ES2326397T3 - Metodo y aparato para determinar autofluorescencia en los tejidos de la piel. - Google Patents
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Abstract
Método para determinar un valor de autoflorescencia de tejidos de la piel clínicamente sanos (7) de un paciente, que comprende: irradiar material de dicho tejido de la piel (7) con una radiación de excitación electromagnética; medir la magnitud de radiación fluorescente electromagnética emitida por dicho material (7) como respuesta a dicha irradiación; y generar, como respuesta a dicha magnitud medida de radiación fluorescente, una señal que representa un valor de autoflorescencia determinado para el paciente correspondiente; en el que dichos tejidos de la piel (7) son tejidos de piel intactos (7) in vivo de los que se irradia una superficie de manera no invasiva y simultáneamente en su totalidad, de manera que la radiación fluorescente emitida como respuesta a dicha irradiación es recibida simultáneamente desde diferentes partes de la superficie de la piel (23), caracterizado porque el área superficial de la piel (23) dentro de la superficie de la piel que es irradiada de la que se recibe radiación fluorescente es como mínimo de 0,1 cm 2 .
Description
Método y aparato para determinar
autofluorescencia en los tejidos de la piel.
La presente invención se refiere a un método y
aparato para determinar un valor de autofluorescencia de tejidos de
la piel clínicamente sanos. Se supone que la autofluorescencia de
los tejidos de la piel clínicamente sanos puede servir como
indicador de contenido de AGE en los tejidos del paciente. Esto
comporta la medición de la extensión en la cual una parte de los
tejidos muestra fluorescencia cuando tiene lugar excitación con luz
y/o radiación en una longitud de onda próxima a la zona visible.
Ciertos estudios han demostrado que existe
relación entre la aparición de complicaciones en pacientes de
diabetes mellitus y la magnitud de la fluorescencia natural o
autofluorescencia de las lentes de los ojos y de las biopsias de la
piel. Se hace referencia, por ejemplo, a Sell. D.R. y otros,
Pentosidine formation in skin correlates with severity of
complications in individuals with long-standing IDDM
("la formación de pentosidina en la piel se relaciona con la
gravedad de complicaciones en individuos con IDDM de larga
duración"), Diabetes 1992; 41:1286-92.
De acuerdo con los conocimientos actuales, esta
relación se atribuye a la presencia de los llamados AGE (advanced
glycation/glycosylation end products) ("productos finales
avanzados de glicado/glicosilado"), tales como la pentosidina.
En pacientes con diabetes mellitus, el nivel de AGE en la piel se
demuestra que se correlaciona de manera precisa con una nefropatía
preclínica y principio de retinopatía. Los AGE son sustancias que se
originan de reacciones irreversibles de glicoxidación de la glucosa
con grupos aminoácidos de las proteínas. Un ejemplo es la
pentosidina a la que se hace referencia, que consiste en
reticulación entre lisina y arginina. La formación de productos de
glicado irreversible sobre las proteínas puede interferir la función
de dichas proteínas. La formación de AGE sobre el colágeno de la
pared de los vasos puede conducir a cambios estructurales tales
como vasos sanguíneos menos elásticos. Especialmente para proteínas
estructurales de larga vida, tales como colágeno y elastina, es
importante que la formación de los AGE tenga lugar lentamente.
El nivel de AGE aumenta con la edad, pero en
personas sanas este incremento es considerablemente menor que en
pacientes afectados de diabetes mellitus.
Un método tal como se indica en la parte
introductoria de la reivindicación 1 es conocido por Marek, H. y
otros, Increased Collagen-Linked Fluorescence in
Skin of Young Patients With Type I Diabetes Mellitus ("Incremento
de fluorescencia relacionada con colágeno en la piel de pacientes
jóvenes con diabetes mellitus de tipo I"), Diabetes 1990;
5:468-472. En dicho estudio se determina la
autofluorescencia ex vivo excitando preparados en suspensión
obtenidos de material de un tejido de la piel por biopsia. Al medir
la fluorescencia natural de dicho material de la piel, el nivel de
AGE en la persona a examinar puede ser determinado, por lo menos,
de manera supuesta, y es posible realizar predicciones con respecto
a las probabilidades de complicaciones en la diabetes.
En este método conocido, por incisión con
anestesia local, se realiza una biopsia de piel clínicamente normal
de las nalgas. Las biopsias son congeladas hasta que se analizan.
Antes del análisis, las muestras de piel son descongeladas y se
retira la grasa subcutánea de las muestras de la piel. El tejido
residual es lavado en una solución salina 0,15 M, secado con papel
de filtro y pesado. Después de ello, las muestras seleccionadas son
sometidas a homogeneización, lavado y extracción de lípidos. La
autofluorescencia de la suspensión obtenida de este modo del
material de tejidos es medida. Para ello, se ha descrito también con
anterioridad que los niveles de AGE en el material de tejidos de
biopsias de la piel se puede determinar de formas distintas a la
medición de la autofluorescencia.
Los inconvenientes del método de determinación
de autofluorescencia son que es necesario hacer biopsias de la piel
del paciente, que el proceso del material de la piel para medir la
autofluorescencia es laborioso y consume mucho tiempo, y que
transcurre un largo período de tiempo entre el momento en el que se
realiza la biopsia y el momento en el que los resultados de
medición se encuentran disponibles, de manera que estos resultados
no pueden ser comunicados directamente al paciente, que requiere una
comunicación separada a estos efectos.
El objeto de la presente invención consiste en
dar a conocer una solución que posibilita la medición de manera
simple de la autofluorescencia de los tejidos de la piel de
pacientes, de manera que, a pesar de ello, se consigue un resultado
de medición suficientemente fiable.
