ES2328399T3

ES2328399T3 - Formulaciones de acido lipoico y el ester bencilico de acido hialuronico en los campos farmaceutico y cosmetico.

Info

Publication number: ES2328399T3
Application number: ES06743042T
Authority: ES
Inventors: Carlo Soranzo; Doriana Senigaglia; Davide Bellini
Original assignee: Fidia Advanced Biopolymers SRL
Current assignee: Anika Therapeutics SRL
Priority date: 2005-06-01
Filing date: 2006-05-24
Publication date: 2009-11-12
Anticipated expiration: 2026-05-24
Also published as: PT1890692E; PL1890692T3; WO2006128618A1; CA2610305C; EP1890692A1; ITPD20050168A1; DE602006007995D1; SI1890692T1; CA2610305A1; US8349355B2; US20090304758A1; DK1890692T3; EP1890692B1

Abstract

Composiciones tópicas, sistémicas, intradérmicas o subcutáneas que comprenden ácido lipoico y el éster bencílico de ácido hialurónico con un grado de esterificación que oscila entre el 75 y el 100%.

Description

Formulaciones de ácido lipoico y el éster bencílico de ácido hialurónico en los campos farmacéutico y cosmético.

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones novedosas que comprenden ácido lipoico y el éster bencílico de ácido hialurónico con un grado de esterificación que oscila entre el 75 y el 100% para su uso en la reparación de úlceras crónicas, la regeneración de piel dañada, la prevención del envejecimiento de la piel y, cuando se administran por vía sistémica, para tratar neuropatías periféricas e intoxicaciones por agentes químicos y/o biológicos.

Campo de la invención

El ácido lipoico, también conocido como ácido \alpha-lipoico o ácido tióctico, es una molécula producida fisiológicamente por el cuerpo humano, en el que desempeña un papel como cofactor en importantes reacciones enzimáticas en diversos procesos metabólicos, incluyendo el ciclo de Krebs. Debido a su estructura química, el ácido lipoico es propenso a reacciones de oxidación-reducción, dando lugar a su forma reducida de ácido dihidrolipoico. También puede actuar como portador para electrones o grupos acetilo u otros acilos. El ácido lipoico tiene algunas características especiales que lo hacen no sólo extraordinariamente eficaz como antioxidante sino también absolutamente indispensable para el cuerpo humano en la lucha contra el daño asociado con la formación de radicales libres. Estas características son:

: alta absorbabilidad: al ser una molécula relativamente pequeña, se absorbe y se transporta fácilmente a través de las membranas celulares;

: versatilidad: al ser soluble tanto en agua como en lípidos, sigue siendo activo tanto en compartimentos celulares acuosos (citoplasma, fluidos extracelulares) como en compartimentos lipídicos (membranas celulares);

: potencial oxidante: la actividad oxidante se ejerce mediante las formas tanto reducida (ácido dihidrolipoico) como oxidada;

: actividad de amplio espectro: es activo frente a numerosas especies de radicales, tales como superóxidos, hidroperóxidos, radicales de tipo peroxilo, hidroxilo y peroxinítrico. Tanto el ácido lipoico como el ácido dihidrolipoico son también quelantes de hierro, cobre y otros metales de transición responsables de los estados de estrés oxidativo (Scott B et al., Free Rad Res, 1994, 20:119-133).

Debido a estas propiedades (véase también: Reed LJ, Adv Enzymol, 1957, 18:319) el ácido lipoico actúa en numerosos compartimentos del organismo humano, potenciando, por ejemplo, la regeneración de otros antioxidantes, tales como la vitamina C e indirectamente la vitamina E, mejorando el transporte de glucosa dentro de las células mientras aumenta la eficacia de la insulina (Jacob S et al., Diabetes, 1996, 45:1024-1029), protegiendo los nervios frente al daño de diversas maneras (protegiéndolos frente a los radicales libres, aumentando su velocidad de conducción y la producción de neuropéptido Y con un consecuente efecto antiálgico), estimulando la reactividad de las células hepáticas dañadas por toxinas fúngicas, aumentando notablemente los procesos de cicatrización de heridas en piel dañada por estados que implican radicales libres (enfermedades autoinmunitarias, dermatitis irritativa, atópica, de contacto y alérgica, trastornos inflamatorios, heridas, úlceras, envejecimiento y/o fotoenvejecimiento).

