ES2326080T3 - Metodos para tratar neuropatia sensorial inducida por taxol. - Google Patents
Metodos para tratar neuropatia sensorial inducida por taxol. Download PDFInfo
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Abstract
Un anticuerpo agonista anti-trkC para tratar neuropatía sensorial inducida por taxano en un individuo.
Description
Métodos para tratar neuropatía sensorial
inducida por taxol.
Esta invención se refiere al campo de neuropatía
inducida por taxol. Más específicamente, la invención se refiere a
métodos para tratar neuropatía sensorial inducida por taxol que
comprenden administración de anticuerpo anti-trkC
agonista para el tratamiento, prevención y/o mejora de un síntoma de
neuropatía sensorial inducida por taxol.
Agentes quimioterapéuticos, tales como taxol y
otros taxanos, se han utilizado satisfactoriamente para tratar
cáncer. Aproximadamente 300.000 personas sólo en los Estados Unidos
recibirán tratamiento quimioterapéutico cada año para cánceres de
mama, pulmón y colon. Sin embargo, del 60-90% de
pacientes tratados con taxol experimentan síntomas de neuropatía,
que incluyen neuropatía sensorial y disfunción neuronal. Los
síntomas observados frecuentemente en pacientes tratados con taxol
incluyen parestesia simétrica distal, palhipoestesia, pérdida de
sentido de posición articular, disestesia dolorosa, signo de
Lhermitte y dolor. Otros síntomas menos frecuentes son paresia
distal y/o proximal progresiva, neuropatía motora, mialgia, casos
raros de miopatía, íleo paralítico, hipotensión ortostática y
arritmia. (Quasthoff et al., J. Neurol. 249:
9-17 (2002)). Síntomas graves de neuropatía
sensorial exigen una reducción en la dosis de quimioterapia y
retrasos en el tratamiento, limitando de este modo, la eficacia de
la terapia
anti-cáncer.
anti-cáncer.
Las neurotrofinas son una familia de proteínas
homodiméricas pequeñas, que juegan un papel crucial en el desarrollo
y mantenimiento del sistema nervioso. Los miembros de la familia de
las neurotrofinas incluyen el factor de crecimiento nervioso (NFG),
factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF),
neurotrofina-3 (NT-3),
neurotrofina-4/5 (NT-4/5),
neurotrofina-6 (NT-6) y neurotrofina
7 (NT-7). Las neurotrofinas, de manera similar a
otros factores de crecimiento polipeptídicos, influyen en sus
células diana a través de interacciones con receptores de superficie
celular. De acuerdo con el conocimiento actual, dos tipos de
glicoproteínas transmembrana sirven como receptores para
neurotrofinas. Las neuronas sensibles a neurotrofinas poseen un
receptor de baja afinidad (LNGFR) de bajo peso molecular
(65-80 kDa) común, también denominado p75NTR o p75,
que une NGF, BDNF, NT-3 y NT-4/5 con
un KD de 2x10^{-9} M y receptores de alta afinidad (KD en el
intervalo de 10^{-11} M) de alto peso molecular
(130-150 kDa), que son miembros de la familia trk de
receptores tirosina quinasas. Los miembros de la familia de
receptores trk identificados son trkA, trkB y trkC.
TrkC se expresa de forma generalizada en el
sistema nervioso central y en un subconjunto de neuronas en el
sistema nervioso periférico. Se expresa en neuronas simpáticas y en
un subconjunto de neuronas sensoriales primarias del ganglio de la
raíz dorsal (DRG), las neuronas sensoriales de fibras gruesas del
DRG. Las neuronas sensoriales de fibras gruesas tienen axones
mielinizados largos que se prolongan hacia la periferia, donde
transmiten información con respecto a propiocepción, tacto fino y
sentido vibracional.
Los dominios extracelulares de longitud completa
de los receptores nativos trkA, trkB y trkC tienen cinco dominios
estructurales que se han identificado con referencia a estructuras
homólogas o, de lo contrario, estructuras similares en diversas
proteínas diferentes. Los dominios se han denominado empezando en el
extremo N-terminal de la secuencia de aminoácido de
los receptores trk maduros como 1) un primer dominio rico en
cisteína; 2) un dominio rico en leucina; 3) un segundo dominio rico
en cisteína; 4) un primer dominio similar a inmunoglobulina y 5) un
segundo dominio similar a inmunoglobulina. Véase, por
ejemplo, el documento W0 0198361: Urfer et al. J.
Biol. Chem. 273: 5829-5840 (1998).
Las neurotrofinas tienen interés como
potenciales agentes terapéuticos para una diversidad de enfermedades
neurodegenerativas y neurológicas. Las neurotrofinas, tales como
NGF y NT-3, se ensayaron en modelos animales para
tratar neuropatía sensorial asociada con tratamiento de piridoxina o
cis-platino. Patente de EE.UU. Nº 5.604.202;
documento WO 0198361. Campana et al. Neurotoxicology
19 (2): 237-244 (1998) describe el uso de péptidos
de la secuencia neurotrófica de H saposina C para el tratamiento de
neurotoxicidad inducida por paclitaxel. El uso de neurotrofinas en
el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y neurológicas
tiene diversos defectos. Un defecto significativo es la falta de
especificidad. La mayoría de las neurotrofinas reaccionan de manera
cruzada con más de un receptor. Por ejemplo, NT-3,
el ligando preferido del receptor trkC tirosina quinasa, también se
une y activa trkA y trkB (Barbacid, J. Neurobiol. 25:
1386-1403 (1994)); Barbacid, Ann. Nueva York
Aced. Sci. 766: 442-458 (1995); Ryden e
Ibanez, J. Biol. Chem. 271: 5623-5627
(1996), Belliveau et al., J. Cell. Biol. 136:
375-388 (1997); Farinas et al., Neuron
21: 325-334 (1998)). Como resultado, es difícil
idear terapias que se dirijan a una población específica de
neuronas. Otra limitación de la terapia con neurotrofinas es que
las neurotrofinas, incluyendo NT-3, se conoce que
provocan hiperalgesia (Chaudhry et al., Muscle and Nerve 23:
189-192 (2000)). Además, algunas neurotrofinas tales
como NT-3 tienen propiedades farmacocinéticas y de
biodisponibilidad de mala calidad en roedores, lo cual plantea
serias dudas sobre sus aplicaciones clínicas en seres humanos (Haase
et al., J. Neurol. Sci. 160: S97-S105
(1998), dosis usadas en Helgren et al., J. Neurosci.
17(1): 372-82 (1997)).
El tratamiento del cáncer con agentes
quimioterapéuticos puede asociarse con el daño y disfunción del
sistema nervioso. Se ha descrito el uso anticuerpos monoclonales
anti-trkC agonistas en modelos animales para
neuropatía sensorial inducida por cisplatino y piridoxina. Patente
de EE.UU. Nº 5.910.574; Publicación PCT Nº WO 0198361 y Poulsen
et al., J. Soc. Neuroscience, Abstracts 27, 1, 2001, 356. Sin
embargo, la patología o los síntomas de las neuropatías inducidas
por quimioterapia varían con respecto al agente quimioterapéutico
usado en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, el cisplatino y la
piridoxina tienen síntomas diferentes y, probablemente, mecanismo
de daño nervioso diferente al del taxol, aunque los tres agentes
inducen neuropatías. Por ejemplo, el cis-platino es
un agente de formación de aductos de ADN, que causa
entrecruzamientos mono- y bicatenarios en el ADN. Quasthoff (2002)
J. Neurology 249: 9-17. Por el contrario, el
taxol funciona para evitar la despolimerización de microtúbulos,
dando como resultado agregación de microtúbulos intracelulares. Por
ejemplo, la neuropatía en individuos tratados con taxol se asocia
con debilidad y otros síntomas agudos y el tratamiento con taxol
afecta todas las modalidades sensoriales, incluyendo fibras
mielinizadas gruesas que conducen la vibración y confieren
percepción y sentido de la posición. La caracterización
electrofisiológica en modelos humanos y animales que tienen
neuropatía inducida por taxol revelan un efecto agudo sobre la
función sensorial (por ejemplo, amplitud del potencial de acción
del compuesto disminuida) y velocidad de conducción sensorial
nerviosa disminuida. Véase Quasthoff, anteriormente; Cliffer et
al., Ann. Neurol. (1998) 43: 46-55. Por el
contrario, raramente se observa debilidad en las neuropatías
inducidas por cis-platino y piridoxina. La
neuropatía inducida por cis-platino da como
resultado velocidad de conducción nerviosa sensorial disminuida,
pero la amplitud del potencial de acción sensorial del compuesto
cambia poco. El tratamiento con piridoxina tiene como resultado una
amplitud del potencial de acción sensorial del compuesto disminuida.
Véase Quasthoff, anteriormente; Publicación PCT Nº WO 01/98361. Por
tanto, las neuropatías causadas por piridoxina y
cis-platino presentan síntomas diferentes a los
causados por taxol.
Existe una gran necesidad de tratamiento
terapéutico nuevo para neuropatía sensorial inducida por taxol.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que los anticuerpos anti-trkC
agonistas tratan neuropatía sensorial presente en individuos
tratados con taxol. La neuropatía sensorial inducida por taxol se
refiere a un trastorno neurológico asociado con o presente en un
individuo a continuación de la administración del agente, taxol o
taxanos relacionados. Una neuropatía sensorial inducida por taxol
afecta a los nervios periféricos y se manifiesta más frecuentemente
como una disfunción o una combinación de disfunciones sensoriales,
sensoriomotoras o autonómicas, que incluyen degeneración u otras
disfunciones de las neuronas sensoriales periféricas de fibras
gruesas. Por tanto, la presente invención abarca métodos para
tratar, prevenir, retrasar el desarrollo de un síntoma de, aumentar
la velocidad de recuperación a partir de y/o paliar neuropatía
sensorial inducida por taxol usando anticuerpos
anti-trkC
agonistas.
agonistas.
