ES2337258T3 - Compuestos de cloro reactivos, los derivados, aniones y sales de los mismos, metodos para su produccion y su uso. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de disoluciones acuosas de compuestos de cloro reactivos, preferiblemente de ácidos diclóricos y ácido peroxocloroso, caracterizado por que (a) se hace reaccionar dióxido de cloro con una disolución acuosa o que contiene agua de peróxido de hidrógeno u otro hidroperóxido o peróxido a pH >= 6,5, (b) se reduce el pH a 3 a 6 mediante la adición de un ácido, (c) se expulsa el compuesto de cloro reactivo gaseoso libre, preferiblemente el ácido diclórico o el ácido peroxocloroso, usando un gas enfriado y se recoge en una disolución básica que tiene un pH >10 y (d) se incuba el compuesto de cloro reactivo recogido, preferiblemente el ácido diclórico o ácido peroxocloroso, con un exceso de hasta 100 veces, preferiblemente hasta 10 veces, de clorito a un pH de 6 a 8, preferiblemente de aproximadamente 7.
Description
Compuestos de cloro reactivos, los derivados,
aniones y sales de los mismos, métodos para su producción y su
uso.
La presente invención se refiere a compuestos de
cloro reactivos tales como ácidos diclóricos, al producto
intermedio ácido peroxoclórico así como a ácido peroxocloroso y a
sus derivados, aniones y/o sales individuales. Se refiere
adicionalmente a procesos para la fabricación de estos compuestos y
a su uso en el campo farmacéutico, aquí en particular, en el
tratamiento médico como fármacos y desinfectantes, en los campos de
la cosmética y el cuidado médico como desodorantes
histocompatibles, en el campo del tratamiento y la tecnología de
alimentos, en particular en la conservación de alimentos y bebidas,
como agente blanqueante y para la desinfección del agua para beber,
en el tratamiento antimicrobiano de plantas y frutas en agricultura,
como agente oxidante en la química técnica y para limpiar gases de
desecho.
Los agentes oxidantes tienen un muy amplio
intervalo de aplicaciones en la química técnica, en la higiene y en
la conservación de alimentos y también en usos farmacéuticos.
Según Polly Matzinger (Polly Matzinger:
"Tolerance, Danger and the Extended Family" en Annu. Rev.
Immunol. 1994, 12), las células que mueren por causas violentas,
concretamente, por efectos de radiación masiva, sustancias tóxicas,
agentes infecciosos parasitarios, bacterianos o víricos, o efectos
líticos no apoptóticos, emiten señales de peligro. Estas deben
persistir de modo que las defensas propias del cuerpo, que además de
la señal antigénica real requieren una coestimulación no específica
por células presentadoras de antígeno (por ejemplo, macrófagos),
puedan tener un efecto clínico óptimo.
Durante una muerte celular violenta no
apoptótica, los fagocitos (denominados micro- y macrófagos) son los
responsables de la eliminación de los desechos celulares. En este
proceso de eliminación de desechos, se liberan metabolitos de
oxígeno oxidativamente eficaces. El peróxido de hidrógeno
(H_{2}O_{2}) es la más conocida de estas sustancias. Los
ensayos in vitro muestran que, en el intervalo micromolar, el
H_{2}O_{2} puede conducir a una modulación inmunitaria de
linfocitos mediante la activación del factor de transcripción
HF-kappa B (R. Schreck et al., The EMBO
Journal 10(8), 2247-2258 (1991); M. Los
et al., Eur. J. Immunol. 25, 159-165
(1995). El grupo de trabajo de Avraham Novogrodsky fue el primero en
demostrar in vitro que ciertos agentes oxidantes (Bowers
W.E.: "Stimulation of Lymphocytes with Periodate or Neuraminidase
plus Galactose Oxidase-NAGO", pág.
105-109, "Review in Immunochemical Techniques",
parte K. "Methods in Enzymology" vol. 150, 1987), entre otros
efectos, aumentan también el H_{2}O_{2} formado en el cuerpo
mismo comitogénicamente por la proliferación de linfocitos debido a
la estimulación antigénica, si los macrófagos están simultáneamente
presentes en el cultivo de linfocitos (Stenzel K.H., Rubin A.L.,
Novogrodsky A.: "Mitogenic and Comitogenic Properties of
Hemin", J. Immunol. 127, 6: 2469-2473
et ibid. cit. ref.). La respuesta inmunitaria será
incompleta o incluso no tendrá lugar en absoluto si no se forman los
metabolitos de oxígeno oxidativamente eficaces en cantidades
suficientes en el cuerpo. Por tanto, resulta una tolerancia o
anergia patológica. Si los metabolitos se producen excesivamente, o
durante un periodo desproporcionadamente largo, se formarán entonces
inflamación crónica y cicatrices de tejido.
Como resultado de estos descubrimientos, se
puede suponer que los compuestos de oxígeno oxidativamente eficaces
tendrán un efecto terapéutico, particularmente en aquellas
situaciones clínicas en que su formación endógena sea insuficiente
o decaiga antes de curarse completamente las heridas corporales y de
haberse eliminado totalmente los agentes infecciosos. Se espera un
éxito del tratamiento especialmente en aquellos casos en que las
células están de hecho afectadas por la infección pero no
destruidas, y por lo tanto no emiten "señales de peligro". Son
ejemplares aquí las infecciones por bacilos de lepra y tuberculosis,
así como infecciones causadas por virus del herpes y SIDA
(VIH).
(VIH).
Se publicó un informe tan tempranamente como en
1906 sobre el uso clínico exitoso del bicromato de potasio en la
curación de heridas crónicas icorosas (Fenwick, J.: "The Treatment
of Cancer by the Use of Potassium Bichromate", British
Medical Journal, 6 de marzo de 1909,
589-591).
Numerosas publicaciones adicionales, que han
aparecido desde entonces, muestran que el peróxido de hidrógeno
formado fisiológicamente en el cuerpo, así como el peroxonitrito de
vida in vivo aún más corta que puede formarse también a
partir del nitróxido igualmente fisiológico y peróxido de hidrógeno,
demuestran también efectos de curación de heridas, con lo que una
inmunomodulación positiva desempeña un papel esencial. Por ejemplo,
el documento EPA-0390829 describe un método para
aumentar la proliferación celular intradérmica singénica mediante
factores de crecimiento humanos usando inyecciones de peróxido de
hidrógeno. Dicho aumento comitogénico de los efectos del factor de
crecimiento de la interleucina 2 se describió también para el
peryodato en 1987 (Wang J. et al., "The American Journal
of Medicine", 1987, 83: 1016-1023).
Es conocido que los oxidantes
(co)mitogénicos tienen efectos secundarios intolerables tales
como, por ejemplo para bicromato: el efecto carcinogénico ahora
reconocido del óxido de cromo; para peryodato: hipersensibilidad al
yodo y efectos tóxicos. Por lo tanto, su uso clínico tiene que tener
lugar trabajosamente en forma de "transferencia adoptiva",
concretamente, se extraen las células sanguíneas, se tratan in
vitro y después se devuelven in vivo, como se describe
en el estudio anteriormente citado de J. Wang et al. 1987.
