratamiento hormonal, grado
tumoral, presencia o ausencia de RE, presencia o no de metástasis
distal con seguimiento temporal, o estado de nódulos linfáticos,
fueron descartados (94 muestras). De los restantes 306 tumores se
eliminaron aquellos para los que el predictor genómico no funcionó
en el dataset Desmedt, es decir, tumores RE- de grado 3 (19
muestras). En los 287 tumores restantes, se analizó la precisión del
predictor genómico por grupos de pacientes de características
similares.
En primer lugar, se analizaron los tumores con
similares características a los de los tumores del estudio de
Desmedt, esto es, pacientes no tratados con tamoxifeno, nódulos N-,
y diámetro del tumor \leq5 cm, pero independientemente de la edad
del paciente (86 muestras, ver Tabla 8 con características
clínicas).
Basado en el cómputo del riesgo genómico según
las reglas de las fórmulas para buen o mal pronóstico descritas
anteriormente, la firma de genes de la invención es un buen
predictor de MD a 5 ya 10 años. Para ello se calculó el riesgo
relativo (RR) entre los pacientes con perfil de buen pronóstico
frente a los de mal pronóstico, mediante análisis de riesgos
proporcionales de Cox (Tabla 9).
Según el análisis univariante, el RR de
desarrollar MD entre ambos grupos de pacientes es de 19,9 a 5 años
(intervalo confianza IC 95% 2,6-154,4,
P=0,004) o de 8,2 a 10 años (IC 95% 2,3-28,7,
P=0,001). Si el análisis de riesgo se hace multivariante, es
decir, incluyendo en el modelo los datos clínicos (edad del
paciente, tamaño del tumor, gradación del tumor, estado del RE) se
obtiene un RR de 14,9 a 5 años (IC 95% 1,8-123,7,
P=0.012) y de 7,3 a 10 años (IC 95% 1,9-28,5,
P=0,004). Es importante destacar que éstos RR son significativos
estadísticamente en análisis multivariante, lo que demuestra que la
firma de los genes identificados en las Tablas 1 y 2 es un predictor
genómico independiente de otros parámetros clínicos (Tabla 9 y Tabla
10).
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se calculó la probabilidad de
supervivencia en ambos grupos de pacientes (Tabla 11). Así, el grupo
de buen pronóstico tiene una probabilidad de supervivencia a 5 años
del 96,1% (\pm 2,2), y del 92,3% (\pm 4,3) a 10 años. El grupo
de mal pronóstico tiene una probabilidad del 70,1% (\pm 6,2) a 5
años, y del 49,2% (\pm 8.7) a 10 años. Las diferencias de
supervivencia entre ambos grupos son grandes, del 26% a 5 años y del
43% a 10 años.
A continuación, se comprobó si la firma
predictora de la invención era válida para pacientes que en el
momento de la extracción del tumor tenían metástasis en nódulos
linfáticos (N+), y recibieron terapia hormonal, con diámetro del
tumor \leq5 cm, pero independientemente de la edad del paciente
(108 muestras, ver Tabla 8 con características clínicas). De manera
similar a la descrita en el apartado 3.1, se dividieron los
pacientes en dos grupos de riesgo: mal pronóstico y buen pronóstico.
Se hizo análisis de Cox univariante y multivariante, para comprobar
los riesgos relativos de desarrollar MD a 5 o a 10 años entre ambos
grupos (Tablas 9 y 10). Los resultados muestran que el RR es de 4,2
a 5 años (IC 95% 1,2-14,6, P=0,021), o de 4,7 a 10
años (IC 95% 1,6-13,5, P=0,004) en análisis
univariante. Cuando se incluyeron parámetros clínicos en el modelo
de Cox (edad del paciente, tamaño del tumor, gradación del tumor),
el predictor genómico demostró ser independiente de ellos,
manteniendo el RR entre los dos grupos de pronóstico, siendo 3,9 a 5
años (IC 95% 1,1-14.7, P=0,042), y 4,2 a 10 años (IC
95% 1,3-13, P=0,013) (Tablas 9 y 10).
También se calculó la probabilidad de
supervivencia en ambos grupos de pacientes (Tabla 11). Así, el grupo
de buen pronóstico tiene una probabilidad de supervivencia a 5 años
del 94,2% (\pm 2,8) y del 88,8% (\pm 5,3) a 10 años. El grupo de
mal pronóstico tiene una probabilidad del 76,3% (\pm 4) a 5 años,
y del 58,2% (\pm 6.1) a 10 años. Las diferencias de supervivencia
entre ambos grupos son del 17,9% a 5 años y de 30,6% a 10 años,
también significativas.
Finalmente se analizó la capacidad de predicción
de la firma genómica en el subgrupo de pacientes dentro del estudio
de Loi que, no teniendo metástasis local en el momento de la
extracción del tumor, fueron tratados con terapia hormonal, con
tumores de diámetro \leq5 cm, independientemente de la edad del
paciente (89 muestras, todos RE+). Los resultados mostraron que los
dos grupos definidos por el riesgo genómico, a pesar de que tenían
RR en análisis univariante en tomo a 2,5 a 5 años o 1,9 a 10 años,
las diferencias no eran significativas estadísticamente (datos no
mostrados).
Globalmente, los resultados muestran que la
firma genética de la invención es un buen predictor de riesgo de MD
a 5 y 10 años, en tumores menores de 5 cm, tumores RE+, tumores RE-
(grado 1 y 2), en pacientes N- sin tratamiento hormonal, y en
pacientes N+ tratados con tamoxifeno. Además, en estos pacientes, el
predictor es independiente de la edad del paciente, estatus de RE,
gradación del tumor, y tamaño del tumor.
