ES2338193A1 - Nuevas sales de amonafide. - Google Patents
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Abstract
La invención comprende nuevas sales de Amonafide y su proceso de obtención. Las sales de la invención comprenden como catión el principio activo Amonafide, un conocido fármaco antitumoral. La novedad y actividad inventiva de la presente invención radica en que el anión de la sal de Amonafide se selecciona entre los ácidos carboxílicos inhibidores del enzima histona desacetilasa, enzima implicado en la proliferación de las células cancerígenas. Otro aspecto de la invención consiste en el uso de las sales de Amonafide con ácidos inhibidores del enzima histona desacetilasa, en la fabricación de medicamentos, composiciones y formulaciones farmacéuticas, útiles en el tratamiento del cáncer.
Description
Nuevas de sales de Amonafide.
La presente invención se adscribe al sector
farmacéutico, en concreto a la síntesis de nuevas sales del
principio activo Amonafide y a formulaciones farmacéuticas que las
contengan. Estas sales son útiles como compuestos
anti-tumorales y anti-cancerígenos
en general.
El Amonafide es un compuesto químico que ha sido
descrito por Braña y col. en Eur. J. Med. Chem 16,207 (1981), en
donde se describen la preparación y las propiedades
antiproliferativas de una familia nueva de naftalimidas con
actividad citotóxica en células HeLa. El Amonafide, como tal, es
insoluble en agua, pero puede solubilizarse con cierta facilidad por
formación de sales, como han descrito Braña y col. En US5420137. Los
contraiones empleados para formar las sales de Amonafide en
US5420137 son fisiológica y terapéuticamente inertes. Los ensayos
clínicos practicados con el Amonafide en su forma libre para el
tratamiento de diferentes tipo de cáncer han resultado
infructuosos.
Por otra parte existen descritos en el estado de
la técnica toda una serie de ácidos carboxílicos, tales como los
ácidos 4-fenilbutírico, o el butírico, por ejemplo,
que han presentado unos resultados muy prometedores como inhibidores
de la histona desacetilasa, una enzima reguladora la estructura y
organización de la cromatina. La desacetilación de las histonas se
asocia con el silenciamiento génico y la represión de la
transcripción, lo que da lugar a un aumento del crecimiento y de la
proliferación de las células neoplásicas. La inhibición de la
histona desacetilasa induce el gen supresor tumoral p21 y, como
consecuencia, activa la apoptosis e inhibe el crecimiento tumoral.
El ácido butírico ha sido descrito, por ejemplo, como un compuesto
eficaz en el tratamiento de neoplasmas de tiroide (WO2002/055688);
El 4-fenilbutírico se ha descrito (WO2006/059237)
como un compuesto eficaz en el tratamiento del cáncer de
próstata.
El uso pues de sales Amonafide en el tratamiento
del cáncer no es un tema obvio y trivial ya que existen un gran
número de ensayos en tipos específicos de tumores en los que la
administración de Amonafide, en su forma de ácido libre, ha
resultado absolutamente ineficaz, como se ha comentado
anteriormente: Adenocarcinoma de páncreas ( Phase II study of
amonafide in advanced pancreatic adenocarcinoma. K. Linke et
al. Invest. New Drugs 9: 353-356, 1991); cáncer
de cervix (Evaluation of Amonafide in cervical cáncer, Phase II. A
SWOG Study. V.K. Malviya et al. Am. J. Clin. Oncol. -CCT- 15,
1: 41-44, 1992); cáncer de pulmón (Phase II trial of
gallium nitrate, amonafide and teniposide in metastatic
non-small cell lung cáncer. A.Y. Chang et
al., Invest. New Drugs 13: 137-141, 1995);
cáncer de ovario (A gynecologic oncology group Phase II study of
Amonafide -NSC 308847- in epithelial ovarían cáncer. R.F. Asbury
et al., Am. J. Oncol. -CCT- 16, 6: 529-531,
1993); mieloma (Evaluation of amonafide in refractory and relapsing
múltiple myeloma: a Southwest oncology group study. K.H. Hanson
et al., 2: 247-250, 1991); sarcoma (Phase II
study of amonafide in advanced and recurrent sarcoma patients. R.P.