Para NAGO, los efectos secundarios son: sensibilización a proteínas
extrañas; para H_{2}O_{2}: la formación de radicales de oxígeno
tóxicos. También aquí, hay además problemas técnicos referentes a su
uso como fármacos, por ejemplo para H_{2}O_{2}: corta vida de
almacenamiento en disolución acuosa diluida; labilidad ante catalasa
con liberación masiva de gas oxígeno. Para los derivados de
ubiquinona oxidados los problemas son: problemas de fabricación
farmacéutica y biodisponibilidad
limitada.
limitada.
Por lo tanto, no ha sido posible hasta ahora
transferir la acción inmunofarmacológica demostrada
experimentalmente de los oxidantes (co)mitogénicos a la
práctica clínica en la regeneración de tejido/curación de heridas,
resistencia a la infección y reforzamiento de la respuesta
inmunitaria. En la práctica clínica, así como en la aplicación
local, es también deseable un tratamiento sistémico, habitualmente
en forma de administración intravenosa.
Theo Gilbert Hinze (documento US 20030133878
"Composition for the treatment of legionella pneumophila
and a method for such treatment") procesó disoluciones acuosas
de NaCl o KCl_{2} (presuntamente la última fórmula química aquí
es un error de impresión) con oxidación electroquímica a pH
6,5-7,5. Se conjeturó que, además de otros iones,
sólo el ión Cl_{2}O_{6}^{2-} podía estar presente, lo que en
ese momento se había descrito sólo en la invención precedente. Este
dímero contiene los átomos de cloro en los estados de valencia +3 y
+5.
La bibliografía de patentes contiene
descripciones de unas pocas preparaciones de
cloro-oxígeno adicionales que se usan
particularmente en aquellos campos técnicos en que sirven como
oxidantes, no sólo en la tecnología industrial como agentes
blanqueantes y desodorantes, sino también cuando se recomiendan para
aplicaciones paramédicas tales como en cosméticos para la piel y el
cuidado del cabello, para la limpieza doméstica, en el sector
sanitario para la higiene y/o como desinfectantes para superficies
(documentos US 2.701.781, US 3.123.521) y/o heridas (documentos US
4.084.747, EP-A-0.744.895), como
agentes conservantes del queso (documento US 3.147.124) y para el
acondicionamiento de agua para beber y de baño (documentos US
4.296.103, DE-A-4.405.800,
DE-A-19.518.464, WO 96/33947, WO
97/06098). Los documentos US 4.296.103,
EP-A-0.136.309, US 4.507.285 y
EP-A-0255145 describen la
aplicación médica de preparaciones de
cloro-oxígeno.
El documento 00/48940 contiene una descripción
de la preparación de un clorohidroperóxido de fórmula HOOClO_{2}
en la que el cloro tiene valencia 5. Este hidroperóxido se comporta
como un ácido que suministra el anión O_{2}ClOO^{-} en un
entorno acuoso. Por lo tanto, se denominó ácido peroxoclórico y su
anión se denomina peroxoclorato. Se ha reseñado que la combinación
de dos iones peroxoclorato, con separación de una molécula de
oxígeno, puede conducir a derivados de peroxoclorato con un grupo
peroxo y dos átomos de cloro con diferentes valencias. A este ión
se le asigna la formula empírica
(Cl_{2}O_{6})^{2-}.
Se ha dado a conocer que sería posible fabricar
ácido peroxoclórico estable y sales o aniones estables del mismo en
disolución. Por ejemplo, estos compuestos se obtienen en disolución
acuosa mediante la reacción de dióxido de cloro con peróxido de
hidrógeno si la tarea se lleva a cabo a valores de pH que sean
iguales o mayores al valor de pK del ácido peroxoclórico
(HOOClO_{2}). Son preferibles valores de pH de 6,5 y superiores,
y el intervalo de pH de 10-12 es especialmente
preferible.
Por tanto, en el documento WO 00/48940, se dan a
conocer ácido peroxoclórico o sus sales, ácido peroxoclórico y sus
sales o aniones en disolución acuosa, derivados oligoméricos del
peroxoclorato con átomos de cloro de valencia mixta y sus sales o
aniones en disolución acuosa, así como el aducto con dióxido de
carbono en forma de ácido, un anión en disolución o una sal.
Desde entonces, se ha probado que el aislamiento
de una sal metálica cristalina de peroxoclorato, según las
especificaciones dadas en el documento WO 00/48940, es
infructuoso.
Debido a las bajas concentraciones de
peroxoclorato en las preparaciones fabricadas según las
especificaciones del documento WO 00/48940, sólo es posible
preparar los dímeros desoxo en un grado limitado.
Svensson y Nelander publicaron la preparación de
HOOClO_{2} a bajas temperaturas de 17 K (-256,15ºC) en J.
Phys. Chem. A 1999, 103, 4432-4437.
Por lo tanto, ninguna de las preparaciones de
cloro-oxígeno publicadas satisface los criterios
necesarios de aprobación de fármacos modernos. Estos afirman que la
farmacodinámica de la preparación debe ser asignable a un compuesto
químicamente definido en forma de la denominada sustancia activa,
que ha de estandarizarse como producto farmacéutico. Esto es
también necesario para garantizar una calidad de fármaco
homogénea.
Los compuestos de cloro-oxígeno
intrínsecamente buenos del documento WO 00/48940, y en particular el
dímero desoxo allí definido, pueden fabricarse sólo, hasta ahora,
en un grado limitado. Por lo tanto, la explotación comercial parece
ser imposible.
Por lo tanto, era un objeto de la presente
invención preparar un oxidante sin las desventajas descritas
anteriormente. Dicho oxidante, además de los campos de aplicación
técnico, médico y desinfectante habituales, debería ofrecer también
la posibilidad de formulación en forma de medicamento para
tratamiento tanto local como sistémico, por ejemplo para aplicación
intravenosa como, por ejemplo, un fármaco para regeneración de
tejido, para curación de heridas y defensa contra infecciones o
para potenciar la respuesta inmunitaria. Además, debería satisfacer
los requisitos de los modernos procedimientos de aprobación de
nuevos fármacos.
Por lo tanto, era particularmente un objeto de
la presente invención preparar un oxidante mejorado adicional y un
proceso mejorado para su fabricación y aplicación.
Este objeto, así como otros objetos que no se
citan específicamente pero que son evidentes a partir del estado de
la tecnología inicialmente descrito, se consigue mediante las
realizaciones de la invención definida en las reivindicaciones.
Sorprendentemente, se ha evidenciado que este
objetivo puede conseguirse mediante la preparación de compuestos de
cloro reactivos tales como ácidos diclóricos, el producto intermedio
ácido peroxoclórico, así como ácido peroxocloroso, así como sus
derivados, aniones y/o sales individuales.
Los ácidos diclóricos novedosos según la
invención se muestran en la siguiente Tabla 1. Entre estos ácidos
diclóricos, los ácidos numerados nº 1 a nº 3 son realizaciones
particularmente preferidas de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además de los pares de valencia ya descritos
anteriormente +3/+5 (documento WO 00/48940) y +4/+4 (Bogdanchikov
et al.), los ácidos diclóricos según la presente invención nº
1 a nº 3 con valencias +6/+4 y +5/+5 para el cloro se fabricaron
por primera vez según el proceso de la presente invención. El anión
del ácido nº 4 se describe en el documento WO 00/48940. El proceso
de fabricación allí descrito, sin embargo, no funciona.