Mediante curvas de Kaplan-Meier,
se compararon las supervivencias libre de MD de los grupos de
pacientes de buen o mal pronóstico (Figura 2, 86 pacientes N- y no
tratados con tamoxifeno; Figura 3, 108 pacientes N+ y tratados con
tamoxifeno), según los criterios basados en la firma genética de la
invención (Fig 2A y 3A), o según los criterios de predicción clínica
consenso de St. Gallen (Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol
2001; 19(18):3817-3827) (Fig 2B y 3B), o del
NIH (National Institutes of Health, USA) (Eifel P, et al. J
Natl Cancer Inst 2001;93(13):979-989) (Fig 2D
y 3D) (ver Tabla 12).
Los criterios de St. Gallen y del NIH clasifican
los pacientes como de alto riesgo o bajo riesgo en base a varias
características histológicas y clínicas. Esta comparación muestra
que la firma pronostica de la invención asigna más pacientes al
grupo de bajo riesgo (o buen pronóstico) que hacen los métodos
tradicionales (56%, comparado con 21% según criterios de St. Gallen
y 13% según criterios del NIH para pacientes no tratados con
tamoxifeno y N-; 32%, comparado con 10% según criterios de St.
Gallen y 2% según criterios del NIH para pacientes tratados con
tamoxifeno y N+). Los pacientes de mal pronóstico según la firma
genómica tienden a tener mayor proporción de MD que los pacientes de
mal pronóstico según los criterios clínicos de St Gallen y NIH. Este
resultado indica que ambos grupos de criterios clínicos utilizados
actualmente, clasifican erróneamente un número clínicamente
significativo de pacientes en el grupo de mal pronóstico. Además, el
grupo de mal pronóstico definido según criterios de St. Gallen
incluye muchos pacientes que tuvieron una firma genómica de buen
pronóstico y un buen resultado (Figura 2C y Figura 3C). Subgrupos
similares fueron identificados dentro del grupo de alto riesgo
identificado según criterios del NIH (Figura 2E y Figura 3E).
Dado que tanto los subgrupos de St. Gallen como
de NIH contienen pacientes mal clasificados dentro del grupo de mal
pronóstico entre los pacientes no tratados con tamoxifeno y N-
(subgrupo de 86 pacientes), habría pacientes que serían
sobretratados en la práctica clínica actual. Por otro lado, ya que
todos los pacientes N+ recibieron terapia hormonal (subgrupo de 108
pacientes), no es posible determinar cómo de precisa sería la
predicción genómica en ausencia de tratamiento hormonal. Sin
embargo, los resultados muestran que la firma genética de la
invención es un buen predictor de respuesta a tratamiento con
tamoxifeno en pacientes con metástasis en nódulos linfáticos.
<110> CENTRO DE INVESTIGACIONES
ENERGÉTICAS MEDIOAMBIENTALES Y TECNOLÓGICAS
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> HUELLA GENÓMICA DE CÁNCER DE
MAMA
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<130> P3878ES00
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\vskip0.400000\baselineskip
<160> 440
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\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.3
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<210> 1
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A
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<400> 1
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\hskip-.1em\dddseqskipgagacttttt tgaactcaga cttaa
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<210> 2
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A
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<400> 2
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\hskip-.1em\dddseqskiptggctcctag gaatgcttgg tgctg
\hfill25
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<210> 3
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A
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<400> 3
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\hskip-.1em\dddseqskipcttggtgctg aatctgctaa actga
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<210> 4
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A
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<400> 4
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\hskip-.1em\dddseqskipgaataatcag gctcgcttta tctta
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<210> 5
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A
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<400> 5
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<210> 6
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A
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<400> 6
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\hskip-.1em\dddseqskipactccgtaac agattctgga ccaac
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<210> 7
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A
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<400> 7
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<210> 8
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A
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<400> 8
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<210> 9
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A
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<400> 9
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<210> 10
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen TOP2A
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<400> 10
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<210> 11
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen TOP2A
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<400> 11
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\hskip-.1em\dddseqskipacaagatgaa caagtcggac ttcct
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<210> 12
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A-2
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<400> 12
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\hskip-.1em\dddseqskiptacagatact ctactacact cagcc
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<210> 13
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A-2
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<400> 13
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A-2
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<400> 14
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A-2
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<400> 15
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A-2
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<400> 16
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\hskip-.1em\dddseqskipactttggctg tgtctataac ttgac
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A-2
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 17
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<210> 18
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A-2
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<400> 18
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\hskip-.1em\dddseqskipactggattgc agaagactcg gggac
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<210> 19
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A-2
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 19
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\hskip-.1em\dddseqskipgactcgggga caacatttga tccaa
\hfill25
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<210> 20
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen TOP2A-2
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<400> 20
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\hskip-.1em\dddseqskipttatattgat aaccatgctc agcaa
\hfill25
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<210> 21
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen TOP2A-2
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipattcattttg ggaaatctcc ataat
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<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen TOP2A-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaagacctgt ctacattgtt atatg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaagggtgct taattctgtt gaaac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgtctacaa atgctatctt tttta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaagtttga gaccgctgca ttttg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaattatgca ccttctgata acccc
\hfill25
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<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaatgttctac atctctgaat gacct
\hfill25
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<210> 28
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptctctgaatg acctctgact ttaaa
\hfill25
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<210> 29
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
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\hskip-.1em\dddseqskiptctcccttct ttcatcttgg ggttg
\hfill25
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<210> 30
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaagcatgtg ccattctata ctgtc
\hfill25
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<210> 31
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgccattct atactgtcat tccaa
\hfill25
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<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaattctcatg gactattgcc tgttg
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen TOMM70A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctgaaagctg catctgtctg tatct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacgccgcgcg aaggtgatga gctcg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacctcagcaa cggcagcgtg cagat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatcaacttct tccaggatca cacca
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatcacacca agctcatctt gtgcc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcactgatggc agccgtgacc tacat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagaagcggg acttccgcac atacc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaccgcctgag tctcctggag gagta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptacgcccgca ctatggtgga caagc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtctcaaggc ctcctaatag ctgcc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtggctgggc agagctgcat catcc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen PLK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgggttc tacagacttg tcccc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen CCNB2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgccactacac ttcttaaggc gagca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen CCNB2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcgagcatca aaagccgggg aggtt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen CCNB2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatggagctga ctctcatcga ctatg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen CCNB2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatatggtgca ttatcatcct tctaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen CCNB2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatccttctaa ggtagcagca gctgc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen CCNB2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacttaactaa attcatcgcc atcaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen CCNB2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcaaaagccgt caaagacctt gcctc
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<210> 52
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen CCNB2
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
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\hskip-.1em\dddseqskipcttgcctccc cactgatagg aaggt
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<210> 53
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen CCNB2
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
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\hskip-.1em\dddseqskipgataggaagg tcctaggctg ccgtg
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen CCNB2
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\hskip-.1em\dddseqskipgattttgtac atagtcctct ggtct
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<212> DNA
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<220>
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<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen CCNB2
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen UBEC2C
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen UBEC2C
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen UBEC2C
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen UBEC2C
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen UBEC2C
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen UBEC2C
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen UBEC2C
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<400> 62
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen UBEC2C
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<400> 63
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen UBEC2C
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
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\hskip-.1em\dddseqskiptgatagtccc ttgaacacac atgct
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<210> 65
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen UBEC2C
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
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\hskip-.1em\dddseqskipgagctctgga aaaaccccac agctt
\hfill25
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<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen UBEC2C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagatggtctg tcctttttgt gattt
\hfill25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen SPAG5
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen SPAG5
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
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\hskip-.1em\dddseqskiptagagaggag gtgacccacc ttacc
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen SPAG5
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctcacttcgg cgtgcggaga cagag
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen SPAG5
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen SPAG5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen SPAG5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 73
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen SPAG5
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen SPAG5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatttataaga ccctgctctc tattc
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 75
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen SPAG5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 75
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\hskip-.1em\dddseqskipccctgctctc tattccagag gtggt
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<210> 76
