DE19950632A1

DE19950632A1 - Peroxochlorsäure, deren Salze und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung

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Publication number: DE19950632A1
Application number: DE19950632A
Authority: DE
Original assignee: STAWA ERFINDUNGSVERWERTUNGEN
Current assignee: STAWA ERFINDUNGSVERWERTUNGEN
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 1999-10-20
Publication date: 2001-05-03

Abstract

Beschrieben werden Peroxochlorsäure, HOOClO¶2¶, mit 5-wertigem Chlor, deren Derivate und Anionen und Salze davon. Sie sind erhältlich und isolierbar nach Umsetzung von Chlordioxid mit einer wäßrigen oder wasserhaltigen Lösung von Wasserstoffperoxid bei einem pH-Wert von >= 6,5. Sie sind geeignet als Oxidationsmittel auf dem technischen, medizinischen und kosmetischen Sektor.

Description

Die Erfindung betrifft Chlorhydroperoxid, Peroxochlorsäure, deren Derivate, Anionen und Salze davon. Sie betrifft auch die Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung insbesondere im medizinischen Bereich als Arzneimittel und Desinfektionsmittel, wie in der Kosmetik und der medizinischen Pflege als gewebeverträgliches Desodorans, sowie bei der Konservierung von Nahrungs- und Genußmitteln und als Bleichmittel sowie zur Trinkwasserdesinfektion, Entkeimung von Pflanzen und Früchten in der Landwirtschaft und als Oxidationsmittel in der technischen Chemie sowie zur Abgasreinigung.

Oxidationsmittel finden vielfältigste Anwendungen in der technischen Chemie, in der Hygiene und Nahrungsmittelkonservierung, in der Kosmetik und auch in der Pharmazie.

Nach Polly Matzinger (Polly Matzinger: "Tolerance, Danger, and the Extended Family" in Annu. Rev. Immunol. 1994, 12) senden gewaltsam, d. h. durch massive Strahleneinwirkung, toxische Substanzen, parasitäre, bakterielle oder virale Infektionserreger, lytisch, nicht-apoptotisch, sterbende Zellen Gefahrensignale ("danger signals") aus, welche andauern müssen, damit die körpereigene Abwehrkraft, die neben dem eigentlichen Antigensignal einer unspezifischen Costimulation durch Antigen-präsentierende Zellen (z. B. Makrophagen) bedarf, klinisch optimal wirksam werden kann.

Bei einem gewaltsamen, nicht-apoptotischen Zelluntergang sind Freßzellen (sogenannte Mikro- und Makrophagen) für die Zelltrümmerbeseitigung verantwortlich. Bei dieser Zelltrümmerbeseitigung werden oxidativ wirksame Sauerstoffmetabolite freigesetzt. Wasserstoffperoxid (H₂O₂) ist der bekannteste Vertreter. Der Arbeitskreis von Avraham Novogrodsky war der erste, der in vitro gezeigt hat, daß bestimmte Oxidantien (Bowers W. E.: "Stimulation of Lymphocytes with periodate or Neuraminidase plus Galactose Oxidase - NAGO" p. 105-109, Review in Immunochemical Techniques Part K Methods in Enzymology Vol. 150, 1987) unter anderem auch das im Körper selber gebildete H₂O₂, co-mitogen die durch Antigenreiz hervorgerufene Lymphozytenvermehrung steigern, wenn sich gleichzeitig Makrophagen in der Lymphozytenkultur befinden (Stenzel K. H., Rubin A. L., Novogrodsky A.: "Mitogenic and Comitogenic Properties of Hemin." J. Immunol. 127, 6: 2469-2473 et ibid. cit. ref.). Werden die oxidativ wirksamen Sauerstoffmetabolite im Körper in nicht ausreichendem Maße gebildet, bleibt eine Immunabwehr unvollkommen bzw. sie bleibt sogar ganz aus, so daß eine Toleranz oder pathologische Anergie entsteht. Werden sie überschießend bzw. schwelend, übermäßig langanhaltend produziert, dann entstehen chronische Entzündungen und Gewebsvernarbungen.

Es ist nach diesen Befunden von Avraham Novogrodsky im Zusammenhang mit der Hypothese von Polly Matzinger davon auszugehen, daß oxidativ wirksame Sauerstoffverbindungen besonders in solchen klinischen Situationen eine therapeutische Wirkung haben, in denen die körpereigene Bildung mangelhaft bleibt bzw. nachläßt, bevor die Körperschäden vollkommen wiederhergestellt und die Infektionserreger vollständig beseitigt wurden. Es ist besonders in den Fällen mit einem Behandlungserfolg zu rechnen, in denen die Erreger die Zellen zwar infizieren, sie aber nicht zerstören, so daß die "danger signals" ausbleiben. Beispielhaft seien hier Infektionen mit Lepra- und Tuberkelbazillen und solche mit Herpes- und AIDS (HIV)-Viren genannt.

Über den erfolgreichen klinischen Einsatz von Kaliumbichromat zur Abheilung von jauchenden chronischen Wunden wurde bereits 1906 berichtet (Fenwick, J.: "The Treatment of Cancer by the Use of Potassium Bichromate", British medical Journal, March 6th, 1909, 589-591).

Zahlreiche weitere, in der Zwischenzeit erschienene Veröffentlichungen zeigen, daß in physiologischer Weise im Körper gebildetes Wasserstoffperoxid wie auch das in vivo noch kurzlebigere Peroxonitrit, das aus dem ebenfalls physiologischen Nitroxid und Wasserstoffperoxid entstehen kann, ebenfalls Wundheileffekte zeigen, an welchen eine positive Immunmodulation essentiell beteiligt ist. Beispielsweise beschreibt die EP-A-0 390 829 eine Methode zur Steigerung der syngenen intradermalen Zellvermehrung durch Wachstumsfaktoren beim Menschen mit Wasserstoffperoxidinjektionen. Eine solche comitogene Steigerung der Wachstumsfaktorwirkung von Interleukin-2 wurde 1987 auch für Periodat beschrieben (Wang J. et al., The American Journal of Medicine 1987, 83: 1016-1023).

