ES2335991T3 - Uso de acido docosahexaeonico para la fabricacion de un medicamento para el tratmaiento de demencia senil y enfermedad de alzeimer. - Google Patents
Uso de acido docosahexaeonico para la fabricacion de un medicamento para el tratmaiento de demencia senil y enfermedad de alzeimer. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una composición que comprende ácido docosaenoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA), en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, alivio o prevención de los síntomas de un achaque seleccionado de demencia senil y enfermedad de Alzheimer, caracterizado en que la composición está sustancialmente libre de ácido eicosapentaenoico (EPA) tal que la relación de ARA frente a EPA en la composición es al menos 5:1 y en la que el DHA se suministra como un aceite microbiano que contiene DHA y/o el ARA se suministra como un aceite microbiano que contiene ARA, en la que el aceite microbiano que contiene DNA se produce por un microorganismo que es una especie de Cryptheconidium, Thraustochytrium o Schizochytrium y el aceite microbiano que contiene ARA se produce por un microorganismo que es una especie de Porphyridium, Ochromonas, Mucor, Phythium o Mortierella.
Description
Uso de ácido docosahexaenoico para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de demencia senil
y enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere al uso de una
composición que comprende DHA y ARA en la elaboración de un
medicamento para tratar trastornos neurológicos, incluyendo ciertas
enfermedades neurodegenerativas y trastornos psiquiátricos
seleccionados de demencia senil y enfermedad de Alzheimer.
El cerebro humano y otros tejidos neurales están
altamente enriquecidos en ácidos grasos poliinsaturados de cadena
larga que se piensa juegan un papel importante en la modulación de
la estructura, la fluidez y la función de las membranas celulares
de estos tejidos. El ácido araquidónico (al que en adelante se hará
aquí referencia como ARA) es un ácido graso poliinsaturado de
cadena larga de la clase \omega-6 (ácido
5,8,11,14-eicosatetraenoico,
20:4\omega-6) y es el ácido graso poliinsaturado
C_{20} más abundante en el cuerpo humano. Además de su función
primaria como un lípido estructural, el ARA es también el precursor
directo para una serie de eicosanoides circulantes, tales como la
prostaglandina E_{2} (PGE_{2}), la prostaciclina I_{2}
(PGI_{2}), el tromboxano A_{2} (T_{x}A_{2}) y los
leucotrienos B_{4} (LTB_{4}) y C_{4} (LTC_{4}). Estos
eicosanoides exhiben efectos reguladores sobre el metabolismo de
las lipoproteínas, la reología de la sangre, el tono vascular, la
función de los leucocitos y la activación plaquetaria. En humanos,
el ARA no se sintetiza de novo, sino que puede ser sintetizado por
alargamiento y saturación del ácido linoleico, un ácido graso
esencial que se ha de obtener de la dieta.
El ácido docosahexaenoico (ácido
4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico
22:6\omega-3) (al que en adelante se hará
referencia como el DHA) es el más abundante de los ácidos grasos de
los componentes estructurales de la materia gris del cerebro humano
y de otros tejidos neurales. El DHA no puede ser sintetizado de novo
en humanos, pero hay alguna evidencia de que este ácido graso
\omega-3 puede ser sintetizado por algunos tipos
celulares, tales como los astrocitos, si se proporcionan en la
dieta los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga apropiados.
S. Moore y col., Journ. Of Neurochemistry 56 (1991), pp. 518
a 524. Se cree que la mayor parte del DHA que se encuentra en las
membranas de las células del cerebro y de la retina se obtiene de
fuentes dietéticas.
Es bien conocida en la técnica la importancia de
la aportación de ácidos grasos poliinsaturados durante un período
de rápido desarrollo del cerebro para evitar daños irreparables en
las células cerebrales. Los niños humanos parecen tener una
capacidad particularmente pobre para sintetizar DHA, pero se puede
compensar cualquier deficiencia alimentando a los niños con leche
humana, que es una fuente rica de ácidos grasos esenciales,
particularmente de DHA y de ARA. Sanders y col., Am. J. Clin.
Nutr., 31 (1978), pp. 805-813. Estudios
recientes que comparan el rendimiento en las pruebas de
inteligencia estándar de niños a los que se alimentó con leche
humana de bebés con niños a los que se alimentó con fórmulas para
niños comerciales de bebés han sugerido una relación
dosis-respuesta entre la proporción de la leche
materna en la dieta y el posterior CI. A Lucas, R. Morley, T.J.
Cole, G. Lister y C. Leeson-Payne, Lancet 339
(1992), pp. 261-264. Estos estudios sugieren que la
terapia de intervención de la dieta puede afectar a los niveles de
DHA disponible para el desarrollo estructural del sistema
nervioso.
Se ha observado que los niveles de DHA en dos
clases principales de fosfolípidos, la fosfatidiletanoamina y la
fosfatidilcolina, se reducen significativamente en los tejidos
cerebrales de pacientes en enfermedad de Alzheimer. Las muestras de
control tomadas de pacientes de edad avanzada que no tenían
manifestaciones clínicas de demencia o de otros trastornos mentales
no mostraron cambios significativos en la composición de ácidos
grasos de estas dos clases de fosfolípidos. Estos resultados
sugieren que las alteraciones en las concentraciones de DHA en el
tejido cerebral de pacientes de Alzheimer no son el resultado del
envejecimiento normal, sino que son específicas de los mecanismos
patológicos implicados en esta enfermedad neurodegenerativa. M.
Soderberg, C. Edlund, K. Kristensson y G. Daliner, Lipids 26
(1991), pp. 421-425.
Los trastornos peroxisómicos son un grupo de
trastornos neurológicos degenerativos caracterizados por mayores
niveles de ácidos grasos de cadena muy larga, resultantes de una
capacidad alterada de los individuos afectados para degradar estos
ácidos grasos. Estos trastornos se relacionan en el sentido de que
parecen resultar de algún defecto localizado en las organelas
subcelulares conocidas como peroxisomas. N. Gordon, "Peroxisomal
Disorders", Brain Development 9 (1987), pp.
571-575. Estos trastornos peroxisómicos han sido
clasificados en tres grupos en base al grado de pérdida de las
funciones peroxisómicas encontrado en una enfermedad concreta. A.C.
Theil, European Journal of Pediatrics, 151 (1992), pp.
117-120.
Los trastornos peroxisómicos del grupo 1 se
caracterizan por una pérdida virtualmente completa de los
peroxisomas y de las funciones de los peroxisomas. Estos trastornos
incluyen el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia
neonatal, la enfermedad de Refsum infantil y la acidemia
hiperpepecólica. Los trastornos del grupo 2 se caracterizan por la
pérdida de múltiples funciones peroxisómicas e incluyen la
condrodisplasia punctata rizomélica y el síndrome de tipo
Zellweger. Los trastornos del grupo 3 se caracterizan por la pérdida
de sólo una única función peroxisómica e incluyen la
adrenoleucodistrofia, la adrenomieloneuropatía, la deficiencia en
acil-CoA oxidasa, la deficiencia en proteínas
bifuncionales, la deficiencia en tiolasa, la hiperoxaluria de tipo
I, la acatalasemia y la enfermedad de Refsum del adulto. La
presentación clínica de los pacientes con trastornos peroxisómicos
muestra una amplia divergencia en la expresión fenotípica, que varía
significativamente dependiendo de la edad del paciente. Sin
embargo, en todos los pacientes las funciones neurológicas se
alteran progresivamente, lo que con frecuencia da lugar a deterioro
de las funciones autonómicas y a muerte a una edad temprana.
Estudios recientes de la composición de ácidos
grasos poliinsaturados de los tejidos en pacientes con trastornos
peroxisómicos han mostrado que, incluso aunque la cantidad total de
ácidos grasos en estos tejidos fuera normal, hay cambios
significativos en la composición de ácidos grasos de los tejidos del
paciente. Estos pacientes tienen una reducción significativa en la
cantidad total de DHA y ARA en las composiciones de lípidos del
suero. También disminuyen los niveles de plasmalógeno del suero.
El síndrome de Usher es un trastorno genético
recesivo autosómico asociado a la degeneración de las células
visuales, causando retinitis pigmentosa. Las células visuales
contienen cantidades extremadamente grandes de DHA esterificado en
los fosfolípidos de las membranas fotorreceptoras que constituyen
los segmentos externos de las células visuales. Bazan y
colaboradores han visto recientemente que los fosfolípidos
plasmáticos de los pacientes de Usher contienen significativamente
menos DHA y ARA que los fosfolípidos plasmáticos de individuos no
afectados. N.G. Bazan, B.L. Scott, T.S. Reddy y M.Z. Pelias,
Biochem. Biophys. Res. Comm. 141 (1986), pp.
600-604.