Pérez et al., Invest. New Drugs 10: 99-101,
1992); cáncer colo-rectal (Phase II study of
amonafide -Nafidamide, NSC 308847- in advanced colorectal cáncer.
P.J. O'Dwyer et al., 9: 65-67, 1991);
carcinoma renal (Phase II evaluation of amonafide in renal cell
carcinoma. C.S. Higano et al., Invest. New Drugs 9:
361-363, 1991). De todo lo anterior se desprende que
el Amonafide, en su forma libre, ha sido ensayado durante años, sin
éxito, como un posible agente antineoplásico o
anti-tumoral en un variado número de tipos de cáncer
en seres humanos, no mostrándose eficaz en ninguno de ellos. La
presente invención resuelve ese problema, sintetizando sales de
Amonafide en las que el anión que reacciona con el Amonafide para
formar la sal, de todos los químicamente posibles, se selecciona de
forma muy específica entre los ácidos carboxílicos inhibidores de la
histona desactilasa. Dichas sales de Amonafide con ácidos
inhibidores de la histona desacetilasa se han mostrado como eficaces
agentes anti-tumorales, en toda una serie de ensayos
en líneas celulares cancerígenas, ensayos llevados a cabo según los
protocolos reconocidos por la Agencia Nacional del Cáncer de los
EE.UU..
Existen patentes en las cuales se describen, de
forma genérica, la posibilidad de usar sales de amonafide con
diferentes ácidos carboxílicos, para el tratamiento de tumores, por
ejemplo de mama (US2005/0239816 y WO2003/
089415), de próstata (US2005/0239816), en leucemia (US2005/0239816 y WO2003/089415) o en cáncer en general (WO2004/004716). Sin embargo en dichas patentes apenas se ejemplifican sales de amonafide otras que el malato en los ensayos antiproliferativos en ellas utilizados y en ninguna de ellas se hace siquiera mención a que el anión utilizado en la formación de la sal de amonafide pueda tener, a su vez y de manera independiente en su forma libre, una acción anti-tumoral por si mismo. No se conoce que el ácido málico inhiba la enzima histona desacetilasa, por lo que las sales de Amonafide con dicho ácido carboxílico como anión, no forman parte de la presente invención.
089415), de próstata (US2005/0239816), en leucemia (US2005/0239816 y WO2003/089415) o en cáncer en general (WO2004/004716). Sin embargo en dichas patentes apenas se ejemplifican sales de amonafide otras que el malato en los ensayos antiproliferativos en ellas utilizados y en ninguna de ellas se hace siquiera mención a que el anión utilizado en la formación de la sal de amonafide pueda tener, a su vez y de manera independiente en su forma libre, una acción anti-tumoral por si mismo. No se conoce que el ácido málico inhiba la enzima histona desacetilasa, por lo que las sales de Amonafide con dicho ácido carboxílico como anión, no forman parte de la presente invención.
En la presente invención se emplea una nueva
aproximación terapéutica que mejora la acción del Amonafide sobre el
paciente, mediante el empleo de ácidos para la formación de sales de
Amonafide, ácidos, como los anteriormente descritos, que han
mostrado algún tipo de aplicación en la clínica, particularmente
ácidos inhibidores de la histona desacetilasa. La formación de una
sal de Amonafide tiene sentido por tanto ya que se asocian en una
sola molécula dos mecanismos antiproliferativos, conformando un
mecanismo potenciado antiproliferativo de células malignas.
La presente invención consiste pues en una
invención de selección del estado de la técnica constituido por las
sales de Amonafide con ácidos carboxílicos. La selección no es
arbitraria basada en un ensayo de prueba y error, sino que, de forma
inventiva, se han seleccionado como aniones formadores de la sal de
Amonafide, ácidos orgánicos que, a su vez, presentan, debido a su
acción específica inhibitoria de la enzima histona desacetilasa, una
acción antiproliferativa de células tumorales, que potencia el
efecto citotóxico que el Amonafide presenta sobre dichas mismas
células malignas.