Se ha demostrado que el ácido lipoico administrado por vía o bien oral o bien parenteral es eficaz en la protección de la piel frente a la inflamación (Fuchs J et al., Skin Pharmacol, 1994:278-284) y en la mejora de la cicatrización de heridas (Di Mezza F., Arch Ital Sci Farmacol, 1961, 11:339-340). La bibliografía de patentes también contiene descripciones de métodos para tratar piel dañada usando ácido lipoico y los derivados del mismo en asociación con otros principios activos (documento EP 863744) formulados en vehículos usados comúnmente en dermatología y/o cosmética; la bibliografía científica contiene informes del uso de una crema a base de ácido lipoico que mejora decididamente el aspecto de piel dañada por fotoenvejecimiento (Beitner H., Br J Dermatol, 2003, 149:841-849).

La presente invención se refiere a formulaciones novedosas de ácido lipoico asociado con un polisacárido que mejora notablemente su rendimiento en cuanto a la homogeneidad de distribución y, gracias a sus características peculiares, actúa sinérgicamente con el ácido lipoico, potenciando sus efectos antioxidantes, antiinflamatorios, de eliminación de radicales libres y de cicatrización de heridas. Por tanto, se superan las limitaciones del estado de la técnica actual, en el que el ácido lipoico se transporta simplemente en vehículos farmacéuticos/cosméticos. Según la invención, el polisacárido asociado con el ácido lipoico es el ácido hialurónico (AH), conocido por su capacidad para actuar como sistema de administración para la liberación de sustancias farmacológica y/o biológicamente activas que han de administrarse por vía tópica (documento EP 197718); el ácido hialurónico también ejerce una acción antiinflamatoria inhibiendo la actividad de citocinas inflamatorias tales como la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF).

El AH es un heteropolisacárido compuesto por residuos alternos de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina. Es un polímero de cadena lineal con un peso molecular que varía entre 50.000 y 13 x 10^{6} Da, según la fuente de la que se obtenga y los métodos usados para prepararlo. El HA está omnipresente en la naturaleza (por ejemplo en los geles pericelulares, la sustancia fundamental del tejido conjuntivo en organismos vertebrados, en el líquido sinovial de las articulaciones, el humor vítreo, el cordón umbilical) y ejerce numerosas funciones importantes en el organismo biológico. Actúa como soporte mecánico para las células de muchos tejidos, tales como la piel, los tendones, los músculos y el cartílago, y por medio de su receptor de membrana CD44, modula muchos procesos implicados en la fisiología y biología celulares, tales como la proliferación, migración y diferenciación celulares, y la angiogénesis. También se ha demostrado que el AH desempeña un papel fundamental en el proceso de reparación tisular, tanto desde un punto de vista estructural (en la organización de la matriz extracelular y en la regulación de su hidratación) como como estimulador de una amplia serie de procesos en los que interviene o bien directa o bien indirectamente (formación de coágulos, actividad fagocitaria, proliferación de fibroblastos, neovascularización, reepitelialización, etc.) (Weigel P. et al., J Theoretical Biol, 1986: 219-234; Abatangelo G. et al., J Surg Res, 1983, 35: 410-416; Goa K. et al., Drugs, 1994, 47:536-566). El ácido hialurónico se ha modificado químicamente con el fin de mejorar sus características mecánicas, sin alterar sin embargo sus propiedades biológicas de biocompatibilidad y biodegradabilidad, proporcionando:

: AH salificado con bases orgánicas y/o inorgánicas (documento EP 138572 B1);

: HYAFF®: ésteres de AH con alcoholes alifáticos, aralifáticos, cicloalifáticos; aromáticos, cíclicos y heterocíclicos, con un grado de esterificación que puede variar según el tipo y la longitud del alcohol usado, preferiblemente entre el 0,1 y el 100%, mientras que el porcentaje restante de AH no esterificado puede salificarse con bases orgánicas y/o inorgánicas (documento EP 216453 B1);

: HYADD^{TM}: amidas de AH con aminas alifáticas, aralifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, cíclicas y heterocíclicas, con un grado de amidación de entre el 0,1 y el 50%, mientras que el porcentaje restante de AH que no se ha amidado puede salificarse con bases orgánicas y/o inorgánicas (documento EP 1095064 B1);

