ES2336833T3

ES2336833T3 - Derivados de imidazolina sustituidos.

Info

Publication number: ES2336833T3
Application number: ES06841028T
Authority: ES
Inventors: Beatrix Merla; Stefan Oberborsch; Bernd Sundermann; Werner Englberger; Hagen-Heinrich Hennies; Heinz Graubaum
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2005-12-22
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2010-04-16
Anticipated expiration: 2026-12-19
Also published as: HK1122019A1; PL1963278T3; AU2006334743A1; EP1963278B1; US20090048323A1; CY1110465T1; SI1963278T1; IL192268A0; WO2007079927A1; AU2006334743B2; US7728028B2; EP1963278A1; CA2633918A1; CN101384557A; RU2427571C2; RU2008129377A; ATE449075T1; DE502006005426D1; DK1963278T3; DE102005061430A1

Abstract

Derivados de imidazolina sustituidos de fórmula general I, **(Ver fórmula)** donde n significa 0, 1 ó 2; R1 significa alquilo(C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8) o un cicloalquilo correspondiente en el que uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo S, N u O, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; significando la expresión "sustituido de forma simple o múltiple" en cada caso la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquilo(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), S-bencilo, O-alquiloC1-6), OH, O-alquil(C1-6)-OH, =O, alquilo(C1-6), bencilo, O-bencilo, C(=O) alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), y estando presente la sustitución múltiple en átomos diferentes o iguales con sustituyentes iguales o diferentes; un grupo arilo o heteroarilo unido a través de una cadena alquilo(C1-3), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; significando la expresión "sustituido de forma simple o múltiple" en cada caso la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquilo(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), O-alquil(C1-6)-OH, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C1-6), y estando presente la sustitución múltiple en un mismo átomo o en átomos diferentes con sustituyentes iguales o diferentes; R2 significa arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C1-3), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, tal como se define más arriba en relación con el grupo arilo; R3 significa alquilo(C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C1-3), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, tal como se define más arriba en relación con el grupo arilo; R4 significa H, alquilo(C1-4) o un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C1-3); R5 y R6 significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no siendo R5 y R6 iguales a H al mismo tiempo; o los grupos R5 y R6 significan conjuntamente CH2CH2OCH2CH2 o (CH2)3-6; en forma de racemato; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero particular; o en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

Description

Derivados de imidazolina sustituidos.

La presente invención ser refiere a derivados de imidazolina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de imidazolina sustituidos para la producción de medicamentos.

El tratamiento de estados de dolor crónico y no crónico tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias eficaces contra el dolor. La necesidad de una acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Los opioides clásicos, como la morfina, son muy eficaces para la terapia de los dolores severos a muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además, son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos en particular por pacientes de tumores.

En Org. Lett. 2003, 5, 3759-3762 también se dan a conocer imidazolinas sustituidas con una función ácido carboxílico/éster de ácido carboxílico, pero que no están enlazadas con un anillo ciclohexano sustituido con aminometilo.

Un objetivo de la invención consistía en proponer nuevas sustancias con efecto analgésico que fueran adecuadas para la terapia del dolor, en particular también para el dolor crónico o neuropático.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de imidazolina sustituidos de fórmula general I,

1

donde

n: significa 0, 1 ó 2;

R^{1}: significa alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; un grupo arilo o heteroarilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R^{2}: significa arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R^{3}: significa alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R^{4}: significa H, alquilo(C_{1-4}) o un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3});

R^{5} y R^{6} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no siendo R^{5} y R^{6} iguales a H al mismo tiempo;

o los grupos R^{5} y R^{6} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};

en forma de racemato; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero particular; o en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

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Estos compuestos muestran afinidad por el receptor opioide-\mu.

En el sentido de esta invención, las expresiones "alquilo(C_{1-8})", "alquilo(C_{1-3})", "alquilo(C_{1-4})" y "alquilo(C_{1-6})" incluyen grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser de cadena ramificada o lineal y pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos, de 1 a 8 átomos de C, 1 a 3 átomos de C, 1 a 4 átomos de C o 1 a 6 átomos de C, respectivamente, es decir, (C_{1-8})alcanilos, (C_{2-8})alquenilos y (C_{2-8})alquinilos, (C_{1-3})alcanilos, (C_{2-3})alquenilos y (C_{2-3})alquinilos, (C_{1-4})alcanilos, (C_{2-4})alquenilos y (C_{2-4})alquinilos o (C_{1-6})alcanilos, (C_{2-6})alquenilos y (C_{2-6})alquinilos, respectivamente. Los alquenilos presentan al menos un enlace doble C-C y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo; etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3}, -C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo (-CH-C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo y octinilo. De forma especialmente preferente se utiliza metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo.

Para los fines de esta invención, la expresión "cicloalquilo" o "cicloalquilo(C_{3-8})" significa hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, pudiendo los hidrocarburos estar saturados o insaturados (pero no ser aromáticos) y estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos, o cicloalquilos en los que uno o dos átomos de carbono están sustituidos por S, N u O (heterociclos). Preferentemente, el cicloalquilo(C_{3-8}) se selecciona de entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero también tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.

En el sentido de esta invención, la expresión "arilo" significa hidrocarburos aromáticos, como fenilos y naftilos, entre otros. Los grupos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada grupo arilo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido, pudiendo los sustituyentes de arilo ser iguales o diferentes y estar presentes en cualquiera de las posiciones posibles del arilo. Ventajosamente, el arilo se selecciona de entre el grupo que incluye fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, que en cada caso
pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. El grupo fenilo es especialmente preferente.

La expresión "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos 1, en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos iguales o diferentes, y pudiendo el heterociclo estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido; en el caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y estar presentes en cualquiera de las posiciones posibles del heteroarilo. El heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, el grupo heteroarilo se selecciona de entre el grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo u oxadiazolilo, pudiendo tener lugar la unión con los compuestos de la estructura general I a través de cualquiera de los miembros posibles del anillo del grupo heteroarilo. De forma especialmente preferente se utilizan piridilo, furilo, tienilo e indolilo.

Para los fines de la presente invención, la expresión "arilo o heteroarilo unido a través de alquilo(C_{1-3})" significa que alquilo(C_{1-3}) y arilo o heteroarilo tienen los significados arriba definidos y que el grupo arilo o heteroarilo está unido al compuesto de la estructura general I a través de un grupo alquilo(C_{1-3}). El bencilo y el fenetilo son especialmente ventajosos en el sentido de esta invención.