El método y aparato según las reivindicaciones 1
y 16 son conocidos por el documento
US-A-5601079.
Para conseguir el objetivo antes mencionado, la
invención da a conocer un método de acuerdo con la reivindicación 1.
La invención da a conocer además un aparato según la reivindicación
16, que es específicamente adecuado para llevar a cabo el método
propuesto.
Al irradiar una parte de los tejidos de la piel
in vivo y llevar a cabo la irradiación de manera no invasiva,
se obtiene una medición de la autofluorescencia de los tejidos de
la piel que puede servir como medición del contenido de AGE (y
posiblemente también para otra explicación potencial subyacente de
la relación entre autofluorescencia y diabetes mellitus u otros
posibles desórdenes tales como deficiencia renal o hepática), sin
requerir la extracción de muestras de la piel, procesándolas para
formar una suspensión homogeneizada.
Lo que se ha indicado es a pesar del hecho de
que al irradiar la piel una parte de las radiaciones es reflejada
sobre la superficie de la piel, otra parte de la radiación, si bien
penetra en la piel, es absorbida en la misma o, después de ser
dispersada en los tejidos, sale nuevamente, y de este modo solamente
una pequeña parte de la radiación dirigida a la piel conduce a
radiación fluorescente. A este respecto, también de la radiación
fluorescente, una parte es absorbida en la piel, mientras que el
tejido de la piel in vivo no ha sido llevado a estado
homogeneizado tal como en el caso de las técnicas de medición
conocidas. El método y aparato de acuerdo con la presente invención
posibilitan, no obstante, la determinación de fluorescencia débil de
tejidos de la piel in vivo intactos, que pueden servir como
medición para el contenido de AGE.
Se observará que métodos y aparatos para la
determinación de autofluorescencia en tejidos de la piel in
vivo son conocidos, por ejemplo, a partir de la solicitud de
Patente alemana 37 18 202. No obstante, ello comporta la
identificación de diferencias anormales en la autofluorescencia
entre diferentes partes de la piel como resultado de enfermedades
de la misma, en particular como resultado de cáncer. Existe una
considerable diferencia en la fluorescencia de la piel entre
tejidos sanos y tejidos tumorales y, por lo tanto, los tejidos
tumorales pueden ser detectados por análisis de espectros de onda
larga que, después de la irradiación mediante luz ultravioleta, es
emitida mediante fluorescencia en la piel. La determinación precisa
de las dimensiones de los tejidos del tumor es importante en este
caso.
En la aplicación del método y aparato según la
invención, por el contrario, es la autofluorescencia de la piel
clínicamente sana la que se determina. Esto comporta la
determinación de un valor general de autofluorescencia que es
específico del individuo y que se cumple para tejidos de la piel no
localmente anómalos. La medición se realiza en tejidos de la piel
que se pueden suponer a priori clínicamente sanos y que no
muestran ninguna autofluorescencia esencialmente distinta de la
autofluorescencia de la mayoría de las otras partes de los tejidos
de la piel del paciente. Los tejidos de la piel localmente anómalos,
tales como "nevos", "verrugas", cicatrices, tejidos de la
piel afectados por quemaduras del
sol, tatuajes y tejidos de la piel muy pilosos, se evitan en la mayor medida posible y no se miden separadamente.
sol, tatuajes y tejidos de la piel muy pilosos, se evitan en la mayor medida posible y no se miden separadamente.
Otros objetivos, aspectos, efectos y detalles de
la invención se explicarán a continuación mediante la siguiente
descripción, que hace referencia a los dibujos.
La figura 1 es una representación esquemática en
sección de una realización a título de ejemplo de un aparato según
la invención;
la figura 2 es una representación esquemática de
una unidad de medición de un sistema según una segunda realización a
título de ejemplo de la invención;
la figura 3 es un diagrama de un ejemplo de un
método según la invención; y
la figura 4 es un ejemplo de un espectrograma
normalizado de intensidades de luz observadas en el rango de
longitud de onda medido.
El sistema de medición (1) mostrado en la figura
1, para la medición del contenido de AGE en los tejidos de un
paciente, constituye una realización de la invención a título de
ejemplo que es la más preferente en este momento. El sistema de
medición (1) de acuerdo con este ejemplo comprende una unidad de
medición (13) que tiene como fuente de luz una lámpara fluorescente
en forma de tubo fluorescente de luz negra (2), que está dispuesto
dentro de una estructura de soporte en forma de caja protectora de
la luz (6). La caja (6) tiene una superficie de contacto (14) que
está dispuesta contra la piel (7). Una abertura en la superficie de
contacto (14) forma una ventana de irradiación (8) a través de la
cual se puede irradiar una parte de la superficie de la piel (7)
situada por detrás de la ventana de irradiación (8) y adyacente a la
abertura de la ventana.
Para conseguir que, de la radiación generada por
el tubo fluorescente, solamente la luz UV de la longitud de onda
deseada alcance la piel (7), está situado, de acuerdo con este
ejemplo, un filtro (5) por delante de la ventana de irradiación
(8). Estos filtros pueden ser adaptados, por ejemplo, para que pasen
radiaciones en una banda de longitud de onda alrededor de la
longitud de onda deseada en el rango de 300 a 420 nm o pueden ser
filtros de paso alto para permitir el paso de radiación de luz en
una banda de longitud de onda de, por ejemplo, 320, 375, 385 ó 395
nm. El límite superior del espectro de longitud de onda que alcanza
la piel es determinado por el límite superior del rango de longitud
de onda de la luz emitida por el tubo fluorescente de luz negra
previsto (en este ejemplo 420 nm). Son tipos de filtro adecuados,
por ejemplo, los filtros de 2 mm WG320, GG375, GG385 y GG395 de
Schott Glaswerke, Mainz, Alemania. En principio, la ventana de
radiación (8) puede estar constituida también por un paso
completamente abierto. Además, la ventana de irradiación puede ser
rectangular, circular o de otra forma distinta.