: derivados O-sulfatados de AH de hasta el 4º grado de sulfatación (documento EP 702699 B1);

: ACP®: ésteres internos de AH con un grado de esterificación que no supera el 20%, preferiblemente entre el 0,05 y el 10% de esterificación, mientras que el porcentaje restante de AH que no se ha esterificado puede salificarse con bases orgánicas y/o inorgánicas (documento EP 341745 B1);

: productos desacetilados de AH: derivan de la desacetilación de la fracción de N-acetil-glucosamina con un grado de desacetilación preferido de entre el 0,1 y el 30%, mientras que todos los grupos carboxilo del AH pueden salificarse con bases orgánicas y/o inorgánicas (documento EP 1313772 B1);

: HYOXX^{TM}: derivados percaboxilados de AH obtenidos oxidando el hidroxilo primario de la fracción de N-acetil-glucosamina con un grado de percarboxilación de entre el 0,1 y el 100%, y preferiblemente entre el 25 y el 75%. Todos los grupos carboxilo del AH pueden salificarse con bases orgánicas y/o inorgánicas (documento EP 1339753).

También se conoce el uso de derivados de AH en la formación de fibras (documento EP 618817) que, cuando se tratan para dar un material textil no tejido, constituyen una matriz tridimensional que puede usarse en el campo de la dermatología.

El ácido hialurónico usado en la presente invención puede obtenerse a partir de cualquier fuente, por ejemplo mediante la extracción a partir de crestas de gallo (documento EP 138572), mediante fermentación (documento EP 716688) o mediante medios tecnológicos, y puede tener un peso molecular que oscila entre 400 y 3x10^{6} Da.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones de ácido lipoico asociado con el éster bencílico de ácido hialurónico con un grado de esterificación que oscila entre el 75 y el 100% que va a usarse sustancialmente para el tratamiento tópico de todos los estados de la piel caracterizados por estrés oxidativo y la presencia masiva de radicales libres, tales como enfermedades autoinmunitarias, o dermatitis irritativa, atópica, de contacto o alérgica, estados inflamatorios, heridas o úlceras. Las formulaciones de la presente invención también son adecuadas para el tratamiento dermocosmético de los signos de envejecimiento y fotoenvejecimiento de la piel. En la presente invención, el ácido lipoico usado a concentraciones que oscilan entre el 0,5 y el 15%, y preferiblemente entre el 1 y el 10%, se ha asociado satisfactoriamente con derivados de ácido hialurónico obtenidos por modificación química mediante la esterificación con alcoholes de las series alifática, aralifática, cicloalifática, aromática, cíclica y heterocíclica (HYAFF®).

Los derivados obtenidos tal como se describe en el presente documento mantienen las propiedades biológicas de biocompatibilidad y biodegradabilidad de la molécula de partida, pero proporcionan un mejor rendimiento mecánico, con una mejor bioadhesividad, una liberación controlada del ácido lipoico y un tiempo de residencia de la asociación final de AH/ácido lipoico que potencia significativamente todas las propiedades fisicoquímicas, biológicas y farmacológicas tanto del ácido hialurónico como del ácido lipoico.