Por consiguiente, la invención proporciona un
anticuerpo agonista anti-trkC, para tratar una
neuropatía sensorial inducida por taxano en un individuo. Un
anticuerpo agonista anti-trkC se puede usar para
retrasar el desarrollo de un síntoma asociado con una neuropatía
sensorial inducida por taxol en un individuo. Un anticuerpo agonista
anti-trkC se puede usar para aliviar un síntoma de
una neuropatía sensorial inducida por taxol en un individuo. Un
anticuerpo agonista anti-trkC se puede usar para
revertir una neuropatía sensorial inducida por taxol preexistente
y/o aumentar la velocidad de recuperación de una neuropatía
sensorial inducida por taxol preexistente. Un anticuerpo agonista
anti-trkC se puede usar para mejorar el
mantenimiento y/o regeneración de neuronas periféricas en un
individuo que tenga una neuropatía sensorial inducida por taxol.
Un anticuerpo agonista anti-trkC
se puede usar también para tratar a un individuo con cáncer junto
con taxol. El cáncer puede ser uno cualquiera o más de: cáncer de
mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, sarcoma de Kaposi, cáncer
de próstata, cánceres de cabeza y cuello y malignidades
hematológicas.
Los anticuerpos anti-trkC
agonistas se conocen en la técnica. En algunas realizaciones, el
anticuerpo anti-trkC agonista se une a trkC humano.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-trkC
agonista se une específicamente a trkC humano. El anticuerpo
anti-trkC agonista se puede unir también a trkC
humano y de roedor. El anticuerpo anti-trkC
agonista puede ser un anticuerpo humano (tal como anticuerpo 6,4,1
(Publicación PCT Nº WO 01/98361)) o puede ser un anticuerpo
humanizado (incluyendo el anticuerpo monoclonal humanizado 2256). En
otra realización, el anticuerpo anti-trkC agonista
es el anticuerpo humanizado A5, como se describe en este documento.
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-trkC
agonista comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable
de cadena pesada mostrada en la Tabla 1 (SEC. ID. Nº:1) y la
secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera
mostrada en la Tabla 2 (SEC. ID. Nº:2). En otras realizaciones, el
anticuerpo agonista anti-trkC comprende una o más
CDR del anticuerpo A5 (tales como una, dos, tres, cuatro cinco o, en
algunas realizaciones, las seis CDR de A5). La identificación de
CDR se encuentra dentro de la especialidad de la técnica. En algunas
realizaciones, las CDR comprenden las CDR Kabat. En otras
realizaciones, las CDR son las CDR Chotia. En otras realizaciones,
las CDR comprenden las CDR, tanto Kabat como Chotia. En algunas
realizaciones, el anticuerpo comprende una cadena ligera que está
codificada por un polinucleótido que se produce por una célula
hospedadora con un número de depósito de ATCC Nº
PTA-5682. En algunas realizaciones, el anticuerpo
comprende una cadena pesada que está codificada por un
polinucleótido que se produce por una célula hospedadora con un
número de depósito ATCC Nº PTA-5683. En algunas
realizaciones, el anticuerpo comprende (a) una cadena ligera que
está codificada por un polinucleótido que se produce por una célula
hospedadora con un número de depósito de ATCC Nº
PTA-5682 y (b) una cadena pesada que está codificada
por un polinucleótido que se produce por una célula hospedadora con
un número de depósito ATCC Nº PTA-5683. En algunas
realizaciones, el anticuerpo comprende una o más CDR codificadas
por (a) un polinucleótido que se produce por una célula hospedadora
con un número de depósito ATCC Nº PTA-5682 y/o (b)
una cadena pesada que está codificada por un polinucleótido que se
produce por una célula hospedadora con un número de depósito de
ATCC Nº PTA-5683.
El anticuerpo puede unir esencialmente el mismo
epítopo trkC que un anticuerpo seleccionado de uno cualquiera o más
de los siguientes: 6,1,2, 6,4,1, 2345, 2349, 2,5,1, 2344, 2248,
2250, 2253 y 2256. Véase la Publicación PCT Nº WO01/98361. El
anticuerpo puede comprender una región constante modificada, tal
como una región constante que es inmunológicamente inerte, por
ejemplo, que no desencadena una lisis mediada por complemento o que
no estimula citotoxicidad mediada por célula dependiente de
anticuerpo (ADCC). En otras realizaciones, la región constante se
modifica como se describe en Eur. J. Inmunol. (1999) 29:
2613-2624; Solicitud PCT Nº PCT/GB99/01441 y/o en
la Solicitud de Patente de RU Nº 9809951,8.
El anticuerpo también puede ser un fragmento de
anticuerpo, tal como un fragmento de anticuerpo seleccionado de uno
o más de los siguientes: Fab, Fab', F(ab')_{2}, fragmentos
F_{v}, diacuerpos, moléculas de anticuerpo de cadena única y
anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de
anticuerpo y una molécula F_{v} de cadena única (scF_{v}). El
anticuerpo también puede ser quimérico y puede ser biespecífico.
El anticuerpo anti-trkC agonista
se puede administrar antes de, durante o después de la
administración de taxol y/o se puede administrar antes de iniciar
el ciclo de terapia con taxol; durante un ciclo de terapia con
taxol y/o después del cese de un ciclo de terapia con taxol. Se
puede administrar antes de la aparición de neuropatía.
La administración de un anticuerpo
anti-trkC agonista puede ser por cualquier método
adecuado conocido en la técnica, incluyendo uno o más de los
siguientes medios: por vía intravenosa, subcutánea, vía inhalación,
por vía intraarterial, intramuscular, intracardiaca,
intraventricular, intratecal, intraespinal e intraperitoneal. La
administración puede ser sistémica (por ejemplo, por vía
intravenosa) o localizada. La administración puede ser aguda
y/o
crónica.
crónica.
En otro aspecto, la invención proporciona
composiciones que comprenden un anticuerpo anti-trkC
agonista para uso en el tratamiento de neuropatía sensorial
inducida por taxano.
Cualquiera de estas composiciones y equipos
descritos pueden servir para cualquier uso descrito en este
documento en el contexto de uso como medicamento y/o para
preparación de un medicamento.
Figura 1: es un gráfico que muestra que NT3,
pero no anticuerpos anti-trkC agonistas, causó
extensión axónica de neuronas sensoriales adultas. Cultivos de
neuronas de ganglio de la raíz dorsal (DRG) de rata adulta se
cultivaron en presencia o ausencia de diversas concentraciones de
NT-3 o anticuerpo monoclonal de ratón agonista
anti-trkC 2256. Véase la Publicación PCT Nº
WO 01/98361. Después de cultivo durante 48 horas, los cultivos se
fijaron y tiñeron con anticuerpos RT97 y la extensión neurítica se
evaluó en neuronas RT97+. El tratamiento con NT-3
causó un aumento espectacular en la extensión neurítica, mientras
que el tratamiento con anticuerpo agonista
anti-trkC no dio lugar a extensión
significativa.
Figura 2: es un gráfico que muestra
supervivencia de neuronas sensoriales trigéminas de rata E12 en
presencia de NT3 o de anticuerpo anti-trkC agonista
2256. Para cuantificar el número de neuronas supervivientes en
diferentes condiciones experimentales se realizó el recuento del
número total de neuronas 4-6 horas después de
sembrar y de nuevo después de 24 y 48 horas. El número de neuronas
a 24 y 48 horas se expresa como un porcentaje del recuento a las 6
horas.
Figuras 3A-3C: son gráficos que
muestran el desarrollo y la dependencia de dosis de neuropatía
sensorial inducida por taxol, medidos por registro
electrofisiológico en el nervio caudal de rata. Las ratas se
trataron mediante infusión lenta IV con taxol a 12 ó 18 mg/kg o con
control (vehículo) los días 1 y 4. El registro electrofisiológico
se realizó los días 0, 14 y 28 como se describe en este
documento.
Figuras 4A-4C: son gráficos que
muestran desarrollo y dependencia de dosis de neuropatía sensorial
inducida por taxol, medidos por registro electrofisiológico en el
nervio ciático de rata. Las ratas se trataron mediante infusión
lenta IV con taxol a 12 ó 18 mg/kg o con vehículo los días 1 y 4. El
registro electrofisiológico se realizó los días 0, 14 y 28 como se
describe en este documento.
Figura 5: es un gráfico que muestra que el
tratamiento con un anticuerpo agonista anti-trkC
mejoraba la neuropatía sensorial inducida por tratamiento con taxol
en un modelo de rata. Las ratas se trataron con anticuerpo
monoclonal de ratón 2256 intravenoso (IV) a 5 mg/kg los días 0 y
día 7. El taxol se administró por infusión lenta IV dos veces, los
días 1 y 4, a una dosis de 15 mg/kg. El registro electrofisiológico
se llevó a cabo sobre el nervio caudal el día 14. Los datos se
expresan como la proporción de la amplitud de potencial de acción
sensorial del compuesto a la amplitud de potencial de acción motor
del compuesto.
Figura 6: es un gráfico que muestra que el
tratamiento con un anticuerpo agonista anti-trkC
mejoraba la neuropatía sensorial inducida por el tratamiento con
taxol en un modelo de ratón. Los ratones se trataron con anticuerpo
monoclonal de ratón 2256 por vía subcutánea (administrado bajo la
nuca) a 2 mg/kg los días 0 y día 7. El taxol se administró por vía
intraperitoneal (IP) los días 1, 3 y 5, a una dosis total de 300
mg/m^{2}, dividida uniformemente en las tres dosis. La función
sensorial del nervio caudal se evaluó por registro
electrofisiológico realizado el día 14 como se describe en este
documento. Los resultados se muestran como la proporción de amplitud
del potencial de acción sensorial del compuesto a la amplitud del
potencial de acción motor del compuesto.
Figura 7: es un gráfico que muestra dolor
neuropático (alodinia mecánica) en respuesta a estimulación mecánica
evaluado en diversos momentos antes y después del tratamiento con
taxol. La alodinia mecánica se desarrolló en animales tratados con
taxol. Las ratas tratadas únicamente con taxol desarrollaron un
descenso significativo y duradero en el umbral de respuesta de los
animales, indicando alodinia (p < 0,0001 usando análisis de 2
vías ANOVA). El cotratamiento de animales con taxol y anticuerpo
anti-trkC agonista disminuyó la profundidad de
alodinia observada con animales tratados con taxol y aumentó
espectacularmente la velocidad de recuperación de la alodinia (p
< 0,05 usando análisis de 2 vías ANOVA).