Es hat sich gezeigt, daß (co)mitogene Oxidantien nicht tolerable Nebenwirkungen haben, wie z. B.: für Bichromat: die inzwischen bekannt gewordene krebserzeugende Wirkung von Chromoxid. Für Periodat: Jodüberempfindlichkeit und toxische Wirkung. Deswegen muß der klinische Einsatz umständlich als "adoptive transfer" stattfinden, d. h. die Blutzellen werden entnommen, in vitro behandelt und dann in vivo zurückgegeben, wie in der zuvor zitierten Arbeit von J. Wang et al. 1987 beschrieben. Für NAGO: die Fremdproteinsensibilisierung. Für H₂O₂: die Bildung toxischer Sauerstoffradikale. Auch stehen ihrer Verwendung als Arzneimittel technische Probleme entgegen, z. B.: für H₂O₂: Haltbarkeit in verdünnter wäßriger Lösung; die Katalaseempfindlichkeit mit massiver Sauerstoffgasfreisetzung. Für oxidierte Ubichinon-Derivate: Galenische Probleme und eingeschränkte Bioverfügbarkeit.

Es war daher bisher nicht möglich die experimentell nachgewiesene immunpharmakologische Wirkung (co)mitogener Oxidantien auf die Geweberegeneration/Wundheilung, auf die Infektabwehr bzw. auf die Steigerung der Immunantwort auf die klinische Praxis zu übertragen, in der neben einer örtlichen Anwendung auch eine systemische Anwendung meist in Form einer intravenösen Verabreichung wünschenswert ist.

In der Patentliteratur sind einige Chlor-Sauerstoff-Präparationen beschrieben, die insbesondere in solchen technischen Bereichen Verwendung finden, in denen sie als Oxidantien nicht nur in der Industrietechnik als Bleichmittel und Geruchsbeseitiger eingesetzt werden, sondern auch zur paramedizinischen Verwendung empfohlen werden, wie in der Kosmetik zur Haut und Haarpflege, zur Haushaltspflege, im sanitären Sektor zur Hygiene und/oder als Desinfektionsmittel von Oberflächen (US-A-2,701,781; US-A-3,123,521) und/oder Wunden (US-A-4,084,747; EP-A-0 744 895), als Konservierungsmittel für Käse (US-A-3,147,124), zur Trink- und Badewasser-Aufbereitung (US-A-4,296,103; DE-A-44 05 800, DE-A-195 18 464; WO 96/33947; WO 97/06098). Die US-A-4,296,103, EP-A-0 136 309, US-A-4,507,285 und EP-A-0 255 145 beschreiben die Arzneimittelanwendung von Chlor- Sauerstoff-Präparationen. Jedoch erfüllen die beschriebenen Chlor-Sauerstoff- Präparationen die Anforderungskriterien einer modernen Arzneimittelzulassung nicht, die besagen, daß die Pharmakodynamik der Präparation einer chemisch definierten Verbindung als sogenannter Wirksubstanz zugeordnet werden können muß, auf die das Arzneimittelprodukt zu standardisieren ist, nicht zuletzt, um so eine gleichbleibende Arzneimittelqualität zu gewährleisten.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Oxidationsmittel bereitzustellen, das die vorstehenden Nachteile nicht aufweist. Das Oxidationsmittel soll neben der üblichen Anwendbarkeit für Oxidationszwecke auf technischem und medizinischem Gebiet, sowie zur Desinfektion, auch die Möglichkeit zur Formulierung als Arzneimittel zur örtlichen, wie auch systemischen Anwendung, z. B. zur intravenösen Verabreichung bieten, beispielsweise als Arzneimittel für die Geweberegeneration, die Wundheilung und zur Infektabwehr bzw. zur Steigerung der Immunantwort. Es soll darüber hinaus den Anforderungen der modernen Arzneimittelzulassung genügen.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß diese Aufgabe gelöst werden kann durch die Bereitstellung von einem definierbaren Chlorhydroperoxid sowie von dessen Salzen und Anionen. Das erfindungsgemäß bereitgestellte Chlorhydroperoxid hat die Formel HOOClO₂, in der Chlor 5-wertig ist, und verhält sich als Säure, die in wäßrigem Milieu das Anion -OOClO₂ liefert. Es wird daher als Peroxochlorsäure und sein Anion als Peroxochlorat bezeichnet.

Die Vereinigung zweier Peroxochlorationen kann unter Abspaltung eines Sauerstoffmoleküls zu Abkömmlingen des Peroxochlorats führen mit einer Peroxogruppierung und zwei Chloratomen mit unterschiedlicher Wertigkeit. Diesen Ionen ist die Summenformel Cl₂O₆ ^2- zuzuschreiben.

Chlorhydroperoxide stellen eine Verbindungsklasse dar, die bisher noch nie, weder als solche noch in einer ihrer anionischen Formen in Substanz oder auch in Lösung hergestellt und isoliert werden konnte. In der Fachliteratur sind von den Chlorhydroperoxiden bisher nur theoretische Stabilitäten von Molekülen für die Gasphase berechnet bzw. vorhergesagt worden. Die Berechnungen fuhren zum Teil zu widersprüchlichen Ergebnissen. Auch in der Gasphase der Atmosphäre konnte bisher kein Hinweis auf die Existenz von langlebigen Hydroperoxiden des Chlors gefunden werden (Finkbeiner, M., Crowley, J. N., Horie, O., Müller, R., Moortgat, G. K., und Crutzen, P. J., J. Phys. Chem. 99, 16264-16275 (1995)).