\vskip1.000000\baselineskip
En el documento WO 00/48940, se planteó la
hipótesis de que el dímero desoxo se forma a partir de dos moléculas
de una especie de cloro-oxígeno reactiva
(peroxoclorato) mediante la reacción
2
^{-}OOClO_{2} \ding{212} Cl_{2}O_{6}^{2-} +
O_{2},
con lo que los átomos de cloro
están presentes en los números de oxidación +3 y +5. Sin embargo, la
fabricación de un compuesto estable según el ejemplo 6 del
documento WO 00/48940, que es deseable según aspectos legales
farmacéuticos, no es
exitosa.
\newpage
La formación del derivado dimérico a partir de 2
moléculas de peroxoclorato según la fórmula
2
^{-}OOClO_{2} \ding{212} Cl_{2}O_{6}^{2-} +
O_{2}
puede esperarse a saber sólo a muy
altas concentraciones de peroxoclorato (aproximadamente de 2 a 3
mol/l). Sin embargo, dichas altas concentraciones son imposibles en
la práctica debido a la alta inestabilidad del
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, los exámenes que condujeron a la
presente invención muestran que la reacción de iones peroxoclorato
O_{2}ClOO^{-} con iones clorito (ClO_{2}^{-})
sorprendentemente conduce directamente a la paleta de especies
"diméricas" Cl_{2}O_{6}^{2-}:
O_{2}ClOO^{-} +
ClO_{2}^{-} \ding{212} Cl_{2}O_{6}^{2-} e
isómeros
Además, sorprendentemente, con la ayuda del
proceso según la presente invención, es exitosa la preparación del
ión peroxoclorito anteriormente desconocido, O=ClOO^{-}, y del
ácido peroxocloroso O=ClOOH derivado de él, en particular en
disoluciones que contienen clorito según la presente invención.
Estos compuestos de cloro no se han descrito
anteriormente.
Especialmente alrededor de aproximadamente el
punto de neutralidad, la disociación de la especie de dicloro
Cl_{2}O_{6}^{2-} en iones clorato ClO_{3}^{-} e iones
peroxoclorito OClOO^{-} es una reacción claramente competitiva
con las reacciones rédox intramoleculares descritas de las especies
de dicloro que conducen a los compuestos 1-4 de la
tabla anterior.
En lo que se refiere a los aniones de la
presente divulgación, la presencia de los contraiones necesarios
(particularmente en disolución) está también incluida. El término
"aniones" se usa en particular para destacar que, en
disolución, el diclorato es la forma más estable comparada con el
ácido protonado. Sin embargo, el término "anión" puede usarse
también, según la presente invención y dependiendo del contexto, en
lugar de ácido. El término "ácido" puede usarse igualmente en
lugar de "anión".
La invención se refiere también al proceso de
fabricación de preparaciones que contienen los ácidos diclóricos y
sus derivados, aniones y/o sales y/o el ácido peroxocloroso según la
presente invención y sus derivados, aniones y/o sales.
Si se llevan a cabo las siguientes etapas, se
puede, de modo asombrosamente sencillo, fabricar los ácidos
diclóricos según la presente invención.
- (a)
- El dióxido de cloro reacciona con una disolución acuosa o disolución que contiene agua de peróxido de hidrógeno u otro hidroperóxido o peróxido a un valor de pH \geq 6,5,
- (b)
- se reduce el valor de pH a entre 3 y 6 añadiendo un ácido,
- (c)
- se expulsa el compuesto de cloro reactivo libre gaseoso, preferiblemente el compuesto de peroxocloro protonado, con un gas enfriado y se recoge en una disolución alcalina con un valor de pH >10,
- (d)
- se incuba el compuesto de cloro reactivo libre recogido, preferiblemente el compuesto de peroxocloro, a un pH entre 6 y 8, preferiblemente de aproximadamente 7, con un exceso de hasta 100 veces, preferiblemente hasta 10 veces, de clorito.
Los ácidos diclóricos de la presente invención,
y también los iones que están presentes a valores de pH
fisiológicos, pueden por lo tanto, según la invención, estar
también presentes en forma de mezcla con peroxoclorato y clorito en
disolución. Dicha disolución que contiene ácidos diclóricos, ácido
peroxocloroso, peroxoclorato y clorito según la invención se cuenta
por lo tanto entre los ejemplos prácticos experimentales
particularmente preferibles de la presente invención y está sujeta
a la protección de la reivindicación 2.
En el documento WO 00/48940, en contraposición,
se produjeron disoluciones exentas de clorito en las que los ácidos
diclóricos y el ácido peroxocloroso de la presente invención no
están contenidos, o se produjeron preparaciones que contenían
clorito que contenían prácticamente sólo clorito, de modo que son
inadecuadas para aplicaciones farmacéuticas.
Debido a que las grandes cantidades de clorito
son perjudiciales para el uso de los ácidos diclóricos según la
presente invención en el sector farmacéutico, es especialmente
ventajoso si el producto final de las disoluciones según la
invención no contiene clorito en más de 20 veces en exceso,
preferiblemente en no más de 5 veces en exceso y aún más
preferiblemente en no más de 3 veces en exceso en porcentaje en peso
respecto al peso total de la
disolución.
disolución.
En particular, los ácidos diclóricos y ácido
peroxocloroso según la invención están presentes en esta disolución
en volúmenes de aproximadamente 0,1-20% en peso,
preferiblemente de 3-5% en peso, respecto al
porcentaje en peso del ClO_{2} empleado. La detección cualitativa
es exitosa usando espectroscopia Raman. El rendimiento de este tipo
de espectroscopia es evidente para un experto en este campo. Los
espectrogramas que se obtienen difieren claramente de los que se
obtienen con el proceso descrito en el documento WO 00/48940. La
determinación de las porciones cuantitativas puede llevarse a cabo
usando valoración.
Es posible una detección cualitativa adicional
usando la reacción con el hierro de hemo. En presencia de los
ácidos diclóricos de la presente invención, el curso temporal del
cambio de intensidad de las bandas de Soret es claramente diferente
a los resultados de las disoluciones que se obtuvieron con el
proceso descrito en el documento WO 00/48940.
El proceso según la invención consiste en una
reacción de dióxido de cloro con un peróxido de hidrógeno acuoso o
que contiene agua (u otro hidroperóxido o peróxido conocido por un
experto tal como, por ejemplo, peroxocarbonato o perborato, o el
aducto de urea del peróxido de hidrógeno) a un valor de pH de 6,5 o
mayor, preferiblemente de pH 10-12.
Preferiblemente, el valor de pH debería mantenerse a un nivel
constante.
Además, sorprendentemente se ha mostrado que el
ácido peroxoclórico que aparece como producto intermedio, así como
sus aniones y derivados, puede obtenerse también mediante la
reacción de dióxido de cloro con otros oxidantes que contienen el
grupo peroxo.
La reacción puede llevarse a cabo en un entorno
acuoso o un entorno que contenga agua. Por ejemplo, además de agua,
pueden estar presentes disolventes que sean miscibles con agua tales
como alcoholes o alcanoles tales como metanol, etanol o mezclas de
estos.
Como alternativa, pueden usarse inicialmente
otros óxidos de cloro. Por ejemplo, el monóxido de cloro,
preferiblemente en su forma dimérica (Cl_{2}O_{2}), puede
convertirse también con un hidroperóxido (preferiblemente peróxido
de hidrógeno) en el producto deseado. La reacción es exitosa en el
mismo intervalo de pH que se afirma para el dióxido de cloro.