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen SPAG5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaaagccaga atttgtttca cctct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 77
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen SPAG5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaccccaata ccaagaccaa ctggc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen CDC2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 78
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgctaagttc aagtttcgta atgct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 79
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen CDC2
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 79
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgaagtattt ttatgctctg aatgt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 80
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen CDC2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaatgttctc atcagtttct tgcca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 81
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen CDC2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 81
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgttaactat acaacctggc taaag
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 82
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen CDC2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 82
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatgaatatt tttctactgg tattt
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 83
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen CDC2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 83
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\hskip-.1em\dddseqskipcaaagatcaa gggctgtccg caaca
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<210> 84
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen CDC2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 84
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\hskip-.1em\dddseqskipaagggctgtc cgcaacaggg aagaa
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<210> 85
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen CDC2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 85
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipgaaagctttt tgtctaagtg aattc
\hfill25
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<210> 86
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen CDC2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgaattctt atgccttggt cagag
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 87
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen CDC2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 87
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcttatcttgg ctttcgagtc tgagt
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 88
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen CDC2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 88
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgacatagtgt ttattagcag ccatc
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 89
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 89
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggggattgtg ttttgtcact ctaga
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 90
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 90
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaaactggct gattttggcc ttgcc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 91
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 91
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttggccttgc cagagctttt ggaat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 92
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 92
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtaacactct ggtacagatc tccag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 93
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 93
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtattgctgg ggtcagctcg ttact
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 94
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 94
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagctcgttac tcaactccag ttgac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 95
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 95
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaggcaccat atttgctgaa ctagc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 96
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 96
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaaaccactt ttccatgggg attca
\hfill25
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<210> 97
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 97
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgattttcaga gctttgggca ctccc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 98
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 98
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaaccaggaa gcctagcatc ccatg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 99
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen CDC2-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 99
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaatggcttgg atttgctctc gaaaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 100
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen MAD2L1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 100
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaatgatact tactgaactg tgtgt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 101
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen MAD2L1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 101
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtacctattt gacttaccat ggagt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 102
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen MAD2L1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 102
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaggttttt ttgtcaacat tgtga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 103
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen MAD2L1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 103
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaagctagatg ctttcctaaa tcaga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 104
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen MAD2L1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 104
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcagaatcttt gttaaggtcc tgaaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 105
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen MAD2L1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 105
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaggtcctgaa agtaactcat aatct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 106
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen MAD2L1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 106
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipattgctgtat agctcctttt gacct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 107
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen MAD2L1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 107
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctccttttga ccttcatttc atgta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 108
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen MAD2L1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 108
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\hskip-.1em\dddseqskipatttcatgta tagttttccc tattg
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 109
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen MAD2L1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 109
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<210> 110
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen MAD2L1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 110
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen BUB1B
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 111
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen BUB1B
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen BUB1B
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\vskip1.000000\baselineskip
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen BUB1B
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen BUB1B
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen BUB1B
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen BUB1B
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen BUB1B
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen BUB1B
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 119
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen BUB1B
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\hfill25
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen BUB1B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 121
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgttctcttat gatcaccatg tattt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 122
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen TRIP13
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 122
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaagaaccat cgaaacctgt ttgtt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 123
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen TRIP13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 123
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaatgcacac attactccag gtgga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 124
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen TRIP13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 124
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtggcaatt gctttctgat atcag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen TRIP13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 125
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatcaagacat ggtcccattt gcagg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen TRIP13
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 126
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\hskip-.1em\dddseqskipgtgcagactc tgagtgttcc aggga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen TRIP13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 127
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaaacacatg ctggacatcc cttgt
\hfill25
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen TRIP13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 128
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcatcccttgt aacccggtat gggcg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen TRIP13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 129
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctgcattgct gggatgtttc tgccc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 130
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen TRIP13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 130
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctgcccacgg ttttgtttgt gcaat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 131
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen TRIP13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 131
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipataggtcagt tactggtctc tttct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 132
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen TRIP13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 132
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtctctttc tgccgaatgt tatgt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 133
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen AURKA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 133
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgccctgacc ccgatcagtt aagga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 134
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen AURKA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 134
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaccccgatc agttaaggag ctgtg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 135
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen AURKA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 135
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagctgtgca ataaccttcc tagta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 136
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen AURKA
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<400> 136
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\hskip-.1em\dddseqskipgctgtgcaat aaccttccta gtacc
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<210> 137
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen AURKA
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<400> 137
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<210> 138
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen AURKA
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> DNA
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<220>
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<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen AURKA
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<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen AURKA
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<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen AURKA
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<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen AURKA
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<212> DNA
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<220>
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<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen AURKA
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<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen KIF11
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<212> DNA
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<220>
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<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen KIF11
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<212> DNA
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<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen KIF11
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<212> DNA
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<220>
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen KIF11
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<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen KIF11
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen KIF11
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen KIF11
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<400> 150
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen KIF11
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 151
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen KIF11