In der Literatur wird berichtet, daß die Umsetzung von Chlordioxid mit Wasserstoffperoxid zu Chlorit und Sauerstoff führt (Bogdanchikov, G. A., Kozlov, Yu. N. and Berdnikov, V. M. The Mechanism of the Elementary Act of HO₂-Anion Oxidation by a ClO₂ Radical in Aqueous Solution. Khim. Fiz. 1983 (5), 628-636). Ni, Yonghao und Wang, Xiaolan, (Mechanism and Kinetics of Chlorine Dioxide Reaction with Hydrogen Peroxide Under Acidic Conditions, Canadian J. of Chemical Engineering 75, 31-36 (1996)) arbeiten bei einem pH-Wert von 3,63 bis 6,10 und erzielen Chlorit nach folgender Reaktionsgleichung

2 ClO₂ + H₂O₂ + 2 OH ⇒ 2 ClO₂ ^- + O₂ + 2 H₂O

Als unstabiles Zwischenprodukt postulieren sie eine Verbindung mit 4-wertigem Chlor.

Überraschenderweise hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung gezeigt, daß es möglich ist, stabile Peroxochlorsäure und stabile Salze bzw. Anionen davon herzustellen und zu isolieren. Es hat sich nämlich beispielsweise gezeigt, daß stabile Peroxochlorsäure bzw. deren Anionen und Salze erhalten werden durch Umsetzung von Chlordioxid mit Wasserstoffperoxid, wenn bei pH-Werten von gleich oder oberhalb des pKs-Wertes von Peroxochlorsäure (HOOClO₂) gearbeitet wird. Bevorzugt wird bei pH-Werten von 6,5 und darüber, besonders bevorzugt im pH- Bereich 10-12 gearbeitet.

Einen Gegenstand der Erfindung bildet daher Peroxochlorsäure und deren Salze; sowie Peroxochlorsäure und deren Salze bzw. Anionen in wäßriger Lösung. Die Erfindung umfaßt weiter oligomere Derivate des Peroxochlorats mit gemischtvalenten Chloratomen und deren Salze bzw. Anionen in wäßriger Lösung (im folgenden als "Derivate" bezeichnet).

Die Peroxochlorsäure weist einen pKs-Wert von 6,5 ± 0,2 auf und unterscheidet sich so von den bekannten Chlor-Sauerstoff-Säuren, wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich, in der auch weitere charakteristische Parameter der Säure bzw. von deren Anion im Vergleich mit solchen der bekannten Säuren angegeben sind.

Charakterisierung des Peroxochlorations

Die Stabilität der Peroxochlorsäure in wäßriger Lösung kann durch die Halbwertzeit für ihren Zerfall bei Raumtemperatur angegeben werden. Sie liegt bei t_1/2 ≈ 6 Minuten.

Das Peroxochloration an sich ergibt sich als stabile Verbindung. Da es jedoch in wäßriger Lösung im Gleichgewicht mit der Peroxochlorsäure steht, zerfällt es in Abhängigkeit vom pH-Wert. Die Halbwertzeit (in Tagen) für den Zerfall des Peroxochlorations läßt sich als Funktion der Protonenkonzentration mit der Gleichung berechnen:

t_1/2 = 0,00412 + 3,85 × 10^-9/[H⁺] Tage

Bei pH 11 liegt sie bei etwa 400 Tagen; bei pH 12 bei etwa 10 Jahren.

Zur Verbesserung der Haltbarkeit der Peroxochlorate in wäßrigem Milieu ist es daher bevorzugt, die pH-Werte zur Lagerung erhöht zu halten, z. B. bei pH-Wert 10, 11, 12 oder mehr.

Aus Peroxochlorat kann sich über die Reaktion

2^-OOClO₂ → Cl₂O₆ ^2- + O₂

das Desoxo-Dimere bilden, bei dem die Chloratome in unterschiedlichen Oxidationsstufen (+ 3 und + 5) vorliegen. Diese Dimere sind ebenfalls neu und ihre Salze und Anionen Gegenstand der Erfindung. Das Peroxochlorat und das Dimer können erfindungsgemäß als Gemisch vorliegen.

Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Peroxochlorsäure bzw. deren Derivaten und Anionen und Salzen davon. Dieses Verfahren besteht darin, Chlordioxid mit wäßrigen oder wasserhaltigem Wasserstoffperoxid bei einem pH-Wert von 6,5, bevorzugt pH 10-12 umzusetzen. Es ist bevorzugt, den pH-Wert auf einem konstanten Wert zu halten.

Die Umsetzung kann in wäßrigem Milieu oder in wasserhaltigem Milieu durchgeführt werden. Es können beispielsweise neben Wasser auch mit Wasser mischbare Lösungsmittel vorliegen, wie beispielsweise Alkohole, wie z. B. Alkanole, wie Methanol, Ethanol usw.

Die Reaktionstemperatur kann erhöht werden, beispielsweise bis zu etwa 50°C; bei rein wäßrigen Systemen liegt die niedrigste Temperatur bevorzugt bei etwa 0°C. Liegen zusätzliche organische Lösungsmittel vor, so können auch niedrigere, d. h. unter dem Gefrierpunkt von Wasser liegende Temperaturen verwendet werden. Bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet.

Das zur Umsetzung benötigte Chlordioxid steht dem Fachmann zur Verfügung und kann in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann es hergestellt werden durch Reaktion eines Chlorits mit einer Säure (beispielsweise Natriumchlorit mit Schwefelsäure) oder durch Reduktion von Chlorat, beispielsweise mit schwefeliger Säure.

Das so erhaltene Chlordioxid kann gegebenenfalls nach Entfernung von vorhandenen Spuren von Chlor in an sich bekannter Weise (Granstrom, Marvin L.; and Lee, G. Fred, J. Amer. Water Works Assoc. 50, 1453-1466 (1958)) befreit werden.