Como respuesta a la llegada de la radiación en
la piel, la piel (7) emite una radiación que regresa a través de la
ventana de irradiación (8). La mayor parte de dicha radiación tiene
una longitud de onda dentro del intervalo de longitud de onda de la
radiación enviada a la piel. Una parte de la radiación de vuelta a
través de la ventana de irradiación, no obstante, está formada por
radiación que tiene longitudes de onda más largas, que se genera
como resultado de la acción fluorescente de componentes de la piel
como respuesta a la excitación por la luz enviada a la misma.
Situado adyacente a un borde de la ventana de
irradiación (8) se encuentra un extremo (18) de una fibra óptica
(3), cuyo extremo forma una ventana de medición (18) mediante la
cual la radiación a detectar, que procede de la piel, pasa a un
detector. La fibra óptica (3) hace pasar la radiación recibida con
intermedio de una ventana de medición (18) a una unidad de
espectrofotómetro (15) con un conjunto de detectores (22). Un tipo
apropiado de fibra óptica es, por ejemplo, una fibra de vidrio de
200/250 \mum, con una longitud de 1 m con conectores FSMA. El
espectrómetro está diseñado como tarjeta enchufable legible
digitalmente por ordenador en un ordenador estándar (16). Un tipo
adecuado es, por ejemplo, el PC 1000 de Ocean Optics con una
frecuencia de muestreo de 10 kHz. Este espectrómetro analiza el
espectro óptico en un gran número de fracciones (en este ejemplo
1100 fracciones en un rango comprendido entre 233 y 797 nm), cuyos
datos pueden ser analizados adicionalmente por medio de un
ordenador (16). El ordenador (16) está programado con un programa
para generar señales que representan un contenido de AGE de la piel
(7) sobre la pantalla (17).
El conjunto detector (22) está adaptado para
medir separadamente la radiación que procede de la parte irradiada
de la piel (7), en primer lugar en un rango de longitud de onda que
se encuentra fuera del rango de longitud de onda de la radiación
con la que se irradia la piel (7) y, en segundo lugar, en un rango
de longitud de onda dentro del rango de longitud de onda de la
radiación con la que se irradia la piel (7) o igual a dicho rango.
La medición en el rango de longitud de onda dentro del rango de
longitud de onda de la radiación con la que se irradia la piel (7)
o un material de referencia, o igual a dicho rango, sirve para
normalizar la cantidad de luz emitida por la lámpara y las
características ópticas de los tejidos de la piel del paciente.
La cantidad de radiación electromagnética
emitida por los tejidos (7) de la piel como respuesta a la
irradiación en un rango de longitud de onda por fuera del rango de
longitud de onda de la radiación aplicada a la piel (7) se mide por
medio del dispositivo detector (22). El espectrómetro genera una
señal digital que es facilitada al ordenador (16). El software
cargado en el ordenador proporciona a continuación, por medio de la
pantalla (17), la generación de una señal que representa una
autofluorescencia medida de acuerdo con la magnitud medida de
radiación electromagnética en el rango de longitud de onda fuera del
rango de longitud de onda de la radiación aplicada a la piel (7).
De acuerdo con este ejemplo, el software es diseñado adicionalmente
para procesar opcionalmente la magnitud de radiación
electromagnética medida con intermedio de la ventana de medición
(18) en el rango de longitud de onda dentro del rango de longitud
de onda de la radiación aplicada a la piel (7), con el objeto de
corregir las características ópticas de los tejidos de la piel.
La señal que representa la autofluorescencia
medida es convertida subsiguientemente en una señal que representa
un contenido de AGE y que puede adoptar forma, por ejemplo, de un
número que se muestra, que representa el contenido determinado de
AGE, pero también puede tener la forma, por ejemplo, de un número de
índice que representa un valor relativo con respecto a un valor
promedio de AGE para la edad del paciente en cuestión. Asimismo,
por ejemplo, se pueden indicar posiciones sobre una escala, de
manera que, junto con el valor medido, se facilita al mismo tiempo
un marco de referencia.
Se observará que la utilización de un
espectrómetro facilita la ventaja de que se puede determinar con
precisión mediante una banda de longitud de onda estrecha hasta qué
medida está siendo tomado en cuenta como indicador de la presencia
de AGE.
La ventana de irradiación (8) está limitada por
un borde (19) que se deberá mantener contra la piel del paciente,
limitando de esta manera la superficie de la piel a irradiar. La
ventana de medición (18) tiene también una superficie particular
para el paso de la luz a detectar procedente de la parte irradiada
del tejido de la piel (7). La ventana de irradiación (8) y la
ventana de medición (18) tienen respectivas superficies de paso,
siendo la superficie de paso de la ventana de irradiación (8)
superior a la superficie de paso de la ventana de medición (18).
Además, la superficie (23) de la piel (7) dentro de la ventana de
irradiación (8) desde que la luz puede ser recibida por las fibras
con intermedio de la ventana de medición (18) es preferentemente
superior a 0,1 cm^{2} y particularmente 1-4
cm^{2}, pero menor que la ventana de irradiación y por lo tanto
menor que la superficie irradiada de la piel (7).
La superficie (23) de la piel (7) dentro de la
ventana de irradiación (8) desde la que se puede recibir luz a
través de la ventana de medición (18) es además preferentemente más
grande, y en particular preferentemente un mínimo de
3-20 veces más grande que la ventana de medición, de
manera que una superficie de la piel grande irradiada y medida se
combina con una construcción compacta de la unidad de medición.