En el sentido de esta invención, por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" o "cicloalquilo" se entiende la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo(C_{1-6}), NH-alquil(C_{1-6})-OH, N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, N(alquil(C_{1-6})-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, O-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquil(C_{1-6})-OH, =O, alquilo(C_{1-6}), bencilo, O-bencilo, C(=O)alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), debiendo entenderse por "grupos sustituidos de forma múltiple" aquellos que están sustituidos en átomos diferentes o en átomos iguales de forma múltiple, por ejemplo de forma doble o triple, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}, o en lugares diferentes, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La sustitución múltiple puede tener lugar con sustituyentes iguales o diferentes. De forma especialmente preferente, para los fines de la presente invención, la expresión "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con alquilo significa S-CH_{3}, S-bencilo o COOCH_{3}.

En el sentido de esta invención, por "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "arilo" y "heteroarilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo(C_{1-6}), NH-alquil(C_{1-6})-OH, N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, N(alquil(C_{1-6})-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), O-alquil(C_{1-6})-OH, C(=O)alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6}); en un átomo o en caso dado en átomos diferentes (pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez en caso dado). La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes. Los sustituyentes preferentes para "arilo" y "heteroarilo" son -F, -Cl, -CF_{3}, -O-CH_{3}, metilo, etilo, n-propilo, nitro, terc-butilo y -CN. De forma especialmente preferente se utiliza -F o -Cl.

En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato es especialmente preferente. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. El ácido clorhídrico es especialmente preferente.

Por el concepto "(CH_{2})_{3-6}" o "(CH_{2})_{4-5}" se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} y -CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} y CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, respectivamente.

En el sentido de esta invención son preferentes los derivados de imidazolina sustituidos en los que

R^{1}: significa alquilo(C_{1-8}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, -CN, NH-alquilo(C_{1-6}), NH-alquil(C_{1-6})-OH, N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, N(alquil(C_{1-6})-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, OH, O-alquil(C_{1-6})-OH, O-alquilo(C_{1-6}), O-bencilo, bencilo, C(=O)alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}); cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, -CN, NH-alquilo(C_{1-6}), NH-alquil(C_{1-6})-OH, N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, N(alquil(C_{1-6})-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, bencilo, alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquil(C_{1-6})-OH, O-bencilo, C(=O)alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}); un grupo fenilo, furilo, tienilo o indolilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NH-alquilo(C_{1-6}), NH-alquil(C_{1-6})-OH, N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, N(alquil(C_{1-6})-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), O-alquil(C_{1-6})-OH, C(=O)alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6});

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preferentemente

R^{1}: significa alquilo(C_{1-8}) ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, -CN, SH, S-alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, OH, O-bencilo, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}); cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, -CN, SH, S-alquilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, OH, O-bencilo, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6});

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en particular

R^{1}: significa alquilo(C_{1-8}) ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C_{3-8}); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}).

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De forma especialmente preferente, se utilizan derivados de imidazolina en los que R^{1} significa ciclohexilo, n-propilo, n-butilo, fenetilo o bencilo.

En el sentido de esta invención también son preferentes los derivados de imidazolina sustituidos en los que

R^{2}: significa fenilo, tienilo o piridilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NH-alquilo(C_{1-6}), NH-alquil(C_{1-6})-OH, N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, N(alquil(C_{1-6})-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), O-alquil(C_{1-6})-OH, C(=O)alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6}); un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NH-alquilo(C_{1-6}), NH-alquil(C_{1-6})-OH, N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, N(alquil(C_{1-6})-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), O-alquil(C_{1-6})-OH, C(=O)alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6});

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preferentemente

R^{2}: significa fenilo o tienilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6}); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6});

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en particular

R^{2}: significa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, OH, OCH_{3}, CF_{3} o CH_{3}; tienilo; o un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, OH, OCH_{3}, CF_{3} o CH_{3}.

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De forma totalmente preferente se utilizan derivados de imidazolina en los que R^{2} significa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple con Cl o F, tienilo o fenetilo.

R^{3}: significa alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, -CN, SH, S-alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, bencilo, OH, O-bencilo, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NH-alquilo(C_{1-6}), NH-alquil(C_{1-6})-OH, N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, N(alquil(C_{1-6})-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), O-alquil(C_{1-6})-OH, C(=O)alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6});

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preferentemente

R^{3}: significa alquilo(C_{1-8}) ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, -CN, SH, S-alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, OH, O-bencilo, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6});

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en particular

R^{3}: significa alquilo(C_{1-8}) ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con S-CH_{3}, S-bencilo o COOCH_{3}; un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, OH, O-CH_{3}, CF_{3}, CH_{3}.

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Son especialmente preferentes los derivados de imidazolina en los que R^{3} significa sec-butilo, isobutilo, n-butilo, n-propilo, CH_{3}, CH_{2}CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}-S-bencilo, CH_{2}CH_{2}-S-CH_{3}, CH_{2}-S-CH_{3} o 4-clorobencilo.

En el sentido de la invención también son preferentes los derivados de imidazolina en los que R^{4} significa alquilo(C_{1-4}).

Son especialmente preferentes los derivados de imidazolina en los que R^{4} significa CH_{3}.

En el sentido de la invención también son preferentes los derivados de imidazolina en los que R^{5} y R^{6} significan, independientemente entre sí, H o alquilo(C_{1-6}), no siendo R^{5} y R^{6} iguales a H al mismo tiempo.

También son preferentes los derivados de imidazolina en los que R^{5} y R^{6} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{4-5}.

Preferentemente, n representa 0 ó 1.

Son especialmente preferentes los derivados de imidazolina en los que R^{5} y R^{6} significan CH_{3}.

Son totalmente preferentes los derivados de imidazolina sustituidos del siguiente grupo:

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-(4-clorobencil)-1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-butil-1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-1-ciclohexil-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-(4-clorobencil)-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-butil-5-(4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil)-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-ciclohexil-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-(4-clorobencil)-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-(4-clorobencil)-1-ciclohexil-5-[4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexilmetil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-isobutil-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-(4-clorobencil)-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4-isobutil-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-(4-clorobencil)-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4-isobutil-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-(4-clorobencil)-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-4-(4-clorobencil)-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-4-(4-clorobencil)-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1,4-dibutil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-4-(4-clorobencil)-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1,4-dibutil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-isobutil-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-(4-clorobencil)-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4-isobutil-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-(4-clorobencil)-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4-isobutil-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-(4-clorobencil)-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-(4-clorobencil)-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-(4-clorobencil)-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-1-ciclohexil-4-(2-metoxicarbonil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-ciclohexil-4-(2-metoxicarbonil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-ciclohexil-4-metilsulfanilmetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-metilsulfanilmetil-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4-(2-metoxicarboniletil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarboniletil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-sec-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4-metilsulfanilmetil-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-(2-metoxicarboniletil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-metilsulfanilmetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4-(2-metoxicarboniletil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-(2-metoxicarboniletil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-4-sec-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metilsulfanilmetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metilsulfanilmetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-(2-metoxicarboniletil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-butil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarboniletil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-sec-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarboniletil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-(2-metoxicarboniletil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarboniletil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]-ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarboniletil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-4-sec-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4-metilsulfanilmetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-(2-metoxicarboniletil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexil}-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarboniletil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-(2-metoxicarboniletil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-metilsulfanilmetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorfenil)metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexilmetil}-4-metilsulfanilmetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metilsulfanil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metilsulfanil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-(2-metilsulfanil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-1,4-dipropil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metilsulfanil-etil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-(4-clorobencil)-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metil-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-1,4-dipropil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metilsulfanil-etil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-1,4-dipropil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-(2-metilsulfanil-etil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxiulato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metilsulfanil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metilsulfanil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-butil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-(2-metilsulfanil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-1-fenetil-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metilsulfanil-etil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metil-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-1-fenetil-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metilsulfanil-etil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metil-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-1-fenetil-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato metilo,