La temperatura de reacción puede aumentarse, por
ejemplo, hasta aproximadamente 50ºC; en sistemas puramente acuosos,
la temperatura más baja debería ser preferiblemente de
aproximadamente 0ºC. No debería trabajarse con dióxido de cloro a
menos de +10ºC sin embargo, porque el dióxido de cloro gaseoso se
licua por debajo de esta temperatura y puede aparecer deflagración.
Si están presentes disolventes orgánicos adicionales y/o altas
concentraciones de reactivos activos, entonces pueden usarse
temperaturas menores, concretamente, inferiores a la temperatura de
congelación del agua. Preferiblemente, la tarea tiene lugar a
temperatura ambiente.
El dióxido de cloro necesario para la reacción
está disponible para los expertos y puede fabricarse del modo
habitual. Por ejemplo, puede fabricarse mediante la reacción de un
clorito con un ácido (por ejemplo, clorito de sodio con ácido
sulfúrico) o mediante la reducción de clorato, por ejemplo con ácido
sulfuroso.
El dióxido de cloro así obtenido puede liberarse
de la manera habitual, si es necesario después de la eliminación de
las trazas de cloro (Granstrom, Marvin L.; y Lee, G., Fred, J.
Amer. Water Works Assoc. 50, 1453-1466
(1958)).
Si el clorito usado para preparar ClO_{2} está
contaminado con carbonato, el ClO_{2} estará contaminado con
CO_{2} y/o los aductos de ácido carbónico descritos en el
documento WO 00/48940. Para absorber el dióxido de carbono, la
corriente de gas que contiene dióxido de cloro y dióxido de carbono
debería conducirse a través de un frasco de lavado lleno de lejía.
Durante cortos tiempos de contacto, se absorberá el CO_{2} pero no
el ClO_{2} por la lejía. Sin embargo, es preferible eliminar la
contaminación de carbonato mediante cristalización fraccionada del
clorito de sodio que se usa. La contaminación del peroxoclorato con
carbonato puede reconocerse fácilmente en el espectro Raman. En
lugar de bandas estrechas a 1051 cm^{-1}, se obtiene una banda
doble a 1069 cm^{-1} (ancha) y las bandas importantes dentro del
alcance de la invención a 1051 cm^{-1} (estrecha).
El dióxido de cloro puede transportarse con un
gas inerte tal como nitrógeno o con un gas noble tal como argón,
sin embargo, pueden usarse también aire u oxígeno para la reacción
con el compuesto peroxo o el hidroperóxido tal como peróxido de
hidrógeno o perborato. Por ejemplo, es posible preparar el dióxido
de cloro en un primer recipiente de reacción e introducirlo
entonces con los gases o mezclas anteriormente mencionados en un
segundo recipiente de reacción que contiene el compuesto peroxo
(peróxido o hidroperóxido) en una disolución acuosa o que contiene
agua.
El valor de pH de la mezcla de reacción se
mantiene igual o superior a 6,5 añadiendo una base. Es preferible
mantener el valor de pH constante. Esto puede llevarse a cabo
manualmente o usando un "peachímetro".
Las bases orgánicas o inorgánicas habituales
pueden usarse como bases, por ejemplo, disolución de sosa cáustica
o disolución de potasa cáustica o hidróxidos alcalinotérreos así
como amoniaco; o bases orgánicas tales como bases nitrogenadas.
Además, pueden usarse también hidróxidos de sales de amonio
cuaternario, en particular hidróxido de alquil-, trialquil- o
tetraalquilamonio o hidróxido de cinc.
El contenido de hidroperóxido de la mezcla de
reacción puede determinarse, por ejemplo, usando valoración
potenciométrica con un ácido tal como ácido clorhídrico.
Las disoluciones obtenidas según los
procedimientos descritos anteriormente pueden usarse tanto en la
forma en que se prepararon como en variaciones de ésta. Por
ejemplo, el peróxido de hidrógeno superfluo puede eliminarse del
modo habitual, por ejemplo, con un compuesto de metal pesado tal
como dióxido de manganeso. Los excedentes de los otros oxidantes
pueden eliminarse con medios similares.
Los excedentes de dióxido de cloro (ClO_{2})
pueden eliminarse con H_{2}O_{2}. Esto debería tener lugar lo
antes posible, de otro modo mediante
2 ClO_{2} + 2
OH^{-} \ding{212} ClO_{2}^{-} + ClO_{3}^{-} +
H_{2}O
se formará ClO_{3}^{-}
perturbador con cloro pentavalente (clorato). Un producto que
contenga clorato es sin embargo
indeseable.
Para mejorar la vida de almacenamiento del
producto de reacción, es adecuado el almacenamiento a alto valor de
pH, por ejemplo pH 10 y superior. El ajuste de este valor de pH
puede llevarse a cabo con una base adecuada, como se describe
anteriormente en el procedimiento de fabricación.
En la fabricación de disoluciones que contienen
los ácidos diclóricos y/o las sales de estos ácidos, es
sorprendentemente posible expulsar y recoger el ácido libre HOOClO,
los ácidos diclóricos o el ácido peroxoclórico de la mezcla que
contiene iones clorito con un gas inerte tal como un gas noble, por
ejemplo argón, o con nitrógeno o con los gases oxígeno o aire,
mientras se reduce el pH a menos de 6, por ejemplo, a pH 5 o menor.
Sorprendentemente, se ha demostrado que el rendimiento puede
aumentar en gran medida si la distancia de la corriente de gas se
mantiene muy corta y se enfría la corriente.
La mezcla que se forma después del inicio de la
etapa (a) en el procedimiento de fabricación descrito anteriormente
contiene, en primer lugar, muy altas concentraciones de iones
clorito (ClO_{2}^{-}). El contenido de clorito, sin embargo,
puede reducirse considerablemente por el "paso" de una
corriente de gas por una disolución básica. En este proceso, se
expulsan todos los tipos de ácidos clóricos en forma de compuestos
volátiles en forma protonada (neutra). Sin embargo, estos son muy
inestables. Está presente una base en el recipiente receptor
mediante la cual se desprotonan los ácidos clóricos y se forman los
aniones. Después de haber ajustado la disolución a pH
6-8, y después de haber añadido volúmenes definidos
de clorito, por ejemplo en forma de cloruro de sodio, se forman los
aniones de los ácidos diclóricos.
La recogida puede llevarse a cabo, por ejemplo,
en una base tal como una base de metal alcalino, base de metal
alcalinotérreo o base de cinc o base nitrogenada tal como amonio o
una amina orgánica. Es también posible congelar los ácidos gaseosos
en una trampa fría (por ejemplo, de -100 a -190ºC).
Los contraiones pueden ser cationes metálicos y
cationes orgánicos tales como aquellos de las bases nitrogenadas,
en particular sales de amonio cuaternario. La elección de los
cationes más adecuados puede determinarse a partir del propósito de
uso individual. Para aplicaciones farmacéuticas, son más adecuados
metales alcalinotérreos o alcalinos, preferiblemente Na^{+} o
K^{+} o Zn^{2+}. En aplicaciones técnicas, pueden usarse
cationes orgánicos tales como cationes de bases nitrogenadas, en
particular cationes de alquilamonio tales como cationes de
trialquilamonio o especialmente cationes de amonio cuaternario.