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen KIF11
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 153
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen KIF11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 154
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1
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<400> 157
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 159
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\hskip-.1em\dddseqskiptgacagatcc caccaggaag gaagc
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 160
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgctccctgt tgctgaaacc ataca
\hfill25
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<210> 161
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 161
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaaccataca gcttcataaa taatt
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 162
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 162
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcataaaccca ttatccagga ctgtt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 163
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 163
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaggactgttt atagctgttg gaagg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 164
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen BRCA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 164
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptggaaggact aggtcttccc tagcc
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 165
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen BRCA1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 165
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagggcagtga agacttgatt gtaca
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 166
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen HMMR
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 166
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatttacaggt tcttaggctc catcc
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 167
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen HMMR
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 167
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\hskip-.1em\dddseqskipaggctccatc ctgtttgtat gaaat
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen HMMR
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<400> 168
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\hskip-.1em\dddseqskiptaatctgtgg attggccttt aagcc
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen HMMR
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen HMMR
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen HMMR
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<400> 171
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<210> 172
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen HMMR
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen HMMR
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<210> 174
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen HMMR
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 174
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctgcttgtca tctgcatgtc tactc
\hfill25
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<210> 175
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen HMMR
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 175
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatctgcatgt ctactcagca tttga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 176
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen HMMR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 176
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcagcatttg attaacattt gtgta
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 177
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 177
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctgcatatc ttgacatatc ttgag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 178
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 178
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatcttgagat tctgcatgtc ttgta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 179
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 179
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatgttggat agtcatccac gctca
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 180
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 180
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcatccacgct cagtttggac cattg
\hfill25
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<210> 181
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 181
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaggaactt agtgtcacgc acaaa
\hfill25
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<210> 182
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 182
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipcaaatggggc tattcctacg cttag
\hfill25
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<210> 183
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 183
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptagaataggg cttgtctgcc cactt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 184
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 184
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtctgcccac tttagaagag tccag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 185
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 185
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaacgacaat acgtctctct gagca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 186
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen CIAPIN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 186
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgttcttgtta tccacccata tggac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 187
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen CIAPIN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 187
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptatggacttg gaatcaatct tgcca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 188
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 188
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaattttgac aacccagtct acagg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 189
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 189
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgctcagatt ggccatgtct atcct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 190
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 190
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagatgatgga ctaccctgag gatgg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 191
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 191
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccttcgtgcc tcatggaatt cagtc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 192
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 192
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\hskip-.1em\dddseqskiptggaattcag tcccatgcac tacac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 193
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 193
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtttctat atatgggtct gtgtg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 194
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 194
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaactggttg cactacccat gagga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 195
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 195
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaattcgtg gaatggctac tgctg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 196
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 196
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatgcacata accaaatggg ggcca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 197
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 197
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatgggggcca atggcacagt acctt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 198
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen LRP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 198
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggcacagtac cttactcatc attta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 199
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 199
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaatgggatgg gtttcttcac ctcat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 200
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 200
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaatgctgacc agaacgctct tgagc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 201
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 201
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgagcccagg catcgttgag catta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 202
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 202
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtctcatctc agcaatgctg ccacc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 203
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 203
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtttactcca ttctttgtga cacga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 204
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 204
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcacgagtcaa gtggctcaca acctc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 205
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 205
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggactcactc actggttgct gtgat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 206
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 206
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgatgata tccagtgtcc ctctg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 207
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 207
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatccccaacc acatttgact gtagc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 208
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 208
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgactgtagca ttgcatctgt gtcct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 209
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen CIAPIN1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 209
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatctgtgtcc tgttgtcatt tatgt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 210
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 210
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaagagctgc acatttgacg agcag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 211
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 211
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgacgagcag cgaacagcca cgatc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 212
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 212
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatgctctaa tgtactgcca tggga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 213
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 213
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgccagaaaat ctgctcttag ggctc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 214
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 214
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaagacaatg tgtggcaccc tggac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 215
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 215
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaggggcgca tcgacaatga gaagg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 216
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 216
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagctgctggt ggggaaccca tttga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 217
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 217
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaacccattt gagagtgcat cacac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 218
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 218
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcatcacaca acgagaccta tcgcc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 219
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 219
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctcatctcca aactgctcag gcata
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 220
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen AURKB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 220
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcattcactcg ggtgcgtgtg tttgt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 221
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 221
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgccctgaa gaccccatta aaaga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 222
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 222
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptacaaactgt taccgagctc ctatg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 223
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 223
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgattatttca ttcgtcttgt tgtta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 224
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 224
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcctttcgctg gctttccagc ttaga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 225
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 225
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccagcttaga atgcatctca tcaac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 226
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 226
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcatattatta tcctcctgtt ctgaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 227
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 227
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccccagattc ttcagcttga tcctg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 228
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 228
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcttttctagt ctgagcttct ttagc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 229
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 229
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagctaggcta aaacaccttg gcttg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 230
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 230
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaccttggctt gttattgcct ctact
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 231
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen HMMR-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 231