Sollte das zur ClO₂-Herstellung eingesetzte Chlorit mit Carbonat verunreinigt sein, so entsteht ClO₂, das mit CO₂ verunreinigt ist. Zur Absorption des Kohlendioxids sollte der Chlordioxid- und Kohlendioxid-haltige Gasstrom durch eine mit Lauge beschickte Waschflasche geleitet werden.

Das Chlordioxid kann mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder einem Edelgas, wie Argon, jedoch auch durch Luft oder Sauerstoff zur Reaktion mit dem Wasserstoffperoxid gefördert werden. Beispielsweise ist es möglich, das Chlordioxid in einem ersten Reaktionsgefäß herzustellen und mit den genannten Gasen oder einem Gemisch daraus in ein zweites Reaktionsgefäß einzuleiten, in dem sich Wasserstoffperoxid in wasserhaltiger oder wäßriger Lösung befindet.

Der pH-Wert des Reaktionsgemischs wird durch Zugabe einer Base gleich oder oberhalb 6,5 gehalten. Bevorzugt ist es, den pH-Wert konstant zu halten. Dies kann entweder manuell oder auch automatisch durch ein pH-Stat-Gerät erfolgen.

Als Basen können übliche anorganische oder organische Basen, wie Alkalilaugen, beispielsweise Natronlauge oder Kalilauge oder Erdalkalihydroxide, Ammoniak oder Stickstoffbasen dienen. Es können auch die Hydroxide von quaternären Ammoniumsalzen oder Zinkhydroxide eingesetzt werden.

Der Gehalt an Hydroperoxid in dem Reaktionsgemisch kann beispielsweise durch potentiometrische Titration mit einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure bestimmt werden.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Lösungen können als solche oder auch in abgewandelter Form zum Einsatz gebracht werden. Beispielsweise kann überschüssiges Wasserstoffperoxid in üblicher Weise, z. B. mit einer Schwermetallverbindung, wie Braunstein, beseitigt werden.

Es ist auch zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart von zusätzlichem Chlorit, beispielsweise Alkalimetallchlorit, z. B. Natriumchlorit, durchzuführen. Durch den Zusatz wird das Gleichgewicht der Zersetzungsreaktion

O₂ClOO^- ⇄ ClO₂ ^- + O₂

nach links verschoben, d. h. das Peroxochlorat stabilisiert.

Zur Verbesserung der Haltbarkeit des Reaktionsprodukts ist beispielsweise eine Lagerung bei erhöhtem pH-Wert geeignet, beispielsweise bei pH-Wert 10 oder mehr. Die Einstellung dieses pH-Werts kann mit einer geeigneten Base, wie vorstehend zum Herstellungsverfahren beschrieben, vorgenommen werden.

Zur Erzielung einer Chlorit-freien Peroxochlorsäure, ihrer Salze oder der Lösungen davon ist es überraschenderweise gelungen, die freie Säure bei Erniedrigung des pH- Wertes unter 6, z. B. auf pH-Wert 5 oder weniger aus dem erhaltenen Chlorationen enthaltenden Gemisch mit einem Inertgas, wie einem Edelgas, z. B. Argon oder Stickstoff, auszutreiben und aufzufangen. Sie kann beispielsweise in einer Base, wie einer Alkalimetallbase, Erdalkalimetall- oder Zinkbase oder Stickstoffbase, wie Ammoniak oder einem organischen Amin aufgefangen werden. Es ist aber auch möglich die freie gasförmig anfallende Säure in einer Kühlfalle auszufrieren.

Beispielsweise war es möglich aus einer 2,7 Gew.-%-Lösung der Säure in der etwa 50-fachen Menge an Natriumchlorit die mit Argon angetriebene Säure zu 70% mit 2 M Natronlauge aufzufangen. Ein UV-Spektrum der Lösung zeigte durch das Fehlen des Peaks bei 260 nm, daß in der Lösung kein Natriumchlorit zugegen war.

Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet daher ein Verfahren zur Herstellung und Isolierung von Peroxochlorsäure und deren Derivaten, sowie Salzen davon, bei dem Chlordioxid mit einer wäßrigen oder wasserhaltigen Lösung von Wasserstoffperoxid bei einem pH-Wert von ≧ 6,5, bevorzugt 10-12 umgesetzt wird, worauf der pH-Wert unter 6 erniedrigt und die freie Säure oder deren Derivat als Gas mittels eines Inertgases aus der Lösung ausgetrieben und aufgefangen wird.

Das Auffangen kann in einer Kühlfalle erfolgen. Diese ist bevorzugt auf eine Temperatur von -100 bis -190°C gekühlt.

Wird die Säure in einer wäßrigen Lösung einer Base aufgefangen, so erhält man die Chlorit freien entsprechenden Salze in Lösung. Die Lösungen können in üblicher Weise eingeengt werden, z. B. durch Eindampfen unter reduziertem Druck, wobei man die Salze in kristalliner Form isolieren kann. Als Gegenionen kommen alle Metallkationen und quaternäre Ammoniumsalze in Frage. Welche Kationen besonders geeignet sind, ergibt sich aus dem jeweiligen Verwendungszweck. Für pharmazeutische Anwendungen sind insbesondere Na⁺, K⁺ und Zn²⁺ bevorzugt, bei technischen Anwendungen können auch quaternäre Ammoniumkationen eingesetzt werden.

Es ist zweckmäßig, die Säure sowie die Salze unter Ausschluß von Licht zu lagern und daraus wäßrige Lösungen mit hohen pH-Werten herzustellen, z. B. mit pH-Werten von 10, 11 oder 12 und darüber; um lange Lagerfähigkeiten zu erzielen. Aus derartigen Lösungen kann je nach Bedarf die freie Säure, wie vorstehend beschrieben, wieder erhalten und gegebenenfalls in Lösungen mit gewünschtem pH-Wert bzw. in Salze überführt werden.