Dado que la superficie de la piel irradiada
simultáneamente es relativamente grande y la radiación como
respuesta a la misma que procede de diferentes partes de dicha
superficie de la piel se detecta en forma simultánea, se consiguen
diferentes efectos que son especialmente ventajosos en la
determinación del contendido de AGE de los tejidos de la piel que
es representativo de un paciente determinado. La superficie de la
piel a medir es preferentemente y de modo aproximado un mínimo de
0,1 cm^{2} y en particular preferentemente de 1 a 4 cm^{2}.
En primer lugar, la medición comporta por lo
tanto la formación de promedio de la radiación que procede de una
superficie grande de la piel, de manera que se elimina una posible
influencia de diferencias locales en las características de la piel
sobre la fluorescencia detectada de los tejidos de la piel.
En segundo lugar, lo que se logra por la
utilización de una ventana de irradiación grande y con la medición
de una superficie de piel (23) asimismo grande es que también se
recibe una parte considerable de la radiación fluorescente que ha
sido dispersada adicionalmente por la piel antes de salir, de manera
que la proporción de la radiación fluorescente con respecto a la
luz reflejada de la superficie de la piel se incrementa.
En tercer lugar, se puede irradiar de manera
apropiada una superficie grande de la piel mediante una lámpara
fluorescente. Se emite una energía de radiación relativamente
elevada del tubo fluorescente en un rango de longitud de onda de
300-420 nm. Como resultado de ello, una parte
importante de la radiación emitida es enviada a la piel y solamente
una radiación reducida es absorbida por la caja (6). De acuerdo con
ello, se genera relativamente mucha fluorescencia sin que la piel
esté sometida localmente a calentamiento importante, lo cual podría
ser doloroso comportando fenómenos de quemaduras o, como mínimo, una
probabilidad incrementada de alteraciones como resultado de
reacciones de la piel, tales como modificaciones en el riego
sanguíneo (vasodilatación).
Además, el filtro óptico (5) situado entre la
fuente de radiación (2) y la piel (7) permite el paso de manera
sustancialmente exclusiva de radiación que sirve para excitar
fluorescencia.
La ventana de medición (18) formada por el
extremo de la fibra óptica (3) próximo a la piel (7) está orientada
según un ángulo \alpha de unos 45º con respecto a la ventana de
irradiación (8). Como resultado, en la utilización la ventana de
medición (18) es mantenida con un ángulo de unos 45º con respecto a
la superficie irradiada de la piel (7).
La posición de la ventana de medición (18) según
un ángulo de 25-65º y preferentemente un ángulo de
unos 45º con respecto a la superficie irradiada de la piel (7) es
ventajosa, porque la radiación reflejada por la superficie de la
piel (7) por reflexión tipo espejo, que no es de interés en este
contexto, es reflejada de manera relativamente intensa en una
dirección perpendicular a la superficie de la piel. Por lo tanto,
debido a la posición inclinada de la ventana de medición, se recibe
relativamente poca radiación reflejada de tipo espejo por la
superficie de la piel (7).
Debido a la posición inclinada de la ventana de
medición, además, la distribución de la proporción de la luz
recibida desde las diferentes zonas de la superficie de piel
irradiada es más uniforme que en la utilización de una ventana de
medición paralela a la ventana de irradiación. En particular, se
impide la sobrerrepresentación de irradiación procedente de una
parte de la superficie de la piel irradiada más próxima a la ventana
de medición (18).
Una ventaja de la posición inclinada de la
ventana de medición (18) que se cumple en particular si la piel (7)
es irradiada en una dirección perpendicular a la misma, es que la
ventana de medición (18) no está dirigida en una dirección en la
que proyecte sombras. Al colocar además la ventana de medición (18)
en un borde de la ventana de irradiación (8), su fijación se
simplifica, y además se impide que la ventana de medición (18) y
una parte de la fibra óptica (3) adyacente a la misma estén situadas
en la ruta de radiación entre la lámpara (2) y la parte de la piel
(7) a irradiar.
Tal como se muestra en la figura 1, la ventana
de medición (18) está separada de la superficie de paso de la
ventana de irradiación (8), de manera que en su utilización la
ventana de medición (18) es mantenida a una cierta distancia (d)
desde la piel (7). Una distancia (d) adecuada es por ejemplo
5-9 mm. En el ejemplo descrito, la distancia (d) es
de 7 mm aproximadamente. Una norma adecuada para la distancia (d) es
además que debe ser seleccionada de manera tal que la parte media
de la ventana de medición (18) esté dirigida a un área central de
la ventana de irradiación (8). Dada una posición de la ventana de
medición (18) según un ángulo de 45º con respecto a un plano en el
que se extiende la ventana de irradiación (8) y la colocación de la
ventana de medición por delante de un borde de la ventana de
irradiación (8), la distancia (d) de acuerdo con dicha norma es la
mitad de la dimensión transversal de la ventana de irradiación (8)
en una dirección del componente de dirección paralelo a la ventana
de irradiación (8) en el que está dirigida la ventana de medición
(18). En la práctica, esta distancia proporciona una distribución
adecuada de la generación de radiación fluorescente procedente de la
piel (7) sobre zonas a diferentes profundidades de la superficie de
la piel.
De acuerdo con este ejemplo, la lámpara es un
tubo fluorescente de luz negra que tiene un rango de longitud de
ondas de \lambdaA 300-420 nm. Esta lámpara UV
tiene una amplitud de banda tal que al cambiar el filtro óptico (5)
se pueden llevar a cabo fácilmente las mediciones de
autofluorescencia con diferentes longitudes de onda de
excitación.