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcacttggtc ctacctatta tcctt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 232
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 232
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptttctcggtt tatgtgctct tccag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 233
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 233
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptagagtccca aaccttctgg atctc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 234
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 234
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggatctctac cagcaatgtg gaatt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 235
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 235
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacccatcatc atccaatcgc agatg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 236
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 236
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctcctgacat agccagctgc tgtga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 237
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 237
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptggaagagct tacaacctgc cttaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 238
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 238
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaggacttg ggagatcttg tcttg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 239
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 239
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgacacaatat caccagagca agcca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 240
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 240
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaagccataga cagcctgcga gacct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 241
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 241
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaggatccgg ggcaatacag accat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 242
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen CDKN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 242
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipattagctgca catctatcat caaga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 243
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 243
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptctgtatggc atgacaacta cttta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 244
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 244
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatttctgtc tactaagtga tgctg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 245
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 245
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgatgctgt gataccttag gcact
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 246
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 246
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgataccttag gcactaaagc agagc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 247
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 247
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaatgcttttt gagtttcatg ttggt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 248
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 248
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgattggggta acgtgcactg taaga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 249
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 249
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtttagctgt caagccggat gccta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 250
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 250
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgccggatgcc taagtagacc aaatc
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 251
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 251
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgaagtgttc tgagctgtat cttga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 252
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 252
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtattcgtta catcttgtag gatct
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 253
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen HSP90AA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 253
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaggatctact ttttgaactt ttcat
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 254
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1-2
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 254
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\hskip-.1em\dddseqskipaacaccacat cactttaact aatct
\hfill25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 255
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtagttagct atttctgggt gaccc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 256
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1-2
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 256
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipaccaacatgc ccacagatca actgg
\hfill25
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<210> 257
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 257
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipgaaggagctt tcatcattca ccctt
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 259
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 259
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipattcaccctt ggcacaggtg tccac
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 260
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 260
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipggtgtccacc caattgtggt tgtgc
\hfill25
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<210> 261
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 261
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggttgtgcag ccagatgcct ggaca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 262
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen BRCA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 262
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaggcacctgt ggtgacccga gagtg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 263
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen BRCA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 263
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtagcactct accagtgcca ggagc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 264
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen BRCA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 264
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgccaggagc tggacaccta cctga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 265
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 265
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtacgcagag ttttcatcat ggata
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 266
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 266
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggagctaatc cctgaatatc tgaac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 267
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 267
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtggtagac tcggaggatc tccct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 268
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 268
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptctccctcta aacatatccc gtgag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 269
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 269
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgttaaggta ctacacatct gcctc
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 270
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 270
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtttctctca aggactactg cacca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 271
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 271
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaccaggta gctaactcag ccttt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 272
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 272
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskiptcagcctttg tggaacgtct tcgga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 273
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 273
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaacgtcttc ggaaacatgg cttag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 274
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 274
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgattgagccc attgatgagt actgt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 275
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen HSP90AA1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 275
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaagacttt agtgtcagtc accaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 276
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 276
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagctgcata ttaaccttat accga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 277
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 277
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaagatcgaac tctcactatt gtgga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 278
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 278
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtactatcg ccaagtctgg gacca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 279
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 279
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaagctttg caggctggtg cagat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 280
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 280
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatctctatga ttggccagtt cggtg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 281
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 281
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgttcggtgtt ggtttttatt ctgct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 282
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 282
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatgagcagta cgcttgggag tcctc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 283
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 283
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcctcagcagg gggatcattc acagt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 284
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 284
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcacaggtgaa cctatgggtc gtgga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 285
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 285
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaacaaaagt tatcctacac ctgaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 286
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen HSP90AA1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 286
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptggatatccc attactcttt ttgtg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 287
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 287
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccctgtagtt gacaattctg catgt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 288
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 288
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaattctgcat gtactagtcc tctag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 289
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 289
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatggaagga tctctccaca gggct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 290
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 290
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptctccacagg gcttgttttc caaag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 291
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 291
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagcaaagtt aaaagcctac ctaag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 292
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 292
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaagcctacc taagcatatc gtaaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 293
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 293
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcatatcgta aagctgttca aaaat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 294
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 294
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcaaaaataac tcagacccag tcttg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 295
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 295
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcagacccag tcttgtggat ggaaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 296
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 296
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggatggaaat gtagtgctcg agtca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 297
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen HSP90AA1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 297
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgctcgagtc acattctgct taaag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 298
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen NUSAP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 298
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaactgcagtc ttctgctagc caata
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 299
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen NUSAP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 299
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggatagaaa ggccacctct tcact
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 300
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen NUSAP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 300
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcacctcttca ctctctatag aatat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 301
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen NUSAP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 301
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtaccttcg ttcaaatatc ctcat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 302
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen NUSAP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 302
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcctcatgta attgccatct gtcac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 303
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen NUSAP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 303