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que los anticuerpos anti-trkC
agonistas tratan la neuropatía sensorial presente en individuos
tratados con taxol. La neuropatía sensorial inducida por taxol se
refiere a un trastorno neurológico que afecta a las neuronas
sensoriales asociado con o presente en un individuo (incluyendo un
mamífero, tanto humano como no humano) después de la administración
del agente taxol o taxanos relacionados. La presente invención
abarca métodos y composiciones útiles para tratar, prevenir o
retrasar el desarrollo de un síntoma, aumentar la velocidad de
recuperación y/o paliar la neuropatía sensorial inducida por taxol
usando anticuerpos anti-trkC
agonistas.
agonistas.
Por consiguiente, en un aspecto, la invención se
refiere a tratar una neuropatía sensorial inducida por taxol en un
individuo que comprende administrar una cantidad eficaz de un
anticuerpo anti-trkC agonista. Los métodos para
retrasar el desarrollo de un síntoma asociado con una neuropatía
sensorial inducida por taxol en un individuo pueden comprender el
tratamiento de ese individuo con una cantidad eficaz de anticuerpo
anti-trkC agonista. Los métodos para aliviar un
síntoma de una neuropatía sensorial inducida por taxol en un
individuo pueden comprender administrar una cantidad eficaz de
anticuerpo anti-trkC agonista. Los métodos para
revertir y/o aumentar la velocidad de recuperación de una
neuropatía sensorial inducida por taxol preexistente puede ser por
tratamiento con una cantidad eficaz de anticuerpo
anti-trkC agonista. El mantenimiento y/o
regeneración de neuronas periféricas en un individuo que tenga
neuropatía sensorial inducida por taxol se pueden potenciar. El
tratamiento de cáncer con taxol se puede potenciar como se describe
en este documento, por administración de taxol junto con un
anticuerpo anti-trkC
agonista.
agonista.
El anticuerpo anti-trkC agonista
se puede administrar antes, durante y/o después de la administración
de taxol. Alternativamente, el anticuerpo se puede administrar
junto con taxol. El anticuerpo anti-trkC agonista se
puede administrar antes, durante y/o después de la administración
de cualquier otra modalidad terapéutica para la neuropatía
sensorial. El anticuerpo se puede administrar junto con cualquier
otra modalidad terapéutica para la neuropatía sensorial.
La administración de un anticuerpo
anti-trkC agonista puede ser por cualquier medio
conocido en la técnica, incluyendo uno o más de los siguientes
medios: por vía intravenosa, subcutánea, vía inhalación, por vía
intraarterial, intramuscular, intracardiaca, intraventricular,
intratecal e intraperitoneal. La administración puede ser sistémica
(por ejemplo, por vía intravenosa) o localizada. La administración
puede ser aguda o crónica.
En otro aspecto, las composiciones y equipos que
comprenden un anticuerpo anti-trkC agonista se
pueden usar en cualquiera de los métodos descritos en este
documento.
Cualquiera de las composiciones descritas se
puede usar como se describe en este documento en el contexto de uso
como medicamento y/o de uso para preparar un medicamento.
La práctica de la presente invención empleará, a
menos que se indique de otra manera, técnicas convencionales de
biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes),
microbiología, biología celular, bioquímica e inmunología, que se
encuentran dentro de la especialidad de la técnica. Tales técnicas
se explican con todo detalle en la bibliografía, tales como,
Molecular: Cloning: A Laboratory Manual, segunda edición
(Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press;
Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984); Methods
in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A
Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press;
Animal Cell Culture (R. I. Freshney ed., 1987);
Introduction to Cell and Tissue Culture: (J. P. Mather y P.
E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture:
Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths y D. G.
Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Methods
in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of
Experimental Immunology (D. M. Weir y C. C. Blackwell, eds.);
Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller y M.
P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology
(F. M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase
Chain Reaction (Mullis et al., eds., 1994); Current
Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds.,
1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons,
1999); Immunobiology (C. A. Janeway y P. Travers, 1997);
Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical
approach (D. Catty., ed., IRL Press,
1988-1989); Monoclonal Antibodies: a practical
approach (P. Sheperd y C. Dean, eds., Oxford University Press,
2000); Using Antibodies: a laboratory manual (E. Harlow y D.
Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The
Antibodies (M. Zanetti y J. D. Capra, eds., Harwood Academic
Publishers, 1995) y Cancer: Principles and Practice of
Oncology (V. T. DeVita et al., eds., J. B. Lippincott
Company
1993).
1993).
Un "anticuerpo" (usado de manera
intercambiable en la forma plural) es una molécula de
inmunoglobulina capaz de unirse específicamente a una diana, tal
como un carbohidrato, polinucleótido, lípido, polipéptido, etc., a
través de al menos un sitio de reconocimiento de antígeno,
localizado en la región variable de la molécula de inmunoglobulina.
Como se usa en este documento, el término abarca no sólo anticuerpos
policlonales o monoclonales intactos, sino también fragmentos de
los mismos (tales como Fab, Fab', F(ab')_{2}, Fv), de
cadena única (ScFv), mutantes de los mismos, proteínas de fusión
que comprenden una parte de anticuerpo, anticuerpos humanizados,
anticuerpos quiméricos, anticuerpos lineales diacuerpos, anticuerpos
de cadena única, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo,
anticuerpos biespecíficos) y cualquier otra configuración modificada
de la molécula de inmunoglobulina que comprenda un sitio de
reconocimiento de antígeno de la especificidad necesaria. Un
anticuerpo incluye un anticuerpo de cualquier clase, tal como IgG,
IgA o IgM y el anticuerpo no necesita ser de ninguna clase
particular. Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del
anticuerpo del dominio constante de sus cadenas pesadas, las
inmunoglobulinas pueden atribuirse a clases distintas. Hay cinco
clases principales de inmunoglobulinas: IgA, IgG, IgD, IgE, e IgM y
varias de estas pueden dividirse, a su vez, en subclases (isotipos),
por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, e IgA2. Los dominios
constantes de cadena pesada que corresponden a las diferentes
clases de inmunoglobulinas se denominan alfa, gamma, delta, épsilon
y mu, respectivamente. También hay dos clases de cadena ligera,
designadas kappa y lambda. Se conocen las estructuras de subunidades
y las configuraciones tridimensionales de las diferentes clases
de
inmunoglobulinas.
inmunoglobulinas.
Un "anticuerpo monoclonal" se refiere a una
población de anticuerpos homogénea en la que el anticuerpo
monoclonal está comprendido de aminoácidos (de origen natural y de
origen artificial) que están implicados en la unión selectiva de un
antígeno. Una población de anticuerpos monoclonales es altamente
específica, dirigiéndose a un sitio antigénico único. La expresión
"anticuerpo monoclonal" abarca no sólo anticuerpos monoclonales
intactos y anticuerpos monoclonales de longitud completa, sino
también fragmentos de los mismos (tales como Fab, Fab',
F(ab')_{2}, Fv), de cadena única (ScFv), mutantes de los
mismos, proteínas de fusión que comprenden una parte de anticuerpo,
anticuerpos monoclonales humanizados, anticuerpos monoclonales
quiméricos y cualquier otra configuración modificada de la molécula
de inmunoglobulina que comprenda un sitio de reconocimiento de
antígeno de la especificidad necesaria y la capacidad de unirse a un
antígeno. No se tiene por objeto limitarse en lo que respecta a la
fuente del anticuerpo o a la manera en que se fabrica (por ejemplo,
por hibridoma, selección de fago, expresión recombinante, animales
transgénicos, etc.).
Anticuerpos "humanizados" se refiere a una
molécula que tiene un sitio de unión a antígeno que se obtiene,
básicamente a partir de una inmunoglobulina de especies
no-humanas y la estructura de inmunoglobulina
restante de la molécula sobre la base de la estructura y/o
secuencia de una inmunoglobulina humana. El sitio de unión del
antígeno puede comprender o dominios variables completos fusionados
con dominios constantes o sólo las regiones determinantes de
complementariedad (CDR) insertadas en regiones flanqueantes
apropiadas en los dominios variables. Los sitios de unión de
antígeno pueden ser de tipo silvestre o modificados por una o más
sustituciones de aminoácidos, por ejemplo, modificados para
parecerse a inmunoglobulinas humanas más estrechamente. Algunas
formas de anticuerpos humanizados conservan todas las secuencias CDR
(por ejemplo, un anticuerpo de ratón humanizado que contiene las
seis CDR de los anticuerpos de ratón). Otras formas de anticuerpos
humanizados tienen una o más CDR (una, dos, tres, cuatro, cinco o
seis) que están alteradas con respecto al anticuerpo original.
Como se usa en este documento, "anticuerpo
humano" se refiere a un anticuerpo que tiene una secuencia de
aminoácidos que corresponde a la de un anticuerpo producido por un
ser humano y/o se ha fabricado usando cualquiera de las técnicas
para preparar anticuerpos humanos conocidas en la técnica o
descritas en este documento. Esta definición de un anticuerpo
humano incluye anticuerpos que comprenden al menos un polipéptido de
cadena pesada humano o al menos un polipéptido de cadena ligera
humano. Un ejemplo de esto es un anticuerpo que comprende
polipéptidos de cadena ligera murinos y de cadena pesada humanos.
Los anticuerpos humanos se pueden producir usando diversas técnicas
conocidas en el campo. En una realización, el anticuerpo humano se
selecciona de una biblioteca de fagos, donde esa biblioteca de
fagos expresa anticuerpos humanos (Vaughan et al., 1996,
Nature Biotechnology 14: 309-314; Sheets
et al., 1998, PNAS, (USA) 95:
6157-6162; Hoogenboom and Winter, 1991, J. Mol.
Biol., 227: 381; Marks et al., 1991, J. Mol.