Además los investigadores han visto que los
pacientes que sufren de otras afecciones clínicas, tales como la
demencia senil, la neuropatía inducida por diabetes, la esclerosis
múltiple, la esquizofrenia y las neuropatías asociadas a altas
dosis de metales pesados, tales como plomo, aluminio y mercurio,
también tienen frecuentemente niveles de DHA y/o ARA en sus lípidos
séricos que están significativamente disminuidos en comparación con
los niveles encontrados en personas sanas. Por ejemplo, se ha
establecido mediante estudios recientes una correlación entre las
alteraciones en los niveles de esterificación del ARA en los
fosfolípidos de las plaquetas y la presencia de trastornos
esquizoafectivos en los pacientes. L. Demisch y col.,
Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 46 (1992), pp.
47-52. Se ha descrito evidencia de bioquímica
anormal de los ácidos grasos esenciales en los fosfolípidos
plasmáticos de pacientes con esquizofrenia. D.F. Horrobin,
Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 46 (1992) pp.
71-77.
Aunque los investigadores han hecho algún
progreso en la comprensión de los trastornos neurodegenerativos,
tales como la enfermedad de Alzheimer y diversos trastornos
peroxisómicos, los medios efectivos de tratamiento de estos
trastornos han permanecido esquivos. Asimismo, hay una carencia de
progreso en el desarrollo de fármacos terapéuticos efectivos para
tratar esquizofrenia y otros trastornos neurológicos anteriormente
descritos.
De acuerdo con ello, es un objeto de la presente
invención proporcionar un procedimiento para tratar trastornos
neurológicos, en los que están afectados los niveles séricos,
tisulares y membranosos de los ácidos grasos esenciales DHA y
ARA.
Esta invención se refiere al uso de una
composición que comprende DHA y ARA en la elaboración de un
medicamento para tratar un paciente que sufre de una enfermedad
neurológica, que comprende administrar al paciente una cantidad
efectiva de los ácidos grasos DHA y ARA, o una mezcla de DHA y ARA.
Estos ácidos grasos se administran en forma de aceites en los que
DNA y ARA se proporcionan como lípidos complejos naturales,
preferentemente en forma de triglicéridos. La enfermedad
neurológica a tratarse se selecciona de enfermedad de Alzheimer, y
de demencia senil. Estas composiciones también proporcionan un
tratamiento preventivo para individuos que están en riesgo de
desarrollar uno de estos trastornos neurológicos.
De acuerdo con la presente invención, un aceite
microbiano que comprende DHA, un aceite microbiano que comprende
ARA o una combinación de los mismos se usa en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento, alivio o prevención de los
síntomas de un achaque seleccionado de demencia senil y de
enfermedad de Alzheimer. El DHA y el ARA están en forma de lípidos
complejos naturales. Preferentemente el DHA y el ARA están en forma
de triglicéridos, aunque pueden estar también en forma de
fosfolípidos. Se obtienen como aceites microbianos celulares por el
cultivo de microorganismos que producen DHA o que producen ARA bajo
condiciones de producción de aceites.
De acuerdo con las realizaciones preferidas de
la presente invención, se cultivan microorganismos capaces de
producir aceite microbiano de una sola célula celular que contiene
DHA o ARA en un fermentador en una solución nutriente capaz de dar
soporte al crecimiento de tales organismos. Preferentemente el
aceite microbiano producido está enriquecido en los ácidos grasos
de interés, los que quiere decir que contendrá al menos
aproximadamente el 20% de DHA o el 10% de ARA en peso.
Como se usa en el presente documento, el término
microorganismo, o cualquier tipo específico de microorganismo,
incluye cepas de tipo salvaje, cepas mutantes o cepas recombinantes.
Se pueden usar microorganismos de tipo salvaje y recombinantes
diseñados para producir aceite de células microbianas que contiene
DHA o ARA para producir los aceites microbianos que contienen DHA y
que contienen ARA. Tales cepas recombinantes incluirían aquellas
diseñadas para producir mayores cantidades de DHA o de ARA en el
aceite de una sola célula, mayores cantidades de aceite total, o
ambas, en comparación con las cantidades producidas por el mismo
microorganismo de tipo salvaje, cuando se les provee de los mismos
sustratos. Los microorganismos seleccionados o diseñados para usar
eficientemente más sustratos efectivos en cuanto a coste,
produciendo mientras la misma cantidad de aceite de una sola célula
que contiene DHA o ARA, como el microorganismo de tipo salvaje, son
particularmente útiles para las realizaciones preferidas de la
presente invención.
Para la producción de aceites microbianos que
contienen DHA, se pueden usar Crypthecodinium,
Thraustochytrium o Schizochytrium.
Los microorganismos preferidos para producir DHA
son dinoflagelados, incluyendo Crypthecodinium. Es
especialmente preferido Crypthecodinium cohnii, un
heterótrofo obligado, que se describe en la Solicitud EE.UU. Nº de
Serie 479.135, presentada el 13 de Febrero de 1990. Se prefiere
C. cohnii porque produce ácidos grasos en los que el DHA es
el único ácido graso poliinsaturado presente en cantidades mayores
de aproximadamente un 1% de la cantidad total de ácidos grasos
poliinsaturados, una cantidad que es significativa para llevar a
cabo los procedimientos de la presente invención. Se han depositado
muestras de una cepa de C. cohnii, que produce abundantes
niveles de DHA, en la American Type Culture Collection de Rockville,
Maryland, y se les ha asignado el número de acceso ATCC 40750.
Los microorganismos útiles para producir ARA son
especies como Porphyridium, Ochromonas, Mucor, Pythium y
Mortierella. Muchas de esas especies que producen ARA
producen además cantidades significativas de ácido eicosapentaenoico
(EPA). Inesperadamente, se ha visto que P. insidiosum y
M. alpina producen ARA, pero están sustancialmente libres de
EPA. "Sustancialmente libre" significa que la proporción entre
ARA y EPA es de al menos 5:1. Preferentemente, la proporción es de
al menos 10:1. Más deseablemente, no más de un 1% del contenido en
ácidos grasos del aceite es EPA. Como con los aceites de pescado,
altos niveles de EPA en los suplementos dietéticos dan lugar a una
disminución de la capacidad para formar ARA a partir del ácido
linoleico de la dieta. Más aún, la administración de aceites de
pescado que contienen EPA a pacientes, especialmente pacientes de
avanzada edad, hipertensos o gestantes que pueden tener tiempos de
protrombina aumentados, no es deseable debido a los efectos
fluidificantes de la sangre del EPA. En consecuencia, aunque se
pueden utilizar esas especies fúngicas productoras tanto de ARA
como de EPA en el procedimiento de esta invención, es preferible
usar especies que no produzcan cantidades significativas de EPA.
Como especies preferidas se incluyen Pythium insidiosum y
Mortierella alpina. Ambas especies pueden ser adquiridas
comercialmente y las cepas están depositadas en la American Type
Culture Collection de Rockville, Maryland, tales como las que
tienen los números de acceso ATCC 28251 y 42430,
respectivamente.
De igual modo, aunque se pueden utilizar
especies microbianas productoras tanto de DHA como de EPA como
fuente del aceite de DHA usado en esta invención, es preferible
usar especies que estén al menos sustancialmente libres de EPA.
Preferentemente, la proporción es de al menos 10:1. Más
deseablemente, no más del 1% del contenido en ácidos grasos del
aceite es EPA.
Los microorganismos productores de DHA pueden
ser cultivados en un medio simple que contenga una fuente de
carbono tal como glucosa y una fuente de carbono tal como extracto
de levadura o peptona. El uso de estos componentes en una solución
tal como agua de mar proporciona velocidades de crecimiento y
densidades celulares económicamente significativas. En el
transcurso de 3 a 5 días de fermentación, por ejemplo, se pueden
alcanzar densidades celulares de C. cohnii de al menos 10
gramos de biomasa por litro de solución y preferentemente de 20 a
aproximadamente 40 gramos por litro.
Aunque se puede llevar a cabo el cultivo en
cualquier fermentador adecuado, el organismo se cultiva
preferentemente en un fermentador de tanque agitado o en un
fermentador con elevación de aire. Cuando se selecciona un
fermentador de tanque agitado, se consigue la agitación usando
turbinas de alta eficacia de tipo Rushton o propulsores de palas
inclinadas o marinos. La agitación y el burbujeo renuevan el
suministro de oxígeno a los microorganismos. La velocidad de
agitación aumenta normalmente al aumentar la biomasa, debido a la
mayor demanda de oxígeno. Es deseable mantener la velocidad de
rotación a no más de aproximadamente 500 cm por segundo,
preferiblemente no más de 300 cm por segundo. La selección de las
cepas de microorganismos que son capaces de soportar velocidades
periféricas mayores sin sufrir daños por corte está dentro del
alcance de los expertos en la técnica.