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcatctgtcac tcactatatt cacaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 304
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen NUSAP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 304
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipactcattcta acattgctta cttaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 305
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen NUSAP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 305
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctacatagc cctatcgaaa tgcga
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 306
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen NUSAP1
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<400> 306
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\hskip-.1em\dddseqskipggctttgctt agtatcatgt ccatg
\hfill25
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<210> 307
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen NUSAP1
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<400> 307
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\hskip-.1em\dddseqskipccttcacctc agtggagctt ctgag
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen NUSAP1
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<400> 308
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen ERO1L
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<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen ERO1L
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<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen ERO1L
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen ERO1L
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen ERO1L
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<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen ERO1L
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen ERO1L
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<220>
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<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen ERO1L
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 317
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen ERO1L
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 317
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen ERO1L
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<400> 318
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgccctctt tacatatgtc ttatc
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 319
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen ERO1L
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 319
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipatgtcagttt acactgctgt atact
\hfill25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen MLF1IP
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<400> 320
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaacgtatga ttcatccagc cttcc
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 321
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen MLF1IP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 321
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaagaacactt ctgggagccg aaagc
\hfill25
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<210> 322
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen MLF1IP
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen MLF1IP
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 323
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgccatctgcg aaatatcaac catca
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<210> 324
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen MLF1IP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 324
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcaaccatcag ttagagaagc tcctt
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 325
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen MLF1IP
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 325
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipgaagctcctt gaccagggat gagaa
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen MLF1IP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 326
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgcctatag gaagactagt ctcat
\hfill25
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<210> 327
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen MLF1IP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 327
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaatagcatc agtttgtcca atagt
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 328
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen MLF1IP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 328
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaggccataat catcttttct ggtta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 329
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen MLF1IP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 329
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatgttgacac cttaatcggt cccag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 330
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen MLF1IP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 330
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatcggtccca ggtatgagct ataat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 331
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen DCC1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 331
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcaagtgagt gagttcccct ctact
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 332
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen DCC1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 332
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgccttccacc caaactggaa gcctc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 333
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen DCC1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 333
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipggaagcctct aggtgctatc aatta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 334
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen DCC1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 334
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipattggctgaa taattactcc tctgc
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 335
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen DCC1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 335
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\hskip-.1em\dddseqskipgaatactggc acaggcaatg ctcac
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<210> 336
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen DCC1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 336
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen DCC1
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen DCC1
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen DCC1
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen DCC1
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen DCC1
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<210> 342
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen C21orf45
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<210> 343
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen C21orf45
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<210> 344
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen C21orf45
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 344
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<210> 345
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen C21orf45
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 345
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskiptgctcactca atcttggcta cgtgt
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<210> 346
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen C21orf45
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 346
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipggctacgtgt acagatgcac gccca
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<210> 347
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen C21orf45
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 347
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipcagatgcacg cccaagaatc ttgat
\hfill25
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<210> 348
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen C21orf45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 348
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\hskip-.1em\dddseqskipgagagacttg ttttgcctca gtgtt
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 349
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen C21orf45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 349
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\hskip-.1em\dddseqskipgttttgcctc agtgttgaag ccatt
\hfill25
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<210> 350
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen C21orf45
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 350
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaaagttatg ttttagggtc ctctg
\hfill25
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<210> 351
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen C21orf45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 351
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\hskip-.1em\dddseqskipgggaggccga atccaaattg tcctt
\hfill25
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<210> 352
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen C21orf45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 352
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaagctgaact ctagtctgtg tcctc
\hfill25
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<210> 353
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen PBK
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\vskip0.400000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipagcatactat gcagcgttgg gaact
\hfill25
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<210> 354
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen PBK
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 354
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\hskip-.1em\dddseqskipcagcgttggg aactaggcca cctat
\hfill25
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<210> 355
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen PBK
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 355
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgaactcttc tctgtatgca ctaat
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen PBK
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 356
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<210> 357
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen PBK
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<400> 357
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\hskip-.1em\dddseqskipatgtctagtg atcatctcag ctgaa
\hfill25
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<210> 358
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen PBK
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 358
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\hskip-.1em\dddseqskipgtgtggcttg cgtaaataac tgttt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 359
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen PBK
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 359
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaggaccata gtttcttgtt aacat
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 360
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen PBK
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 360
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaagcacttgg aattgtactg ggttt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 361
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen PBK
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 361
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\hskip-.1em\dddseqskipgtactttgat actgctcatg ctgac
\hfill25
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<210> 362
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen PBK
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 362
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgctcatgct gacttaaaac actag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 363
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen PBK
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 363
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggatctactg acattagcac tttgt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 364
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 364
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggataaagc tagattcttc caaag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 365
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 365
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcaacctcaga ctgccagtga actta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 366
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 366
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagatttctcg ggtggcatag acttt
\hfill25
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<210> 367
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 367
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagagtcgtc tttgcaatac tgtcc
\hfill25
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 368
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatactgtcct tataacaggg ccaac
\hfill25
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<210> 369
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 369
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgctgcagtg tatgcttgtg cccag
\hfill25
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<210> 370
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 370
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptttgaagtga atgcctcttc ccagc
\hfill25
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<210> 371
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 371
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctcttcccag cgcagtggta gacaa
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 372
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 372
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaagctactc agtcccatca agtag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 373
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 373
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctactacat aggcaagtca ccaag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 374
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen ATAD5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 374
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaactattttc cttaagccat aatgt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 375