Es apropiado y preferible almacenar el ácido y
las sales según la presente invención en la oscuridad y preparar
disoluciones acuosas con altos valores de pH a partir de ellas, por
ejemplo, con valores de pH de 10, 11 ó 12 y superiores, en
particular en el intervalo de pH 10 a pH 13, para asegurar una larga
vida de almacenamiento. Dependiendo de las necesidades, el ácido
libre puede recuperarse de dichas disoluciones de la manera descrita
anteriormente y, si es necesario, puede convertirse en disoluciones
con el valor de pH deseado o en sales.
Los ácidos diclóricos según la presente
invención, sus derivados o aniones y sales de estos pueden usarse
como tales, pero particularmente también en disoluciones acuosas o
que contengan agua, como oxidantes para fines médicos, cosméticos,
técnicos y agrícolas muy diferentes.
Los ejemplos de posibles sistemas de ensayo se
incluyen en las publicaciones y documentos de patente inicialmente
citados, que se incluyen en la presente a este respecto como
referencia.
Existe una posibilidad de aplicación en el uso
como preparaciones farmacéuticas (medicamentos) o para la
fabricación de medicamentos, que pueden administrarse en todos los
métodos posibles, en particular por vía tópica pero también
parenteral. El medicamento puede formularse del modo habitual con
los vehículos y agentes diluyentes bien tolerados farmacéuticamente
habituales.
La presente invención se refiere también a
preparaciones farmacéuticas que incorporan los ácidos diclóricos o
el ácido peroxocloroso, respectivamente según la presente invención,
sus aniones, derivados o sales en forma de sustancia activa y que
pueden usarse, en particular, para tratar las dolencias mencionadas
en la introducción. Se prefieren especialmente preparaciones para
administración entérica tales como administración nasal, bucal,
rectal y especialmente oral (preferiblemente evitando el ácido del
estómago, por ejemplo, preparaciones resistentes a los jugos
gástricos tales como cápsulas o comprimidos recubiertos), así como
particularmente para tratamiento local o parenteral, tales como
administración intravenosa, intramuscular o subcutánea a animales
homeotérmicos, en particular seres humanos. Las preparaciones
contienen la sustancia activa sola o preferiblemente junto con uno
o más materiales portadores farmacéuticamente aplicables. La
dosificación de la sustancia activa depende de la dolencia que se
esté tratando así como de la especie que se esté tratando, su edad,
peso y estado individual, circunstancias farmacocinéticas
individuales así como el método de aplicación. Preferiblemente, la
dosificación para administración entérica o particularmente
parenteral (por ejemplo, mediante infusión o inyección) (lo más
favorablemente en seres humanos) se encuentra en el intervalo de
0,01 a 100 pmol/kg, en particular entre 0,1 y 100 pmol. Por lo
tanto, por ejemplo una persona con un peso corporal de 70 kg debería
recibir de 1 mg a 1 g/día, en particular entre 8,5 mg y 850 mg/día,
administrados en una dosis o divididos en varias dosis menores.
Para aplicación local, el intervalo de dosificación preferible se
encuentra entre 0,1 y 10, en particular entre 0,5 y 5 ml/100
cm^{2} de una disolución 0,1 a 10 mM (correspondientemente más o
menos para superficies mayores o menores, aplicado directamente o
usando, por ejemplo, vendas de gasa impregnada).
Por tanto, la solicitud describe también un
método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de las
afecciones patológicas aquí descritas, en particular para el
tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades en que
está indicado y es exitoso un reforzamiento de la regeneración de
tejido, una inmunomodulación, una mejora de la reacción de
vacunación o una sensibilización a la radiación o uno o más de estos
efectos, en particular en el tratamiento de heridas en animales de
sangre caliente, incorporando la administración de los ácidos
diclóricos o del ácido peroxocloroso, respectivamente, sus aniones,
derivados o sales según la presente invención en una dosificación
eficaz contra las enfermedades anteriormente mencionadas a un animal
de sangre caliente, por ejemplo, un ser humano que requiera dicho
tratamiento.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratamiento profiláctico, y en
particular para tratamiento terapéutico, de las afecciones
patológicas aquí descritas, preferiblemente para el tratamiento
profiláctico y/o terapéutico de enfermedades en que está indicado y
es exitoso un reforzamiento de la regeneración de tejido, una
inmunomodulación, una mejora de la reacción de vacunación o una
sensibilización a la radiación o uno o más de estos efectos, en
particular en el tratamiento de heridas, preferiblemente en un
animal de sangre caliente que padece dicha afección, que contenga
ácidos diclóricos, respectivamente sus aniones, derivados o sales
según la presente invención, en una dosificación profiláctica, o
particularmente terapéuticamente eficaz, frente a las enfermedades
anteriormente citadas y uno o más materiales portadores
farmacéuticamente aplicables.
La solicitud describe también un procedimiento
para el tratamiento de afecciones patológicas, preferiblemente para
el tratamiento profiláctico y/o terapéutico, en particular de un
animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, en que está
indicado y es exitoso un reforzamiento de la regeneración de tejido,
una inmunomodulación, una mejora de la reacción de vacunación o una
sensibilización a la radiación, en particular en el tratamiento de
heridas en animales de sangre caliente, que incorpora la
administración de los ácidos diclóricos, sus aniones, derivados o
sales según la presente invención en una dosificación eficaz contra
las enfermedades anteriormente citadas a un animal de sangre
caliente, por ejemplo, un ser humano que requiera dicho
tratamiento.
La solicitud describe también el uso de los
ácidos diclóricos y sus derivados, aniones o sales según la presente
invención en un procedimiento para el tratamiento de un cuerpo
animal o humano.
Por lo tanto, la invención se refiere también al
uso de los ácidos diclóricos y su derivados, aniones o sales según
la presente invención para la fabricación de una medicación,
preferiblemente para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de
enfermedades, en particular de un animal de sangre caliente,
especialmente un ser humano, en que está indicado y es exitoso un
reforzamiento de la regeneración de tejido, una inmunomodulación,
una mejora de la reacción de vacunación o una sensibilización a la
radiación, en particular en el tratamiento de heridas.
La invención se refiere también al uso de los
ácidos diclóricos y sus derivados, aniones o sales según la
presente invención para la fabricación de una medicación para el
cuidado (cosmético) de la piel, por ejemplo, cuando una persona
tiene tendencia a desarrollar manchas y granos (por ejemplo acné) o
si están presentes granos.
Las formas de dosificación unitaria son, por
ejemplo, grageas, comprimidos, ampollas, viales, supositorios o
cápsulas. Son formas de administración adicionales, en particular
para disolución de los ácidos diclóricos y/o ácido peroxocloroso y
sus derivados, aniones o sales según la presente invención, por
ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, geles, espumas, colutorios,
gotas, pulverizadores y similares. Las formas de dosificación
unitaria, por ejemplo ampollas, comprimidos o cápsulas, contienen
preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 1,0 g,
en particular de 8,5 mg a 850 mg, de una sal de los ácidos
diclóricos, sus aniones o derivados según la presente invención con
los materiales portadores farmacéuticos habituales.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención se fabricaron esencialmente de manera conocida, por
ejemplo, usando métodos de mezcla, granulación, recubrimiento,
disolución o liofilización.
En un procedimiento experimental preferido,
puede disolverse una disolución de 0,05 a 1 M de una sal de ácido
diclórico y/o una sal de sus derivados en agua bidestilada a un pH
\geq 10, preferiblemente de 10 a 13, en particular 12,5.