Biol., 222: 581). Los anticuerpos humanos se pueden preparar
también introduciendo un loci de inmunoglobulina humana en animales
transgénicos, por ejemplo, ratones en los que los genes de
inmunoglobulina endógena se han inactivado parcialmente o
completamente. Esta aproximación se describe en las Patentes de
EE.UU. Nº 5.545.807; 5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425 y
5.661.016. Alternativamente, el anticuerpo humano se puede preparar
inmortalizando linfocitos B humanos que producen un anticuerpo que
se dirige directamente contra un antígeno diana (tales linfocitos B
se pueden recuperar de un individuo o se pueden haber inmunizado
in vitro). Véase, por ejemplo, Cole et al.,
Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77
(1985); Boerner et al., 1991, J. Inmunol., 147 (1):
86-95 y la Patente de EE.UU. Nº 5.750.373.
"Anticuerpos quiméricos" se refiere a los
anticuerpos en los que una parte de cada una de las secuencias de
aminoácidos de las cadenas pesada y ligera es homóloga a secuencias
correspondientes en anticuerpos obtenidos a partir de una especie
particular o que pertenecen a una clase particular, mientras que el
segmento restante de las cadenas es homólogo a secuencias
correspondientes en otro. Típicamente, en estos anticuerpos
quiméricos, la región variable de las cadenas tanto ligera como
pesada mimetiza las regiones variables de anticuerpos obtenidos a
partir de una especie de mamíferos, mientras que las partes
constantes son homólogas a las secuencias en anticuerpos obtenidos
a partir de otra. Una ventaja clara de dichas formas quiméricas es
que, por ejemplo, las regiones variables se pueden obtener de
manera práctica a partir de fuentes conocidas actualmente que usan
hibridomas o células B de organismos hospedadores no humanos
disponibles fácilmente en combinación con regiones constantes
obtenidas a partir de, por ejemplo, preparaciones celulares humanas.
Mientras que la región variable tiene la ventaja de prepararse
fácilmente y la especificidad no se ve afectada por su fuente,
siendo la región constante humana, es menos probable que provoque
una respuesta inmune en un sujeto humano cuando se inyecten los
anticuerpos que si la región constante fuese de una fuente
no-humana. Sin embargo, la definición no se limita
a este ejemplo particular.
Un epítopo que "se une específicamente" o
"se une preferiblemente" (usado de manera intercambiable en
este documento) a un anticuerpo o un polipéptido es una expresión
bien entendida en la técnica y los métodos para determinar tal
unión específica o preferencial también se conocen en la técnica. Se
dice que una molécula muestra "unión específica" o "unión
preferencial" si reacciona o se asocia más frecuentemente, más
rápidamente, con mayor duración y/o con mayor afinidad a una célula
o sustancia particular que como lo hace con células o sustancias
alternativas. Un anticuerpo "se une específicamente" o "se
une preferiblemente" a una diana si se une con mayor afinidad,
avidez, más fácilmente y/o con mayor duración que como se une a
otras sustancias. Por ejemplo, un anticuerpo que se une
específicamente o preferiblemente a un epítopo trkC es un anticuerpo
que se une a este epítopo trkC con mayor afinidad, avidez, más
fácilmente y/o con mayor duración que como se une a otros epítopos
trkC o epítopos no trkC. También se aprecia leyendo esta definición
que, por ejemplo, un anticuerpo (o resto o epítopo) que se une
específicamente o preferiblemente a una primera diana puede o no
unirse específicamente o preferiblemente a una segunda diana. Como
tal, "unión específica" o "unión preferencial" no
requiere necesariamente (aunque puede incluirla) unión exclusiva.
Generalmente, pero no necesariamente, la referencia a unión
significa unión preferencial.
Una "región Fc funcional" posee al menos
una función efectora de una región Fc de secuencia nativa. Las
"funciones efectoras" ilustrativas incluyen unión C1q;
citotoxicidad dependiente de complemento (CDC); unión de receptor
Fc; citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo
(ADCC); fagocitosis; regulación a la baja de los receptores de
superficie celular (por ejemplo, receptor de células B; BCR), etc.
Tales funciones efectoras requieren, generalmente, que la región Fc
se combine con un dominio de unión (por ejemplo, un dominio variable
de anticuerpo) y se pueden evaluar usando diversos ensayos
conocidos en la técnica para evaluar dichas funciones efectoras de
anticuerpos.
Una "región Fc de secuencia nativa"
comprende una secuencia de aminoácidos idéntica a la secuencia de
aminoácidos de una región Fc encontrada en la naturaleza. Una
"región Fc variante" comprende una secuencia de aminoácidos
que difiere de la de una región Fc de secuencia nativa debido a, al
menos, una modificación de aminoácido y, sin embargo, conserva al
menos una función efectora de la región Fc de secuencia nativa.
Preferiblemente, la región Fc variante tiene al menos una
sustitución de aminoácido en comparación con una región Fc de
secuencia nativa o la región Fc de un polipéptido parental, por
ejemplo, de aproximadamente una a aproximadamente diez
sustituciones de aminoácidos y preferiblemente de aproximadamente
una a aproximadamente cinco sustituciones de aminoácidos en una
región Fc de secuencia nativa o en la región Fc del polipéptido
parental. La región Fc variante en este documento tendrá,
preferiblemente, una identidad de secuencia de al menos
aproximadamente el 80% con una región Fc de secuencia nativa y/o
con una región Fc de un polipéptido parental y más preferiblemente,
una identidad de secuencia de al menos aproximadamente el 90% con
las mismas y más preferiblemente, una identidad de secuencia de al
menos el 95% con las mismas.
Como se usa en este documento "citotoxicidad
mediada por célula dependiente de anticuerpo" y "ADCC" se
refieren a una reacción mediada por célula en la que células
citotóxicas inespecíficas que expresan receptores Fc (FcR) (por
ejemplo, células asesinas naturales (NK), neutrófilos y macrófagos)
reconocen anticuerpo unido sobre una célula diana y posteriormente
causan lisis de la célula diana. La actividad ADCC de una molécula
de interés se puede evaluar usando un ensayo de ADCC in
vitro, tal como el que se describe en la Patente de EE.UU. Nº
5.500.362 o 5.821.337. Las células efectoras útiles para tales
ensayos incluyen células mononucleares (PBMC) y células NK de
sangre periférica. Alternativamente o adicionalmente, la actividad
ADCC de la molécula de interés se puede evaluar in vivo, por
ejemplo, en un modelo animal tal como el que se describe en Clynes
et al., 1998, PNAS, (USA) 95:
652-656.
Un "anticuerpo anti-trkC
agonista" (denominado de manera intercambiable "anticuerpo
agonista anti-trkC") se refiere a un anticuerpo
que es capaz de unirse y activar a un receptor trkC y/o ruta o rutas
cadena abajo mediadas por la función de señalización de trkC. Por
ejemplo, el anticuerpo agonista se puede unir al dominio
extracelular de un receptor trkC y causar de ese modo dimerización
del receptor, lo que da como resultado la activación del dominio
quinasa catalítico intracelular. Por consiguiente, esto puede dar
como resultado estimulación del crecimiento y/o diferenciación de
células que expresan el receptor in vitro y/o in vivo.
En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-trkC
agonista se una a trkC y activa una actividad biológica de trkC. En
algunas realizaciones, un anticuerpo agonista útil en los métodos de
la invención reconoce el dominio V y/o el dominio IV de trkC.
Véase Urfer et al., J. Biol. Chem.. 273:
5829-5840 (1998).
\newpage
Una "región variable" de un anticuerpo se
refiere a la región variable de una cadena ligera del anticuerpo o
la región variable de la cadena pesada del anticuerpo, sola o en
combinación. Las regiones variables de la cadena pesada y ligera
consisten cada una en cuatro regiones flanqueantes (FR) conectadas
por tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) también
conocidas como regiones hipervariables. Las CDR en cada cadena se
mantienen unidas en estrecha proximidad por las FR y, con las CDR de
la otra cadena, contribuyen a la formación de sitios de unión de
antígeno de anticuerpos. Existen al menos dos técnicas para
determinar CDR: (1) un enfoque basado en variabilidad de secuencia
de especies cruzadas (es decir, Kabat et al., Sequences of
Proteins of Immunological Interest, (5ª ed., 1991, National
Institutes of Health, Bethesda MD)) y (2) un enfoque basado en
estudios cristalográficos de complejos
antígeno-anticuerpo (Al-lazikani
et al (1997) J. Molec. Biol. 273:
927-948)). Como se usa en este documento, una CDR
puede referirse a CDR definidas por cualquiera de los enfoques o
por una combinación de ambos
enfoques.
enfoques.
Una "región constante" de un anticuerpo se
refiere a la región constante de la cadena ligera del anticuerpo o
la región constante de la cadena pesada del anticuerpo, sola o en
combinación.
Como se usa en este documento, "receptor
Fc" y "FcR" describen un receptor que se une a la región Fc
de un anticuerpo. El FcR preferido es un FcR humano de secuencia
nativa. Además, un FcR preferido es uno que se une a un anticuerpo
IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases
Fc\gammaRI, Fc\gammaRII y Fc\gammaRIII, que incluyen
variantes alélicas y formas alternativamente empalmadas de estos
receptores. Los receptores Fc\gammaRII incluyen Fc\gammaRIIA
(un "receptor activador") y Fc\gammaRIIB (un "receptor
inhibidor"), que tienen secuencias de aminoácidos similares que
difieren principalmente en los dominios citoplasmáticos de las
mismas. En Ravetch y Kinet, 1991, Ann. Rev. Immunol., 9:
457-92; Capel et al., 1994,
Immunomethods, 4: 25-34 y de Haas et
al., 1995, J. Lab. Clin. Med., 126:
330-41 existe una revisión de FcR. "FcR"
también incluye el receptor neonatal, FcRn, que es responsable de la
transferencia de IgG maternas al feto (Guyer et al., 1976,
J. Immunol., 117: 587 y Kim et al., 1994, J.
Immunol., 24: 249).
"Citotoxicidad dependiente de complemento"
y "CDC" se refieren a la lisis de una diana en presencia del
complemento. La ruta de activación del complemento se inicia por la
unión del primer componente del sistema del complemento (C1q) a una
molécula (por ejemplo, un anticuerpo) en complejo con un anticuerpo
afín. Para evaluar la activación del complemento, se puede realizar
un ensayo de CDC, por ejemplo, como se describe en
Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods,
202: 163 (1996).