Los organismos usados para la producción de
aceite que contiene DHA pueden ser cultivados en cualquier solución
nutritiva adecuada. Tal como se ha indicado anteriormente, el agua
de mar es un medio aceptable para la solución nutritiva para muchos
organismos. El agua de mar puede ser natural, filtrada o una mezcla
artificial, cada una de las cuales puede ser diluida con agua para
reducir las salinidades, tal como 1/2 a 1/4 de la concentración
normal, o concentrada a 2 veces la concentración normal. Un medio
preferido es el agua de mar artificial de la marca Instant Ocean®,
o alternativamente una mezcla de 4,5 a 20 g por litro de NaCl, 1,23
g por litro de MgSO_{4} \cdot 7H_{2}O y 90 mg por litro de
CaCl_{2} en agua. Se pueden añadir micronutrientes y pueden ser
necesarios al usar medios definidos. Sin embargo, se conocen dichos
micronutrientes por los expertos en la técnica y están generalmente
presentes en el agua de mar o en el agua corriente. Si el organismo
seleccionado es heterótrofo, tal como Crypthecodinium y
Thraustochytrium, entonces se añade una fuente de carbono
reducida. Crypthecodinium y Thraustochytrium requieren
una fuente reducida de carbono para su crecimiento.
Preferentemente, tras la adición del medio de
agua de mar al fermentador, se esteriliza y se enfría el fermentador
que contiene el medio antes de añadir los nutrientes y un cultivo
semilla del microorganismo que se ha de cultivar. Aunque es
aceptable esterilizar los nutrientes junto con el agua de mar, la
esterilización de esta forma puede dar lugar a una pérdida de la
glucosa disponible. Los nutrientes y el microorganismo pueden ser
añadidos simultánea o secuencialmente.
Los expertos en la técnica pueden determinar una
concentración de siembra efectiva. Cuando se usa un fermentador de
tanque agitado, se prefiere la adición de una población de
aproximadamente 0,05 a 1,0 gramos de peso equivalente por litro al
comienzo de la fermentación. Por ejemplo, serían adecuadas al menos
aproximadamente 1 a 5 x 10^{6} células de C. conhii por
ml. Así, para un fermentador de 30 litros, se añadirían de 1 a 3
litros de medio de siembra, que contuviera células viables a una
densidad de 10 a 20 gramos de peso seco por litro.
Los niveles de oxígeno se mantienen
preferentemente a un oxígeno disuelto de al menos aproximadamente un
10% del nivel de saturación del aire. La biosíntesis de DHA
requiere oxígeno y, en consecuencia, mayores rendimientos de DHA
requieren niveles de oxígeno disuelto de aproximadamente un 10% a un
50% de los niveles de saturación del aire. Por ejemplo, velocidades
de rotación de agitación de 150 a 200 cm por seg en combinación con
una velocidad de aireación de 1 volumen de aire por volumen de
fermentador por minuto (VVM) proporcionan niveles de oxígeno
disuelto de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 30% a
densidades de biomasa de aproximadamente 25 gramos de peso seco por
litro de cultivo para C. cohnii. Densidades celulares mayores
pueden requerir niveles de oxígeno disuelto mayores, que pueden ser
obtenidos mediante velocidades de aireación incrementadas por
burbujeo de O_{2} o aumentando la presión del aire en el
fermentador.
Las fuentes de carbono aceptables son conocidas
para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede proveer de
carbono en forma de mono- o disacáridos, tales como sacarosa,
lactosa, fructosa o glucosa. Los autótrofos utilizan dióxido de
carbono como fuente de carbono. Muchos organismos crecerán también
con otras fuentes de carbono reducidas más complejas, tales como
melazas, jarabe de maíz de alto contenido en fructosa y almidón
hidrolizado. Típicamente, se inicia una fermentación con
aproximadamente 20 a 50 gramos por litro de glucosa. Se añade más
glucosa durante la fermentación según se requiera. Alternativamente,
se pueden añadir de aproximadamente 50 a 150 gramos de glucosa por
litro inicialmente, minimizando así la frecuencia de futuras
adiciones. La cantidad de fuente de carbono suministrada a otros
organismos puede ser fácilmente determinada por los expertos en la
técnica.
Además de una fuente de carbono reducida, se
proporciona una fuente de nitrógeno, tal como extracto de levadura
o peptona. Por ejemplo, se puede usar extracto de levadura de la
marca Difco o Marcor y peptona de la marca Sheftone. El extracto de
levadura y la peptona son fuentes de nitrógeno orgánico que también
contienen micronutrientes. Los expertos en la técnica pueden
determinar fácilmente otras fuentes de nitrógeno. Sin embargo,
dichos compuestos son generalmente más caros que el extracto de
levadura. Se puede usar en esta invención cualquier variante de
cepas de algas productoras de DHA o de ARA capaz de usar urea,
amoníaco o nitratos como fuente de nitrógeno.
Típicamente, la fermentación se inicia con
aproximadamente 6 a 12 gramos de extracto de levadura por litro. Se
puede añadir más extracto de levadura según sea necesario. Un ciclo
típico de fermentación requiere de aproximadamente 8 a 15 gramos de
extracto de levadura por litro a lo largo del ciclo. En
consecuencia, se puede añadir esa cantidad de extracto de levadura
inicialmente con una necesidad reducida de más adiciones. La
cantidad precisa puede ser determinada por los expertos en la
técnica. En general, la razón de glucosa a extracto de levadura es
de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 25:1.
Se puede llevar a cabo el cultivo a cualquier
temperatura que pueda mantener la vida. En general, microorganismos
tales como Crypthecodinium o Thraustochytrium crecerán
a temperaturas de aproximadamente 15ºC a 34ºC. Algunos hongos
crecen con eficacia a temperaturas de aproximadamente 10ºC a 80ºC.
Preferentemente, la temperatura se mantiene a aproximadamente 20ºC
a 30ºC. Se prefieren cepas que crecen a temperaturas mayores, ya que
tienen un tiempo de duplicación más rápido, reduciendo así el
tiempo total de fermentación. Los márgenes de temperatura
apropiados para otros microorganismos se determinan fácilmente por
los expertos en la técnica.
Se puede realizar el cultivo en un amplio margen
de pH, típicamente a un pH de aproximadamente 5,0 a 9,0.
Preferentemente, se usa un margen de pH de aproximadamente 6,0 a
aproximadamente 7,0 para la fase de crecimiento. Se usa una base,
tal como KOH o NaOH, para ajustar el pH de los medios antes de la
inoculación. Durante las últimas etapas de la fermentación, el pH
del medio de cultivo puede aumentar o disminuir a medida que se
utilizan los nutrientes. Si se desea, se puede ajustar el pH
durante la fermentación para corregir la alcalinidad o la acidez
durante la fase de crecimiento añadiendo un ácido o una base
apropiados.
La producción del aceite de células microbianas
se induce en los microorganismos por inducción de una fase
estacionaria dejando que el cultivo alcance una fase de depleción de
nitrógeno o de depleción de fosfato o dejando que suba el pH del
cultivo. Se pueden producir deficiencias en el extracto de levadura
aportando sólo una cantidad limitada de extracto de levadura, de
tal manera que se haya agotado la fuente de nitrógeno del medio,
mientras que los niveles disponibles de glucosa permanecen adecuados
para el crecimiento. Es la proporción entre fuente de carbono y
fuente de nitrógeno la que promueve la producción eficiente del
aceite de una sola célula. Usando glucosa y extracto de levadura
como ejemplos, una razón preferida de fuente de carbono a fuente de
nitrógeno en el momento de la inoculación es de aproximadamente 10 a
15 partes de glucosa por 1 parte de extracto de levadura. Los
expertos en la técnica pueden calcular razones similares para otras
fuentes de carbono y de nitrógeno.
\newpage
Tras la inducción de la producción de aceite, se
deja crecer al cultivo durante aproximadamente 24 horas más.
Durante este período, se está sintetizando el aceite de una sola
célula que contiene DHA y las gotitas de aceite son visibles dentro
de las células cuando se las observa usando un microscopio. Los
expertos en la técnica pueden calcular fácilmente el tiempo de
fermentación requerido para alcanzar la cantidad esperada de
biomasa celular en base a la cantidad añadida de extracto de
levadura. Cuando ha pasado ese tiempo, el cultivo crece durante 24
horas más y se recoge. En general, por ejemplo, las células de
Crypthecodinium o Thraustochytrium son cultivadas
durante aproximadamente 60 a aproximadamente 90 horas, aunque este
tiempo está sujeto a variación.
Usando la cepa de Crypthecodinium
designada como número de acceso ATCC 40750, como ejemplo, de
aproximadamente el 15 al 30% de la biomasa resultante consta de
aceite extraíble. La selección de la cepa puede aumentar este
porcentaje. Preferentemente, el aceite consta de más de
aproximadamente un 70% de triglicéridos que tienen, en general, la
siguiente composición de ácidos grasos:
15-20% de ácido mirístico
(C_{14:0})
15-25% de ácido palmítico
(C_{16:0})
5-15% de ácido oleico
(C_{18:1})
30-50% de DHA (C_{22:6}).
El aceite en bruto se caracteriza por un color
amarillo-naranja y es líquido a temperatura
ambiente. Deseablemente, el aceite contiene al menos
aproximadamente un 20% de DHA en peso, preferentemente
aproximadamente un 40% de DHA en peso y más preferentemente al menos
aproximadamente un 50% de DHA en peso.