5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-(2-metilsulfanil-etil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-metil-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metilsulfanil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metilsulfanil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-ciclohexilmetil}-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-(2-metilsulfanil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarboniletil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-sec-butil-1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metilsulfanilmetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

\global\parskip0.900000\baselineskip

4-bencilsulfanilmetil-1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]-ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarboniletil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-sec-butil-1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metilsulfanilmetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-(2-metoxicarbonil-etil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-ciclohexil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4-metilsulfanilmetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-ciclohexil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexilmetil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarboniletil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metilsulfanilmetil-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarboniletil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-metilsulfanilmetil-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-sec-butil-5-((4-((4-clorofenil)(dimetilamino)metil)ciclohexil)metil)-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

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Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de un derivado de imidazolina según la invención. En este proceso, la función cetónica del éster de ácido 4-oxociclohexanodioico,

2

siendo E igual a un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente etilo, se protege de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas,

3

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En esta fórmula, S1 y S2 representan en cada caso un grupo protector, preferentemente forman un anillo y significan conjuntamente -CH_{2}-CH_{2}. El éster 4 se reduce con un agente reductor, por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio, para obtener el aldehído

4

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Mediante la adición de una amina de fórmula general R^{5}R^{6}NH y un cianuro, por ejemplo KCN o NaCN, el aldehído 5 se somete a reacción bajo la adición de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico, por ejemplo metanol o etanol, para obtener el nitrilo 6.

5

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El nitrilo 6 se somete a reacción con un reactivo de Grignard de fórmula general R^{2}MgHal, siendo Hal igual a Br, Cl o I, o con un compuesto órgano-metálico de fórmula general R^{2}Li, en un disolvente orgánico, por ejemplo dietil éter, dioxano o tetrahidrofurano, para obtener un compuesto de fórmula general 7.

6

\newpage

Los grupos protectores se disocian mediante los métodos usuales, con lo que se obtiene la cetona 8.

7

El aldehído 9

8

se obtiene mediante la reacción de la cetona 8 con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio y una base fuerte, por ejemplo terc-butilato de potasio, a una temperatura de entre -20ºC y +30ºC. Mediante la reacción del aldehído 9 con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio y una base fuerte, por ejemplo terc-butilato de potasio, a una temperatura de -20ºC a +30ºC, se obtiene un aldehído de fórmula general 10.

9

Mediante la repetición del último paso de reacción se pueden obtener aldehídos en los que n representa exclusivamente 2.

Los aldehídos de fórmula general B se someten a reacción con aminas de fórmula general A y ésteres de isonitrilo de fórmula general C en un disolvente orgánico, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura de 20-100ºC de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis, para obtener derivados de imidazolina sustituidos de fórmula general I.

10

Las aminas de fórmula general A se pueden obtener comercialmente o se preparan de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas. Los ésteres de isonitrilo de fórmula general C se pueden obtener comercialmente o se preparan de acuerdo con el método de R.S. Bon y col, Org. Lett. 2003, 5, 20, 3759-3762.

La separación de diastereoisómeros y/o enantiómeros se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante recristalización, cromatografía o principalmente cromatografía HPLC o cristalización con un ácido o base también quiral y la separación de las sales o quirales por cromatografía HPLC (Fogassy y col., Optical resolution methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030).

En el caso de los compuestos en los que R^{4} significa alquilo(C_{1-4}) o un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), R^{4} se puede disociar mediante los siguientes métodos:

El éster se disuelve o suspende en un poco de dioxano o THF y se calienta bajo reflujo con hidróxido sódico o potásico 1N (10 ml/g), hasta que se disuelve por completo. Para la elaboración, primero se concentra hasta sequedad y a continuación se añade justo el agua necesaria para que el residuo se disuelva. La solución se acidifica cuidadosamente con HCl concentrado (pH 1) y el ácido se extrae varias veces con dietil éter o diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con un poco de una disolución saturada de cloruro sódico, se secan y se concentran.

Los aldehídos de fórmula general B son nuevos y presentan sorprendentemente una buena unión al receptor opioide-\mu y una inhibición de la noradrenalina y de la reabsorción de serotonina. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en un aldehído de fórmula general B

11

en la que los grupos R^{2}, R^{5} y R^{6} y n tienen el significado arriba indicado.

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Son preferentes los aldehídos de fórmula general B según la invención del siguiente grupo:

4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanocarbaldehído,

4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexanocarbaldehído,

4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexanocarbaldehído,

4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanocarbaldehído,

{4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexil}acetaldehído,

{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}acetaldehído,

4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexanocarbaldehído,

{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexil}acetaldehído,

[4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexil]acetaldehído,

[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexil]acetaldehído,

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Las sustancias según la invención son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen al menos un derivado de imidazolina sustituido de fórmula general I según la invención o un aldehído sustituido de fórmula general B según la invención, y en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

Además de como mínimo un derivado de imidazolina sustituido según la invención o un aldehído sustituido según la invención, los medicamentos según la invención contienen en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados, también materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, pastillas, píldoras, parches, cápsulas, apósitos o aerosoles. La selección de los materiales auxiliares, etc. y de las cantidades a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes; y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y pulverizaciones. Los derivados de imidazolina según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un parche, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los derivados de imidazolina o aldehídos según la invención de forma retardada. En principio también se pueden añadir a los medicamentos según la invención otros principios activos conocidos por los especialistas. La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de administración, de la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,005 a 20 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg, de al menos un derivado de imidazolina o aldehído según la invención.

Un derivado de imidazolina según la invención o un aldehído según la invención puede estar contenido en el medicamento en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.

Otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de imidazolina o de un aldehído sustituido según la invención para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.

Otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de imidazolina o un aldehído sustituido según la invención para producir un medicamento para el tratamiento de la depresión y/o como ansiolítico.

Los derivados de imidazolina sustituidos o los aldehídos sustituidos de fórmula general I o de fórmula general B, respectivamente, también son adecuados para el tratamiento de la incontinencia urinaria, diarrea, prurito, abuso de alcohol y drogas, dependencia de medicamentos y falta de estímulo.

Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de imidazolina sustituido de fórmula general I o de un aldehído sustituido de fórmula general B para la producción de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria, diarrea, prurito, abuso de alcohol y drogas, dependencia de medicamentos y falta de estímulo.

De forma especialmente preferente, los derivados de imidazolina sustituidos o los aldehídos sustituidos según la invención utilizados para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico, de la depresión y/o como ansiolítico, para el tratamiento de la incontinencia urinaria, diarrea, prurito, abuso de alcohol y drogas, dependencia de medicamentos y falta de estímulo, se seleccionan de entre el siguiente grupo:

4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanocarbaldehído,

4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexanocarbaldehído,

4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexanocarbaldehído,

4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexanocarbaldehído,

{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}acetaldehído,

{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}acetaldehído,

4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexanocarbaldehído,

{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexil}acetaldehído,

[4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexil]acetaldehído,

[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexil]acetaldehído,

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Ejemplos Instrucciones generales para la síntesis de 4-[dimetilaminometil]-ciclohexanocarbaldehídos o 4-[dimetilaminometil]ciclohexil-acetaldehídos

12

Etapa 1

Síntesis de 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo 4

Durante 20 horas se agitaron a temperatura ambiente 4-oxo-ciclohexanoato de etilo (52,8 g, 0,31 mol, Merck, nº de pedido 814249), etilenglicol (67,4 g, 1,08 mol) y ácido p-toluensulfónico (0,7 g) en tolueno (160 ml). La solución de reacción se vertió en dietil éter (300 ml) y se lavó con agua, con una disolución de bicarbonato sódico y con una disolución de cloruro sódico. La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró en vacío y luego se continuó el procesamiento del líquido incoloro restante sin purificación.

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Etapa 2

Síntesis de 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbaldehído 5

Se mezcló una solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo 4 (32,13 g, 150 mmol) en tolueno absoluto (160 ml) gota a gota, bajo argón y a una temperatura de -70 a -65ºC, con hidruro de diisobutilaluminio (solución 1,5M en tolueno, 102 ml, 153 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación la carga se templó a una temperatura de -70 a -60ºC mediante la adición de metanol (80 ml). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se mezcló con una disolución saturada de cloruro sódico (100 ml) y la solución de reacción se aspiró a través de tierra de diatomeas. La tierra de diatomeas se lavó dos veces con acetato de etilo y la solución acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico, se secaron mediante sulfato de sodio y se concentraron en vacío.

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Etapa 3

Síntesis de dimetilamino-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-acetonitrilo 6

A una mezcla de ácido clorhídrico 4N (37 ml) y metanol (22 ml) se añadió bajo enfriamiento con hielo una solución acuosa de dimetilamina al 40 por ciento (85 ml, 0,67 mol), 1,4-dioxaespiro-[4.5]decano-8-carbaldehído 5 (240 g, 0,141 mol) y cianuro de potasio (22,05 g, 0,338 mol). La mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente y a continuación, después de añadir agua (80 ml), se extrajo con dietil éter (4 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío, con lo que se obtuvo el producto en forma de un sólido blanco.

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Etapa 4

Síntesis de [(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)metil]dimetilamina 7

Una solución 1M del reactivo de Grignard correspondiente en THF o dietil éter (220 ml, 220 mmol) se mezcló, gota a gota bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 6i (19,89 g, 88 mmol) en THF absoluto (160 ml) o ditil éter absoluto (160 ml), dependiendo del disolvente utilizado con el reactivo de Grignard, y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Para procesar la mezcla de reacción se añadió, bajo enfriamiento con hielo, una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de cloruro sódico, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

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Etapa 5

Síntesis de 4-[dimetilaminometil]ciclohexanona

El producto crudo de [(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)metil]dimetilamina 7i (88 mmol) correspondiente se disolvió en agua (40 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (59 ml) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con dietil éter (2 x 100 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), se secó y se concentró. Se obtuvieron los productos en forma de sólidos o aceites blancos.

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Etapa 6

Síntesis de 4-[dimetilaminometil]ciclohexanocarbaldehído 9

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (25,7 g, 75 mmol) en THF absoluto (100 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (8,42 g, 75 mmol), disuelto en THF absoluto (70 ml), y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después, a la solución arriba indicada se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, la 4-[dimetilaminometil]ciclohexanona correspondiente (50 mmol), disuelta en THF absoluto (75 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (38 ml) y HCl 6N (112 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo con éter (10 x 50 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo por agitación con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:1). Por regla general se obtuvieron dos diastereoisómeros en proporciones diferentes.

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Etapa 7

Síntesis de {4-[dimetilaminometil]ciclohexil]acetaldehído 10

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (43,53 g, 127 mmol) en THF absoluto (200 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (14,25 g, 127 mmol), disuelto en THF absoluto (130 ml), y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, el 4-[dimetilaminometil]ciclohexanocarbaldehído 9i correspondiente (85 mmol), disuelto en THF absoluto (130 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (80 ml) y HCl 6N (200 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo diez veces con éter (100 ml en cada caso). La fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo tres veces por agitación con acetato de etilo (100 ml en cada caso), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:1 ó 1:2). Por regla general se obtuvieron dos diastereoisómeros en proporciones diferentes.

Los ésteres de isonitrilo (componente C) se obtuvieron comercialmente o se produjeron análogamente al método descrito por R.S. Bon y col., Org. Lett. 2003, 5, 20, 3759-3762. En la primera etapa se realizó una formulación. A partir de ésta se generó el isonitrilo mediante adición de POCl_{3}.

2-(formilamino)-3-fenilpropanoato de metilo 2

13

^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,07-3,22 (m, 2H); 3,74 (s, 3 H); 4,92-5,01 (m, 1 H); 6,20 (bs, 1 H); 7,07-7,15 (m, 2 H); 7,23-7,34 (m, 3 H); 8,15 (s, 1 H).

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2-isociano-3-fenilpropanoato de metilo 3

14

^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,14 (dd, 1 H, J_{AA'} = 8,66 Hz, J_{AB} = 8,29 Hz); 3,23 (dd, 1 H, J_{AA'} = 4,52 Hz, J_{AB} = 4,90 Hz); 3,80 (s, 3 H), 4,46 (dd, 1 H, J = 8,29; J = 4,90 Hz); 7,22-7,39 (m, 5 H).