Como se usa en este documento, anticuerpo "de
afinidad madurada" significa un anticuerpo con una o más
alteraciones en una o más CDR del mismo que dan como resultado una
mejora en la afinidad del anticuerpo por el antígeno en comparación
con un anticuerpo parental que no posee la alteración o
alteraciones. En algunas realizaciones, anticuerpos de afinidad
madurada tendrán afinidades nanomolares o incluso picomolares por el
antígeno diana. Los anticuerpos de afinidad madurada se producen
por procedimientos conocidos en la técnica (Marks et al.,
1992, Bio/Technology 10: 779-783; Barbas
et al., 1994, Proc Nat. Acad. Sci.,USA 91:
3809-3813; Schier et al., 1995, Gene,
169: 147-155; Yelton et al., 1995, J.
Immunol., 155: 1994-2004; Jackson et
al., 1995, J. Immunol., 154(7):
3310-9; Hawkins et al, 1992, J. Mol.
Biol. 226: 889-896).
Como se usa en este documento, "trkC" se
refiere al polipéptido receptor trkC, un miembro de la superfamilia
tirosina quinasa. TrkC abarca el receptor trkC nativo de cualquier
especie de mamífero, que incluye, aunque sin limitación, seres
humanos, caninos, felinos, bovinos, equinos, primates y roedores
(incluyendo ratón y rata). El dominio extracelular de trkC nativo
de longitud completa se ha definido con referencia a estructuras
homólogas o de otra manera similares identificadas en diversas
proteínas diferentes. Los dominios se han denominado comenzando por
el extremo N-terminal del receptor trkC maduro como:
1) un primer dominio rico en cisteína que se prolonga desde el
aminoácido 1 hasta el aminoácido 48; 2) un dominio rico en leucina
que se prolonga desde el aminoácido 49 hasta el aminoácido 120; 3)
un segundo dominio rico en cisteína que se prolonga desde el
aminoácido 121 hasta el aminoácido 177; 4) un primer dominio similar
a inmunoglobulina que se prolonga desde el aminoácido 196 hasta el
aminoácido 257 y 5) un segundo dominio similar a inmunoglobulina que
se prolonga desde el aminoácido 288 hasta el aminoácido 351.
Véase, por ejemplo, Publicación PCT Nº WO 0198361. La
estructura del dominio del receptor trkC humano se ha denominado
también como referencia a una estructura cristalina como sigue:
dominio 1 desde el aminoácido 1 al aminoácido 47; dominio 2 desde el
aminoácido 48 al aminoácido 130; dominio 3 desde el aminoácido 131
al aminoácido 177; dominio 4 desde el aminoácido 178 al aminoácido
165 y dominio 5 desde el aminoácido 166 al aminoácido 381.
Véase, por ejemplo, la Publicación PCT Nº WO 0198361; Urfer
et al., J. Biol. Chem. 273: 5829-5840 (1998).
También se incluyen las variantes de trkC, cuyos ejemplos incluyen,
aunque sin limitación, variantes sin un dominio quinasa (Shelton,
et al., J. Neurosci. 15(1): 477-491
(1995)) y variantes con un dominio quinasa modificado (Shelton,
et al., J. Neurosci. 15(1):
477-491 (1995)).
"Actividad biológica", cuando se usa junto
con los anticuerpos anti-trkC agonistas de la
presente invención, se refiere en general a que tiene la capacidad
de unirse y activar al receptor trkC tirosina quinasa y/o una ruta
cadena abajo mediada por la función de señalización de trkC. Como se
usa en este documento, "actividad biológica" abarca una o más
funciones efectoras en común con las inducidas por acción de
NT-3, el ligando nativo de trkC, sobre una célula
que expresa trkC. Una "actividad biológica" de trkC puede
abarcar también ruta o rutas de señalización cadena abajo o
funciones efectoras que son diferentes a las inducidas por acción
de NT-3. Sin limitación, las actividades biológicas
incluyen una cualquiera o más de las siguientes: capacidad de unir
y activar trkC; la capacidad de promover la dimerización del
receptor trkC; la capacidad de promover el desarrollo,
supervivencia, función, mantenimiento y/o regeneración de células
(incluyendo células dañadas), en particular neuronas in
vitro o in vivo, incluyendo neuronas periféricas
(simpáticas, sensoriales y entéricas) y centrales (cerebrales y de
médula espinal) y células no neuronales, por ejemplo, leucocitos de
sangre periférica. Una actividad biológica preferida particular es
la capacidad de tratar (incluyendo la prevención de) uno o más
síntomas de neuropatía sensorial inducida por taxol y/o reparar y/o
mejorar la función de una célula nerviosa sensorial dañada por
taxol. Las neuronas dañadas ilustrativas incluyen cualquiera de las
neuronas sensoriales (que incluyen neuronas sensoriales de fibras
gruesas), simpáticas o entéricas, por ejemplo, neuronas del ganglio
de la raíz dorsal, neuronas del ganglio craneal y neuronas
centrales, por ejemplo, neuronas de la médula espinal.
Una "neuropatía sensorial inducida por
taxol" es un trastorno neurológico que se produce a partir del
tratamiento con el agente quimioterapéutico taxol u otros taxanos.
Como se usa en este documento, una "neuropatía sensorial inducida
por taxol" se refiere e incluye uno cualquiera o más de los
síntomas asociados con este trastorno neurológico. La neuropatía
sensorial inducida por taxol puede afectar a neuronas sensoriales
primarias de diversos tipos, neuronas autonómicas que comprenden
neuronas simpáticas y neuronas de sensación especializada, tales
como gustativas, olfativas, acústicas y vestibulares. Como se usa en
este documento, una "neuropatía sensorial inducida por taxol"
se refiere a un trastorno neurológico que afecta a las neuronas
sensoriales asociado con o presente en un individuo durante o
seguido de la administración del agente taxol o taxanos
relacionados. En algunas realizaciones, "neuropatía sensorial
inducida por taxol" se caracteriza por degeneración de neuronas
sensoriales periféricas (que incluyen neuronas sensoriales de fibras
gruesas). En algunas realizaciones, "neuropatía sensorial
inducida por taxol" se caracteriza por cualquiera de los
siguientes: parestesia simétrica distal, palhipoestesia, pérdida
del sentido de la posición articular, disestesia dolorosa, signo de
Lhermitte, dolor, paresia distal y/o proximal progresiva, mialgia,
íleo paralítico, hipotensión ortostática y arritmia y degeneración
de neuronas sensoriales periféricas (incluyendo neuronas sensoriales
de fibras gruesas). Esto se puede determinar mediante un examen
neurológico convencional, una entrevista con el paciente o un ensayo
cuantitativo más especializado. Estos ensayos cuantitativos más
especializados pueden incluir, aunque sin limitación, determinación
de la velocidad de conducción de las neuronas afectadas por, por
ejemplo, uso de microneurografía u otro ensayo electrofisiológico;
determinación cuantitativa y/o cualitativa de la capacidad de
sentir estimulación cutánea, que incluye, aunque sin limitación,
calor, tacto suave, vibración o discriminación entre dos puntos;
ensayos de audición; ensayos especializados de equilibrio; ensayos
especializados de propiocepción o sentido cinestésico; ensayos de
función autonómica, que incluyen, aunque sin limitación, ensayo de
control de presión sanguínea y ensayos de respuesta de frecuencia
cardiaca a diversos estímulos fisiológicos y farmacológicos. Estos
ensayos pueden incluir también ensayos de habilidad motriz.
Como se usa en este documento, "taxol" se
refiere a paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb
Oncology, Princeton, NJ), docetaxel (TAXOTERE®,
Rh\hat{o}ne-Poulenc Rorer, Antony, Francia) y
otros taxanos. El taxol (incluyendo otros taxanos) se puede
administrar o solo o en combinación con otros fármacos. El taxol se
aprueba y se usa comúnmente para tratar diversas malignidades, que
incluyen sarcoma de Kaposi y las de mama, ovario y pulmón. El taxol
también se usa para tratar otras malignidades de la próstata, cabeza
y cuello, así como diversas malignidades hematológicas. El taxol
también se administra durante trasplantes de médula ósea.
Como se usa en este documento,
"tratamiento" es un planteamiento para obtener resultados
clínicos beneficiosos o deseados. Para los propósitos de esta
invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen,
aunque sin limitación, uno o más de los siguientes: alivio de uno o
más síntomas asociados con neuropatía sensorial inducida por taxol
(por ejemplo, cualquiera de parestesia simétrica distal,
palhipoestesia, pérdida del sentido de la posición articular,
pérdida del sentido de vibración, pérdida de discriminación entre
dos puntos, pérdida de tacto fino, disestesia incómoda, signo de
Lhermitte, dolor (incluyendo alodinia y/o hiperalgesia),
degeneración de nervio periférico (incluyendo neurona sensorial);
disminución de alcance de una neuropatía sensorial inducida por
taxol; estado estabilizado (es decir, que no empeora) de una
neuropatía sensorial inducida por taxol; prevención de aparición o
reaparición de una neuropatía sensorial inducida por taxol; retraso
del desarrollo de una neuropatía sensorial inducida por taxol;
retraso o ralentización de progresión de una neuropatía sensorial
inducida por taxol; mejora de una neuropatía sensorial inducida por
taxol y remisión (parcial o total) de una neuropatía sensorial
inducida por taxol; aumento de la tasa de recuperación de una
neuropatía sensorial inducida por taxol; reducción de frecuencia de
una neuropatía sensorial inducida por taxol y/o síntomas asociados
con una neuropatía sensorial inducida por taxol.
"Paliar" una neuropatía sensorial inducida
por taxol o uno o más síntomas de una neuropatía sensorial inducida
por taxol se refiere a disminuir el alcance y/o curso de tiempo de
manifestaciones clínicas indeseadas de una neuropatía sensorial
inducida por taxol en un individuo o población de individuos
tratados con un anticuerpo anti-trkC agonista de
acuerdo con la invención.