Die erfindungsgemäße Peroxochlorsäure, deren Derivate, bzw. Anionen und Salze davon können als solche und insbesondere in wäßriger oder wasserhaltiger Lösung als Oxidationsmittel für die verschiedensten medizinischen, kosmetischen, technischen und landwirtschaftlichen Zwecke Verwendung finden.

Eine Anwendungsmöglichkeit besteht in der Verwendung als Arzneimittel bzw. zur Herstellung von Arzneimitteln, die auf jegliche Weise, insbesondere topisch, aber auch parenteral verabreicht werden können. Die Arzneimittel können in üblicher Weise mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern und Verdünnungsmitteln formuliert werden.

Beispielsweise kann eine 0,05 bis 1 M Lösung eines Peroxochloratsalzes und/oder eines Salzes von dessen Derivaten in bidestilliertem Wasser bei einem pH < 10, bevorzugt 12,5 gelöst werden. Diese Lösung wird unmittelbar vor der Verabreichung mit Kochsalz, Natrium- oder Kaliumbicarbonat und bidestilliertem Wasser zur Isotonie auf Konzentrationen von ca. 1-5 mM verdünnt und dem physiologischen pH angenähert. Diese Lösung ist für die parenterale, bevorzugt intravenöse Anwendung geeignet.

Für die Formulierung eines Arzneimittels zur topischen Anwendung werden Peroxochlorat und/oder dessen Derivate als Salze in bidestilliertem Wasser mit Konzentrationen im unteren millimolaren bzw. oberen mikromolaren Bereich, vorzugsweise im Konzentrationsbereich von 0,5-5 mM mit pH < 10, bevorzugt 11,5 gelöst und mit Glycerin, Kochsalz oder einem anderen geeigneten verträglichen, möglichst physiologischen Mittel auf Isotonie eingestellt. Insbesondere sind bei Abfüllung des Arzneimittels in Plastikbehälter solche Zusatzstoffe zur Herstellung von Isotonie geeignet, die Übergangsmetallspuren neutralisieren können, da Übergangsmetalle in der Wandung während Lagerung gelöst werden und eine Zersetzung des Wirkstoffes katalysieren können. Die so erhaltene Lösung kann direkt auch auf Wunden verabreicht werden.

Das Anion der Peroxochlorsäure ist stabil, die Säure selber zerfällt schnell. Eine Arzneiwirkstoffstabilisierung kann deswegen über den pH erreicht werden. Die Wirkstofflösung kann zur Verbesserung der Verträglichkeit unmittelbar vor Gebrauch durch eine Pufferverdünnung auf einen annähernd physiologischen Wert abgesenkt werden. Aus der Gleichung Seite 5, Zeile 19 ergibt sich im Blut bei pH 7,4 eine chemische Halbwertszeit von ca. 2,4 Stunden. Die reicht für die Entfaltung der pharmakologischen Wirkung im ganzen Körper aus, denn diese Wirkung beruht nicht auf der Rezeptor-Liganden-Interaktion eines konventionellen Pharmakons, sondern sie ist, wie bereits dargelegt, mit einer schnell und irreversibel ablaufenden Oxidationsreaktion verknüpft. Deren pharmakologische Wirkung hält an, solange es der Zellstoffwechselumsatz erlaubt.

Beispiele für Indikationsgebiete sind die Geweberegeneration nach physikalischen Schäden (wie z. B. stumpfe und scharfe Traumen, kurzwelliges Licht, radioaktive Strahlung) und nach chemischer Schädigung (z. B. durch Gewebsgifte, wie Lost, Chemotherapeutika). Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Verbesserung der Wundheilung insbesondere von hartnäckigen, sogenannten "spontanen" Wunden, die aufgrund eines Grundleidens (beispielsweise Diabetes mellitus, Gefäßleiden, Immunsuppression oder altersbedingt) nicht heilen wollen. Zu derarkigen Wunden gehören insbesondere Dekubitus und chronische Beinulcera. Ein weiteres Indikationsgebiet ist die Verbesserung der Immunabwehr, insbesondere nach schweren bakteriellen (bedingt sowohl durch aerobe als auch besonders durch anaerobe Keime) und parasitären und viralen Infekten. Besonders gilt das für solche Infekte, die eine Anergie hervorrufen, wie sie beispielsweise für mykobakterielle Infekte (Lepra und TBC) bekannt ist. Auch eine Immunabwehrschwäche, wie sie beispielsweise bei Herpes- und HIV-Virus-Erkrankungen auftreten kann, ist ein potentielles Indikationsgebiet für eine Peroxochloratbehandlung. Das durch eine pathologische Toleranz gelähmte Abwehrsystem wird durch die Therapie mit der von den Immunzellen als künstliches Gefahrensignal wahrgenommenen Peroxochlorsäure wieder in die Lage versetzt, physiologisch zu reagieren. Eine solche immununmodulierende Intervention ist keinesfalls gleichzusetzen mit einer Immunstimulation, die sich bei AIDS bisher nicht als ein erfolgversprechender Therapieansatz erwiesen hat. Auch im Frühstadium nach mutagenen, gentoxischen Traumen, wie sie beispielsweise durch eine Gammabestrahlung oder durch eine Vergiftung mit sogenannten chemischen Radiomimetika ausgelöst werden können, Zelltraumata, die zu einer malignen Zellentartung mit späterem bösartigen Tumorwachstum führen können, kann eine co-stimulierende Immunmodulation durch Peroxochlorat zur Anwendung kommen. Die Verbesserung einer schwachen Impfreaktion, wie sie insbesondere auch nach Verabreichung einer sogenannten Peptidovakzine bekannt ist, oder auch die oxidative Mitigierung einer Lebendvakzine gehören ebenfalls zu den Anwendungsgebieten.