Gracias a sus características especiales, las formulaciones descritas en el presente documento pueden usarse también para administración sistémica y/o locorregional, por ejemplo en el tratamiento de intoxicación por agentes químicos y/o biológicos y en neuropatías periféricas. De los diversos estados que pueden beneficiarse de la administración tópica de las formulaciones descritas en el presente documento, son particularmente importantes las ulceras varicosas. Las úlceras varicosas de las extremidades inferiores tienen un impacto social considerable debido a su incidencia en la población (aproximadamente el 1%) y la lenta velocidad de curación. Generalmente, la reparación de úlceras crónicas se ve impedida gravemente por el efecto desregulador de la inflamación crónica sobre los procesos tanto de reparación fisiológica como de cascada de citocinas. En particular, las úlceras varicosas se caracterizan por la sobreexpresión de metaloproteasa (MMP) que, junto con la desaparición de sus inhibidores tisulares fisiológicos, determinan una excesiva proteólisis de la matriz extracelular (ECM). Tal proteólisis patológica está determinada por la presencia, en los tejidos que rodean la úlcera, de una cantidad considerable de hierro que induce la formación de radicales libres y el reclutamiento de macrófagos que experimentan estrés oxidativo como resultado de una excesiva fagocitosis del metal. La abundancia de hiero activa la expresión de MMP tal como se describió anteriormente, y la actividad de MMP se amplifica adicionalmente mediante la retroalimentación establecida por los propios productos de degradación de la ECM. El problema de la curación de úlceras varicosas se soluciona por tanto mediante las formulaciones que son el objeto de la presente invención, constituidas por ácido lipoico y ácido hialurónico y/o los derivados del mismo. El ácido lipoico, que es un antioxidante y quelante de hierro, capta los radicales libres, especialmente el hierro, de los tejidos circundantes a la úlcera, obstaculizando la acción de MMP y favoreciendo así la formación de ECM. El ácido lipoico se ve ayudado en esto por la presencia de ácido hialurónico y/o los derivados del mismo. De los numerosos derivados, es particularmente útil para este tipo de aplicación el éster bencílico de ácido hialurónico (HYAFF®-11) en el que el porcentaje de esterificación oscila desde el 0,1 hasta el 100%, preferiblemente entre el 50 y el 100% y todavía más preferiblemente entre el 75 y el 100%. Tratado en forma de un material textil no tejido, forma una almohadilla blanda que puede adaptarse para ajustarse a la forma y el tamaño de la úlcera, y es también bioadhesivo. Su contenido en ácido hialurónico es activo a diversos niveles:

\bullet: crea un entorno húmedo que favorece la cicatrización de heridas

\bullet: contribuye a la formación y organización de la matriz extracelular

\bullet: combate la inflamación de tejido oponiéndose a la actividad de la IL-1 y otras citocinas inflamatorias

\bullet: favorece la proliferación de fibroblastos, neovascularización, reepitelialización y, por tanto, la reparación de tejido dañado

\bullet: garantiza una distribución uniforme de ácido lipoico.

La acción sinérgica de las formulaciones de la presente invención provoca una curación más rápida, más eficaz, de la úlcera que la que puede conseguirse con los apósitos disponibles hasta la fecha. Por tanto se abren nuevas posibilidades terapéuticas que van más allá del estado de la técnica actual.

Se consiguen resultados similares usando, según el tipo de lesión que vaya a tratarse, ácido hialurónico y/o los derivados del mismo en forma de un gel, crema, pomada, loción, suspensión para uso intradérmico/subcutáneo (incluyendo cargas) para el tratamiento de trastornos de la piel tales como dermatitis de diversos tipos y enfermedades autoinmunitarias, para la prevención y la cura dermocosmética de los signos de envejecimiento y fotoenvejecimiento y para todas las manifestaciones de la piel caracterizadas por una presencia no fisiológica de radicales libres y alteraciones en el equilibrio de oxidación-reducción. En tales situaciones se potencian y amplifican el efecto antioxidante y el efecto de eliminación de radicales libres del ácido lipoico por la presencia de AH y/o los derivados del mismo. Además, el ácido hialurónico garantiza una distribución uniforme de ácido lipoico dentro de la formulación, garantizando así su liberación constante y continua una vez administrado.

Por tanto, la invención también se refiere a formulaciones de ácido lipoico asociado con el éster bencílico de ácido hialurónico con un grado de esterificación que oscila entre el 75 y el 100% para la administración sistémica tal como las vías oral, rectal, locorregional, por inyección (intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal), para su uso en el tratamiento de otros trastornos que se benefician de la eliminación de radicales libres, tales como intoxicación por agentes químicos y/o biológicos: además de los efectos descritos previamente, el AH, capturado rápidamente por las células hepáticas, permite que el ácido lipoico actúe específicamente sobre las células hepáticas interaccionando con su receptor de membrana CD44, estimulando así su regeneración; neuropatías periféricas: el AH contribuye significativamente a un perfil de liberación suave, constante y continua.