Los organismos son recogidos por medios
convencionales, conocidos por los expertos en la técnica, tales como
centrifugación, floculación o filtración, y pueden ser procesados
inmediatamente o secados para futuro procesado. En cualquier caso,
el aceite puede ser extraído fácilmente con una cantidad efectiva de
solvente. Los solventes adecuados pueden ser determinados por los
expertos en la técnica. Sin embargo, como solventes preferidos se
incluyen hexano puro y fluidos supercríticos, tales como CO_{2}
supercrítico. Se pueden añadir determinados antioxidantes
lipófilos, tales como \beta-caroteno,
\alpha-tocoferol, palmitato de ascorbilo y BHT,
antes de la extracción. Estos compuestos ayudan a proteger el
aceite frente a la oxidación durante los procesos de extracción y
refinado.
Se han desarrollado técnicas generales de
extracción que utilizan fluidos supercríticos para la extracción de
aceite de semillas de plantas ricas en aceite (McHugh y col.,
Supercritical Fluid Extraction, Butterworth, 1986). Sin
embargo, estos procedimientos estándar no son aplicables, en
general, a la extracción de microorganismos. Por ejemplo, las
células de algas deshidratadas por aspersión tienen la consistencia
de la harina y el flujo de CO_{2} supercrítico se restringe al
comprimirse la biomasa de microorganismos. Además, las paredes
celulares de microalgas y hongos son químicamente diferentes a las
de la mayoría del material de aceite de semillas. Con objeto de
prevenir la compresión y permitir un flujo y una extracción
eficientes, se puede mezclar la biomasa de algas con 0,1 a 5,0
partes de agente estructural libre de lípidos, tal como Celite o
tierra de diatomeas. En un recipiente de extracción de 50 ml a 450
atm y 100ºC, se extrajo un 86% del aceite de C. cohnii en 25
minutos y se extrajo un 100% en 85 minutos.
Si el solvente de extracción es hexano, una
proporción adecuada entre el hexano y la biomasa seca es de
aproximadamente 4 litros de hexano por kilogramo de biomasa seca.
El hexano se mezcla preferentemente con la biomasa en un recipiente
de reacción agitado a una temperatura de aproximadamente 20 a 50ºC
durante aproximadamente 2 horas. Después de la mezcla, se filtra la
biomasa y se separa del hexano que contiene el aceite.
Alternativamente, se puede extraer una pasta de biomasa húmeda que
tiene un 30 a un 35% de sólidos directamente con solventes más
polares, tales como etanol, isopropanol o mezclas de hexano e
isopropanol.
Se elimina el solvente del aceite por técnicas
de destilación conocidas para los expertos en este campo. Un equipo
de procesado de aceite de semillas convencional es adecuado para
llevar a cabo la filtración, separación y destilación. Se pueden
realizar etapas de procesado adicionales, conocidas por los expertos
en la técnica, si es necesario o deseable para una aplicación
particular. Estas etapas serán también similares a las implicadas
en el procesado del aceite vegetal convencional y permiten la
separación de fracciones lipídicas polares enriquecidas en DHA.
Se cultivan hongos o algas productores de ARA en
condiciones de cultivo productoras de aceite que contiene ARA
adecuadas. Si se desea, se puede cultivar el microorganismo en un
matraz con agitación inicialmente y luego transferirlo a un
fermentador. La composición del medio de crecimiento puede variar,
pero siempre contiene fuentes de carbono y de nitrógeno. Una fuente
de carbono preferida es la glucosa, cuyas cantidades pueden variar
entre aproximadamente 10 y 200 gramos de glucosa por litro de medio
de crecimiento. Típicamente se utilizan aproximadamente 50 gramos
por litro para el cultivo en matraces con agitación. La cantidad
puede variar dependiendo de la densidad deseada del cultivo final.
Otras fuentes de carbono que se pueden utilizar incluyen melazas,
jarabe de maíz de alto contenido en fructosa, almidón hidrolizado o
cualquier otra fuente de carbono convencional de bajo coste usada
en procesos de fermentación. Adicionalmente, se puede aportar
lactosa como fuente de carbono. Así, se puede usar permeado de suero
de la leche, que tiene un alto contenido en lactosa y es una fuente
de carbono de muy bajo coste, como sustrato. Las cantidades
adecuadas de estas fuentes de carbono pueden ser fácilmente
determinadas por los expertos en la técnica. Normalmente, se
necesita añadir cantidades adicionales de la fuente de carbono en el
curso de la fermentación.
El nitrógeno se aporta típicamente en forma de
extracto de levadura a una concentración de aproximadamente 2 a
aproximadamente 15 gramos por litro de medio de crecimiento.
Preferentemente, se aportan aproximadamente 8 a 10 gramos por
litro. Se pueden usar otras fuentes de nitrógeno, incluyendo
peptona, triptona, licor de maíz macerado, etc. La cantidad a
añadir de estas fuentes puede ser fácilmente determinada por los
expertos en la técnica. Se puede añadir nitrógeno a lo largo del
cultivo o a modo de lotes, es decir, todo de una vez antes del
cultivo.
Después de cultivar durante 3 a 4 días a una
temperatura adecuada, típicamente aproximadamente 25 a 30ºC, ha
crecido una cantidad de hongos o de algas que es suficiente para su
uso como inóculo en un fermentador de tanque agitado convencional o
un fermentador con elevación de aire. Se puede llevar a cabo la
fermentación a modo de fermentación de lotes, de carga intermitente
o continua. El fermentador de tanque agitado está equipado con una
rueda móvil de turbina de tipo Rushton o, preferentemente, una rueda
móvil axial de tipo marino.
Se prepara el fermentador añadiendo las fuentes
deseadas de carbono y de nitrógeno. Por ejemplo, se puede preparar
un fermentador de 1,5 litros mezclando aproximadamente 50 gramos de
glucosa y aproximadamente 6 gramos de extracto de levadura por
litro de agua. Como se ha dicho previamente, se pueden usar otras
fuentes de carbono o de nitrógeno o mezclas de las mismas.
El reactor que contiene la solución nutriente
debe ser esterilizado, por ejemplo, calentando antes de la
inoculación como se ha descrito antes en la discusión del cultivo
de microorganismos para la producción de DHA. Después de enfriar a
aproximadamente 30ºC, se puede añadir el inóculo e iniciar el
cultivo. Se provee de intercambio gaseoso por burbujeo de aire. La
velocidad de burbujeo de aire puede variar, pero se ajusta
preferentemente a aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 2,0
volúmenes de aire por volumen de fermentador por minuto.
Preferentemente, se mantiene el nivel de oxígeno disuelto a
aproximadamente un 10% hasta aproximadamente un 50% del valor de
saturación del aire de la solución. En consecuencia, pueden ser
necesarios ajustes en la velocidad de burbujeo durante el
cultivo.
La agitación es deseable durante la
fermentación. La agitación se provee mediante la rueda móvil. La
velocidad periférica de agitación se fija preferentemente en el
intervalo de aproximadamente 50 cm por seg a aproximadamente 500 cm
por seg, preferentemente de aproximadamente 100 a 200 cm por
seg.
En general, la cantidad de inóculo usado en una
fermentación puede variar. Típicamente, se puede usar un cultivo de
crecimiento logarítmico que sea de aproximadamente un 2% a
aproximadamente un 10% del volumen total del medio en el fermentador
como inóculo.
Se deben controlar los niveles de nutrientes.
Cuando los niveles de glucosa caen por debajo de 5 gramos por
litro, se ha de añadir glucosa adicional. Un ciclo de cultivo típico
utiliza aproximadamente 100 gramos de glucosa y aproximadamente 15
gramos de extracto de levadura por litro. Es deseable agotar el
nitrógeno en el curso del cultivo, ya que esto aumenta la
producción de aceite por los hongos o las algas. Esto es
especialmente cierto cuando se usa M. alpina como organismo
productor.
Ocasionalmente, el cultivo producirá una
cantidad excesiva de espuma. Opcionalmente, se puede añadir un
agente antiespumante tal como los conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo Mazu 310®, para evitar la formación de
espuma.
La temperatura de cultivo puede variar. Sin
embargo, aquellos microorganismos que producen tanto ARA como EPA
tienden a producir menos EPA y más ARA cuando se cultivan a
temperaturas superiores. Por ejemplo, cuando se cultiva
Mortierella alpina a menos de 18ºC, ésta comienza a producir
EPA. Así, es preferible mantener la temperatura a un nivel que
induzca la producción preferente de ARA. Las temperaturas adecuadas
son típicamente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 30ºC.
Preferentemente, el cultivo continúa hasta que
se alcanza una densidad de biomasa deseada. Una biomasa deseada es
aproximadamente 15-40 gramos por litro del
organismo. Dicha biomasa se alcanza típicamente dentro de 48 a 72
horas después de la inoculación. En este momento, los organismos
contienen típicamente aproximadamente un 5 a un 40% de lípidos
complejos, de los cuales aproximadamente un 10 a un 50% es ARA, y
pueden ser recogidos.
Se puede efectuar la recogida por cualquier
procedimiento adecuado, tal como filtración, centrifugación o
floculación. Por su menor coste, puede preferirse la filtración.