Inmediatamente antes de la administración, se diluye esta disolución
con sal común, bicarbonato de sodio o potasio y agua bidestilada
hasta isotonicidad a concentraciones de aproximadamente
1-5 mM cercanas al pH fisiológico. Esta disolución
es adecuada para aplicación parenteral, preferiblemente
intravenosa.
Para preparar una formulación preferida de un
fármaco para uso tópico, el método de elección es disolver los
ácidos diclóricos, o sus derivados según la presente invención como
sales, en agua bidestilada a concentraciones en el intervalo
milimolar inferior o micromolar superior, preferiblemente en el
intervalo de concentración de 0,5-5 mM a pH \geq
10, en particular de 10 a 13, lo más preferiblemente por ejemplo a
pH 11,5, y ajustar la disolución hasta isotonicidad con glicerina o
sal común u otro agente adecuado bien tolerado preferiblemente
fisiológico. Antes de la aplicación, se establece un pH fisiológico
con HCl. Son posibles aditivos adicionales. En particular, con
respecto al relleno del medicamento en envases de plástico, son
adecuados aquellos aditivos que puedan neutralizar trazas de
metales de transición, debido a que, durante el almacenamiento, los
metales de transición en las paredes pueden disolverse y pueden
catalizar una degradación de la sustancia activa. Son ejemplos de
dichos aditivos oligo- y polialcoholes tales como etilenglicol,
desferroxamina o EDTA (por ejemplo, como EDTA disódico). La
disolución que se obtiene de la manera anterior puede aplicarse
también directamente a heridas.
Los aniones de los ácidos diclóricos según la
invención son estables, descomponiéndose los ácidos mismos con
relativa rapidez. Por lo tanto, puede llevarse a cabo una
estabilización de la sustancia activa usando el pH. Para mejorar la
tolerancia, la disolución de sustancia activa puede reducirse a un
pH casi fisiológico mediante dilución con tampón inmediatamente
antes del uso. Esto es adecuado para el despliegue de la acción
farmacológica por el cuerpo, porque esta acción no se basa en la
interacción receptor-ligando de un fármaco
convencional, sino que está relacionada, como se afirma
anteriormente, con una reacción de oxidación rápida e irreversible.
La acción farmacológica permanece en efecto mientras está presente
la célula y/o sus estructuras cambiadas químicamente,
concretamente, no se termina después de la difusión de la sustancia
activa desde un receptor.
Son ejemplos de campos de indicación en que es
exitosa una potenciación de la regeneración de tejido profiláctica
o en particular terapéutica, para el tratamiento de una afección
patológica, la regeneración después de daño físico (por ejemplo,
contusiones o laceraciones traumáticas, rayos de onda corta,
radiación radiactiva) y después de daño químico (por ejemplo, por
venenos de tejido tales como Lost o agentes quimioterapéuticos). Es
un área de aplicación adicional en este campo la mejora de la
curación de heridas, en particular de las denominadas heridas
persistentes "espontáneas", que aparecen como resultado de una
enfermedad primaria (por ejemplo, diabetes sacarina, trastornos
vasculares, inmunosupresión o como resultado de la vejez) y que no
curarán. Son ejemplos destacados de dichos trastornos úlceras por
presión y úlceras varicosas crónicas. En este caso, el tratamiento
de heridas ha de entenderse como tratamiento de heridas de la piel,
membranas mucosas y otros tejidos tales como por ejemplo hígado,
miocardio o médula ósea.
Debido a que los ácidos diclóricos o ácido
peroxocloroso según la invención son compuestos definidos, no hay
dificultades respecto a la aprobación de un nuevo fármaco.
La Figura 1 muestra los resultados de
experimentos de cultivo celular (estimulación del crecimiento de
fibroblastos) como se muestra en el ejemplo 3. Estos se obtuvieron
con concentraciones de sustancia activa en el medio de cultivo de
clorito 100 \muM y cloro reactivo 50 \muM (CR= suma de los
aniones de todos los ácidos diclóricos y el ácido
peroxocloroso).
En este caso, es claramente reconocible en el
cultivo celular un efecto estimulante del crecimiento de
20-25% de la disolución de ensayo 1, que incluye
ambos ácidos diclóricos según la invención y también clorito, que
con respecto a los controles es significativamente mayor.
La aplicación de disoluciones que contienen sólo
CR o clorito muestra exactamente cómo los controles no tienen
efecto alguno sobre el comportamiento de crecimiento de los
fibroblastos.
La figura 2 muestra la valoración de los aniones
de peroxoácidos (ácido diclórico, ácido peroxocloroso) presentes en
la disolución para determinar la concentración de los iones ácidos.
En la figura 3, se muestra la curva de valoración derivada de la
figura 2, que proporciona la determinación de la concentración
exacta.
Las figuras 4 y 5 son ejemplos de espectros de
UV. Las medidas de absorción de UV permiten la determinación de la
concentración de clorito y muestran cualquier dióxido de cloro libre
disuelto que pueda estar presente.
La figura 6 muestra un espectro de masas de la
disolución de producto con el que se identificaron el peroxoclorito
(masa 83,2) y el anión del ácido diclórico (masa 189).
En la figura 7, se muestran los resultados de
una cromatografía iónica. Se proporcionan los tiempos de retención
de sustancias de referencia en el ejemplo 4 parte 5. Se detecta el
ácido diclórico a 19,77 min, no determinándose clorato
(ClO_{3}^{-}), lo que excluye al clorato como la causa del pico
en el espectro de masas a 82,3 en la figura 6.
La figura 8 muestra la cinética de velocidad de
degradación con tres cepas bacterianas, E. coli, S. aureus y
P. aeruginosa. En las tres cepas, se obtuvo una acción
bactericida según la norma DIN 58940 con la disolución de
producto.
Los siguientes ejemplos proporcionan más
detalles sobre la invención, sin embargo, estos no deberían
entenderse en modo alguno en sentido limitante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añade cuidadosamente con agitación gota a
gota ácido sulfúrico (al 96%) a una disolución de 100 g de clorito
de sodio anhidro en 200 ml de agua. Se expulsa el dióxido de cloro
que se forma usando una fuerte corriente de gas (Ar, N_{2} u
O_{2} o aire exento de CO_{2}). La corriente de gas debe ser tan
fuerte que el contenido de ClO_{2} no supere el 5% (peligro de
explosión). Para atrapar el cloro elemental, la corriente de gas
que contiene ClO_{2} se introduce en tres frascos de lavado unidos
entre sí, cada uno lleno con 30 ml de una disolución de NaClO_{2}
2 M a pH 11 en una disolución de 15 ml de peróxido de hidrógeno al
30% en 35 ml de agua, que se había ajustado previamente a pH 12
añadiendo una disolución de sosa cáustica 4 M. Puede usarse una
disolución de perborato de sodio o percarbonato de sodio u otro
compuesto peroxo tal como, por ejemplo, el aducto de H_{2}O_{2}
de urea, en lugar del peróxido de hidrógeno. Durante la introducción
del gas, se controla el valor de pH con un electrodo de vidrio. Al
añadir NaOH 4 M, el valor de pH durante la reacción puede
mantenerse a 12. El hidroperóxido o compuesto peroxo se han agotado
cuando el flujo de entrada de gas conduce a una coloración amarilla
permanente. Una gota de la disolución de oxidante (por ejemplo
H_{2}O_{2}) decolorará posteriormente la disolución amarilla de
nuevo.