Con fines puramente descriptivos, y sin estar limitada por los mismos, la presente invención se da a conocer con más detalle en los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Preparación de una formulación constituida por un material textil no tejido de HYAFF® 11-p75 impregnado con ácido lipoico

Se empapa un material textil no tejido de HYAFF® 11-p75 que mide 10 X 10 cm con una disolución al 5% de ácido lipoico en etanol absoluto. El tratamiento implica dejar el material textil no tejido en la disolución en etanol de ácido lipoico durante 3 minutos. Al final de este tiempo, se desecha el líquido en exceso y se seca el material textil no tejido eliminando el disolvente residual mediante extracción a vacío sobre una placa calefactora calentada hasta 30ºC. Entonces se analiza el producto para determinar la cantidad de ácido lipoico que ha absorbido el material textil no tejido, que debería estar entre 100 y 200 mg para cada pieza que mida 10 X 10 cm.

Los ejemplos 2-8 no son parte de la invención.

Ejemplo 2

Preparación de una formulación constituida por un derivado percaboxilado de ácido hialurónico (HYOXX^{TM}) y ácido lipoico

Se solubiliza el derivado percaboxilado en DMF (dimetilformamida) a una concentración de 80-120 mg/ml y se coagula en una disolución constituida por ácido lipoico al 2% en etanol absoluto. Este tratamiento permite que el derivado percaboxilado absorba el ácido lipoico. Se seca el producto, en forma de película, a vacío sobre una placa calefactora calentada hasta 30ºC y se analiza para determinar la cantidad de ácido lipoico que contiene, que debería estar entre 100 y 200 mg para cada pieza que mida 10 X 10 cm.

Ejemplo 3

Preparación de una formulación que contiene ácido hialurónico sulfatado con un grado de sulfatación de 3 y ácido lipoico

Se solubilizan 5 gramos de ácido hialurónico sulfatado con un grado de sulfatación de 3 (7,05 milimoles) y un peso molecular medio de 200 kDa en 50 ml de agua. Se agita vigorosamente la disolución con un agitador magnético mientras se añade lentamente una disolución de ácido lipoico al 1% en etanol, preparada disolviendo 500 mg de ácido lipoico en 50 ml de etanol al 96%.

Se liofiliza la emulsión resultante.

Se analiza el producto así obtenido para determinar la cantidad de ácido lipoico contenida en el producto liofilizado, que debería estar entre 80 y 100 mg de ácido lipoico por gramo de derivado sulfatado.

Ejemplo 4

Preparación de una formulación que contiene un derivado de amida de ácido hialurónico con dodecilamina y ácido lipoico

Se solubilizan 2 gramos de dodecilamida de ácido hialurónico (HYADD^{TM}-3) al 5% (4,88 milimoles) con un peso molecular medio de 200 kDa en 100 ml de agua. Se agita vigorosamente la disolución con un agitador magnético mientras se añade lentamente una disolución de ácido lipoico al 20% en etanol al 96%, preparada disolviendo 200 mg de ácido lipoico en 1 ml de etanol al 96%. Se transfiere la emulsión resultante a una jeringuilla de vidrio de 2 ml y se esteriliza por vapor. Se obtiene así un apósito tópico en forma de gel estéril que comprende un derivado de amida que contiene un 10% de ácido lipoico. Se analiza el producto para determinar la cantidad de ácido lipoico contenida en el gel, que debería estar entre 80 y 100 mg de ácido lipoico por gramo de derivado de amida de ácido hialurónico.

Ejemplo 5

Preparación de una formulación que contiene un derivado de amida de ácido hialurónico con hexadecilamina y ácido lipoico

Se solubilizan 2 gramos de hexadecilamida de ácido hialurónico (HYADD^{TM}-4) al 3% (4,90 milimoles) con un peso molecular medio de 500 kDa en 100 ml de agua. Se agita vigorosamente la disolución con un agitador magnético mientras se añade lentamente una disolución de ácido lipoico al 10% en etanol al 96%, preparada disolviendo 100 mg de ácido lipoico en 1 ml de etanol al 96%. Se transfiere la emulsión resultante a una jeringuilla de vidrio de 2 ml y se esteriliza por vapor. Se obtiene así un apósito tópico en forma de un gel estéril que comprende un derivado de amida de ácido hialurónico que contiene un 5% de ácido lipoico. Se analiza el producto para determinar la cantidad de ácido lipoico contenida en el gel, que debería estar entre 40 y 50 mg de ácido lipoico por gramo de derivado de amida de ácido hialurónico.