Al constituir la sal, el Amonafide y el ácido
carboxílico inhibidor de la histona desacetilasa, se unen mediante
un enlace iónico. Dicho enlace en agua o medio acuoso se disocia
equimolecularmente, por lo que para cada mol de sal de Amonafide,
tenemos un mol, respectivamente, en sangre o en la propia célula, de
cada uno de los agentes antitumorales que la conforman, esto es: el
propio Amonafide o el ácido inhibidor de la histona
desacetilasa.
Estas sales de la invención, además, son
utilizables para preparar composiciones farmacéuticas tales como
formulaciones orales o inyectables, sin presentar los inherentes
problemas de acidez extrema que suelen presentar las sales de
Amonafide y que las hacen poco apropiadas para ser galénicamente
formuladas.
La presente invención tiene por objeto nuevas
sales de Amonafide de fórmula I:
I
donde n puede ser 1 ó 2, X^{-} es
el anión que proviene de un ácido inhibidor de la enzima histona
desacetilasa.
Como aniones preferidos en la invención se
seleccionan los ácidos carboxílicos aromáticos, como el
4-fenilbutírico, los alquilos lineales, como el
butírico o los ramificados como el
di-n-propilacético. Ello da origen,
dependiendo del valor de n, a sales tales como, entre otras:
4-fenilbutirato de Amonafide, di
4-fenilbutirato de Amonafide, butirato de Amonafide,
di butirato de Amonafide,
di-n-propilacetato de Amonafide, el
Di di-n-propilacetato de
Amonafide.
Estas sales presentan un gran interés como
inhibidores de ciertas formas de leucemia en humanos y en ciertos
tumores sólidos, como los de mama y próstata. Por consiguiente, otro
objeto de la presente invención es el uso de las sales de Amonafide
de fórmula I en la fabricación de medicamentos útiles en el
tratamiento del cáncer.
Otro objeto de la presente invención es un nuevo
proceso de síntesis de las nuevas sales de Amonafide de fórmula I.
Dicho proceso consiste en la reacción, en el seno de un disolvente
inerte, de cantidades, al menos equimoleculares de Amonafide y del
ácido correspondiente, para formar la monosal, que puede precipitar
en el disolvente o éste se puede evaporar a vacío dejando un residuo
constituido por la sal lo suficientemente pura como para poder ser
utilizada en la clínica humana. Una variante de este procedimiento
es hacer reaccionar un mol de Amonafide y dos moles del ácido
inhibidor de la histona desacetilasa, para forma disales, como las
mencionadas anteriormente.
Las nuevas sales tienen la ventaja de ser
solubles en medios acuosos y fácilmente manejable para preparar
diversas formas galénicas como inyectables, cápsulas, comprimidos,
etc. Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es
producir composiciones farmacéuticas tales como formulaciones con
cualquier excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, de
alguna de las sales de Amonafide de fórmula I, o de combinaciones de
varias de ellas, o de composiciones que comprendan como uno de sus
principios activos sales de Amonafide de fórmula I y, opcionalmente,
que comprendan también de forma conjunta, cualquier otro principio
activo, particularmente otros agentes de quimioterapia para el
tratamiento del cáncer.
Un último aspecto de la presente invención son
los métodos de tratamiento de pacientes con cáncer mediante la
administración por cualquier vía, bajo cualquier formulación, de al
menos una de las sales de Amonafide de fórmula I, por si sola como
principio activo o en combinación con otras sales de Amonafide
también cubiertas por la fórmula I o con otros principios activos
y/o agentes antitumorales, por ejemplo, en combinación con
tratamientos de radioterapia.
Entre los tipos de cáncer a tratar se
seleccionan: leucemia y tumores sólidos, en particular, tumores de
mama y próstata, cáncer de ovario, cáncer de cervix, cáncer de
pulmón y cáncer de colon.
Otra realización de la invención es el uso de
las sales de Amonafide según la fórmula I en la preparación de
composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento del cáncer.