"Reducir la gravedad de un síntoma" o
"mejorar un síntoma" de una neuropatía sensorial inducida por
taxol se refiere a una disminución y/o mejora de uno o más síntomas
de una neuropatía sensorial inducida por taxol en comparación con
no administrar un anticuerpo anti-trkC agonista.
"Reducir la gravedad" también incluye acortar o reducir la
duración de un síntoma. Anteriormente se han descrito síntomas de
una neuropatía sensorial inducida por taxol tales como parestesia
simétrica distal, palhipoestesia, pérdida del sentido de la posición
articular, pérdida del sentido de la vibración, pérdida de la
discriminación entre dos puntos, pérdida de tacto fino, pérdida de
equilibrio, pérdida u otra disfunción de la audición, disestesia
incómoda, signo de Lhermitte y/o dolor (incluyendo alodinia y/o
hiperalgesia).
Como se usa en este documento "retrasar" el
desarrollo de una neuropatía sensorial inducida por taxol se refiere
a aplazar, obstaculizar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o
posponer el desarrollo de la neuropatía sensorial inducida por
taxol. Este retraso puede ser de períodos de tiempo variables,
dependiendo de la historia de la neuropatía sensorial inducida por
taxol y/o del individuo que se esté tratando. Como es evidente para
un especialista en la técnica, un retraso suficiente o
significativo puede, en efecto, abarcar prevención, en lo referente
a que el individuo no desarrolle la neuropatía sensorial inducida
por taxol. Un método que "retrasa" el desarrollo de una
neuropatía sensorial inducida por taxol es un método que reduce la
probabilidad de desarrollo de la neuropatía sensorial en un periodo
de tiempo dado y/o reduce el alcance de la neuropatía sensorial en
un periodo de tiempo dado, cuando se compara con no utilizar el
método. Dichas comparaciones se basan típicamente en estudios
clínicos, usando un número de sujetos estadísticamente
significativo.
El "desarrollo" de una neuropatía sensorial
inducida por taxol se refiere a la aparición y/o progresión de una
neuropatía sensorial inducida por taxol en un individuo. El
desarrollo de una neuropatía sensorial inducida por taxol se puede
detectar usando técnicas clínicas convencionales como se ha descrito
en este documento. Sin embargo, desarrollo también se refiere a
progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable.
Para los propósitos de esta invención, progresión se refiere al
curso biológico de la patología, en este caso, determinada mediante
examen neurológico convencional o entrevista del paciente o se puede
determinar mediante ensayos cuantitativos más especializados. Estos
ensayos cuantitativos más especializados pueden incluir, aunque sin
limitación, determinación de la velocidad de conducción de las
neuronas afectadas por medios que incluyen microneurografía,
determinación cuantitativa de la capacidad de sentir estimulación
cutánea, incluyendo, aunque sin limitación, calor, tacto suave,
vibración o discriminación entre dos puntos, ensayos de audición,
ensayos especializados de equilibrio, ensayos de reflejos, ensayos
especializados de propiocepción o sentido cinestésico, ensayos de
función autonómica, que incluyen, aunque sin limitación, ensayo de
control de presión sanguínea, ensayos de respuesta de frecuencia
cardiaca a diversos estímulos fisiológicos y farmacológicos. Estos
ensayos pueden incluir también ensayos de habilidad motriz.
"Desarrollo" incluye aparición, reaparición y comienzo. Como
se usa en este documento, "comienzo" o "aparición" de una
neuropatía sensorial inducida por taxol incluye comienzo inicial
y/o reaparición.
Como se usa en este documento, un individuo
"en situación de riesgo" es un individuo que está en situación
de riesgo del desarrollo de neuropatía sensorial inducida por taxol.
Un individuo "en situación de riesgo" puede o no tener la
enfermedad detectable y puede o no haber presentado enfermedad
detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en este
documento. "En situación de riesgo" indica que un individuo
tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son
parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de
neuropatía sensorial inducida por taxol. Un individuo que tenga uno
o más de estos factores de riesgo tiene una probabilidad más alta
de desarrollar neuropatía sensorial inducida por taxol que un
individuo sin este factor o estos factores de riesgo.
Una "cantidad eficaz" (en el contexto de
neuropatía sensorial inducida por taxol) es una cantidad suficiente
para lograr resultados clínicos beneficiosos o deseados que incluyen
resultados clínicos o retrasar el comienzo de la enfermedad. Se
puede administrar una cantidad eficaz en una o más administraciones.
Para los propósitos de esta invención, una cantidad eficaz de un
anticuerpo anti-trkC agonista descrita en este
documento es una cantidad suficiente para mejorar, estabilizar,
revertir, ralentizar y/o retrasar la progresión de o prevenir
neuropatía sensorial inducida por taxol. Una cantidad eficaz de un
anticuerpo anti-trkC agonista también abarca una
cantidad de un anticuerpo anti-trkC agonista
suficiente para potenciar el tratamiento con taxol (efecto
terapéutico) de cáncer (que puede, a su vez, significar que la dosis
de taxol se aumente y/o se observe algún otro efecto beneficioso
tal como reducción de los efectos secundarios del tratamiento con
taxol), como se ha descrito en este documento. Como se aprecia en
la técnica, una cantidad eficaz de un anticuerpo
anti-trkC agonista puede variar, dependiendo de,
entre otros, la historia del paciente así como otros factores tales
como el tipo (y/o dosis) de un anticuerpo anti-trkC
agonista usado.
Como se usa en este documento, administración
"en conjunto" incluye administración simultánea y/o
administración en momentos diferentes. Administración en conjunto
abarca también administración como una coformulación (por ejemplo,
un anticuerpo anti-trkC agonista y taxol están
presentes en la misma composición) o administración como
composiciones separadas. Como se usa en este documento,
administración en conjunto pretende abarcar cualquier circunstancia
en la que un anticuerpo anti-trkC agonista y taxol
se administren a un individuo, lo que puede ocurrir simultáneamente
y/o por separado. Como se ha tratado adicionalmente en este
documento, se entiende que un anticuerpo anti-trkC
agonista y taxol se pueden administrar en frecuencias de dosis o
intervalos diferentes. Por ejemplo, un anticuerpo
anti-trkC agonista se puede administrar
semanalmente, mientras que el taxol se puede administrar menos
frecuentemente. Se entiende que el anticuerpo
anti-trkC agonista y el taxol se pueden administrar
usando la misma vía de administración o vías de administración
diferentes.
El tratamiento con taxol se "potencia"
cuando un aspecto del tratamiento con taxol se mejora (en
comparación con administrar taxol sin administrar el anticuerpo
anti-trkC agonista). Por ejemplo, la presencia y/o
intensidad de efectos secundarios indeseados (tales como neuropatía
sensorial) se puede reducir y/o eliminar en presencia de un
anticuerpo anti-trkC agonista en relación con la
presencia y/o intensidad de tales efectos secundarios en ausencia
de un anticuerpo anti-trkC agonista. Esta
potenciación se indica por administración de un anticuerpo agonista
anti-trkC y no pretende transmitir que una
comparación de este tipo (administración de un anticuerpo agonista
anti-trkC frente a la no administración) debe
conducirse y probarse con respecto a cualquier individuo dado.
Un "individuo" es un vertebrado,
preferiblemente un mamífero y más preferiblemente un ser humano. Los
mamíferos incluyen, aunque sin limitación, animales de granja,
animales de deporte, mascotas, primates, caballos, vacas, gatos,
perros y roedores (tales como ratones y ratas).
Como se usa en este documento, la forma singular
de "uno" y "el" incluye referencias en plural a menos que
se indique de otra manera. Por ejemplo, "un" anticuerpo incluye
uno o más anticuerpos y "un síntoma" se refiere a uno o más
síntomas.
Como se usa en este documento, "vector"
significa una construcción, que es capaz de transferir y
preferiblemente expresar, uno o más genes o secuencias de interés
en una célula hospedadora. Los ejemplos de vectores incluyen,
aunque sin limitación, vectores virales, vectores de expresión de
ADN o ARN desnudo, plásmidos, cósmidos o vectores de fagos,
vectores de expresión de ADN o ARN asociados con agentes de
condensación catiónica, vectores de expresión de ADN o ARN
encapsulados en liposomas y determinadas células eucariotas, tales
como células productoras.
Como se usa en este documento, "secuencia de
control de expresión" se refiere a una secuencia de ácidos
nucleicos que dirige la transcripción de un ácido nucleico. Un
secuencia de control de expresión puede ser un promotor, tal como
un promotor constitutivo o inducible o un potenciador. La secuencia
de control de expresión se encuentra unida operativamente a la
secuencia de ácidos nucleicos que se tiene que transcribir.
Como se usa en este documento, "ácido
nucleico" o "polinucleótido" se refiere a un polímero de
desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos en una forma mono- o
bicatenaria y a menos que se limite de otra manera, abarca análogos
conocidos de nucleótidos naturales que hibridan a ácidos nucleicos
de una forma similar a los nucleótidos de origen natural.
Como se usa en este documento, "vehículo
farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier material que,
cuando se combina con un ingrediente activo, permite que el
ingrediente conserve actividad biológica y no reaccione con el
sistema inmune del sujeto. Los ejemplos incluyen, aunque sin
limitación, cualquiera de los vehículos farmacéuticos
convencionales tales como una solución salina tamponada con fosfato,
agua, emulsiones tales como emulsión aceite/agua y diversos tipos
de agentes humectantes. Los diluyentes preferidos para
administración por aerosol o parenteral son solución salina
tamponada con fosfato o solución salina normal (0,9%).
Las composiciones que comprenden tales vehículos
se formulan por métodos convencionales conocidos (Véase, por
ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, A.
Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 y Remington,
The Science and Practice of Pharmacy 20ª Ed. Mack Publishing,
2000).