En la unidad de medición considerablemente más
pequeña (113) que se ha mostrado en la figura 2, se utiliza como
fuente de radiación un LED (102) que de acuerdo con este ejemplo
emite radiación con la longitud de onda de 370 nm. Dado que la
unidad de medición (113) está diseñada en forma de cabezal de
medición compacto, se puede retener simplemente contra el cuerpo
del paciente en diferentes puntos. Un LED con una longitud de onda
en el rango de \lambdaA 300-420 nm emite luz de
una banda estrecha (anchura de la mitad de la intensidad más
elevada, por ejemplo 10 nm), de manera que poca o ninguna radiación
se emite fuera de la longitud de onda deseada y de manera
correspondiente poca energía conduce a la generación de calor. Los
LED son además fuentes de luz altamente eficaces y por lo tanto
permanecen en sí mismos relativamente fríos. Además, los LED son
fáciles de controlar de forma pulsante o modulada, lo que es
ventajoso para corregir, por ejemplo, corrientes oscuras debido al
detector (122) o luz ambiente. La unidad de medición (113) tiene una
pantalla (106) y una ventana de irradiación (108) con un borde
limitador (119) a colocar contra la piel (7).
Para detectar la radiación que procede de la
piel (7) se utilizan dos detectores (120), (122) que detectan
simultáneamente la radiación que procede de la piel (7). Dispuesto
entre el detector (122) y la piel (7) se encuentra un filtro de
paso largo (121) que permite el paso solamente de radiaciones con
una longitud de onda mayor de, por ejemplo, 400 nm, de manera que
el detector (122) detecta solamente la radiación inducida por
fluorescencia que pasa por la ventana (118). El detector (120)
detecta la cantidad total de luz que procede de la piel (7) y que
pasa por la ventana (118').
Al medir no solamente la radiación de onda larga
inducida por fluorescencia sino también la radiación que procede
desde la piel (7) en el rango de longitud de onda de la radiación de
excitación, tal como en la figura 2 con el detector (120), se puede
realizar una corrección en cuanto a diferencias de intensidad de la
fuente de radiación y diferencias de características ópticas de la
piel (7) llevando a cabo la generación de la señal de contenido de
AGE parcialmente de acuerdo con la cantidad de radiación
electromagnética detectada en el rango de longitud de onda de la
radiación de excitación.
Efectuando la medición con dos detectores, la
proporción entre las intensidades medidas únicamente en el rango de
longitud de onda de la fluorescencia y la radiación sobre la
totalidad de longitudes de onda se puede determinar de manera
simple. En principio, esta proporción puede ser determinada también,
por ejemplo, con un solo detector y un seccionador ("chopper")
que permite alternadamente el paso de la dirección de todas las
longitudes de onda y radiación solamente por encima de una longitud
de onda particular. Esto proporciona la ventaja de que se impiden
errores de medición tales como resultados de diferencias entre los
dos detectores pero conduce a un incremento de las dimensiones y
complejidad mecánica de la unidad de medición. A este respecto,
parece que la proporción entre la intensidad de la
autofluorescencia y la intensidad de la cantidad total de luz de la
luz reflejada y emitida por la piel es aproximadamente 1%.
Puede ser ventajoso tener varios LED y/o fuentes
de diodo láser excitándose secuencialmente a diferente longitudes de
onda y medir la autofluorescencia obtenida por la excitación a
dichas longitudes de onda distintas.
Otra opción consiste en utilizar un LED o diodo
láser que emite radiación en la región de la fluorescencia
generada. Por lo tanto la reflexión puede ser también medida en las
longitudes de onda de la fluorescencia generada, lo que proporciona
información con respecto a las propiedades ópticas de los tejidos de
la piel y por lo tanto el comportamiento de propagación de la luz
de dichas longitudes de onda a través de los tejidos de la piel.
Esta información puede ser utilizada a continuación para corregir
resultados de medición en cuanto a diferencias de características
ópticas de la piel en lo que respecta a características de
propagación de la luz de las longitudes de onda generadas por
fluorescencia.
Para cada rango de longitud de onda se pueden
utilizar varios detectores que están situados a diferentes
distancias de la piel y (paralelamente a la piel) con respecto a la
fuente de radiación para medir simultáneamente radiación con
diferentes distribuciones de las aportaciones desde diferentes zonas
de profundidad de la piel.
En cuanto a la exactitud de la determinación del
contenido de AGE, si existe irradiación simultánea con todas las
longitudes de onda de excitación utilizadas y también se detecta
simultáneamente la radiación fluorescente, es ventajoso que todas
las longitudes de onda del rango de longitud de onda de la radiación
de excitación sean menores que las longitudes de onda del rango de
longitud de onda en el que se mide la radiación fluorescente. El
rango de longitud de onda de la radiación de excitación incluye
preferentemente como mínimo una longitud de onda en un rango de
300-420 nm y el rango de longitud de onda en el que
se mide la radiación fluorescente incluye preferentemente como
mínimo una longitud de onda \leq600 nm.
En cuanto a la exactitud de la determinación de
contenido AGE es favorable además si adicionalmente al rango de
longitud de onda en el que se mide la radiación fluorescente, se
mide también la cantidad de radiación fluorescente detectada
agregada, por ejemplo sumada, y la generación de la señal tiene
lugar de acuerdo con la magnitud agregada de radiación fluorescente
detectada. El hecho es que dado que las bandas de excitación y de
emisión de diferentes tipos específicos de AGE presentes en el
paciente se pueden solapar, la fluorescencia puede tener lugar en
varias longitudes de onda, de manera que se emite un espectro que
tiene una anchura de banda en la región de las ondas largas en el
rango aproximado de 420-600 nm. Al medir sobre dicha
región de anchura de onda larga, también se tiene en cuenta la
autofluorescencia debida a estos efectos.