Ejemplo 6

Preparación de una formulación que contiene un derivado autorreticulado de ácido hialurónico (ACP®) y ácido lipoico

Se solubiliza 1 gramo de ácido hialurónico reticulado hasta un grado del 10% (2,52 milimoles) con un peso molecular medio de 200 kDa en 100 ml de agua. Se agita vigorosamente la disolución con un agitador magnético mientras se añade lentamente una disolución de ácido lipoico al 10% en etanol al 96%, preparada disolviendo 100 miligramos de ácido lipoico en 1 ml de etanol al 96%. Se transfiere la emulsión resultante a una jeringuilla de vidrio de 2 ml y se esteriliza por vapor. Se obtiene así un apósito tópico en forma de gel estéril que comprende un derivado autorreticulado de ácido hialurónico que contiene un 10% de ácido lipoico.

Se analiza el producto para determinar la cantidad de ácido lipoico contenida en el gel, que debería estar entre 80 y 100 mg de ácido lipoico por gramo de derivado reticulado de ácido hialurónico.

Ejemplo 7

Preparación de una formulación que contiene una mezcla de sal de sodio de ácido hialurónico y ácido lipoico

Una jeringuilla precargada de 2 ml contiene:

-: 15 mg de sal de sodio de ácido hialurónico (PM 500 kDa)

-: 5 mg de ácido lipoico

-: 17 mg de cloruro de sodio

-: 0,1 mg de fosfato de sodio monobásico dihidratado

-: 1,2 mg de fosfato de sodio dibásico dodecahidratado

-: 2 ml de agua para inyección

La suspensión resultante es adecuada para inyección y se envasa en jeringuillas precargadas y se esteriliza por vapor.

Ejemplo 8

Preparación de una formulación que contiene una mezcla que comprende ácido hialurónico autorreticulado y ácido lipoico

Una jeringuilla precargada de 2 ml contiene:

-: 15 mg de ácido hialurónico autorreticulado (ACP®)

-: 5 mg de ácido lipoico

-: 17 mg de cloruro de sodio

-: 0,1 mg de fosfato de sodio monobásico dihidratado

-: 1,2 mg de fosfato de sodio dibásico dodecahidratado

-: 2 ml de agua para inyección

Claims

1. Composiciones tópicas, sistémicas, intradérmicas o subcutáneas que comprenden ácido lipoico y el éster bencílico de ácido hialurónico con un grado de esterificación que oscila entre el 75 y el 100%.

2. Composiciones según la reivindicación 1, en las que el porcentaje de ácido lipoico varía entre el 0,5 y el 15%.

3. Composiciones según la reivindicación 2, en las que el porcentaje de ácido lipoico varía entre el 1 y el 10%.

4. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de material textil no tejido, crema, gel, loción, pomada, suspensión para inyección.

5. Composiciones según la reivindicación 4, en forma de material textil no tejido.

6. Uso de una combinación de ácido lipoico y de éster bencílico de ácido hialurónico con un grado de esterificación que oscila entre el 75 y el 100% para la preparación de composiciones para el tratamiento de lesiones de la piel.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que las lesiones de la piel son úlceras crónicas, heridas, inflamación de la piel, trastornos autoinmunitarios, dermatitis irritativa, atópica o de contacto, signos de envejecimiento y fotoenvejecimiento.

8. Uso según la reivindicación 7, para el tratamiento tópico de úlceras crónicas.

9. Uso según la reivindicación 7, para el tratamiento intradérmico/subcutáneo de los signos de envejecimiento y fotoenvejecimiento.

10. Uso de una combinación de ácido lipoico y de éster bencílico de ácido hialurónico con un grado de esterificación que oscila entre el 75 y el 100% para la preparación de composiciones para el tratamiento de intoxicación por agentes químicos y/o biológicos.

11. Uso de una combinación de ácido lipoico y éster bencílico de ácido hialurónico con un grado de esterificación que oscila entre el 75 y el 100% para la preparación de composiciones para el tratamiento de neuropatías periféricas.

12. Procedimiento para la preparación de las composiciones según la reivindicación 5, que implica:

-: preparar una disolución en etanol de ácido lipoico

-: empapar en dicha disolución un material textil no tejido compuesto por el éster bencílico de ácido hialurónico

-: secar el material textil no tejido mediante extracción a vacío sobre una placa calefactora.