Las composiciones farmacéuticas a cuya fabricación se dedica el uso
de las sales de Amonafide según la fórmula I, pueden comprender
otros principios activos, preferentemente otros
anti-tumorales. El tipo de cáncer a tratar se
selecciona entre: leucemia y tumores sólidos, en particular, tumores
de mama y próstata, cáncer de ovario, cáncer de cervix, cáncer de
pulmón y cáncer de colon.
El proceso de síntesis de las nuevas sales de
Amonafide se representa en el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describen algunos ejemplos no
limitativos del alcance del presente invento.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 100 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética se ponen 3,4 g de Amonafide disueltos en 150 ml
de cloruro de metileno anhidro y se agregan 2 g de ácido
4-fenilbutírico y la mezcla se mantiene con
agitación durante 1 h. La disolución así formada se lleva a sequedad
en un evaporador rotativo a vacío y el sólido formado
espontáneamente se guarda en un desecador para estudios posteriores.
P. F. = 109ºC. El análisis elemental se corresponde con el previsto:
C.69,78; H.- 6,53; N.- 9,39.Espectro ^{1}H-RMN
(DMSO-D6).- \delta = 8,05-7,14
(aromáticos). 5,80 y 4,10 (metilenos del Amonafide); 2,60; 2,40 y
1,80 (metilenos del ácido fenilbutírico);2,20 (metilos de Amonafide)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 100 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética se ponen 3,4 g de Amonafide disueltos en 150 ml
de cloruro de metileno anhidro y se agregan 4 g de ácido
4-fenilbutírico y la mezcla se mantiene con
agitación durante 1 h. La disolución así formada se lleva a sequedad
en un evaporador rotativo a vacío y el sólido formado
espontáneamente se guarda en un desecador para estudios posteriores.
P. F. = 101-103ºC. El análisis elemental se
corresponde con el previsto: C.- 69,78; H.- 6,53; N.- 9,39.E1
espectro ^{1}H-RMN (DMSO-D6) es
análogo al del ejemplo anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 100 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética se ponen 3,4 g de Amonafide disueltos en 60 ml
de cloroformo anhidro y se agregan 1,1 g de ácido butírico y la
mezcla se mantiene con agitación durante 1 h. La disolución así
formada se lleva a sequedad en un evaporador rotativo a vacío y
aparece un residuo aceitoso que cristaliza espontáneamente. P. F. =
174-175ºC. El análisis elemental se corresponde con
el previsto: C.- 64,67; H.- 6,78; N.11,31. Espectro
^{1}H-RMN (DMSO-d6).- \delta =
8,06-7,26 (aromáticos); 6,05 y 4,05 (metilenos
Amonafide); 2,18 (metilos del Amonafide); 2,14 y 1,50 (metilenos del
ácido butírico); 0,86 (metilo del ácido butírico) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 100 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética se ponen 3,4 g de Amonafide disueltos en 60 ml
de cloruro de metileno anhidro y se agregan 1,75 g de ácido
dipropilacético y la mezcla se mantiene con agitación durante 1 h.
La disolución así formada se lleva a sequedad en un evaporador
rotativo a vacío y el sólido amarillo formado se guarda en un
desecador para estudios posteriores. P. F. = 173ºC. El análisis
elemental se corresponde con el previsto: C.- 67,42; H.- 7,78; N.-
9,83. Espectro ^{1}H-RMN.- \delta =
8,07-7,26 (aromáticos); 6,01 y 4,11 (metilenos
Amonafide); 2,22-1,47 (metilos del Amonafide); 2,19
(metino del ácido dipropilacético); 1,29 (metilenos del ácido
dipropilacético); 0,84 (metilos del ácido dipropilacético) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
En un matraz de 100 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética se ponen 3,4 g de Amonafide disueltos en 60 ml
de cloruro de metileno anhidro y se agregan 3,50 g de ácido
dipropilacético y la mezcla se mantiene con agitación durante 1 h.