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1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo 4

15

Durante 20 horas se agitó a temperatura ambiente 4-oxociclohexanoato de etilo (52,8 g, 0,31 mol, Merck, nº de pedido 814249), etilenglicol (67,4 g, 1,08 mol) y ácido p-toluensulfónico (0,7 g) en tolueno (160 ml). La solución de reacción se vertió en dietil éter (300 ml) y se lavó con agua, con una disolución de bicarbonato sódico y con una disolución de cloruro sódico. La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró en vacío y luego se continuó el procesamiento del líquido incoloro restante sin purificación.

Rendimiento: 66,5 g (100%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,24 (t, 3 H); 1,53 (m, 2 H); 1,76 (m, 4H); 1,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 4,11 (q, 2 H).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (s).

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1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbaldehído 5

16

Una solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo 4 (32,13 g, 150 mmol) en tolueno absoluto (160 ml) se mezcló gota a gota, bajo argón y a una temperatura de-70 a-65ºC, con hidruro de diisobutilaluminio (solución 1,5M en tolueno, 102 ml, 153 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación la carga se templó a una temperatura de-70 a-60ºC mediante adición de metanol (80 ml). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se mezcló con una disolución saturada de cloruro sódico (100 ml) y la solución de reacción se aspiró a través de tierra de diatomeas. La tierra de diatomeas se lavó dos veces con acetato de etilo y la solución acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico, se secaron mediante sulfato de sodio y se concentraron en vacío.

Rendimiento: 24,01 g (94%), aceite amarillo.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,54 (m, 2 H); 1,74 (m, 4 H); 1,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (s, 1 H).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s).

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Dimetilamino-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-acetonitrilo 6

17

A una mezcla de ácido clorhídrico 4N (37 ml) y metanol (22 ml) se añadió, bajo enfriamiento con hielo, una solución acuosa de dimetilamina al 40 por ciento (85 ml, 0,67 mol), 1,4-dioxaespiro-[4.5]decano-8-carbaldehído 5 (240 g, 0,141 mol) y cianuro de potasio (22,05 g, 0,338 mol). La mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente y a continuación, después de añadir agua (80 ml), se extrajo con dietil éter (4 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío, con lo que se obtuvo el producto en forma de un sólido blanco.

Rendimiento: 25,2 g (81%).

Punto de fusión: 48-51ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,23-2,03 (m, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41,90 (q); 64,30 (t); 64,36 (t); 108,33 (d); 115,94 (s).

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[(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-fluorofenilmetil]dimetilamina 7a

(R^{2} = 4-fluorofenilo)

18

Se mezcló una solución 1M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en THF (220 ml, 220 mmol) gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 6 (19,89 g, 88 mmol) en THF absoluto (160 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Para procesar la mezcla de reacción se añadió, bajo enfriamiento con hielo, una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.

Rendimiento: 31 g (> 100%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 26,68 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (s).

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[(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3-fluorofenilmetil]dimetilamina 7b

(R^{2} = 3-fluorofenilo)

Se mezcló una solución 1M de bromuro de 3-fluorofenilmagnesio en THF (208 ml, 208 mmol) gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 6 (23,45 g, 104 mmol) en THF absoluto (100 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Para procesar la mezcla de reacción se añadió, bajo enfriamiento con hielo, una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró.

Rendimiento: 30,33 g (99%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,12 (m, 1 H); 1,26 (m, 1 H); 1,46-1,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H); 3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41,71 (q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d); 124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161,15 (s); 163,58 (s).

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[(4-clorofenil)-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)metil]-dimetilamina 7c

(R^{2} = 4-clorofenilo)

Se mezcló una solución 1M de bromuro de 4-clorofenilmagnesio en éter (200 ml, 200 mmol) gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 6 (22,43 g, 100 mmol) en éter absoluto (100 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Para procesar la mezcla de reacción se añadió, bajo enfriamiento con hielo, una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró.

Rendimiento: 30,9 g (100%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 26,65 (t); 28,11 (t); 34,46 (t); 34,60 (t); 37,28 (d); 41,76 (q); 64,17 (t); 73,80 (d); 108,88 (s); 127,72 (d); 129,53 (d); 132,39 (d); 135,33 (d).

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[(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-tiofen-2-ilmetil]dimetilamina 7d

(R^{2} = 2-tienilo)

Se mezcló una solución 1M de bromuro de tiofen-2-ilmagnesio en THF (20 ml, 20 mmol) gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 6 (2,24 g, 10 mmol) en THF absoluto (10 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Para procesar la mezcla de reacción se añadió, bajo enfriamiento con hielo, una disolución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró.

Rendimiento: 2,8 g (100%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 27,72 (t); 27,88 (t); 34,27 (t); 39,28 (d); 41,10 (q); 64,11 (t); 68,89 (d); 108,88 (s); 123,55 (d); 125,88 (d); 127,53 (d); 139,50 (s).

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[1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3-fenilpropil]dimetilamina 7e

(R^{2} = fenetilo)

Se mezcló una solución 1M de cloruro de fenetilmagnesio en THF (242 ml, 242 mmol) gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 6 (21,93 g, 97 mmol) en THF absoluto (180 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Para procesar la mezcla de reacción se añadió, bajo enfriamiento con hielo, una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró.

Rendimiento: 34 g (> 100%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s).

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4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanona 8a (R^{2} = 4-fluorofenilo)

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19

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El producto crudo del cetal 7a (26 g, 88 mmol) se disolvió en agua (40 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (59 ml) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con dietil éter (2 x 100 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), se secó y se concentró.

Rendimiento: 21,36 g (98%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211,44 (s).

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4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexanona 8b (R^{2} = 3-fluorofenilo)

El cetal 7b (30,3 g, 103 mmol) se disolvió en agua (44 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (64 ml) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo por agitación con dietil éter (2 x 100 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), se secó y se concentró. Se aisló la cetona en forma de un sólido incoloro.

Rendimiento: 22,4 g (87%).

Punto de fusión: 72-75ºC.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71; 129,03; 129,11; 139,00; 139,06; 161,16; 163,60; 211,40 (s).

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4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona 8c (R^{2} = 4-clorofenilo)

El cetal 7c (30,98 g, 100 mmol) se disolvió en agua (44 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (64 ml) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo por agitación con dietil éter (2 x 100 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), se secó y se concentró. Se aisló la cetona en forma de aceite.

Rendimiento: 21,9 g (82%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 28,88 (t); 30,45 (t); 36,89 (t); 40,49 (t); 40,74 (t); 41,83 (q); 73,12 (d); 127,87 (d); 130,16 (d); 132,75 (d); 13470 (s); 211,35 (s).