Después de la recogida, se puede extraer la
biomasa sin desecación. Opcionalmente, la biomasa puede haber
eliminado cualquier agua residual, tal como por desecación a vacío,
desecación en lecho fluido o liofilización, antes de la extracción.
Si se elimina el agua, es preferible usar solventes no polares para
extraer el aceite que contiene ARA. Aunque es adecuado cualquier
solvente no polar, se prefiere el hexano. Se pueden usar también
fluidos supercríticos tales como CO_{2} o NO, según se ha
discutido anteriormente, para la extracción de aceites enriquecidos
en ARA de algas y de hongos. Aunque los hongos tales como M.
alpina son inesperadamente difíciles de extraer con CO_{2},
se puede recuperar hasta un 89% del aceite de una biomasa fúngica a
temperaturas superiores a 90ºC y presiones de 40,55 MPa (400 atm).
Alternativamente, la biomasa húmeda, que típicamente contiene
aproximadamente un 30 a un 50% de sólidos, puede ser desmenuzada y
extraída directamente usando disolventes polares, tales como etanol,
alcohol isopropílico o una mezcla de hexano y alcohol
isopropílico.
Un procedimiento preferido de extracción acuosa
conlleva la mezcla de la biomasa con el solvente polar alcohol
isopropílico en una olla de reacción adecuada. Dichas ollas se
conocen. Se desea el uso de tres a seis partes de disolvente por
parte de biomasa. Lo más preferentemente, se hace la mezcla bajo
nitrógeno o con la adición de antioxidantes, tales como
\beta-caroteno,
\alpha-tocoferol, palmitato de ascorbilo o BHT,
para prevenir la oxidación del ARA en el extracto lipídico.
Se separa el disolvente del aceite tal como se
discutió en la sección anterior en cuanto a la producción de un
aceite que contiene DHA. También se pueden realizar etapas
adicionales para purificar adicionalmente el aceite.
Los rendimientos pueden variar entre
aproximadamente 5 y 50 gramos de aceite que contiene ARA por 100
gramos de biomasa desecada. En el caso de M. alpina, se
pueden obtener 10 a 50 gramos de triglicérido por 100 gramos de
biomasa desecada. En el caso de Ochromonas, se pueden obtener
5 a 20 gramos de triglicérido por 100 gramos de biomasa.
Preferentemente, el aceite de M. alpina
comprende más de aproximadamente un 70% de triglicéridos que tienen,
en general, la siguiente composición de ácidos grasos:
5-15% de ácido palmítico,
15-20% de ácido esteárico,
5-10% de ácido oleico,
6-10% de ácido linoleico,
2-10% de ácido linolénico,
2-10% de ácido
dihomo-gamma-linolénico
40-50% de ácido
araquidónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Según esta invención, se administran los aceites
microbianos que contienen DHA, los aceites microbianos que
contienen ARA o combinaciones adecuadas de estos aceites a pacientes
afectados de un trastorno neurológico caracterizado por una
disminución de los niveles de DHA y/o ARA en la sangre o los tejidos
en comparación con los niveles encontrados en individuos sanos. El
curso específico de tratamiento administrado se determinará en base
a la normalización de los niveles de DHA y ARA en el suero y en los
eritrocitos. Se piensa que estos niveles en suero de DHA y ARA
reflejan las composiciones de ácidos grasos poliinsaturados de
cadena larga de las membranas neurológicas. En algunos casos, puede
ser necesario aumentar los niveles séricos de ARA y DHA a 4 a 5
veces los niveles que se consideran normales en la población general
para ver un efecto terapéutico. Los pacientes que sufren de
demencia senil pueden responder a la administración de aceite que
contiene DHA solo. Todavía otros pacientes pueden beneficiarse de
la administración de un aceite microbiano que contiene ARA solo.
El curso de tratamiento puede seguirse midiendo
los niveles del(de los) ácido(s) graso(s) de
interés en el suero de los pacientes tratados. Para algunos
pacientes será posible seguir la normalización de los niveles de
DHA o de ARA en el tejido neural midiendo los niveles de DHA y ARA
en eritrocitos o en los lípidos séricos durante el tratamiento.
Aunque los aceites que contienen DHA y/o ARA
pueden ser administrados a los pacientes directamente, más
comúnmente se combinarán con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. Los
vehículos aceptables son vehículos que son compatibles con los otros
componentes de la formulación y no son deletéreos para el
paciente.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para administración oral, nasal, tópica o parenteral (incluyendo la
subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Se apreciará
que la formulación preferida puede variar con la condición y la
edad del paciente. Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo,
emulsiones, comprimidos y cápsulas de liberación mantenida, y pueden
ser preparadas por cualquier procedimiento farmacéutico
adecuado.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades
discretas tales como cápsulas o comprimidos, cada una de las cuales
contiene una cantidad predeterminada de aceite de DHA o de ARA o
una cantidad predeterminada de una combinación adecuada de aceites
de DHA y de ARA. Estas formulaciones orales pueden comprender
también una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un
líquido no acuoso. La solución puede ser una emulsión tal como una
emulsión líquida de aceite-en-agua o
una emulsión líquida de
agua-en-aceite. Los aceites pueden
ser administrados añadiendo los líquidos purificados y
esterilizados a una fór-
mula entérica preparada que se coloca después en la sonda de alimentación de un paciente que es incapaz de tragar.
mula entérica preparada que se coloca después en la sonda de alimentación de un paciente que es incapaz de tragar.
En una realización preferida, se incorpora el
aceite microbiano DHA o ARA en cápsulas de gel como las descritas en
el Ejemplo 6. Sin embargo, se reconocerá que se puede usar cualquier
medio conocido de producción de cápsulas de gel según la presente
invención.
Se pueden preparar comprimidos prensados
comprimiendo o moldeando el(los) aceite(s)
microbiano(s) en una máquina adecuada. Se puede mezclar
el(los) aceite(s) con ingredientes accesorios inertes
secos, tales como carboximetilcelulosa. Se pueden revestir o rayar
las tabletas eventualmente y se pueden formular para obtener una
liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las
mismas.
Otras formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen pastillas que contienen el aceite de
DHA, el aceite de ARA o una combinación de éstos en una base
aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica a la piel pueden presentarse como ungüentos, cremas y geles
que contienen el(los) aceite(s) de DHA y/o ARA en un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Un sistema de administración
tópica preferido es un parche transdérmico que contiene el aceite
que se ha de administrar.
En formulaciones adecuadas para administración
nasal, el vehículo es un líquido, tal como aquellos usados en un
aerosol nasal convencional o en gotas nasales.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen soluciones para inyecciones estériles acuosas y no
acuosas que pueden opcionalmente contener antioxidantes, tampones,
bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea
isotónica con la sangre del pretendido receptor; y suspensiones
estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de
suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden
presentarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis.
Una realización preferida de la presente invención incluye la
incorporación del(de los) aceite(s) DHA y/o ARA en una
formulación para proporcionar nutrición parenteral a un
paciente.
Las composiciones de aceite microbiano usadas en
la presente invención no necesitan administrarse como una
composición farmacéutica. También pueden formularse como un
suplemento dietético, tal como una cápsula de vitaminas o como un
sustituto del alimento en la dieta normal. Los aceites microbianos
se pueden administrar como un sustituto del aceite de cocinar
formulado de tal forma que, en el uso normal, el paciente recibiría
cantidades de DHA y/o de ARA suficientes para elevar las
concentraciones de estos ácidos grasos en el suero y en las
membranas de los tejidos neurales afectados hasta niveles normales o
casi normales. Se podría formular también una emulsión especial de
tipo margarina para sustituir a la mantequilla o a la margarina
ordinaria en la dieta. Los aceites microbianos de una sola célula
podrían añadirse a alimentos procesados para proporcionar una
fuente mejorada de ácidos grasos insaturados
\omega-3 y \omega-6. El aceite
puede microencapsularse usando gelatina, caseína u otras proteínas
adecuadas usando procedimientos conocidos en la técnica,
proporcionando así una forma de ingrediente seco del aceite para el
procesado de alimentos. Pueden preferirse tales procedimientos de
administración en el caso de una persona que se sabe tiene una
predisposición genética a un trastorno asociado a una deficiencia
metabólica del DHA o del ARA tal como una enfermedad
neurodegenerativa, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. El dar a
dicho individuo un sustituto dietético puede proporcionar un efecto
profiláctico significativo, retrasando la aparición de los síntomas
de un trastorno particular. La administración de los ácidos grasos
poliinsaturados de cadena larga DHA y ARA ofrece una ventaja
significativa sobre simplemente la obtención de ácido linoleico y
linolénico, los precursores de estos ácidos grasos, de alimentos
estándar o de aceites de especialidad tales como el aceite de
prímula o de borraja. El DHA y el ARA administrados ya están
presentes en sus formas activas de tal forma que se requiere que el
paciente metabolice los precursores dietéticos. Esto da como
resultado dosis efectivas que son significativamente menores que
aquellas de los precursores que se requerirían para producir el
efecto terapéutico.