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 375
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcagccttaaa taacccgaac ttcag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 376
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 376
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggattggctg tgtattgtcc attga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 377
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 377
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptccattgatt cctgattgac gccgt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 378
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 378
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgttaagccca taagctttgc ctgct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 379
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 379
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaagctttgc ctgcttactt tctgc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 380
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 380
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcttactttc tgccattggg ttggt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 381
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 381
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaccaagtta tcattgtctt ttcta
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 382
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 382
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtcttttcta agctcagtgt ggatg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 383
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 383
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtttatacga acacccagag gcaaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 384
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 384
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatttggctta attctcactc caggt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 385
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen MCM10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 385
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagtagcttaa cttctgggct tcagt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 386
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen CDCA3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 386
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcacggacac ctatgaagac cagca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 387
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen CDCA3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 387
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccccaagccc actggtgaaa cagct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 388
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen CDCA3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 388
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccagaggcac ctttatcttc tgaat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 389
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen CDCA3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 389
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctgaattgga cttgcctctg ggtac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 390
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen CDCA3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 390
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccagatcttc aggttctatg cgcaa
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen CDCA3
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen CDCA3
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<212> DNA
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<220>
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<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen CDCA3
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<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen CDCA3
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<223> Sonda 10 para la determinación de
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<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen CDCA3
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<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen RACGAP1
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<212> DNA
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<220>
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<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen RACGAP1
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<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen RACGAP1
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen RACGAP1
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<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen RACGAP1
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<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen RACGAP1
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<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen RACGAP1
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<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen RACGAP1
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<400> 404
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen RACGAP1
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<400> 405
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<211> 25
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen RACGAP1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 406
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<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen RACGAP1
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<400> 407
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<223> Sonda 1 para la determinación de la
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen ELOVL5
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<400> 409
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\hskip-.1em\dddseqskiptatcataaaa tcacatctca cacat
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<212> DNA
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<220>
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<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen ELOVL5
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<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen ELOVL5
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<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen ELOVL5
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<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen ELOVL5
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<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen ELOVL5
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<223> Sonda 8 para la determinación de la
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<213> Artificial
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<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen ELOVL5
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\hskip-.1em\dddseqskipggtactaatt tgcagatgtc tttac
\hfill25
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<211> 25
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<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen ELOVL5
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\hskip-.1em\dddseqskipagctcacctg gatataccta cattg
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 419
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptggcaccaac atggccgtgg tggcc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 420
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 420
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptctggtgggc gtgttggcaa gggca
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 421
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 421
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcaagggcat ctactttgcc tcaga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 422
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 422
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcggctacat gttcctgggt gaggt
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 423
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 423
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggcagagag caccatatca acacg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 424
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 424
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptggcttcgac agtgtcattg cccga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 425
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 425
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatccgaccca ggacactgag ttgga
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 426
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 426
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptctaccagga gagccagtgt cgcct
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 427
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 427
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtcctgca aggctggact gtgat
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 428
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 428
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgactgtgatc ttcaatcatc ctgcc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 429
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen PARP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 429
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccctatatca ctcctttttt tcaag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 430
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 1 para la determinación de la
expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 430
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccccacccgc tttgaatgta gagac
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 431
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 2 para la determinación de la
expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 431
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtagagacc cgtgggcact tttcc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 432
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 3 para la determinación de la
expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 432
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcacagccgcc tggaatgcag gactg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 433
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 4 para la determinación de la
expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 433
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcactgctgtt cgggtgatga cctcg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 434
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 5 para la determinación de la
expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 434
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctgtgcttc tgtgaggtgg tttag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 435
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 6 para la determinación de la
expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 435
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctttcgaag tggccagctg cggcc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 436
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 7 para la determinación de la
expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 436
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccaggtctca gcacaagagc gcttc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 437
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 8 para la determinación de la
expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 437
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagcgcttcct ttgcacagaa tgagc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 438
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 9 para la determinación de la
expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 438
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagcttcgagc tttgttcaga ctaaa
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 439
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 10 para la determinación de
la expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 439
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtcgggggca cgagttgatt ccaag
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 440
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda 11 para la determinación de
la expresión del gen CBX7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 440
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgattccaagc acatgccttt gctga
\hfill25
Claims (33)
1. Un método in vitro para determinar el
pronóstico de un sujeto diagnosticado con cáncer de mama o para
seleccionar el tratamiento de un sujeto diagnosticado con cáncer de
mama que comprende determinar los niveles de expresión de los genes
identificados en la Tabla 1 y en la Tabla 2 conjuntamente en una
muestra de tejido tumoral procedente de dicho sujeto, en donde un
aumento de la expresión de los genes identificados en la Tabla 1 y
una disminución de la expresión de los genes identificados en la
Tabla 2 con respecto a un valor de referencia es indicativo de un
peor pronóstico o de que dicho sujeto tiene que ser tratado con
quimioterapia.
2. Método según la reivindicación 1, en donde la
cuantificación de los niveles de expresión de los genes
identificados en las Tablas 1 y 2 comprende la cuantificación del
ARN mensajero (ARNm) de dichos genes, o un fragmento de dicho ARNm,
el ADN complementario (ADNc) de dichos genes, o un fragmento de
dicho ADNc, o sus mezclas.
3. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde la cuantificación de los niveles de
expresión de los genes identificados en las Tablas 1 y 2 se realiza
mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa
multiplex o un array de ADN o ARN.
4. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde la determinación de los niveles de
expresión de los genes identificados en la Tabla 1 y la Tabla 2 se
realiza mediante un array de ADN que comprende las sondas
identificadas en las Tablas 3 y 4.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde la determinación de dicho pronóstico
comprende un análisis de regresión de riesgos proporcionales de
dicho pronóstico en función de los niveles de expresión de los genes
identificados en la Tabla 1 y en la Tabla 2.
6. Método según la reivindicación 5, donde dicho
análisis de regresión de riesgos proporcionales es un análisis de
tipo Cox.
7. Método según la reivindicación 6, donde en
dicho análisis de tipo Cox se establece metástasis distal como
variable pronóstico.
8. Método según la reivindicación 7, donde dicha
metástasis distal es metástasis distal a 5 ó 10 años.
9. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, donde la determinación de dicho pronóstico
se lleva a cabo aplicando la siguiente fórmula:
donde
- \quad
- x_{i} es el valor del nivel de expresión en log2 de cada uno de dichos genes identificados en la Tabla 1 y 2; y
- \quad
- s_{i} es el valor del estadístico de Wald del análisis de regresión de tipo Cox de cada uno de dichos genes identificados en la Tabla 1 y 2 según las reivindicaciones 6 a 8,
en donde si dicho valor es mayor que cero
entonces es indicativo de que dicho paciente presenta peor
pronóstico o de que dicho paciente tiene que ser tratado con
quimioterapia y donde si dicho valor es menor que cero es indicativo
de que dicho paciente presenta buen pronóstico o de que dicho
paciente no tiene que ser tratado con quimioterapia.
10. Método según la reivindicación 1, en donde
la cuantificación de los niveles de expresión de los genes
identificados en las Tablas 1 y 2 comprende la cuantificación de los
niveles de proteína codificada por dichos genes o de una variante de
la misma.
11. Método según la reivindicación 10, en donde
la cuantificación de los niveles de proteína se realiza mediante
western blot, ELISA o un array de proteínas.
12. Un reactivo capaz de detectar los niveles de
expresión de los genes identificados en las Tablas 1 y 2.
13. Reactivo según la reivindicación 12, en
donde el reactivo comprende
- (i)
- un conjunto de ácidos nucleicos que comprende las secuencias de nucleótidos de las sondas identificadas en las Tablas 1 y 2 o los productos de su transcripción, o
- (ii)
- un conjunto de anticuerpos, o un fragmento de los mismos capaz de detectar un antígeno, consistente en que cada anticuerpo o fragmento es capaz de unirse específicamente a una de las proteínas codificadas por los genes cuyas secuencias de nucleótidos hibridan con las sondas identificadas en las Tablas 1 y 2.
14. Reactivo según la reivindicación 13, en
donde los ácidos nucleicos son sondas y/o cebadores de ADN, ADNc o
ARN.
15. Un kit que comprende al menos un reactivo
según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14.
16. Kit según la reivindicación 15, donde dicho
kit es un array de ADN o ARN que comprende un conjunto de ácidos
nucleicos, en donde dicho conjunto de ácidos nucleicos comprende las
secuencias de nucleótidos de las sondas de las Tablas 1 y 2, o un
fragmento de los mismos, o los productos de su transcripción.
17. Kit según la reivindicación 16, que
comprende además, una molécula de ácido nucleico de uno o varios
genes de expresión constitutiva.
18. Kit según la reivindicación 17 que comprende
un conjunto de anticuerpos, en donde dicho conjunto de anticuerpos
consiste en anticuerpos, o fragmentos de los mismos, capaces de
unirse específicamente con las proteínas codificadas por los genes
identificados en las Tablas 1 y 2 o cualquier variante de dichas
proteínas.
19. Kit según la reivindicación 18, que
comprende además, anticuerpos, o fragmentos de los mismos, capaces
de unirse específicamente con las proteínas codificadas por uno o
varios genes de expresión constitutiva.
20. Uso de un kit según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 19 para el pronóstico de pacientes
diagnosticados con cáncer de mama o para seleccionar el tratamiento
de un sujeto diagnosticado con cáncer de mama.
21. Un método para seleccionar marcadores
genéticos para predecir la propensión a desarrollar metástasis de un
tumor primario que comprende las siguientes etapas:
- i)
- determinar los genes cuya expresión se encuentra alterada respecto a un valor de referencia en una muestra de tumor de un animal no humano genéticamente modificado que muestra propensión a desarrollar tumores de forma espontánea;
- ii)
- identificar los genes homólogos en humanos correspondientes a los genes identificados en la etapa i); y
- iii)
- seleccionar aquellos genes identificados en la etapa ii) cuya expresión en muestras de tumores primarios de pacientes que desarrollan metástasis a partir de dicho tumor primario está alterada con respecto a la expresión de dichos genes en tumores primarios de pacientes que no desarrollan metástasis.
22. Método según la reivindicación 21, donde
dicho animal no humano es un animal en el que la expresión génica
del gen Tp53 se encuentra inhibida.
23. Método según la reivindicación 22, donde
dicho animal presenta inhibida, además, la expresión génica del gen
pRb.
24. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 23, donde la muestra obtenida en la etapa (i)
es una muestra de carcinomas epidérmicos.
25. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 24, donde dicha etapa iii) se lleva a cabo
mediante un análisis de regresión de riesgos proporcionales.
26. Método según la reivindicación 25, donde
dicho análisis de regresión es un análisis de tipo Cox.
27. Método según la reivindicación 26, donde
dicho método de tipo Cox establece metástasis distal como variable
pronóstico.
28. Método según la reivindicación 27, donde
dicha metástasis distal es metástasis distal a 5 ó 10 años.
29. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 28, donde dichos tumores primarios analizados
en la etapa iii) son tumores de cáncer de mama o de
glioblastoma.
30. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 29, en donde la determinación de la expresión
de dichos genes según la etapa iii) comprende la cuantificación del
ARN mensajero (ARNm) de dichos genes, o un fragmento de dicho ARNm,
el ADN complementario (ADNc), o un fragmento de dicho ADNc, o sus
mezclas.
31. Método según la reivindicación 30, en donde
la cuantificación de los niveles de expresión de los genes según la
etapa iii) se realiza mediante una reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) cuantitativa multiplex o un array de ADN o ARN.
32. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 29, en donde la cuantificación de los niveles
de expresión de los genes según la etapa iii) comprende la
cuantificación de los niveles de proteína codificada por dichos
genes.
33. Método según la reivindicación 32, en donde
la cuantificación de los niveles de proteína se realiza mediante
western blot, ELISA o un array de proteínas.
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