Como se usa en este documento, "adyuvante"
incluye los adyuvantes usados comúnmente en la técnica para
facilitar una respuesta inmune. Los ejemplos de adyuvantes
incluyen, aunque sin limitación, péptido auxiliar; sales de
aluminio tales como gel de hidróxido de aluminio (alumbre) o fosfato
de aluminio; Adyuvante Incompleto y Adyuvante Completo de Freund
(Difco Laboratories, Detroit, MI); Adyuvante 65 Merck (Merck and
Company, Inc., Rahway NJ); AS-2
(Smith-Kline Beecham); QS-21
(Aquilla Biopharmaceuticals); MPL o 3d-MPL (Corixa
Corporation, Hamilton, MT); LEIF; sales de calcio, hierro o cinc;
una suspensión insoluble de tirosina acilada; azúcares acilados;
polisacáridos derivatizados catiónicamente o aniónicamente;
polifosfacenos; microesferas biodegradables; lípido A monofosforilo
y quil A; muramil tripéptido fosfatidil etanolamina o un complejo
inmunoestimulante, incluyendo citoquinas (por ejemplo,
GM-CSF o interleuquina-2, -7 o -12)
y secuencias inmunoestimuladoras de ADN. En algunas realizaciones,
tales como con el uso de una vacuna polinucleotídica, se puede
proporcionar un adyuvante tal como un péptido auxiliar o citoquina
vía un polinucleótido que codifique el adyuvante.
Con respecto a todos los métodos y usos
descritos en este documento, la referencia a anticuerpos
anti-trkC agonistas incluye también composiciones
que comprenden uno o más de estos anticuerpos. Estas composiciones
pueden comprender además excipientes adecuados, tales como
excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen tampones, que
se conocen en la técnica.
La presente invención abarca tratar, prevenir y
retrasar el desarrollo de un síntoma de y/o paliar neuropatía
sensorial inducida por taxol usando anticuerpos
anti-trkC agonistas. Los métodos suponen administrar
una cantidad eficaz de estos anticuerpos a un individuo que tenga
la necesidad de los mismos (en este documento se describen diversas
indicaciones y aspectos). Se puede administrar una cantidad eficaz
de anticuerpo anti-trkC agonista con o sin otros
agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, el individuo es un
ser humano. Sin embargo, los métodos descritos son también se
pueden aplicar al contexto veterinario (por ejemplo, mamíferos no
humanos, tales como perros, gatos, vacas, caballos).
Los métodos de evaluación de neuropatía
sensorial inducida por taxol y tratamiento de la misma se conocen
en la técnica y se describen en este documento.
En un aspecto, la invención se refiere al
tratamiento de una neuropatía sensorial inducida por taxol en un
individuo que comprende administrar una cantidad eficaz de
anticuerpo anti-trkC agonista. En otro aspecto, la
invención se refiere a potenciar el mantenimiento y/o regeneración
de neuronas periféricas en un individuo que tiene neuropatía
sensorial inducida por taxol. El tratamiento del cáncer con taxol se
puede potenciar como se describe en este documento, mediante
administración de taxol junto con un anticuerpo
anti-trkC agonista. El trasplante de médula ósea se
puede potenciar como se describe en este documento, por
administración de taxol junto con un anticuerpo
anti-trkC agonista. En algunas realizaciones, el
individuo es un individuo en situación de riesgo para neuropatía
sensorial inducida por taxol.
Como es evidente, se puede administrar
anticuerpo anti-trkC agonista antes, durante o
después de tratamiento con taxol o se puede administrar antes de
empezar el ciclo de terapia con taxol; durante un ciclo de terapia
con taxol y/o después del cese de un ciclo de terapia con taxol. La
administración puede ser antes del inicio de la neuropatía. En
algunas realizaciones, el individuo se está sometiendo a tratamiento
con taxol. En otras realizaciones, el individuo se está sometiendo
a tratamiento con taxol y otro agente (tal como
cis-platino). En otras realizaciones, el individuo
ha tenido tratamiento previo con taxol.
El taxol se aprueba y se usa comúnmente para
tratar diversas malignidades, que incluyen sarcoma de Kaposi y las
de mama, ovario y pulmón. El taxol también se usa para tratar otras
malignidades, que incluyen las de próstata, cabeza y cuello y
diversas malignidades hematológicas. El taxol también se administra
durante trasplantes de médula ósea. Por consiguiente, en una
realización de la invención, el individuo tratado con anticuerpo
anti-trkC agonista tiene uno o más de: cáncer de
mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, sarcoma de Kaposi, cáncer
de próstata, cáncer de cabeza y/o cuello y malignidades
hematológicas. En otra realización, el individuo tratado con
anticuerpo anti-trkC agonista requiere o ha recibido
un trasplante de médula ósea. En otra realización, el individuo
tiene un indicio (tal como cáncer) que es tratable con taxol o se ha
tratado con taxol.
Los usos de la invención implican usar
anticuerpos anti-trkC agonistas que interaccionan
con trkC de una manera que activan trkC. Un anticuerpo
anti-trkC agonista debería mostrar una cualquiera o
más de las siguientes características: (a) unirse al receptor trkC;
(b) unirse a uno o más epítopos del receptor trkC; (c) unirse al
receptor trkC y activar la actividad o actividades biológicas de una
o más rutas cadena abajo mediada por la función o funciones
señalizadoras de trkC; (d) unirse al receptor trkC y tratar,
prevenir, revertir o mejorar uno o más síntomas de neuropatía
sensorial inducida por taxol; (e) promover dimerización del receptor
trkC; (f) unirse al receptor trkC y tratar, prevenir, revertir o
mejorar el dolor (incluyendo alodinia y/o hiperalgesia) asociado
con neuropatía sensorial inducida por taxol; (g) aumentar la
activación del receptor trkC; (h) mostrar propiedades de
biodisponibilidad y farmacocinética favorables; (i) promover el
desarrollo, supervivencia, función, mantenimiento y/o regeneración
de las células; (j) mejorar el tratamiento de cáncer con taxol; (k)
mejorar el tratamiento con taxol del trasplante de médula ósea.
Los anticuerpos anti-trkC
agonistas se conocen en la técnica. Véase la Publicación PCT
Nº WO 01/98361; Urfer et al., J. Biol. Chem. (1998) 273:
5829-5840. En algunas realizaciones, el anticuerpo
anti-trkC agonista es un anticuerpo agonista
anti-trkC de ratón humanizado denominado anticuerpo
"A5", que comprende la región constante IgG2a de la cadena
pesada humana que contiene las siguientes mutaciones: A330P331 a
A330S331 (numeración de aminoácidos con referencia a la secuencia
IgG2a de tipo silvestre; Véase Eur. J. Immunol. (1999) 29:
2613-2624); la región constante kappa de la cadena
ligera humana y las regiones variables de cadena pesada y de cadena
ligera mostradas en las Tablas 1 y 2.
Las CDR Kabat se muestran en cursiva
subrayada ; las CDR Chotia se muestra en negrita.
\vskip1.000000\baselineskip
Las CDR Kabat se muestran en cursiva
subrayada ; las CDR Chotia se muestra en negrita.
Los siguientes polinucleótidos que codifican la
región variable de cadena pesada o de cadena ligera de A5 se
depositaron en la Colección Americana de Cultivos Tipo, 10801
University Boulevard, Manassas, Virginia, EE.UU. (ATCC):
El vector Eb.pur.2256.A5 es un polinucleótido
que codifica la región variable de cadena ligera de A5 y el vector
Db.2256.A5 es un polinucleótido que codifica la región variable de
cadena pesada de A5.
En otras realizaciones, el anticuerpo agonista
anti-trkC comprende una o más CDR del anticuerpo A5
(tales como una, dos, tres, cuatro, cinco o, en algunas
realizaciones, las seis CDR de A5). La determinación de las
regiones CDR está dentro de la especialidad de la técnica. Existen
varias técnicas para determinar CDR: (1) un enfoque basado en la
variabilidad de secuencia en especies cruzadas (es decir, Kabat
et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5ª
ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)); (2) un
enfoque basado en estudios cristalográficos de complejos
antígeno-anticuerpo (Al-lazikani
et al (1997) J. Molec. Biol. 273:
927-948)). La identificación de CDR está dentro de
la especialidad de la técnica. En algunas realizaciones, las CDR
comprenden la CDR Kabat. En otras realizaciones, las CDR son la CDR
Chotia. En otras realizaciones, la CDR comprende las CDR tanto
Kabat como Chotia.
Los anticuerpos pueden abarcar anticuerpos
monoclonales, anticuerpos policlonales, fragmentos de anticuerpo
(por ejemplo, Fab, Fab', F(ab')_{2}, Fv, Fc, etc),
anticuerpos quiméricos, de cadena única (ScFv), mutantes de los
mismos, proteínas de fusión que comprenden una parte de anticuerpo y
cualquier otra configuración modificada de la molécula de
inmunoglobulina que comprenda un sitio de reconocimiento de antígeno
de la especificidad necesaria. Los anticuerpos pueden ser murinos,
de rata, humanos o de cualquier otro origen (incluyendo anticuerpos
humanizados). Por tanto, el anticuerpo anti-trkC
agonista puede ser un anticuerpo humano (tal como anticuerpo 6,4,1
(Publicación PCT Nº WO 01/98361)) o puede ser un anticuerpo
humanizado (incluyendo anticuerpo monoclonal humanizado A5).
El anticuerpo anti-trkC agonista
se puede unir a trkC humano. El anticuerpo anti-trkC
agonista se puede unir también a trkC humano y de roedor. En
algunas realizaciones, el anticuerpo anti-trkC
agonista se puede unir a trkC humano y de rata. En algunas
realizaciones, el anticuerpo anti-trkC se puede unir
a trkC humano y de ratón. En una realización, el anticuerpo es un
anticuerpo que reconoce uno o más epítopos en el dominio
extracelular de trkC humano. En otra realización, al anticuerpo es
un anticuerpo de ratón o rata que reconoce uno o más epítopos en el
dominio extracelular de trkC humano. En algunas realizaciones, el
anticuerpo se une a trkC humano y no se une significativamente a
trkC de otras especies de mamífero (en algunas realizaciones,
especies de vertebrados). En algunas realizaciones, el anticuerpo
se une a trkC humano así como a uno o más trkC de otras especies de
mamífero (en algunas realizaciones, especies de vertebrados). En
otra realización, el anticuerpo reconoce uno o más epítopos en un
trkC seleccionado de uno o más de: primates, caninos, felinos,
equinos y bovinos. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a
trkC y no reacciona de forma cruzada (se une) significativamente
con otros receptores de neurotrofina (tales como los receptores de
neurotrofina relacionados, trkA y/o trkB). En algunas
realizaciones, el anticuerpo se une a trkC y además se une a trkA
y/o trkB.