Agitando, se añade gota a gota la disolución que
contiene cloro reactivo a una disolución de 500 g de ácido cítrico
en 3 l de agua que se había ajustado anteriormente a pH 4,5 con
disolución de sosa cáustica 2 M. Durante esta adición, se expulsa
el compuesto de cloro reactivo que se forma con una fuerte corriente
de gas (N_{2} u O_{2}). Preferiblemente, la corriente de gas
debería enfriarse. Las conexiones de tubos deberían ser lo más
cortas posibles. Se recoge el gas, por ejemplo, en tres frascos de
lavado que se unen consecutivamente y que están llenos cada uno con
50 ml de NaOH 0,1 M.
Se combinan los contenidos de los tres frascos
de lavado y se mantienen a pH >10.
Para formar los ácidos diclóricos según la
invención, se ajusta el pH a 7, por ejemplo con ácido clorhídrico,
y se añade un exceso molar de 10 veces de clorito de sodio. Para
almacenamiento, preferiblemente debería ajustarse el pH a
aproximadamente más de 10 hasta aproximadamente 13.
El contenido total de aniones de cloro reactivos
se determina mediante valoración potenciométrica con HCl 0,1 M con
el método habitual conocido por el experto en la técnica.
Los ácidos diclóricos que se forman están
presentes en disolución en una mezcla con un volumen definido de
clorito así como compuestos de cloro reactivos adicionales.
La presencia de ácidos diclóricos se detecta con
espectroscopia Raman.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Disoluciones:
Medio de cultivo para MRC 5:
- 89 ml de medio basal IF
- 10 ml de SFB (suero fetal bovino)
- 1 ml de disolución madre de L-glutamina
Medio basal IF
- El medio basal IF es una mezcla 1:1 de IMDM (medio de Dulbecco modificado por Iscove) y medio F12 de Ham
Disolución madre de
L-glutamina
- Se disuelve L-glutamina 200 mM en medio basal IF y se esteriliza por filtración.
Cultivo:
Se siembra la estirpe celular MRC 5 usada en
placas de cultivo celular no recubiertas con gelatina. Se lleva a
cabo el cultivo posterior en un incubador a 37ºC y 5% en vol. de
CO_{2} en una atmósfera saturada con vapor de agua. Cada dos a
tres días, se cambia el medio de cultivo y, después de alcanzar la
confluencia, se someten a pase las células con una tasa de
separación de 1:5 a 1:10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Disoluciones:
Medio de cultivo para MRC 5:
- 89 ml de medio basal IF
- 10 ml de SFB (suero fetal bovino)
- 1 ml de disolución madre de L-glutamina
Medio de cultivo de suero reducido para MRC
5:
- 98 ml de medio basal IF
- 1 ml de SFB (suero fetal bovino)
- 1 ml de disolución madre de L-glutamina
PBS (disolución salina tamponada con
fosfato)
- Se disuelven NaCl 140 mM, KCl 3 mM, Na_{2}HPO_{4} 8 mM y KH_{2}PO_{4} 1,5 mM en agua, estableciéndose un valor de pH de 7,2-7.4. Se esteriliza la disolución así obtenida mediante autoclave.
Tampón de lisis celular
- SDS al 0,04% (disolución madre de SDS al 10%)
- 2 x SSC (disolución madre de 20 x SSC)
- Para obtener 25 ml de tampón de lisis celular acabado, se rellenan 5,0 ml de 20 x SSC y 100 \mul de SDS al 10% hasta 25 ml con PBS.
Disolución de DAPI
- DAPI 2 \muM en PBS
\vskip1.000000\baselineskip
Cultivo:
Se siembran células MCR 5 a 400 células/cm^{2}
en una placa de cultivo celular de 24 pocillos. Se lleva a cabo el
cultivo posterior en un incubador a 37ºC y 5% en vol de CO_{2} en
atmósfera saturada de vapor de agua. Después de 24 horas de
precultivo, se elimina por succión el medio de cultivo y se lavan
las células con PBS. Se cambia entonces el medio de cultivo a medio
de cultivo de suero reducido y se añaden las sustancias activas a
ensayar (la siguiente tabla muestra una visión general).
Después de 24, 48 y 72 horas, se determina la
proliferación de las células mediante la cuantificación del ADN
celular en un fluorómetro (Novostar, compañía: BMG Labtechnologies)
después de tinción con DAPI. En este caso, la fluorescencia
aumentada de las muestras es igual a la proliferación de las
células.
Se lava la placa a medir una vez por pocillo con
500 \mul de PBS y entonces se disponen 250 \mul de PBS en cada
pocillo. Se añaden 250 \mul de tampón de lisis y se lisan las
células en un agitador al ajuste más bajo durante 30 min a TA.
Posteriormente, se añaden 500 \mul de disolución de DAPI y se deja
reposar la placa durante 10 min adicionales a TA.
Se mide la placa a 355 nm de exc. y 460 nm de
em. en el Novostar. Normalmente, se lleva a cabo la tarea con un
ajuste de ganancia de 1400-1600.
Se promedian múltiples determinaciones y se
calculan los valores de error. Se evalúan gráficamente los datos
obtenidos.
\newpage
Se usan las siguientes disoluciones madre:
[Concentración de las
disoluciones
madre]
\vskip1.000000\baselineskip
Para uso en el cultivo celular, se diluyen en
primer lugar las disoluciones en el medio de cultivo dado. Se
obtuvieron los resultados mostrados en la figura 1 con
concentraciones de sustancia activa de clorito 100 \muM y CR 50
\muM (=mezcla de ácido diclórico y ácido peroxocloroso según la
invención, o los aniones de los mismos).
En este caso, es claramente reconocible un
efecto estimulante del crecimiento de 20-25% de la
disolución de muestra 1, que contiene tanto CR como clorito, y esto
es también significativamente mayor con respecto al control.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se realiza la medida del pH con un electrodo de
vidrio de una varilla. El contenido de producto y la posición de
equilibrio dependen del valor de pH.
\vskip1.000000\baselineskip
La valoración sirve por ejemplo para la
determinación cuantitativa del contenido de ácido diclórico o
también del contenido de ácido peroxocloroso o peroxoclorato.
Se valoran potenciométricamente 1 ml de cada
disolución de producto con ácido clorhídrico 0,1 M. Se registran
las curvas de valoración (pH frente a ml de HCl 0,1 M). A partir del
consumo de ácido medido en la derivación de la curva de valoración
entre pH 8,5 y 4,5, se determina el contenido aniónico de los ácidos
correspondientes en forma de suma.
En un resultado típico, 1 ml de disolución de
producto da como resultado un consumo de 0,72 ml de HCl 0,1 M y por
tanto una concentración de 0,072 M.
La figura 2 muestra una curva de valoración
registrada:
La derivación de la curva de valoración y la
determinación de la concentración se muestran en la figura 3.
La medida del espectro UV sirve para la
cuantificación del contenido de clorito en la disolución de
producto. Para comparación, las figuras 1 y 5 muestran espectros de
una disolución que contiene clorito y una disolución de producto
exenta de clorito. Se observa la señal de clorito a 260 nm; el
dióxido de cloro que se origina en el proceso, muestra señal a 360
nm.