Als Peroxoverbindung mit einer therapeutischen Breite von 2 log (i. p. LD₅₀ bei Nagern < 0,1 Millimol pro kg KG) eignet sich Peroxochlorat insbesondere bei intratumoraler Anwendung zur Strahlensensibilierung, insbesondere in relativ kurzen Zeiträumen vor oder nach der Bestrahlung, bevorzugt 1-24 Stunden vor oder nach der Bestrahlung. Eine gewebeverträgliche biozide Desinfektion ist im Bereich 10^-5-10^-4 M möglich.

Peroxochlorsäure, die ein Analogon zum körpereigenen Wasserstoffperoxid darstellt, liegt beim pH-Wert des Blutes von 7,27-7,53 (Mittelwert 7,4) infolge des pK_s- Wertes von 6,5 ± 0,2 überwiegend, d. h. zu 89 Mol-%, als stabiles Anion zu 11 Mol-% als Peroxosäure vor, während bei Wasserstoffperoxid (pK_s = 11,9) unter physiologischen Bedingungen der ungeladene metastabile H₂O₂-Anteil 99,997 Mol-% und das Hydroperoxidanion (-OOH) lediglich 0,003 Mol-% beträgt.

Pharmakodynamisch sind aber in beiden Fällen im Körper Produkte wirksam, die in vivo dadurch entstehen, daß nicht-ionisierte Peroxosäuren das Übergangsmetall Eisen in den Hämatoporphyrinen oxidieren. Oxidiertes Eisen (Fe < III) stellt als Fe(V) = 0 bzw. Fe(IV) = 0 π* Porphyrine die terminale Wirkform dar. Als milde Oxidantien können die Fe(V) = Porphyrine in einem zweiten Schritt zu einer oxidativen Spaltung von Zuckerketten, insbesondere membranständiger Glykoproteine führen, die Regulatorfunktionen für Zellinteraktionen wahrnehmen (Rutishauser U., Acheson A., Hall A. K., Dennis M. M., Sunshine J.: "The Neural Adhesion Molecule as a Regulator of Cell-Cell Interactions" Science 240: 53-57, 1988). Solche Glykoproteine mit Regulatorfunktion spielen nach dem neuesten immunologischen Kenntnisstand auch bei der Interaktion von antigenpräsentierenden Zellen (APC) mit T-Lymphozyten eine entscheidende co-stimulierende Rolle (Austyn J. M. and Wood K. J.: 4,2 Membrane Molecules in T-cell responses in Principles of Cellular and Molecular Immunology, Oxford University Press, 1993).

Damit ist ein Hydroperoxid pharmakologisch dann wirksam, wenn es auf Grund seiner Stabilität als Transportform (prodrug) angesehen werden kann. Für Peroxochlorat trifft das einerseits zu, weil es chemisch stabiler als das nicht-ionisierte H₂O₂ ist, andererseits wird es im Gegensatz zu dem letzteren nicht von dem Enzym Katalase angegriffen, die Wasserstoffperoxid zu Wasser und Sauerstoffgas abbaut. Aus diesem Grunde kann Wasserstoffperoxid im Gegensatz zum Peroxochlorat nicht intravenös verabreicht werden. Als substituiertes Hydroperoxid (ROOH; R = ClO₂) hat Peroxochlorat einen weiteren biochemischen Vorteil gegenüber dem im Körper von Phagozyten gebildeten H₂O₂. Substituierte Hydroperoxide (ROOH; R = H), wie z. B. Benzoylperoxid, Peressigsäure, Percarbonsäure, Methyl- und Ethylperoxid) bilden die terminale pharmakologische Wirkform der Fe(V) = 0 bzw. Fe(IV) = 0 π* Porphyrine wesentlich schneller als H₂O₂. Ihre Geschwindigkeitskonstanten für eine solche Oxidationsreaktion von Hämoproteinen bei physiologischem pH sind groß (» 10⁶ M^-1 s^-1). H₂O₂ bildet die terminale pharmakologische Wirkform der Fe(V) = 0 bzw. Fe(IV) = 0 π* Porphyrine nicht nur langsamer, es zerstört sie unter Freisetzung von molekularem Sauerstoff (O₂) auch wieder schneller reduktiv. Substituierte Hydroperoxide (Jones P., Mantle D., Davies D. M., Kelly H. C.: "Hydroperoxidase Activities of Ferrihemes. Heme Analogues of Peroxidase Enzyme Intermediates" Biochemistry 16, 18: 3974-3978, 1977) sind schlechte Reduktoren der terminalen pharmakologischen Wirkform der Fe(V) = 0 bzw. Fe(IV) = 0 π* Porphyrine (Frew J. E. and Jones P.: "Structure and Functional Properties of Peroxidases and Catalases" et ibid cit ref. in Advances in Inorganic and Bioorganic Mechanisms Vol. 3, edited by A. G. Sykes, Academic Press, 1984).

Pharmako-dynamisch wirkende (co)mitogene Oxidantien sind als solche als Arzneimittel insbesondere überall da einsetzbar, wo der Zustand des Immunsystems sich limitierend auf die Geweberegeneration auswirkt, gleich an welcher Stelle des Körpers sie zur Heilung und Genesung des Organismus stattfinden muß und gleich, durch welche Faktoren eine Immunabwehrschwäche hervorgerufen wurde, ob durch bakterielle, virale oder parasitäre Infekte, ob durch eine intensive radioaktive Strahlenbelastung, ob durch andere physikalische Faktoren, ob durch eine massive zytotoxische Therapie, ob durch eine Stoffwechselerkrankung, wie z. B. Diabetes mellitus. Die Peroxochlorsäureanionen sind als (co)mitogene Oxidantien selbstverständlich auch wirksame Adjuvantien zur Infektionsbekämpfung und zur Behebung einer Infektabwehrschwäche, wiederum unabhängig davon, wie diese Schwäche ausgelöst wurde, ob infektiös, physikalisch, chemotherapeutisch oder hormonell.