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4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexanona 8d (R^{2} = 2-tienilo)

El cetal 7d (2,80 g, 10 mmol) se disolvió en agua (4,4 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (6,4 ml) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo por agitación con dietil éter (2 x 10 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), se secó y se concentró. Se aisló la cetona en forma de aceite.

Rendimiento: 1,79 g (75%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 30,02 (t); 30,18 (t); 38,84 (t); 40,29 (t); 39,28 (d); 41,17 (q); 68,24 (d); 123,88 (d); 126,01 (d); 126,34 (d); 138,77 (d); 211,49 (s).

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4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexanona 8e (R^{2} = fenetilo)

El producto crudo del cetal 7e (29,6 g, 97 mmol) se disolvió en agua (44 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (64 ml) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con dietil éter (2 x 100 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), se secó y se concentró. Se obtuvo la cetona en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 16,9 g (58%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41,01 (t); 41,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211,70 (s).

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4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanocarbaldehído 9a

(R^{2} = 4-fluorofenilo)

20

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (25,7 g, 75 mmol) en THF absoluto (100 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (8,42 g, 75 mmol), disuelto en THF absoluto (70 ml) y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después, a la solución arriba indicada se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, la cetona 8a (12,44 g, 50 mmol), disuelta en THF absoluto (75 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (38 ml) y HCl 6N (112 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo con éter (10 x 50 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo por agitación con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:1).

Rendimiento: 9,13 g (70%).

^{1}H-NMR (DMSO, 600 MHz, señales seleccionadas): \delta = 1,97 (s, 3 H); 1,99 (s, 3 H); 3,08 (d, 1 H, J = 9,06 Hz); 3,14 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,53 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}, los dos diastereoisómeros): \delta = 23,97; 24,21; 25,85; 26,02; 26,17; 27,35; 28,00; 29,90; 37,26; 38,34; 41,50; 41,95; 47,36; 50,55; 72,75; 75,84; 114,25; 114,45; 130,33; 130,40; 132,61; 160,41; 162,83; 204,10; 204,93.

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4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexanocarbaldehído 9b

(R^{2} = 3-fluorofenilo)

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (15,42 g, 45 mmol) en THF absoluto (50 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (5,05 g, 45 mmol), disuelto en THF absoluto (50 ml) y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después, a la solución arriba indicada se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, la cetona 8b (7,48 g, 0,30 mmol), disuelta en THF absoluto (50 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (25 ml) y HCl 6N (75 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo con éter (10 x 50 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:1).

Rendimiento: 6,55 g (83%).

Punto de fusión: 40-43ºC.

^{1}H-NMR (DMSO, 600 MHz, señales seleccionadas): \delta = 1,99 (s, 3 H); 2,01 (s, 3 H); 3,10 (d, 1 H, J = 9,06 Hz); 3,18 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 23,93; 24,12; 25,79; 25,95; 26,19; 27,19; 27,99; 29,77; 37,05; 38,16; 41,45; 41,91; 47,30; 50,49; 71,50; 74,78; 113,50; 115,37; 124,78; 128,24; 130,59; 131,24; 131,67; 139,14; 139,76; 160,06; 163,50; 204,01; 204,85.

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4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanocarbaldehído 9c

(R^{2} = 4-clorofenilo)

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (68,55 g, 200 mmol) en THF absoluto (200 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (22,44 g, 200 mmol), disuelto en THF absoluto (300 ml) y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después, a la solución arriba indicada se añadió gota a gota a temperatura ambiente la cetona 8c (38 g, 143 mmol), disuelta en THF absoluto (200 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (150 ml) y HCl 6N (450 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo con éter (10 x 100 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó a través de dos columnas de gel de sílice (400 g) con acetato de etilo/ciclohexano (1:1).

Rendimiento: 32,17 g (80%).

^{1}H-NMR (DMSO, 600 MHz, señales seleccionadas): \delta = 1,97 (s, 3 H); 1,99 (s, 3 H); 3,07 (d, 1 H, J = 9,07 Hz); 3,14 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,53 (s, 1 H); 9,55 (s, 1 H).

^{13}C-NMR (CDCl_{3} los dos diastereoisómeros): \delta = 23,92; 24,16; 25,80; 25,97; 26,13; 27,25; 27,90; 29,81; 37,08; 38,19; 41,47; 41,96; 47,29; 50,48; 72,81; 74,54 ; 127,65 ; 130,28; 132,40; 134,78; 135,43 ; 203,98; 204,82.

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4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexanocarbaldehído 9d

(R^{2} = 2-tienilo)

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (20,56 g, 60 mmol) en THF absoluto (70 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (6,73 g, 60 mmol), disuelto en THF absoluto (70 ml) y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después, a la solución arriba indicada se añadió gota a gota a temperatura ambiente la cetona 8d (9,4 g, 40 mmol), disuelta en THF absoluto (70 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (60 ml) y HCl 6N (180 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo con éter (5 x 50 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo por agitación con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:1).

Rendimiento: 7,66 g (77%).

^{1}H-NMR (DMSO, 600 MHz, señales seleccionadas): \delta = 2,03 (s, 3 H); 2,05 (s, 3 H); 3,44 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 3,52 (d, 1 H, J = 10,58 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,58 (s, 1 H).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}, los dos diastereoisómeros): \delta = 23,74; 23,83; 25,80; 25,84; 26,98; 27,09; 29,15; 29,68; 39,13; 40,20; 40,98; 41,29 (N(CH_{3})_{2}); 47,48; 50,49; 67,81; 69,79; 123,61; 123,70; 125,89; 126,20; 126,24; 139,14; 139,48; 204,07; 204,82.

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4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexanocarbaldehído 9e

(R^{2} = fenetilo)

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (20,56 g, 60 mmol) en THF absoluto (85 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (6,73 g, 60 mmol) disuelto en THF absoluto (70 ml) y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después, a la solución arriba indicada se añadió gota a gota a temperatura ambiente la cetona 8e (10,2 g, 40 mmol), disuelta en THF absoluto (60 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (35 ml) y HCl 6N (90 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo con éter (10 x 50 ml), la fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:1).

Rendimiento: 6,73 g (63%).

^{1}H-NMR(DMSO, 600 MHz, señales seleccionadas): \delta = 2,18 (s, 3 H); 2,20 (s, 3 H diclorometano); 9,54 (s, 1 H); 9,61 (s, 1 H).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}, los dos diastereoisómeros): \delta = 24,35; 24,49; 26,00; 26,09; 26,85; 27,79; 29,07; 29,13; 35,27; 39,02; 40,98; 41,19; 46,99; 50,33; 66,85; 67,85; 70,54; 71,42; 125,40; 125,44; 128,02; 128,13; 131,15; 131,17 ; 142,45; 204,10; 205,01.