Para poder medir con precisión la exactitud de
la autofluorescencia débil como resultado de la presencia de AGE
también a lo largo de un tiempo más prolongado, es ventajoso llevar
a cabo regularmente una medición de referencia en un material de
referencia y hacer que la generación de la señal de contenido de AGE
esté parcialmente influida por una magnitud de radiación
electromagnética detectada en la medición de referencia.
También es posible llevar a cabo la medición con
un detector que mide la respuesta a la luz de excitación después de
que la irradiación con luz de excitación (por ejemplo, luz pulsante)
se haya interrumpido o por lo menos haya sido cambiada, por ejemplo
de intensidad. El hecho es que la luz procedente de la piel como
respuesta a luz de excitación consiste inicialmente en luz con la
luz de excitación reflejada y posteriormente contiene luz
fluorescente que disminuye exponencialmente de intensidad. Por lo
tanto, la magnitud en la cual los cambios de luz procedentes de la
piel se encuentran por detrás de los cambios de la luz de
excitación, constituye también una medida de la autofluorescencia.
La superficie de la piel puede ser irradiada, por ejemplo, con luz
pulsante o modulada, utilizando un retardo o un retraso de fase de
la luz recibida desde la piel como respuesta a la misma como
medición del valor de autofluorescencia. En vez del cambio de
intensidad de la luz de excitación o de forma suplementaria al
mismo, también se puede cambiar la longitud de onda de la luz de
excitación, mientras que los cambios en la luz procedente de la piel
como respuesta a cambios en la longitud de onda de la luz de
excitación sirven como medición de la autofluorescencia. Por
ejemplo, a diferentes longitudes de onda se pueden excitar
diferentes AGE y emitir luz fluorescente.
Para determinar el contenido de AGE se pueden
utilizar como indicación tanto mediciones en diferentes momentos
como el valor mitad de la señal de respuesta. Un ejemplo de medición
de la respuesta a la luz de excitación modulada se describe en más
detalle en R.H. Mayer y otros, Measurement Of The Fluorescence
Lifetime In Scattering Media By Frequency Domain Migration,
("Medición del tiempo de vida de la fluorescencia en medios
dispersantes por migración del dominio de frecuencia") Applied
Optics, Aug 1999, pp., 4930-4938, al cual se hace
referencia en esta descripción.
Una ventaja de la irradiación consecutiva de
tejidos de la piel y subsiguiente medición de fluorescencia es que
las longitudes de onda de la luz fluorescente y de la luz de
excitación se pueden solapar sin que esto altere la medición.
La irradiación y medición consecutivas de la
fluorescencia se pueden conseguir, por ejemplo, haciendo que el LED
o diodo láser (102) de la figura 2 radien de forma pulsante y
llevando a cabo la medición con el detector (120), el detector
(122) y el filtro (121) pueden ser omitidos en estas circunstancias,
de manera alternada con la irradiación, de manera que la medición
tiene lugar cuando el LED o diodo láser (102) no emite luz o como
mínimo una cantidad diferente de luz. A este respecto también es
posible medirla fluorescencia simultáneamente con excitación y
cambios posteriores de la luz de excitación. La distinción entre luz
de excitación reflejada y luz fluorescente se realiza entonces por
una parte en base a la diferencia de longitud de onda y por otra en
base al retardo con el que se emite la luz fluorescente.
A continuación, se describe de manera más
detallada un método comprobado para determinar la autofluorescencia
en la piel. Se utilizó un sistema de medición según la figura 1. Las
etapas de este método se representan esquemáticamente en la figura
3.
En primer lugar, se lleva a cabo una medición
oscura midiendo la corriente oscura del detector cuando la abertura
está cubierta, sin irradiación de luz. La temperatura del
espectrógrafo se mantiene a continuación constante para impedir la
variación de la corriente oscura.
A continuación, el tubo fluorescente de luz
negra (2) es conectado, esperando un cierto tiempo (por ejemplo un
mínimo de 5 minutos) hasta que el tubo (2) genera una salida de luz
sustancialmente constante.
Después de ello, la unidad de medición (13) es
colocada sobre la piel (7) de la persona a examinar. Esta puede
ser, por ejemplo, una parte del brazo o de la pierna (tal como el
muslo). Se lleva a cabo una medición y la distribución de
intensidad espectral de radiación procedente de la piel (7)
determinada por el espectrómetro es almacenada en el ordenador
(16).
Posteriormente, se lleva a cabo una medición de
referencia, realizando la misma medición sobre un material de
referencia, por ejemplo Teflón blanco. Esto se puede realizar
también antes de la fase anterior.
La realización de la medición de referencia
sirve para posibilitar la corrección por diferencias en la magnitud
de absorción y dispersión que tiene lugar entre diferentes sujetos
de prueba. La cantidad de absorción es asociada, entre otros
factores, a la edad, contenido de melamina de los tejidos de la piel
y cantidad de sangre en la piel.
La figura 4 muestra el resultado de la
autofluorescencia medida en pacientes diabéticos (línea continua) y
un grupo de control sano correspondiente en edad y género (línea de
trazos). El diagrama ha sido normalizado dividiendo las
intensidades medidas por la suma de las intensidades medidas entre
285 y 425 nm. Es evidente que sobre la zona medida entre 400 y 500
nm, la autofluorescencia en los diabéticos es esencialmente más
alta, lo cual es coherente con los resultados conseguidos hasta el
momento, utilizando otras técnicas de medición más laboriosas.