Das Peroxochlorsäureanion kann darüber hinaus in tierischen und pflanzlichen Geweben, die endoge Fe-porphyrine enthalten, als Desinfektionsmittel, besonders auch bei Anaerobier-Infektionen eingesetzt werden, sowie auch zur schonenden Desinfektion von zellulären und molekularen Blutbestandteilen.

Das Peroxochlorsäureanion kann beispielsweise auch als Desodorans in der Kosmetik (z. B. Achselhöhle, Füße) und in der medizinischen Pflege (beispielsweise Geschwüre), sowie aber auch in der Abwasserentsorgung geeignet sein, wenn es auf ein hohes Maß an Gewebeverträglichkeit ankommt.

In der Nahrungs- und Genußmittelindustrie kann das Peroxochlorsäureanion als hochwertiges, exzellentes Konservierungsmittel eingesetzt werden. Es hat sich gezeigt, daß Peroxochlorsäureanionen, in Spuren zu hochwertigen Rotweinen zugesetzt, diese sofort nach dem Entkorken ihr volles Bukett bei voller Erhaltung des Gaumen- und Zungengeschmacks entfalten lassen.

In der Technik, beispielsweise der chemischen Technik, kann das Peroxochlorsäureanion beispielsweise zur gezielten Oxidation von Doppelbindungen eingesetzt werden; beispielsweise zur Herstellung von Oxiranen oder entsprechenden Diolen. Beispielsweise ist es möglich, Propylen zu Oxiranen, wie Propylenoxid oder zu den entsprechenden Diolen zu oxidieren. Ein weiterer industrieller Anwendungszweck liegt in der Beseitigung von Geruchsbelästigungen, wie sie beispielsweise durch Kompostieranlagen, Räuchereien, Kraftwerke usw. hervorgerufen werden. Ein wichtiger Anwendungszweck ist die bereits erwähnte Entkeimung von beispielsweise Nahrungsmitteln wie Trinkwasser sowie der Einsatz auf dem Agrarbereich. Da es möglich ist, CC-Bindungen zu spalten, können die Peroxochlorsäure auch mit dem Ziel eingesetzt werden, Ballaststoffe aus Trink- oder Badewasser zu reduzieren bzw. diese Wässer zu entgiften.

Bei der vorstehend erwähnten Beseitigung der Geruchsbelästigung von beispielsweise Kraftwerken ist der erfindungsgemäße Einsatz auch von besonderer Bedeutung, da neben Nichtmetalloxiden wie Schwefeldioxid und Stickoxiden in der Abluft auch Schwermetalle enthalten sind. Diese werden zwar in der Regel von Filteranlagen zurückgehalten, dennoch stellt das Schwermetall Quecksilber ein Problem dar, da es garantiert sein muß, daß es vollständig in seiner zweiwertigen Form vorliegt. Dies kann durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Peroxochlorsäure erzielt werden. Da es sich bei den erfindungsgemäßen Peroxochlorsäuren um definierte Verbindungen handelt, ergeben sich auch keine Schwierigkeiten bei der Arzneimittel-Zulassung.

Beispiel 1

Herstellung einer Metallperoxochloratlösung, die 50 bis 80 Gew.-% Metallchlorit enthalten kann und beispielsweise für technische Zwecke, wie z. B. Körperhygiene, zur Einleitung in Böden und Abwasser zur chemischen Dekontamination verwendet werden kann.

In einem ersten Reaktionsgefäß wird Chlordioxid durch Reaktion von Natriumchlorit und Schwefelsäure hergestellt. Das gasförmige Chlordioxid wird mit einem Stickstoffstrom ausgetrieben und in ein zweites Reaktionsgefäß eingeleitet, in dem sich ein halber Liter einer molaren Lösung von Wasserstoffperoxid in Wasser befindet. Bei einem ersten Versuch wurde dieser Lösung kein Natriumchlorit, bei einem zweiten Versuch wurden 0,1 M Natriumchlorit zugesetzt. Während des Einleitens des Gases wurde der pH-Wert der Reaktionslösung mittels einer Einstab-Glaselektrode überwacht. Der pH-Wert wurde durch automatische Zugabe mit einem pH-Stat-Gerät beim Neutralpunkt gehalten. Als Base wurde Natronlauge verwendet. Der Fortschritt des Umsatzes an Chlordioxid wurde über die zugegebene Menge der Natronlauge überwacht. Nach einem Verbrauch von 4 mmol Natronlauge enthielten die Lösungen beider Versuche 1 mmol des Anions des wirksamen Peroxochlorsäureanhydrids (Ausbeute 13% d. Th.). Der Gehalt an Chlorhydroperoxid wurde durch potentiometrische Titration mit Salzsäure bestimmt.

Zur Verbesserung der Haltbarkeit des Reaktionsprodukts wurde der pH-Wert mit Natronlauge auf über 10 eingestellt.

Beispiel 2 Herstellung einer Metallperoxochloratfestsubstanz in einem Gemisch mit ca. 50% Metallchlorit (für technische Zwecke, insbesondere zur Herstellung von Tabletten zur Aufbereitung keimfreien Trinkwassers)

Die Na-peroxochlorathaltige Lösung hergestellt nach Beispiel 1 wird bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Bei ca. +4°C scheiden sich die Kristalle von reinem Na-Chlorit ab. Diese werden abgesaugt. Die Mutterlauge wird zwei bis drei weiteren Kristallisationsschritten unterzogen, bis das ausfallende Na-Chlorit merklich Na-Peroxachlorat-haltig ist. Der Gehalt von Peroxychlorat wird jeweils durch Titration mit 0,1 N HCl bestimmt.