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{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexil]acetaldehído 10a

(R^{2} = 4-fluorofenilo)

21

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (43,53 g, 127 mmol) en THF absoluto (200 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (14,25 g, 127 mmol) disuelto en THF absoluto (130 ml) y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después se añadió gota a gota a temperatura ambiente el aldehído 9a (22,3 g, 85 mmol), disuelto en THF absoluto (130 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (80 ml) y HCl 6N (200 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo diez veces con éter (100 ml en cada caso). La fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo tres veces por agitación con acetato de etilo (100 ml en cada caso), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:1).

Rendimiento: 15,8 g (67%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}, los dos diastereoisómeros): \delta = 25,08; 25,87; 28,80; 29,10; 29,13; 29,62; 30,82; 32,90; 33,08; 36,19; 38,43; 41,36; 42,01; 47,94; 51,17; 71,11; 74,69; 114,11; 114,20; 114,32; 130,32; 130,40; 132,00; 132,92; 160,31; 162,74; 202,15; 202,23.

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{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil]acetaldehído 10b

(R^{2} = 3-fluorofenilo)

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (26,73 g, 78 mmol) en THF absoluto (90 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (8,75 g, 78 mmol), disuelto en THF absoluto (90 ml), y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después se añadió gota a gota a temperatura ambiente el aldehído 9b (13,69 g, 52 mmol), disuelto en THF absoluto (90 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (50 ml) y HCl 6N (150 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo diez veces con éter (50 ml en cada caso). La fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo tres veces por agitación con acetato de etilo (100 ml en cada caso), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:1).

Rendimiento: 12,61 g (87%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}, los dos diastereoisómeros): \delta = 25,19; 25,83; 28,90; 29,06; 29,14; 29,68; 30,77; 32,92; 32,98; 33,10; 36,05; 38,36; 41,39; 42,04; 48,02; 51,20; 71,48; 75,07; 113,43; 113,49; 113,64; 113,69; 115,55; 115,76; 124,89; 128,70; 128,78; 128,88; 139,24; 140,08; 140,14; 161,09; 163,52; 202,19; 202,27.

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{4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexil]acetaldehído 10c

(R^{2} = 4-clorofenilo)

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (25,02 g, 73 mmol) en THF absoluto (90 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (8,19 g, 73 mmol), disuelto en THF absoluto (90 ml), y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después se añadió gota a gota a temperatura ambiente el aldehído 9c (13,86 g, 49 mmol), disuelto en THF absoluto (90 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (50 ml) y HCl 6N (150 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo diez veces con éter (50 ml en cada caso). La fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo tres veces por agitación con acetato de etilo (100 ml en cada caso), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:1).

Rendimiento: 12,07 g (84%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}, los dos diastereoisómeros): \delta = 25,06; 25,82; 28,74; 29,00; 29,13; 29,60; 30,77; 32,87; 32,94; 33,07; 36,06; 38,32; 41,38; 42,05; 47,95; 51,17; 71,23; 74,80; 127,58; 127,66; 130,31; 132,28; 132,34; 134,81; 135,77; 202,12; 202,20.

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{4-[dimetilamino-tiofen-2-ilmetil]ciclohexil}acetaldehído 10d

(R^{2} = 2-tienilo)

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (28,79 g, 84 mmol) en THF absoluto (100 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (9,42 g, 84 mmol), disuelto en THF absoluto (100 ml), y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después se añadió gota a gota a temperatura ambiente el aldehído 9d (14,08 g, 56 mmol), disuelto en THF absoluto (100 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (50 ml) y HCl 6N (150 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo diez veces con éter (50 ml en cada caso). La fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N, se extrajo tres veces por agitación con acetato de etilo (100 ml en cada caso), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 11,48 g (77%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}, los dos diastereoisómeros): \delta = 25,80; 25,88; 28,73; 29,95; 30,49, 32,23; 32,76; 37,89; 40,21; 40,88; 41,23; 48,36; 51,09; 66,02; 69,97; 123,19; 123,72; 125,95; 126,31; 139,42; 139,91; 202,61.

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[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexil]acetaldehído 10e

(R^{2} = fenetilo)

Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (50,3 g, 147 mmol) en THF absoluto (150 ml) bajo argón, se mezcló gota a gota a 0ºC con terc-butilato de potasio (16,5 g, 147 mmol), disuelto en THF absoluto (140 ml), y a continuación se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después se añadió gota a gota a temperatura ambiente el aldehído 9e (27,0 g, 98 mmol), disuelto en THF absoluto (150 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó gota a gota con agua (102 ml) y HCl 6N (240 ml) bajo enfriamiento con agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se extrajo cinco veces con éter (200 ml en cada caso). La fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo tres veces por agitación con acetato de etilo (200 ml en cada caso), se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:1).

Rendimiento: 18,1 g (64%).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}, los dos diastereoisómeros): \delta = 25,55; 26,19; 29,04; 29,15; 29,35; 29,85; 31,00; 32,87; 32,68; 33,04; 35,33; 38,49; 40,86; 41,13; 47,51; 51,15; 65,48; 68,09.

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Ejemplos

9a: 4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanocarbaldehído

9b: 4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexanocarbaldehído

9c: 4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanocarbaldehído

9d: 4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexanocarbaldehído

9e: 4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexanocarbaldehído

10a: {4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexil}acetaldehído

10b: {4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}acetaldehído

10c: {4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexil}acetaldehído

10d: [4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexil]acetaldehído

10e: [4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexil]acetaldehído

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La síntesis de los derivados de imidazolina según la invención se llevó a cabo con ayuda de un Accelerator SLT106 de la firma Chemspeed Ltd.

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Instrucciones para la síntesis automática

En un reactor de camisa doble de 13 ml seco (Chemspeed) se cargaron a temperatura ambiente 220 \mumol de un derivado de amina (solución II, 1,1 ml, 0,2M en metanol) y se mezclaron con 220 \mumol del derivado de aldehído (solución I, 1,1 ml, 0,2M en metanol) y 110 \mumol del derivado de isonitrilo (solución III, 1 ml, 0,1M en metanol). A continuación, la mezcla se sometió a ebullición bajo reflujo durante 10 horas. Una vez finalizada la reacción se retiró el disolvente. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC-MS. En todos los casos mencionados se halló la masa exacta como M+1.