La disolución así formada se lleva a sequedad en un evaporador
rotativo a vacío y el sólido amarillo formado se guarda en un
desecador para estudios posteriores. P. F. =
134-135ºC. El análisis elemental se
corresponde
con el previsto: C.67,22; H.- 8,64; N.- 7,35. El espectro ^{1}H-RMN (DMSO-D6) es análogo al del ejemplo anterior.
con el previsto: C.67,22; H.- 8,64; N.- 7,35. El espectro ^{1}H-RMN (DMSO-D6) es análogo al del ejemplo anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución inyectable se puede preparar
mediante la siguiente fórmula:
- 4-Fenilbutirato de Amonafide
- 800 mg
- Agua destilada apirógena
- 10 ml
La disolución se guarda en ampollas que se
esterilizan en el autoclave y que se guardarán al abrigo de la
luz.
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución inyectable se puede preparar
mediante la siguiente fórmula:
- Di 4-Fenilbutirato de Amonafide
- 1100 mg
- Agua destilada apirógena
- 10 ml
La disolución se guarda en ampollas que se
esterilizan en el autoclave y que se guardarán al abrigo de la
luz.
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución inyectable se puede preparar
mediante la siguiente fórmula:
- Butirato de Amonafide
- 670 mg
- Agua destilada apirógena
- 10 ml
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución inyectable se puede preparar
mediante la siguiente fórmula:
- Di butirato de Amonafide
- 830 mg
- Agua destilada apirógena
- 10 ml
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución inyectable se puede preparar
mediante la siguiente fórmula:
- Di-n-propilacetato de Amonafide
- 750 mg
- Agua destilada apirógena
- 10 ml
La disolución se guarda en ampollas que se
esterilizan en el autoclave y que se guardarán al abrigo de la
luz.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
La disolución inyectable se puede preparar
mediante la siguiente fórmula: Di
di-n-propilacetato de
Amonafide
950 mg
950 mg
- Agua destilada apirógena
- 10 ml
La disolución se guarda en ampollas que se
esterilizan en el autoclave y que se guardarán al abrigo de la
luz.
\vskip1.000000\baselineskip
A2780 (cáncer de ovario)
HBL-100 (mama RE-)
HeLa (Cervix)
SW1573 (Pulmón)
T-47D (Mama RE+)
WiDr (Colon)
RE+/- según expresen o no, respectivamente, el
factor de resistencia múltiple a fármacos.
M10: Ej. 2
(Di-4-fenilbutirato de
Amonafide)
M12: Ej. 1 (4-fenilbutirato de
Amonafide)
M13: Ej. 3 (Butirato de Amonafide)
M15: Ej. 4 (Di-n.propilacetato
de Amonafide)
M17: Ej. 5 (Di
di-n-propilacetato de Amonafide)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (25)
1. Sales de Amonafide de Fórmula I;
I
donde n puede ser 1 ó 2, X^{-} es un anión que
proviene de un ácido inhibidor de la enzima histona
desacetilasa.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Sales de amonafide según la reivindicación 1
en el que el anión inhibidor de la enzima histona desacetilasa se
selecciona entre: el ácido butírico, el ácido fenilbutírico y el
ácido di-n-propilacético.
3. 4-Fenilbutirato de Amonafide,
según la fórmula 1 donde n es 1 y X^{-} es el anión del ácido
4-fenilbutírico.
4. Di 4-fenilbutirato de
Amonafide, según la fórmula 1 donde n es 2 y X^{-} es el anión del
ácido 4-fenilbutírico.
5.
Di-n-propilacetato de Amonafide,
según la fórmula 1 donde n es 1 y X^{-} es el anión del ácido
di-n-propilacético.
6. Di
di-n-propilacetato de Amonafide,
según la fórmula 1 donde n es 2 y X^{-} es el anión del ácido
di-n-propilacético.
7. Butirato de Amonafide, según la fórmula 1
donde n es 1 y X^{-} es el anión del ácido butírico.
8. Procedimiento de preparación de sales de
Amonafide de fórmula I:
donde n puede ser 1 ó 2, X^{-} es
un anión que consiste en un ácido inhibidor de la enzima histona
desacetilasa, caracterizado porque se hace reaccionar
directamente el Amonafide con cantidades, al menos, equimoleculares
de un ácido inhibidor del enzima histona desacetilasa, en el seno de
un disolvente
inerte.