Se determinan los valores de absorción a 260 nm
y 500 nm en cubetas de cuarzo de 1 cm. Se determina el contenido de
ión ClO_{2}^{-} a partir de la diferencia
A260-A500 y con la ayuda del coeficiente de
extinción del clorito de \varepsilon260 nm= 140 M^{-1}cm^{-1}
a 260 nm.
Una absorción a 360 nm sugiere dióxido de cloro
libre (\varepsilon360 nm= 1260 M^{-1}cm^{-1}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la espectrometría de masas ESI
con un espectrómetro Bruker Esquire-LC en modo de EM
estándar. La muestra era una disolución de producto acuosa que se
había diluido con metanol antes de la medida. El intervalo de
barrido usado se encontraba entre 30 m/z y 400 m/z, con salida
capilar -65 y voltaje de espumado -15 V; el espectro representaba
un valor medio de 50 medidas.
La flecha a la derecha de la figura 6 apunta a
la señal del ácido diclórico (fórmula global:
Cl_{2}O_{6}^{2-}), la flecha a la izquierda muestra la
especie de peroxoclorito desconocida anteriormente (fórmula global:
ClO_{3}^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo todos los análisis con un
sistema de cromatografía iónica modular de la compañía Metrohm.
\vskip1.000000\baselineskip
Inmediatamente antes de cada medida, se
prepararon recientes concentraciones conocidas de las sustancias de
referencia. Se midieron entonces estas con el método descrito
anteriormente y con los eluyentes indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempos de retención de las sustancias de
referencia:
Figura 7: En la cromatografía iónica, el ácido
diclórico muestra un pico típico a un tiempo de retención de 19,77
min. No pudo detectarse ninguna de las sustancias de referencia
conocidas. La cromatografía iónica confirmó los descubrimientos de
la espectroscopia de masas. No pudo detectarse un pico típico de
clorato (NaClO_{3}, tiempo de retención 16,26 min) en la
disolución preparada según el ejemplo 1. Por lo tanto, el pico con
la fórmula global ClO_{3}^{-} en la espectroscopia de masas
(Fig. 6, masa 83,2) puede ser sólo el nuevo ácido peroxocloroso o
aniones del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Cinética de degradación según la norma DIN
58940.
Se usó una disolución según el ejemplo 1 con una
dilución 1:10.
Organismos de ensayo: Escherichia coli
ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853,
Staphyloccocus aureus ATCC 29213.
Medio nutriente: Peptona de caseína, peptona de
soja (Ph. Eur. 2.6.12).
Tiempo de incubación bacteriano: 18 h \pm 1
h.
Se muestra el resultado en la siguiente tabla 3
así como en la figura 8. Por tanto, la acción bactericida de la
disolución usada se ha probado según la norma DIN 58940.
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Claims (14)
1. Proceso para la preparación de disoluciones
acuosas de compuestos de cloro reactivos, preferiblemente de ácidos
diclóricos y ácido peroxocloroso, caracterizado por que
(a) se hace reaccionar dióxido de cloro con una
disolución acuosa o que contiene agua de peróxido de hidrógeno u
otro hidroperóxido o peróxido a pH \geq 6,5,
(b) se reduce el pH a 3 a 6 mediante la adición
de un ácido,
(c) se expulsa el compuesto de cloro reactivo
gaseoso libre, preferiblemente el ácido diclórico o el ácido
peroxocloroso, usando un gas enfriado y se recoge en una disolución
básica que tiene un pH >10 y
(d) se incuba el compuesto de cloro reactivo
recogido, preferiblemente el ácido diclórico o ácido peroxocloroso,
con un exceso de hasta 100 veces, preferiblemente hasta 10 veces, de
clorito a un pH de 6 a 8, preferiblemente de aproximadamente
7.
2. Disoluciones acuosas de compuestos de cloro
reactivos obtenibles según la reivindicación 1, que comprenden
ácidos diclóricos que tienen la fórmula empírica
H_{2}Cl_{2}O_{6} y derivados, aniones o sales de los mismos,
que tienen las fórmulas estructurales de los aniones
en las que se prefieren
particularmente los ácidos diclóricos de los aniones de las fórmulas
estructurales
I-III.
3. Disolución acuosa según la reivindicación 2,
que comprende ácido peroxocloroso o aniones, derivados, o sales del
mismo que tienen la fórmula estructural O=ClOOH u O=ClOO^{-}.
4. Disolución acuosa según la reivindicación 2 ó
3, que tiene una concentración de ácido diclórico y derivados,
aniones o sales del mismo según la reivindicación 2 o de ácido
peroxocloroso y aniones, derivados, o sales del mismo según la
reivindicación 3 de al menos 0,01 M, preferiblemente de al menos
0,025 M, con particular preferencia de al menos 0,05 M, con muy
particular preferencia de al menos 0,075 M, aún más preferiblemente
de al menos 0,1 M y lo más preferiblemente de al menos 0,5 M.
5. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado por que el compuesto de cloro reactivo libre,
preferiblemente el ácido diclórico según la reivindicación 2 o el
ácido peroxocloroso según la reivindicación 3 o derivados de los
mismos, se recoge en una trampa fría.
6. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado por que el compuesto de cloro reactivo libre,
preferiblemente el ácido diclórico, ácido peroxoclororo o derivados
de los mismos de la etapa (d), se pasa a una disolución acuosa
alcalina, que tiene preferiblemente un pH mayor o igual a
aproximadamente 10 a aproximadamente 13.
7. Proceso según la reivindicación 6,
caracterizado por que la base usada es un metal alcalino,
metal alcalinotérreo, cinc o base nitrogenada o un hidróxido o una
sal de amonio cuaternario.
8. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado por que las disoluciones obtenidas de la etapa
(d) se estabilizan aumentando el pH.
9. Preparación farmacéutica que comprende al
menos una disolución acuosa según una de las reivindicaciones 2 a
4.
10. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 9, caracterizada por que se formula para
administración parenteral o tópica.
11. Uso de la disolución acuosa según una de las
reivindicaciones 2 a 4 como oxidante, conservante y/o agente
blanqueante.
12. Uso de la disolución acuosa según una de las
reivindicaciones 2 a 4 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento profiláctico y/o terapéutico, en particular en un
animal de sangre caliente, en particular un ser humano, de
enfermedades en cuyo combate está indicado o es exitoso un aumento
de la regeneración de tejido, inmunomodulación, mejora de la
reacción a vacuna y/o sensibilización a la radiación, en particular
para el tratamiento de heridas.
13. Composición farmacéutica para el tratamiento
profiláctico y en particular terapéutico de enfermedades,
preferiblemente para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico, en
particular en un animal de sangre caliente, en particular en un ser
humano, de enfermedades en cuyo combate está indicado o es exitoso
un aumento de la regeneración de tejido, inmunomodulación, mejora
de la reacción a vacuna y/o sensibilización a la radiación, en
particular una enfermedad por herida, de un animal de sangre
caliente que padece una enfermedad de este tipo, que comprende la
disolución acuosa según una de las reivindicaciones 2 a 4 en una
cantidad que es profiláctica o particularmente terapéuticamente
eficaz contra dicha enfermedad, y uno o más materiales excipientes
farmacéuticamente utilizables.
14. Uso de la disolución acuosa según una de las
reivindicaciones 2 a 4 para la preparación de un medicamento para
desinfección, preferiblemente mezclada con clorito.
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