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Ejemplos

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Análisis de la eficacia de los compuestos según la invención Método para determinar la afinidad por el receptor opiáceo-\mu humano

La afinidad por el receptor opiáceo-\mu humano se determina en una carga homogénea en placas de microtitulación. Para ello, unas series de diluciones de las sustancias a ensayar se incuban durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana receptora (15-40 \mug proteína/250 \mul de carga de incubación) de células K1 de CHO, que expresan el receptor opiáceo-\mu humano (preparación de membrana receptora RB-HOM de la firma PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [^{3}H]-naloxona (NET719, firma PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg, Alemania), en un volumen total de 250 \mul. Como tampón de incubación se utilizan 50 mmol/l de Tris-HCl complementados con un 0,06% de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica se añaden además 100 \mumol/l de naloxona. Después de transcurrir los noventa minutos de incubación, las placas de microtitulación se centrifugan durante 20 minutos a 1.000 g y la radiactividad se mide en un \beta-counter (Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). Se determina el desplazamiento porcentual del ligando radiactivo de su unión con el receptor opiáceo-\mu humano con una concentración de las sustancias de prueba de 1 \mumol/l, y se indica como la inhibición porcentual de la unión específica.

TABLA 1 Afinidades \mu de aldehídos seleccionados

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TABLA 2 Afinidades \mu de los ejemplos 11-161

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Claims

1. Derivados de imidazolina sustituidos de fórmula general I,

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donde

\quad: n significa 0, 1 ó 2;

\quad: R^{1} significa alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) o un cicloalquilo correspondiente en el que uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo S, N u O, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: significando la expresión "sustituido de forma simple o múltiple" en cada caso la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo(C_{1-6}), NH-alquilo(C_{1-6})-OH, N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, N(alquil(C_{1-6})-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, O-alquiloC_{1-6}), OH, O-alquil(C_{1-6})-OH, =O, alquilo(C_{1-6}), bencilo, O-bencilo, C(=O) alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), y estando presente la sustitución múltiple en átomos diferentes o iguales con sustituyentes iguales o diferentes;

\quad: un grupo arilo o heteroarilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: significando la expresión "sustituido de forma simple o múltiple" en cada caso la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo(C_{1-6}), NH-alquilo(C_{1-6})-OH, N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, N(alquil(C_{1-6})-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), O-alquil(C_{1-6})-OH, C(=O)alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6}), y estando presente la sustitución múltiple en un mismo átomo o en átomos diferentes con sustituyentes iguales o diferentes;

\quad: R^{2} significa arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, tal como se define más arriba en relación con el grupo arilo;

\quad: R^{3} significa alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, tal como se define más arriba en relación con el grupo arilo;

\quad: R^{4} significa H, alquilo(C_{1-4}) o un grupo arilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3});

\quad: R^{5} y R^{6} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no siendo R^{5} y R^{6} iguales a H al mismo tiempo; o los grupos R^{5} y R^{6} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};

\quad: en forma de racemato; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero particular; o en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

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2. Derivados de imidazolina sustituidos según la reivindicación 1, donde R^{1} significa alquilo(C_{1-8}) ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, -CN, SH, S-alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, OH, O-bencilo, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}); cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, -CN, SH, S-alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, OH, O-bencilo, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6}).

3. Derivados de imidazolina sustituidos según la reivindicación 1, en los que R^{1} significa ciclohexilo, n-propilo, n-butilo, fenetilo o bencilo.

4. Derivados de imidazolina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-3, en los que R^{2} significa fenilo o tienilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6}); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6}).

5. Derivados de imidazolina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-3, en los que R^{2} significa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple con Cl o F, tienilo o fenetilo.

6. Derivados de imidazolina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-5, en los que R^{3} significa alquilo(C_{1-8}) ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, -CN, SH, S-alquilo(C_{1-6}), S-bencilo, OH, O-bencilo, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C_{1-3}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO_{2}, SH, S-alquilo(C_{1-6}), OH, O-alquilo(C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alquilo(C_{1-6}).

7. Derivados de imidazolina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-5, en los que R^{3} significa sec-butilo, isobutilo, n-butilo, n-propilo, CH_{3}, CH_{2}CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}-S-bencilo, CH_{2}CH_{2}-S-CH_{3}, CH_{2}-S-CH_{3} o 4-clorobencilo.

8. Derivados de imidazolina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-7, en los que R^{4} significa CH_{3}.

9. Derivados de imidazolina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-8, en los que R^{5} y R^{6} significan CH_{3}.

10. Derivados de imidazolina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-9 seleccionados de entre el siguiente grupo

4-(4-clorobencil)-1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]-ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]-ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-butil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]-ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-butil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)-ciclohexilmetil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-butil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]-ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-1-fenetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorfenil)metil]-ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

1-bencil-4-bencilsulfanilmetil-5-{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]-ciclohexil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-sec-butil-1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]-ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-sec-butil-1-ciclohexil-5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-ciclohexilmetil}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

4-bencilsulfanilmetil-1-ciclohexil-5-[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)-ciclohexilmetil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

5-{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexilmetil}-4-(2-metoxicarbonil-etil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo,

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11. Procedimiento para la preparación de un derivado de imidazolina según la invención, caracterizado porque aminas de fórmula general A se someten a reacción con aldehídos de fórmula general B y ésteres de isonitrilo de fórmula general C en un disolvente orgánico, por ejemplo etanol o metanol, a una temperatura de 20-100ºC de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis, para obtener derivados de imidazolina sustituidos de fórmula general I

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12. Aldehído sustituido de fórmula general B

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en la que los grupos R^{2}, R^{5} y R^{6} y n tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1, 4, 5 y 9.

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13. Aldehídos sustituidos según la reivindicación 12, seleccionados de entre el siguiente grupo

4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanocarbaldehído,

4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexanocarbaldehído,

4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexanocarbaldehído,

4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexanocarbaldehído,

{4-[(4-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}acetaldehído,

{4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexil}acetaldehído,

4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexanocarbaldehído,

{4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexil}acetaldehído,

[4-(dimetilamino-tiofen-2-ilmetil)ciclohexil]acetaldehído,

[4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexil]acetaldehído,

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14. Medicamento que contiene al menos un derivado de imidazolina sustituido según la reivindicación 1 o un aldehído sustituido según la reivindicación 12, en caso dado en forma de racemato; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero particular; o en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles; y en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

15. Utilización de un derivado de imidazolina sustituido según la reivindicación 1 o de un aldehído sustituido según la reivindicación 12, en caso dado en forma de racemato; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero particular; o en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles; para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.

16. Utilización de un derivado de imidazolina sustituido según la reivindicación 1 o de un aldehído sustituido según la reivindicación 12, en caso dado en forma de racemato; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero particular; o en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles; para producir un medicamento para el tratamiento de la depresión, incontinencia urinaria, diarrea, prurito, abuso de alcohol y drogas, dependencia de medicamentos, falta de estímulo y/o como ansiolítico.