Auf diese Weise kann eine etwa 1,5molare Na-Peroxochloratlösung hergestellt werden, die zur Trockne eingedampft wird. Der dabei erhaltene farblose Feststoff enthält bis zu 60% Natriumperoxochlorat, Natriumchlorit und in geringem Ausmaß Natriumchlorid sind als Verunreinigungen enthalten. Im Raman-Spektrum der so konzentrierten Lösung zeigen sich zwei Banden: Die Bande bei 799 cm^-1 ist charakteristisch für Chloritionen, die Bande bei 1051 cm^-1 ist Peroxochlorat zuzuordnen. Von Schritt zu Schritt der beschriebenen Anreicherung nimmt die Bande bei 1051 cm^-1 an Intensität zu, die Bande bei 799 cm^-1 ab. Das zum Natriumperoxochlorat isomere Natriumperchlorat zeigt im Raman-Spektrum eine Bande bei 938 cm^-1, für Natriumchlorat liegt die Bande bei 933 cm^-1.

Beispiel 3 Herstellung einer Peroxochloratlösung ohne Chloritverunreinigung (für pharmazeutische Zwecke)

Die Peroxochlorat-haltige Lösung wird mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder ähnlichem) auf einen pH-Wert um 5 eingestellt. Mit einem kräftigen Gasstrom (z. B. Argon) wird sofort die undissoziierte Säure ausgetrieben und in einer Waschflasche aufgefangen, die mit einer basischen Lösung beschickt ist (vorzugsweise eine 0,1 M NaOH). Schon nach wenigen Minuten ist die Peroxochlorsäure aus der Ausgangslösung vollständig ausgetrieben und zu ca. 70% unzersetzt als stabiles Anion aufgefangen. Diese Auffanglösung enthält nur noch stabiles Metallperoxochlorat sowie nach der Rücktitration auf den physiologischen pH mit Säure (z. B. HCl oder CO₂) wenig Salz (z. B. NaCl oder NaHCO₃/Na₂CO₃) neben Spuren von NaOH.

Beispiel 4 Herstellung einer Peroxochloratlösung ohne Chloritverunreinigungen

Eine möglichst konzentrierte Lösung eines Metall-, Ammonium- oder Alkylammoniumperoxochlorats, die Verunreinigungen an Chloritionen haben kann, wird zu einer Pufferlösung vorzugsweise vom pH zwischen 3,5 und 5,5 (beispielsweise Citronensäure-Puffer) zugetropft. Der pH-Wert wird mit einer Glaselektrode überwacht. Er darf nicht höher als 6 sein. Mit einem kräftigen Gasstrom (beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff, Argon oder auch CO₂-freie Luft) wird die Peroxochlorsäure ausgetrieben und in eine Batterie von drei hintereinandergeschalteten Waschflaschen geleitet, die mit einer Base beschickt sind. Es können beliebige Basen verwendet werden. Beispielsweise eignen sich Natronlauge oder Kalilauge, aber auch Ammoniaklösung und Lösungen von Erdalkali- oder Zinkhydroxiden sowie Stickstoffbasen-enthaltende Lösungen. Ebenso können Lösemittelgemische, wasserhaltige sowie wasserfreie organische Lösemittel verwendet werden. Es ist zu kontrollieren, daß der pH-Wert in den Waschflaschen möglichst nicht unter einen Wert von pH 10 abfällt.

Beispiel 5 Herstellung von reinem kristallinen Metall-, Ammonium- oder Alkylammoniumperoxochlorat

Die im Beispiel 3 oder 4 hergestellte chloritfreie Lösung an Metall-, Ammonium- oder Alkylammoniumperoxochlorat wird bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Im Falle von Natrium als Metallion scheiden sich farblose stäbchenförmige Kristalle an Natriumperoxochlorat ab. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.

Claims

1. Peroxochlorsäure und deren Derivate und Anionen und Salze davon.

2. Peroxochlorsäure und deren Derivate und Anionen und Salze davon nach Anspruch 1 in wasserhaltiger oder wäßriger Lösung.

3. Salze von Peroxochlorsäure oder deren Derivate mit Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Zink-, Ammoniak- und Amin-Basen.

4. Verfahren zur Herstellung und Isolierung von Peroxochlorsäuren und deren Derivate und Anionen und Salzen davon nach einem der Anspräche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlordioxid mit einer wäßrigen oder wasserhaltigen Lösung von Wasserstoffperoxid bei einem pH-Wert von ≧ 6,5 umsetzt, den pH-Wert durch Zusatz einer Säure erniedrigt und die gasförmige freie Peroxochlorsäure oder deren Derivate mit einem Inertgas austreibt und auffängt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die freie Säure oder deren Derivate in einer Kühlfalle auffängt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die freie Säure oder deren Derivate in eine wäßrige alkalische Lösung einleitet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Zink- oder Stickstoffbase oder ein Hydroxid eines quaternären Ammoniumsalzes verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Salze durch Einengen oder fraktioniertes Kristallisieren isoliert.

9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Lösungen durch Erhöhen des pH-Wertes stabilisiert.

10. Arzneimittel, enthaltend Peroxochlorsäure, deren Derivate oder Anionen und/oder Salze davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3.

11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es zur parenteralen oder topischen Verabreichung formuliert ist.

12. Verwendung der Peroxochlorsäure, deren Derivaten, Anionen und Salzen davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Oxidationsmittel, Desinfektionsmittel, Konservierungsmittel und/oder Bleichmittel.

13. Verwendung der Peroxochlorsäure, deren Derivaten, Anionen und Salzen davon als Arzneimittel oder für die Herstellung von Arzneimitteln sowie in der Kosmetik.