Las mediciones registradas confirman además que
una importante medida de la autoflorescencia es la intensidad de
luz agregada AFt en el rango de 420-600 nm. Los
pacientes diabéticos (tanto con como sin corrección por la
absorción) han demostrado tener un nivel de fluorescencia
considerablemente más elevado que los individuos sanos.
Esto queda representado en la siguiente tabla
(unidades arbitrarias):
Los valores de medición hallados, corregidos por
absorción, demuestran también correlación con la edad (r=0,52;
p<0,001, en la que r representa el coeficiente de correlación
entre la autoflorescencia medida y la edad, y p representa el nivel
de significación estadística de la correlación). Los dos grupos de
sujetos de prueba tenían edades distribuidas en un amplio rango. De
este modo, al efectuar la comparación por edad, se encuentran
diferencias todavía más grandes. En la totalidad de los 46 pares
correspondientes por edad y género, se encontró un AFt más elevado
en el paciente diabético que en el control.
Los valores de medición hallados, corregidos por
absorción, demuestran además tener correlación con la magnitud de
los valores determinados del laboratorio de HbAlc (r=0,4; p<0,01,
siendo r el coeficiente de correlación entre la autoflorescencia
medida y el valor de HbAlc medido - frecuentemente utilizado para
niveles de glucosa en plazos prolongados).
Estos datos muestran que las indicaciones
clínicamente significativas de los valores AGE de los tejidos de la
piel pueden ser determinados de manera no invasiva de acuerdo con la
invención.
Será evidente para los técnicos en la materia
que dentro del marco de la invención son posibles muchas otras
realizaciones y modalidades y que la invención no está limitada a
los ejemplos descritos en lo anterior.
Claims (30)
1. Método para determinar un valor de
autoflorescencia de tejidos de la piel clínicamente sanos (7) de un
paciente, que comprende:
- irradiar material de dicho tejido de la piel (7) con una radiación de excitación electromagnética;
- medir la magnitud de radiación fluorescente electromagnética emitida por dicho material (7) como respuesta a dicha irradiación; y
- generar, como respuesta a dicha magnitud medida de radiación fluorescente, una señal que representa un valor de autoflorescencia determinado para el paciente correspondiente;
en el que dichos tejidos de la piel (7) son
tejidos de piel intactos (7) in vivo de los que se irradia
una superficie de manera no invasiva y simultáneamente en su
totalidad,
de manera que la radiación fluorescente emitida
como respuesta a dicha irradiación es recibida simultáneamente desde
diferentes partes de la superficie de la piel (23),
caracterizado porque el área superficial de la piel (23)
dentro de la superficie de la piel que es irradiada de la que se
recibe radiación fluorescente es como mínimo de 0,1 cm^{2}.
2. Método, según la reivindicación 1, en el que
como respuesta como mínimo a un valor de autoflorescencia
determinado se determina y señaliza el contenido de producto final
de glicado/glicosilado (AGE) avanzado para dicho paciente.
3. Método, según la reivindicación 1 ó 2, en el
que una primera superficie de la piel es irradiada simultáneamente,
de manera que la radiación fluorescente que en respuesta a dicha
radiación procede de diferentes partes de una segunda superficie de
la piel (23) dentro de dicha primera superficie de la piel es
recibida simultáneamente con intermedio de una ventana de medición
(18; 118) con una superficie particular, y en el que dicha segunda
superficie de la piel es superior a la superficie de dicha ventana
de medición (18; 118).
4. Método, según la reivindicación 3, en el que
dicha segunda superficie de la piel es como mínimo tres veces mayor
que la superficie de dicha ventana de medición (18; 118).
5. Método, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha radiación fluorescente
es recibida con intermedio de una venta de medición (18) y
en el que dicha ventana de medición (18) es
mantenida en un ángulo de 25-65º y preferentemente
de unos 46º con respecto a la superficie de la piel (7) a
irradiar.
6. Método, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha radiación fluorescente
es recibida con intermedio de una ventana de medición (18) y
en el que dicha ventana de medición (18; 118) es
mantenida a una cierta distancia de la piel (7).
7. Método, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la irradiación con radiación
de excitación electromagnética en un primer rango de longitud de
onda y la medición de la radiación fluorescente electromagnética
emitida en un segundo rango de longitud de onda por fuera de dicho
primer rango de longitud de onda tiene lugar simultáneamente con la
irradiación, mientras que todas las longitudes de onda de dicho
primer rango de longitud de onda son más pequeñas que todas las
longitudes de onda de dicho segundo rango de longitud de onda, y
dicho primer rango de longitud de onda comprende una longitud de
onda en un rango de 300-420 nm, y dicho segundo
rango de longitud de onda comprende una longitud de onda más larga
en un rango de \leq600 nm.
8. Método, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además la determinación
de la cantidad agregada de radiación electromagnética detectada con
respecto a un rango específico de longitud de onda, determinando
simultáneamente el valor de autofluorescencia que tiene lugar como
respuesta a dicha cantidad agregada de radiación electromagnética
detectada.
9. Método, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además: hacer pasar la
radiación procedente de dicho tejido de la piel (7) a un
espectrómetro (15), dividiendo la radiación recibida dentro de un
rango de medición de longitudes de onda en fracciones por longitud
de onda subrango, y agregando fracciones detectadas de radiación
fluorescente a una magnitud agregada de radiación electromagnética
detectada, mientras que la determinación de dicho valor de
autofluorescencia tiene lugar como respuesta a dicha cantidad
agregada de radiación electromagnética detectada.
10. Método, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además la detección de
radiación de excitación reflejada, mientras que la generación de
dicho valor de autofluorescencia tiene lugar parcialmente como
respuesta a una magnitud detectada de dicha radiación de excitación
electromagnética.