Se entendería que además de los ingredientes
particularmente mencionados con anterioridad, las formulaciones de
esta invención pueden incluir otros agentes adecuados, tales como
agentes aromatizantes, conservantes y antioxidantes. En particular,
es deseable mezclar los aceites microbianos con un antioxidante para
evitar la oxidación del DHA o del ARA. Dichos antioxidantes serían
aceptables para el alimento y podrían incluir vitamina E, caroteno,
BHT u otros antioxidantes conocidos por los expertos en la
técnica.
La dosis diaria de las composiciones usadas en
la presente invención que se ha de dar a un paciente dependerá del
grado de déficit de DHA y/o ARA identificado por el análisis de los
lípidos séricos antes de la introducción de la terapia.
Típicamente, la dosis inicial proporcionada a un paciente de más de
22,68 kilos (50 libras) estará en el margen de aproximadamente 50
mg de DHA a 5.000 mg de DHA al día. Una dosis de mantenimiento
preferida es aproximadamente 500 mg de DHA al día. Por ejemplo, si
el aceite de DHA que se ha de usar está enriquecido en un 50% en
DHA, dicha dosis correspondería a la adición de aproximadamente
1.000 mg de aceite al día.
La dosis diaria de ARA proporcionada al paciente
de más de 22,68 kilos (50 libras) será de 50 mg de ARA a 5.000 mg
al día. Una dosis de mantenimiento preferida sería de
500-1.000 mg al día. Si el aceite de ARA que se ha
de usar está enriquecido en un 50% en ARA, una dosis tal
correspondería a la adición de aproximadamente
1.000-2.000 mg de aceite de ARA al día. Las dosis de
una combinación adecuada de los aceites que contienen DHA y ARA
serán 1.000 mg de DHA y 1.000 mg de ARA al día.
Deseablemente, los perfiles de ácidos grasos del
suero del paciente son revisados después de aproximadamente cuatro
semanas de esta terapia diaria. Se pueden modificar entonces las
dosis siguientes en respuesta al nivel observado de DHA y ARA en
los lípidos plasmáticos o en los glóbulos rojos y en respuesta a las
respuestas clínicas a la terapia observadas. Los pacientes con
trastornos peroxisómicos pueden tener niveles en los glóbulos rojos
de DHA de sólo 1-3 \mug de DHA por ml de plasma.
Los valores normales buscados varían entre aproximadamente 10 y 30
\mug de DHA por ml de plasma. Los valores normales buscados de ARA
circulante varían entre aproximadamente 75 y aproximadamente 120
\mug de ARA por ml de plasma. Una vez se ha(n) alcanzado
nivel(es) normalizado(s) del(de los)
ácido(s) graso(s) circulante(s) de interés, se
puede modificar la dosis de aceite(s) para mantener el DHA
y/o el ARA circulantes a un nivel deseable.
Como se ha indicado anteriormente, para tratar
determinados trastornos neurológicos puede ser deseable elevar el
nivel de DHA y/o ARA circulantes en la sangre a 4 a 5 veces los
niveles normales. Los niveles de DHA y ARA circulantes, por lo
tanto, pueden elevarse a aproximadamente 120-150
\mug/ml y a aproximadamente 480-600 \mug/ml,
respectivamente.
Aunque no queriendo inclinarse por ninguna
teoría específica, es la opinión del autor de la invención que la
administración de DHA es efectiva para tratar demencia senil y
enfermedad de Alzheimer debido a su capacidad para regular la
captación del calcio por las células neuronales. Una depolarización
de la célula neuronal da lugar a niveles elevados de calcio
intracelular, causando la activación de una fosfolipasa y dando
lugar a la liberación de DHA libre a partir de la membrana celular.
Este DHA libre actúa como bloqueante de los canales de calcio,
limitando así la entrada del calcio dentro de la célula. Así, el
nivel de DHA presente en la membrana de la célula neuronal y por lo
tanto disponible para la liberación inducida por activación de
estos ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, puede controlar
los niveles intracelulares de calcio. Si existe una deficiencia de
DHA, los niveles intracelulares de calcio se elevan y se estimula la
producción de la proteína de la placa amiloide. Más aún, un elevado
calcio intracelular estimula la fosforilación de la proteína tau
asociada a los microtúbulos, dando como resultado el desarrollo de
marañas neurofibrilares.
Los lípidos séricos son la fuente más probable
del DHA y del ARA incorporados dentro de las células neuronales, ya
que los lípidos séricos actúan como el sistema de transporte o de
vehículo para los ácidos grasos en general. Estudios en animales y
en humanos han mostrado que altos niveles de DHA y ARA en el suero
están correlacionados con altos niveles de DHA y ARA en el cerebro.
Por lo tanto, la elevación de las concentraciones de DHA y ARA en
la composición de los lípidos séricos totales, por aportación de
aceites microbianos dietéticos suplementarios enriquecidos en estos
componentes, debería elevar la administración de DHA y ARA a los
tejidos neuronales de interés.
El papel del ARA en la función neuronal está
menos claro, aunque es también un componente mayor de las membranas
neurológicas. Muchos trastornos neurológicos exhiben una deficiencia
tanto de DHA como de ARA. El objeto de esta invención es
suplementar los niveles de estos dos componentes, usando DHA y ARA
de aceite microbiano para normalizar estos dos importantes ácidos
grasos. La suplementación de DHA y de ARA sin ninguna cantidad
significativa de EPA es un aspecto importante de esta invención, ya
que los niveles de EPA en los tejidos neurológicos son generalmente
bajos y la suplementación con EPA deprimiría los niveles de ARA y
puede estar contraindicada en ciertos casos. La administración
terapéutica del aceite de DHA en combinación con el aceite de ARA
puede ser beneficiosa para mantener o establecer una proporción de
ácido graso poliinsaturado de cadena larga
\omega-3 a \omega-6 en el
organismo comparable a la de los individuos sanos normales.
Habiendo descrito la presente invención en
general, se hace referencia a los siguientes ejemplos específicos no
limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un medio de agua de mar artificial de
media concentración preparado combinando 4,3 kg de Instant Ocean®
con 230 litros de agua corriente en un fermentador de tanque agitado
de 350 litros. Se esterilizó el fermentador que contenía el medio y
se enfrió a 28ºC. Se añadieron al medio 6,8 litros de extracto de
levadura concentrado a una concentración de 400 gramos por litro,
12,5 litros de jarabe de glucosa a una concentración de 400 gramos
por litro y 30 litros de inóculo de C. cohnii de un
fermentador de siembra a una concentración de 10^{6} células por
ml o una densidad de biomasa de aproximadamente 1,3 gramos por
litro. Se fijó la agitación a una velocidad de rotación de 73 cm
por seg y se fijó la aireación a 1 VVM, que es equivalente a 280
litros por minuto. Se añadieron 12 litros adicionales de jarabe de
glucosa después de aproximadamente 44 horas y se añadieron otros 43
litros a lo largo de las siguientes 32 horas. Así, se añadieron en
total 67,5 litros de jarabe de glucosa.
Para mantener el oxígeno disuelto a más del 20%,
se aumentó la velocidad periférica de la agitación a 175 cm por
segundo a las 44 horas y a 225 cm por seg a las 55 horas. A las 76
horas, se redujo la velocidad periférica a 150 cm por segundo. Se
dejó crecer al cultivo durante un tiempo adicional suficiente para
convertir la carga final de glucosa en aceite celular, se recogió
después. Se secaron las células recogidas a aproximadamente un 4%
de contenido de humedad. Se añadió hexano a la biomasa deshidratada
y se agitó en una olla de vidrio durante 2 horas a 25ºC. Se usó un
evaporador rotatorio para eliminar el hexano, produciendo
aproximadamente 700 gramos de aceite en bruto que contenía DHA.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 60 kg de extracto de levadura, 45 kg
de NaCl, 12,3 kg de MgSO_{4} \cdot 7H_{2}O y 0,9 kg de
CaCl_{2} \cdot 2H_{2}O en 7.000 litros de agua en un
fermentador de 15.000 litros. Después de que se esterilizó esta
solución, se añadieron 3.000 litros de una solución de glucosa
esterilizada a una concentración de 650 kg de glucosa por 3.000
litros de volumen. El pH inicial del medio era de 6,3, la
temperatura era de 28ºC, la aireación era de 0,5 a 1,0 VVM, la
contrapresión del recipiente fue fijada en 0,2 bares y la velocidad
de rotación de la agitación fue fijada en 120 cm por segundo antes
de inocular el recipiente con 300 litros de un inóculo de cultivo
de C. cohnii que había alcanzado una densidad celular de
aproximadamente 60 x 10^{6} células por ml, que es equivalente a
4 a 5 gramos de peso seco de biomasa por litro de cultivo en el
tanque del inóculo. Durante el curso de la fermentación, se añadió
un antiespumante de grado alimenticio, tal como Dow 1520, según
fuera necesario y se mantuvo el pH a 6,3 usando H_{2}SO_{4} 8 N
o NaOH 4 N según fuera necesario. Se mantuvo el nivel de oxígeno
disuelto en más del 20% de saturación del aire aumentando la
contrapresión y agitación del recipiente. Se necesitaron adiciones
adicionales de glucosa a las 93 horas y a las 111 horas para
mantener los niveles de glucosa por encima de 5 gramos por litro. A
las 119 horas, se enfrió el fermentador a 17ºC y se procesó el
caldo de fermentación a través de una centrífuga. Se recuperaron 608
kg de suspensión que contenían un 25% de sólidos. Se deshidrató la
suspensión por aspersión, produciendo aproximadamente 150 kg de
polvo de algas seco que contenían aproximadamente 30 a 40 kg de
aceite con un contenido en DHA del 40 al 45%.