9. Procedimiento según la reivindicación 8
caracterizado porque se hace reaccionar directamente el
Amonafide con 1 equivalente del ácido
4-fenilbutírico en el seno de un disolvente
inerte.
10. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se hace reaccionar directamente el
Amonafide con 2 equivalentes del ácido
4-fenilbutírico en el seno de un disolvente
inerte.
11. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se hace reaccionar directamente el
Amonafide con cantidades equimoleculares del ácido butírico en el
seno de un disolvente inerte.
12. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 8, caracterizado porque se hace reaccionar
directamente el Amonafide con 2 equivalentes del ácido butírico en
el seno de un disolvente inerte.
13. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se hace reaccionar directamente el
Amonafide con cantidades equimoleculares del ácido
di-n-propilacético en el seno de un
disolvente inerte.
14. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se hace reaccionar directamente el
Amonafide con 2 equivalentes del ácido
di-n-propilacético en el seno de un
disolvente inerte.
15. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque el disolvente inerte es cloruro de
metileno.
16. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque el disolvente inerte es etanol.
17. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque el disolvente inerte es cloroformo.
18. Composición farmacéutica que comprende
al menos una sal de Amonafide de la reivindicación 1 y cualquier
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 18 que se presenta en forma de disolución
inyectable.
20. Composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19 que comprende además al
menos un segundo principio activo, preferentemente otro
antitumoral.
21. Un procedimiento de preparación de
formulaciones farmacéuticas caracterizado por mezclar al
menos una sal del Amonafide de fórmula I con cualquier excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un procedimiento según la reivindicación
21 caracterizado porque la formulación comprende además, al
menos un segundo principio activo, preferentemente otro
anti-tumoral.
23. Uso de las sales de Amonafide de fórmula
I,
donde n puede ser 1 ó 2, X^{-} es
un anión que proviene de un ácido inhibidor de la enzima histona
desacetilasa, en la fabricación de medicamentos útiles para el
tratamiento del
cáncer.
24. Uso según la reivindicación 23 en que los
medicamentos fabricados son especialmente indicados en el
tratamiento de un tipo de cáncer seleccionado entre: leucemia,
tumores sólidos, en particular en tumores de mama y próstata, cáncer
de ovario, cáncer de cerviz, cáncer de pulmón y cáncer de colon.
25. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 23 a 24 en que el medicamento fabricado
opcionalmente contiene, al menos, un segundo principio activo,
particularmente, al menos, un segundo compuesto
anti-tumoral.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200800526A ES2338193B8 (es) | 2008-02-25 | 2008-02-25 | Nuevas sales de amonafide. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200800526A ES2338193B8 (es) | 2008-02-25 | 2008-02-25 | Nuevas sales de amonafide. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2338193A1 true ES2338193A1 (es) | 2010-05-04 |
| ES2338193B2 ES2338193B2 (es) | 2011-01-25 |
| ES2338193B8 ES2338193B8 (es) | 2011-07-19 |
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ID=42109698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200800526A Expired - Fee Related ES2338193B8 (es) | 2008-02-25 | 2008-02-25 | Nuevas sales de amonafide. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2338193B8 (es) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2061052T3 (es) * | 1989-07-11 | 1994-12-01 | Knoll Ag | Monohidrocloruro y monometanolsulfonato de amonafide. |
| ES2287463T3 (es) * | 2002-04-22 | 2007-12-16 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | Sales de amonafide. |
-
2008
- 2008-02-25 ES ES200800526A patent/ES2338193B8/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2061052T3 (es) * | 1989-07-11 | 1994-12-01 | Knoll Ag | Monohidrocloruro y monometanolsulfonato de amonafide. |
| ES2287463T3 (es) * | 2002-04-22 | 2007-12-16 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | Sales de amonafide. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2338193B2 (es) | 2011-01-25 |
| ES2338193B8 (es) | 2011-07-19 |
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