11. Método, según la reivindicación 10, en el
que la radiación de excitación reflejada es detectada por un primer
detector (120) y en el que dicha radiación fluorescente es detectada
por otro detector separado (122).
12. Método, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha radiación fluorescente
que procede como mínimo de una parte de dicha superficie de la piel
irradiada es detectada después de que la irradiación de dicha como
mínimo una parte de dicha superficie de la piel ha sido
cambiada.
13. Método, según la reivindicación 12, en el
que dicha radiación fluorescente es detectada como mínimo en una
longitud de onda que corresponde como mínimo a una longitud de onda
de dicha radiación de excitación.
14. Método, según la reivindicación 12 ó 13, en
el que dicha radiación de excitación es emitida de forma pulsante o
modulada.
15. Método, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además la realización de
una medición de referencia sobre un material de referencia, mientras
que la generación de dicha señal tiene lugar parcialmente como
respuesta a como mínimo una magnitud de radiación electromagnética
detectada en dicha medición de referencia.
16. Aparato para determinar un valor de
autofluorescencia de tejido de piel clínicamente sana (7) de un
paciente, que comprende:
- una unidad de captación con una fuente de radiación (2; 102), para la irradiación no invasiva in vivo de una superficie (23) de tejido de piel intacto (7) detrás de una ventana de irradiación (8; 108) con radiación de excitación electromagnética
- un detector (22; 122) para medir radiación fluorescente electromagnética
- medios (17) para generar un valor de autofluorescencia para dicho tejido de la piel (7) de acuerdo con una magnitud medida de radiación fluorescente originada de dicha área superficial de dicho tejido de la piel (7), caracterizado porque el detector está dispuesto para recibir radiación fluorescente electromagnética desde un área superficial de dicha superficie de tejidos de la piel por detrás de dicha ventana de irradiación (8; 108) de un mínimo de 0,1 cm^{2}.
17. Aparato, según la reivindicación 16, que
comprende además medios (16, 17) para determinar y señalizar, como
respuesta a, como mínimo, un valor de autofluorescencia determinado,
un contenido adelantado de glicado/glicosilado de producto final
(AGE) para dicho paciente.
18. Aparato, según la reivindicación 16 ó 17, en
el que la ventana de irradiación (8; 108) está adaptada para
determinar una primera superficie de dicho tejido de la piel a
irradiar, comprendiendo además una ventana de medición (18; 118) con
una superficie para hacer pasar radiación fluorescente a detectar
que procede de una segunda superficie dentro de dicha primera
superficie, siendo dicha segunda superficie superior a la superficie
de dicha ventana de medición (18; 118).
19. Aparato, según la reivindicación 18, en el
que dicha segunda superficie es, como mínimo, tres ves más grande
que la superficie de dicha ventana de medición (18; 118).
20. Aparato, según cualquiera de las
reivindicaciones 16-19, que comprende además una
estructura de soporte (6) que será mantenida contra la piel (7) de
un paciente, para definir un plano en el que está localizada una
superficie de dicho tejido de la piel a irradiar, de manera que la
estructura de soporte (6) soporta la ventana de medición (18) para
el paso de luz a detectar procedente de dicho tejido de piel
irradiado (7), siendo orientada dicha ventana de medición (18) según
un ángulo de 25-65º, preferentemente según un ángulo
de unos 45º con respecto a dicha superficie.
21. Aparato, según la reivindicación 20, en el
que dicha estructura de soporte (6) comprende una ventana de
irradiación (8) para delimitar una superficie de dicho tejido de
piel (7) a irradiar, estando localizada dicha ventana de medición
(18) adyacente a un borde (19) de dicha ventana de irradiación
(8).
22. Aparato, según cualquiera de las
reivindicaciones 16-21, en el que dicha ventana de
medición (18; 118) está alejada de la superficie de paso de dicha
superficie.
23. Aparato, según cualquiera de las
reivindicaciones 16-22, en el que la posición de la
ventana de medición (18) con respecto a dicha superficie es
ajustable para ajustar la distancia entre dicha ventana de medición
(18) y dicha ventana de irradiación (8).
24. Aparato, según cualquiera de las
reivindicaciones 16-23, que comprende además un
filtro óptico entre dicha fuente de radiación (2) y dicha ventana de
radiación (8).
25. Aparato, según cualquiera de las
reivindicaciones 16-24, en el que dicha fuente de
radiación (2) es una lámpara electrofluorescente para emitir
radiaciones en un rango de longitud de onda de
300-420 nm.
26. Aparato, según cualquiera de las
reivindicaciones 16-24, en el que dicha fuente de
radiación (102; 202) es un diodo emisor de luz o un diodo láser para
emitir radiación que tiene como mínimo una longitud de onda en un
rango de longitudes de onda de 300-420 nm, y
preferentemente para emitir radiación que tiene una longitud de onda
de
370 nm.
370 nm.
27. Aparato, según cualquiera de las
reivindicaciones 16-26, que comprende además un
espectrómetro conectado a dicha ventana de medición (18) para
recibir radiación que pasa a través de dicha ventana de medición
(18).
28. Aparato, según cualquiera de las
reivindicaciones 16-27, que comprende además
detectores separados (122, 120) para detectar radiación de
excitación reflejada y radiación fluorescente.
29. Aparato, según cualquiera de las
reivindicaciones 16-28, que comprende además medios
de control para cambiar la radiación de excitación de manera tal que
es distinta en un segundo período de irradiación que en un primer
período de irradiación.
30. Aparato, según la reivindicación 29,
adaptado para irradiar de forma intermitente dicho tejido de la piel
(7) y para detectar separadamente la radiación procedente de dicho
tejido de la piel (7) en períodos que alternan con
dicha irradiación intermitente.
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