Se extrajo el polvo seco de algas con hexano
usando equipo y procedimientos de extracción de aceites vegetales
estándar. Después de la eliminación del solvente, se desgomó el
aceite en bruto añadiendo agua a 50ºC. Se recogió el aceite
desgomado por centrifugación y se refinó mezclando con base cáustica
y ácido fosfórico a 55ºC durante una hora. Se recogió entonces el
aceite refinado y desgomado por centrifugación y se blanqueó
suavemente a 90ºC por adición de ácido cítrico y de arcilla
blanqueadora. La filtración de la arcilla blanqueadora produjo el
aceite blanqueado refinado (aceite RB) con un valor de peróxido de
menos de 5 mEq por kg. Se desodorizó el aceite RB por destilación
de trayecto corto a vacío elevado y el aceite RB desodorizado
resultante (aceite RBD) estuvo entonces listo para su
encapsulación, formulación en comprimidos o envío a granel. El
aceite resultante tenía un valor de peróxido de menos de 1 mEq por
kg, un contenido en ácidos grasos libres de menos del 0,05%, un
contenido en DHA del 45 al 47% y un número de yodo de
aproximadamente 200.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 2,5 gramos de NaCl, 5 gramos de
MgSO_{4} \cdot 7H_{2}O, 1 gramo de KCl, 0,1 gramos de
KH_{2}PO_{4}, 0,2 gramos de CaCO_{3}, 0,2 gramos de
(NH_{4})_{2}SO_{4} y 2,0 gramos de glutamato de sodio
en 1 litro de agua en un fermentador de tanque agitado de 1,7
litros. Después de esterilizar el tanque, se añadió
tiamina-B_{12} a una solución estéril que contenía
10 \mugramos de tiamina-HCl, 0,1 gramos de
NaHCO_{3} y 10 \mugramos de vitamina B_{12}, seguido de
adición de 150 ml de glucosa al 30% estéril y de 50 ml de extracto
de levadura al 10% estéril. Se ajustó el pH a 6,0, se ajustó el
burbujeo para eliminar impurezas a 1,0 VVM y se ajustó la agitación
a 300 rpm antes de la inoculación con 100 ml de un cultivo en matraz
con agitación de 5 días de Thraustochytrium aurum cultivado
en el mismo medio. Se recogió el cultivo después de 9 días para
obtener aproximadamente 4 gramos de peso seco de biomasa. El
contenido en DHA del lípido en la biomasa es del 10 al 15%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un fermentador de 80 litros (volumen total),
se combinaron 51 litros de agua corriente, 1,2 kg de glucosa, 240
gramos de extracto de levadura y 15 ml de antiespumante MAZU 210S®.
Se esterilizó el fermentador a 121ºC durante 45 minutos. Se
añadieron 5 litros adicionales de agua condensada durante el proceso
de esterilización. Se ajustó el pH a 6,2 y se añadió después
aproximadamente 1 litro de inóculo a una densidad celular de 5 a 10
gramos por litro de Pythium insidiosum (ATCC #28251). Se
ajustó la velocidad de agitación a 125 rpm que corresponden a una
velocidad periférica de 250 cm por segundo y se ajustó la velocidad
de aireación a 1 SCFM (pies cúbicos estándar por minuto). A las 24
horas de la operación se aumentó la velocidad de aireación a 3
SCFM. A las 28 horas se añadieron 2 litros adicionales de un jarabe
de glucosa al 50% en peso. A las 50 horas se recogió el
fermentador, dando como resultado un rendimiento de aproximadamente
2,2 kg de peso húmedo de biomasa, que eran aproximadamente 15
gramos de peso seco por litro de cultivo. Se exprimió la biomasa
recogida hasta obtener una torta de alto contenido en sólidos, que
comprende aproximadamente un 50% en sólidos, en un filtro de
succión antes de liofilizarse. Se trituró la biomasa desecada con un
mortero y su mano y se extrajo con 1 litro de hexano por 200 gramos
de biomasa seca a temperatura ambiente bajo agitación continua
durante 2 horas. Se filtró entones la mezcla y se evaporó el
filtrado, obteniéndose aproximadamente 5 a 6 gramos de aceite en
bruto por 100 gramos de biomasa seca. Se volvió a extraer la biomasa
con 1 litro de etanol por 20 gramos de biomasa seca durante 1 hora
a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 22 gramos adicionales de aceite en bruto por 100
gramos de biomasa seca. La segunda fracción era predominantemente
de fosfolípidos mientras que la primera fracción contenía una mezcla
de fosfolípidos y triglicéridos. Las fracciones combinadas
produjeron un aceite que contenía aproximadamente un 30 a un 35% de
ácido araquidónico y nada de EPA detectable.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llenó un fermentador de 7.500 litros con
4.500 litros de agua y se cargó con 225 kg de dextrosa, 27 kg de
eextracto de levaduras y 450 gramos de antiespumante (Dow 1520). Se
ajustó el pH a 5,0 y se estirilizó el medio durante 60 minutos a
121ºC. Después de esterilizar y de enfriar a 28ºC, se ajustó el pH a
5,5 con NaOH, se ajustó la aireación a 0,25 VVM, se fijó la
contrapresión a 20.000 pascales (0,2 bares), y se fijó la agitación
de las ruedas móviles A315 a una velocidad de 80 cm por segundo. Se
inoculó el cultivo con 180 litros de un cultivo de siembra de 20
horas de Mortierella alpina a 2,2 gramos por litro. Se dejó
que el pH fluctuara hasta las 37 horas del ciclo momento en el que
se controló a 6,5. Se aumentó la agitación a 110 cm por segundo a
las 26 horas durante el pico de demanda de oxígeno, pero se devolvió
a 80 cm por segundo a las 32 horas. A las 123 horas, se recogió el
tanque usando una centrífuga de cesta Bock equipada con una bolsa
de 40 micrones. Se secó entonces el material usando un desecador de
lecho fluido y se extrajo con hexano como en el Ejemplo 2. La
fermentación dio 17 kilogramos de un aceite en bruto con un
contenido en ARA del 45%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó aceite enriquecido en DHA preparado
según el Ejemplo 1 ó 2 para uso oral por encapsulación o por
formulación en comprimidos. Se prepararon cápsulas de gelatina
selladas transparentes de 1 gramo por cápsula por procedimientos
convencionales de fabricación. Se prepararon cápsulas de gelatina
marcadas con franjas que contenían un aceite o una mezcla de
aceites asignando 250 \mul de aceite en los fondos de las cápsulas
de gel usando un pipeteador múltiple de desplazamiento positivo.
Con este procedimiento se consiguió una precisión de peso de \pm
3-5%. Se pusieron entonces las partes superiores
sobre las cápsulas de gelatina y se ligaron con gelatina teñida
usando una máquina para ligar cápsulas. Alternativamente, se
llenaron los fondos de las cápsulas de gelatina con
carboximetilcelulosa y se pipetearon 120 \mul de aceite
directamente sobre este ligante, en el cual se absorbieron,
evitando cualquier fuga. Se pusieron las partes superiores sobre las
cápsulas de gelatina y se marcaron con franjas con gelatina teñida
usando una máquina para marcar cápsulas con franjas.
Alternativamente, se podría mezclar la carboximetilcelulosa con
aceite en una razón de tres partes de carboximetilcelulosa por una
parte de aceite en un recipiente aparte y prensarlos luego en
comprimidos usando una prensa de comprimidos.
Se repitió el proceso usando aceite enriquecido
en ARA producido según los Ejemplos 4 y 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procesaron aceites microbianos en bruto
producidos por microorganismos tales como aquellos descritos en los
Ejemplos 1, 2, 3, 4 y 5 usando procedimientos de procesamiento de
aceites vegetales convencionales. Se desgomó el aceite para
eliminar los fosfátidos mezclando con agua a 50ºC, eliminando luego
el agua y la mezcla de goma por centrifugación. Se refinó el aceite
para eliminar los ácidos grasos libres mezclando con base cáustica
seguido de ácido fosfórico a 55ºC, eliminando luego el agua y la
mezcla de ácidos grasos por centrifugación. Se blanqueó el aceite
microbiano procesado mezclándolo con ácido cítrico y arcilla
blanqueadora estándar a 90ºC antes de filtración para eliminar la
arcilla gastada y cualquier resto de partículas polares en el
aceite. En algunos casos se desodorizó el aceite usando una
destilación a alto vacío o un desodorizador de purificación por
vapor a contracorriente, dando como resultado la producción del
aceite final, refinado, blanqueado y desodorizado (aceite RBD). Las
especificaciones de los aceites que fluyeron a través de este
proceso dieron típicamente un valor de peróxido menor de 2 mEq por
kilogramo y un nivel de ácidos grasos libres menor del 0,05%. Estas
especificaciones son típicas para los aceites vegetales estándar y
los aceites microbianos son usados en este estado en lugar de
aceite vegetal en la preparación de margarina, mantecas para mezclar
con la masa, aliños que pueden ser manipulados con cuchara o aliños
líquidos o como componente oleoso de otros productos alimenticios
fabricados. Los aceites microbianos están altamente enriquecidos en
ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, en particular DHA y
ARA, y se diluyen en al menos una parte por diez partes de un aceite
convencional seleccionado para el producto particular que esté
siendo preparado. Para incorporación en productos de chocolate, se
diluye el aceite con manteca de cacao. Para uso como manteca de
pastelería o producto de panadería, se diluye el aceite con aceites
de coco o de palma. Para uso como aliño para ensaladas, se diluye el
aceite con aceites de ensalada estándar, tales como aceite de
canola, de soja, de cártamo o de maíz.
\vskip1.000000\baselineskip
Un paciente que presenta los síntomas de
enfermedad de Alzheimer se trata con aceite enriquecido en DHA de
C. cohni administrando 1 a 3 cápsulas que contienen 1 gramo
de aceite microbiano de una sola célula DHA, conteniendo DHA al
50%, por día. Los niveles séricos del paciente de DHA y
plasmalógenos se controlan rutinariamente durante el periodo de la
administración con el fin de determinar cuando se normalizan los
niveles de suero de estas dos sustancias. Se prefieren los niveles
de DHA séricos de dos veces lo normal en un estadounidense.
\newpage
Ejemplo de referencia
1
Se administraron a un paciente con un trastorno
peroxisómico 0,5 ml (500 mg) de aceite de DHA, directamente dentro
del dispositivo de alimentación para gastrostomía constituido por
Sustical (Ross Laboratories) una vez al día. El DHA del suero del
paciente y los niveles de plasmalógeno se controlaron rutinariamente
durante el periodo de administración. Dentro seis semanas de la
iniciación del tratamiento, los niveles de DHA del paciente se
incrementaron de 1,85 \mug/ml de plasma a 13,6 85 \mug/ml de
plasma. Los niveles normales son 19,0 \pm 6,4 \mug/ml.
Inesperadamente los niveles de plasmalógeno del paciente se
normalizan también. Con el tratamiento del aceite de DHA sólo, sin
embargo los niveles de suero ARA permanecieron relativamente sin
cambios a aproximadamente el 50% de los niveles normales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administraron a un paciente que sufre de una
forma de demencia senil cuyos niveles séricos de DHA y ARA están
disminuidos de 1 a 3 cápsulas de 1 gramo por día, cada una de las
cuales contiene aceites de DHA y de ARA en una relación de
aproximadamente 2:1 ARA frente a DHA y una dosis general de DHA de
500 mg por día y ARA de 1000 mg por día. Los lípidos séricos del
paciente se vuelven a probar en cuatro semanas. Si los niveles de
DHA y de ARA séricos son menos de cinco veces los niveles normales
(es decir, si el DHA sérico es menos de 100 \mug/mililitro de
plasma y el ARA sérico es menos de 500 \mug/mililitro de plasma) y
los síntomas persisten, el paciente permanecería en el mismo
régimen de dosificación hasta que DHA y ARA séricos alcancen los
niveles deseados y/o se alivien los síntomas. La dosis puede
disminuirse hasta que los síntomas aparezcan una vez de nuevo o
hasta que los niveles de ARA y DHA de suero estén en el intervalo
normal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se administran a un paciente con esquizofrenia 1
a 9 cápsulas de un gramo por día, cada una de las cuales contiene
un equilibrio de aceites de DHA y ARA proporcionando una relación de
ARA/DHA de aproximadamente 2:1 y una dosis general de DHA de 1000
mg/día y ARA de 2000 mg/día. Los lípidos séricos del paciente se
vuelven a examinar en cuatro semanas. Si los niveles séricos de DHA
y ARA son menos de cinco veces los niveles normales (es decir, DHA
menos de 100 \mug/mililitro de plasma y ARA menos de 500
\mug/mililitro de plasma) y los síntomas persisten el paciente
debería permanecer en el mismo régimen de dosificación hasta que se
alcancen los niveles deseados o se alivien los síntomas. Una vez se
calman los síntomas de la neuropatía a la dosis dada, la dosis de
mantenimiento puede valorarse a la baja hasta que los síntomas
aparezcan de nuevo o hasta que los niveles de ARA o de DHA en suero
están en el intervalo normal.
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles de plomo en sangre mayores de 10
\mug por decilitro se consideran "neurológicamente
significativos" por los Centros para Prevención y Control de
Enfermedades de los Estados Unidos. Se administraron
1-3 cápsulas de un gramo por día a los pacientes
que se sometieron a prueba y se encontró que tenían niveles de plomo
en sangre en exceso de 10 \mug por decilitro, cada una de las
cuales contiene un equilibrio de aceites de DHA y de ARA
proporcionando una relación ARA/DHA de aproximadamente 2:1 y una
dosis general de DHA de 250 mg/día y de ARA de 500 mg/día. Se
vuelven a examinar en cuatro semanas los niveles de plomo séricos,
los niveles de ácidos grasos plasmáticos y los niveles de
plasmalógeno plasmáticos del paciente. Si los niveles de DHA y ARA
séricos son menos de cinco veces los niveles normales (es decir, DHA
menos de 100 \mug/mililitro de plasma y ARA menos de 500
\mug/mililitro de plasma) y los síntomas o los niveles de plomo
elevados persisten, el paciente permanecería en el mismo régimen de
dosificación hasta que los niveles de ácidos grasos deseados se
logran y/o se alivian los síntomas. Una vez los niveles de ARA y DHA
son mayores de cinco veces el nivel normal después deberían
reducirse los niveles de dosificación. Si los síntomas de la
neuropatía se calman o los niveles de plomo séricos se reducen a la
dosis dada, después la dosis de mantenimiento puede valorarse a la
baja hasta que los síntomas aparezcan una vez de nuevo o hasta que
los niveles séricos de ARA y DHA estén en el intervalo normal.
Claims (9)
1. Uso de una composición que comprende ácido
docosaenoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA), en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento, alivio o prevención de los
síntomas de un achaque seleccionado de demencia senil y enfermedad
de Alzheimer, caracterizado en que la composición está
sustancialmente libre de ácido eicosapentaenoico (EPA) tal que la
relación de ARA frente a EPA en la composición es al menos 5:1 y en
la que el DHA se suministra como un aceite microbiano que contiene
DHA y/o el ARA se suministra como un aceite microbiano que contiene
ARA, en la que el aceite microbiano que contiene DNA se produce por
un microorganismo que es una especie de Cryptheconidium,
Thraustochytrium o Schizochytrium y el aceite microbiano
que contiene ARA se produce por un microorganismo que es una especie
de Porphyridium, Ochromonas, Mucor, Phythium o
Mortierella.
2. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que el aceite microbiano que contiene DHA
comprende al menos DHA al 20% en peso y el aceite microbiano que
contiene ARA comprende al menos ARA al 10% en peso.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que
el aceite microbiano que contiene DHA comprende al menos DHA al 40%
en peso.
4. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que el aceite microbiano que contiene DHA se
administra a una concentración de dosificación de 50 a 5000
miligramos de DHA por día.
5. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que el aceite microbiano que contiene DHA y el
aceite microbiano que contiene ARA se administran a una
concentración de dosificación de 50 a 5000 miligramos de DHA por día
y de 50 a 5000 miligramos de ARA por día.
6. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que dicha composición se administra oralmente.
7. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que dicha composición se administra en una
cápsula, un comprimido o una emulsión.
8. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que dicha composición se administra como un
complemento de un suplemento dietético, preferiblemente una cápsula
vitamínica o un sustituto del alimento.
9. Una composición que comprende un ácido
docosaenóico (DHA) y un ácido araquidónico (ARA) para usar en el
tratamiento, alivio o prevención de los síntomas de un achaque
seleccionado de demencia senil y enfermedad de Alzheimer,
caracterizada en que la composición está sustancialmente
libre de ácido eicosapentaenoico (EPA) tal que la relación de ARA
frente a EPA en la composición es al menos 5:1 y en la que el DHA se
suministra como un aceite microbiano que contiene DHA y/o el ARA se
suministra como un aceite microbiano que contiene ARA, en la que el
aceite microbiano que contiene DHA se produce por un microorganismo
que es una especie de Cryptheconidium, Thraustochytrium o
Schizochytrium y el aceite microbiano que contiene ARA se
produce por un microorganismo que es una especie de Porphyridium,
Ochromonas, Mucor, Phythium o Mortierella.
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