El epítopo o los epítopos reconocidos por el
anticuerpo agonista anti-trkC pueden ser continuos o
discontinuos. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une
básicamente al mismo epítopo trkC que un anticuerpo seleccionado de
uno cualquiera o más de los siguientes: 6,1,2, 6,4,1, 2345, 2349,
2,5,1, 2344, 2248, 2250, 2253 y 2256. Véase la Publicación
PCT Nº WO 01/98361. Los ejemplos de epítopos a los que se puede
dirigir un anticuerpo incluyen, aunque sin limitación, dominio V
y/o dominio IV de trkC. En otra realización, el epítopo incluye uno
o más de los siguientes residuos: L284, E287 y N335 de trkC humano.
Véase Urfer et al., J. Biol. Chem. (1998) 273:
5829-5840). En otras realizaciones, el anticuerpo
comprende una región constante modificada, tal como una región
constante que es inmunológicamente inerte, por ejemplo, que no
desencadena una lisis mediada por complemento o que no estimula
citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo (ADCC).
En otras realizaciones, la región constante se modifica como se
describe en Eur. J. Immnunol. (1999) 29:
2613-2624; Solicitud PCT Nº PCT/GB99/01441 y/o
solicitud de Patente de RU Nº 9809951,8. En algunas realizaciones,
la región constante comprende la región constante de cadena pesada
humana IgG2a que contiene las siguientes mutaciones: A330P331 a
S330S331 (numeración de aminoácidos con referencia a la secuencia
IgG2a de tipo silvestre; véase Eur. J. Immnunol.
(1999) 29: 2613-2624).
La afinidad de unión de un anticuerpo agonista
anti-trkC a trkC puede ser cualquiera de
aproximadamente 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM,
aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 1 nM,
aproximadamente 500 pM, aproximadamente 100 pM o aproximadamente 50
pM a cualquiera de aproximadamente 2 pM, aproximadamente 5 pM,
aproximadamente 10 pM, aproximadamente 15 pM, aproximadamente 20 pM
o aproximadamente 40 pM. En algunas realizaciones, la afinidad de
unión es cualquiera de aproximadamente 100 nM, aproximadamente 50
nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 1 nM, aproximadamente
500 pM, aproximadamente 100 pM o aproximadamente 50 pM o menor de
aproximadamente 50 pM. En algunas realizaciones, la afinidad de
unión es menor que cualquiera de aproximadamente 100 nM,
aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 1 nM,
aproximadamente 500 pM, aproximadamente 100 pM o aproximadamente 50
pM. En otras realizaciones, la afinidad de unión es aproximadamente
2 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 10 pM, aproximadamente
15 pM, aproximadamente 20 pM, aproximadamente 40 pM o mayor de 40
pM. Como se conoce en la técnica, la afinidad de unión se puede
expresar como K_{D} o constante de disociación y una afinidad de
unión aumentada corresponde a una K_{D} disminuida. La afinidad de
unión de anticuerpo monoclonal agonista anti-trkC
2256 a trkC humano es de aproximadamente 40 nM, evaluada usando
análisis BIAcore y la afinidad de unión del anticuerpo agonista
anti-trkC humanizado A5 (descrito en este documento)
a trkC humano es aproximadamente 0,28 nM, evaluada usando análisis
BIAcore.
Una forma de determinar la afinidad de unión de
anticuerpos a trkC es midiendo la afinidad de unión de fragmentos
Fab monofuncionales del anticuerpo. Para obtener fragmentos Fab
monofuncionales, un anticuerpo (por ejemplo, IgG) se puede escindir
con papaína o expresar de manera recombinante. La afinidad de un
fragmento Fab anti-trkC de un anticuerpo se puede
determinar por resonancia de plasmón de superficie (sistema de
resonancia de plasmón de superficie (RPS) BIAcore3000^{TM},
BIAcore, INC, Piscaway NJ). Se pueden activar chips CM5 con
clorhidrato de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) de acuerdo con
las instrucciones del proveedor. La proteína de fusión humana
trkC-Fc ("htrkC")(o cualquier otro trkC, tal
como trkC de rata) se puede diluir en acetato de sodio 10 mM pH 5,0
e inyectar sobre el chip activado a una concentración de 0,0005
mg/ml. Usando flujo de tiempo variable a lo largo de los canales
individuales del chip, se pueden conseguir dos intervalos de
densidad de antígeno: 200-400 unidades de respuesta
(RU) para estudios cinéticos detallados y 500-1000
RU para ensayos de detección. El chip se puede bloquear con
etanolamina. Los estudios de regeneración han mostrado que una
mezcla de tampón de elución Pierce (Producto Nº 21004, Pierce
Biotechnology, Rockford, IL) y NaCl 4 M (2:1) retiran eficazmente
el Fab unido mientras que mantienen la actividad de htrkC sobre el
chip durante más de 200 inyecciones. Se usa tampón
HBS-EP (HEPES 0,01M, pH 7,4, NaCl 0,15, EDTA 3 mM,
Tensioactivo P29 al 0,005%) como tampón de desarrollo para los
ensayos BIAcore. Se inyectan diluciones en serie (K_{D} estimada
0,1-10x) de muestras de Fab purificado durante 1 min
a 100 \mul/min y se permiten tiempos de disociación de hasta 2 h.
Las concentraciones de las proteínas Fab se determinan por ELISA y/o
electroforesis SDS-PAGE usando un Fab de
concentración conocida (determinada por análisis de aminoácidos)
como un patrón. Los índices de asociación cinética (k_{on}) e
índices de disociación (k_{off}) se obtienen simultáneamente
ajustando los datos a un modelo de unión de Langmuir 1:1 (Karlsson,
R. Roos, H. Fagerstam, L. Petersson, B. (1994). Methods
Enzymology 6: 99-110) usando el programa
BIAevaluation. Los valores de la constante de equilibrio de
disociación (K_{D}) se calculan como K_{off}/K_{on}.
En otro aspecto, los anticuerpos (por ejemplo,
humanos, humanizados, de ratón o quiméricos) que pueden activar el
receptor trkC humano se pueden fabricar usando inmunógenos que
expresen uno o más dominios extracelulares de trkC. Un ejemplo de
un inmunógeno es células con expresión alta de trkC, que se pueden
obtener como se describe en este documento. Otro ejemplo de un
inmunógeno que se puede usar es una proteína soluble (tal como una
inmunoadhesina trkC) que contiene el dominio extracelular o una
parte del dominio extracelular del receptor trkC.
La vía y programa de inmunización del animal
hospedador consisten en, generalmente, mantener la estimulación y
producción de anticuerpos mediante técnicas establecidas y
convencionales, como se describe adicionalmente en este documento.
Las técnicas generales para producción de anticuerpos humanos y de
ratón se conocen en la técnica y se describen en este
documento.
Se contempla que cualquier sujeto mamífero
incluyendo humanos o células productoras de anticuerpos de los
mismos se pueden manipular para servir como la base para producir
líneas celulares de hibridoma de mamífero, incluyendo humanos.
Típicamente, se inocula por vía intraperitoneal al animal hospedador
con una cantidad de inmunógeno, incluyendo como se describe en este
documento.
Los hibridomas se pueden preparar a partir de
los linfocitos y células de mieloma inmortalizadas usando la
técnica general de hibridación de células somáticas de Kohler, B. y
Milstein, C. (1975) Nature 256: 495-497 o la
modificada por Buck, D. W. et al., (1982) In vitro,
18: 377-381. En la hibridación se pueden usar
líneas de mieloma disponibles que incluyen, aunque sin limitación,
X63-Ag8,653 y las de Salk Institute, Cell
Distribution Center, San Diego, Calif., EE.UU. Generalmente, la
técnica implica fusionar células de mieloma y células linfoides
usando un fusógeno tal como polietilen glicol o por medios
eléctricos conocidos por los especialistas en la técnica. Después
de la fusión, las células se separan del medio de fusión y se
cultivan en un medio de cultivo selectivo, tal como medio
hipoxantina-aminopterina-timidina
(HAT), para eliminar células parentales no hibridadas. Cualquiera
de los medios descritos en este documento, complementados o no con
suero, se pueden usar para cultivar hibridomas que secretan
anticuerpos monoclonales. Como otra alternativa a la técnica de
fusión celular, se pueden usar células B inmortalizadas EBV para
producir los anticuerpos monoclonales anti-trkC de
la presente invención. Los hibridomas se expanden y se subclonan, si
se desea y se ensayan los sobrenadantes para determinar la
actividad anti-inmunogénica mediante procedimientos
de inmunoensayo convencionales (por ejemplo, radioinmunoensayo,
inmunoensayo enzimático o inmunoensayo de fluorescencia).
Los hibridomas que se pueden usar como fuente de
anticuerpos abarcan todos los derivados, células progenitoras de
los hibridomas parentales que producen anticuerpos monoclonales
específicos para trkC o una parte de los
mismos.
mismos.
Los hibridomas que producen tales anticuerpos se
pueden cultivar in vitro o in vivo usando
procedimientos conocidos. Los anticuerpos monoclonales se pueden
aislar a partir del medio de cultivo o fluidos corporales, por
procedimientos de purificación de inmunoglobulina convencionales
tales como precipitación con sulfato de amonio, electroforesis en
gel, diálisis, cromatografía y ultrafiltración, si se desea. Si se
presenta actividad indeseada, se pueden retirar, por ejemplo,
haciendo correr la preparación sobre adsorbentes hechos del
inmunógeno unido a una fase sólida y eluyendo o liberando los
anticuerpos deseados del inmunógeno. La inmunización de un animal
hospedador con un receptor trkC humano o de otra especie o con un
fragmento del receptor trkC humano o de otras especies o con un
receptor trkC humano o de otras especies o un fragmento que contenga
la secuencia de aminoácidos diana conjugada a una proteína que es
inmunogénica en las especies que se tienen que inmunizar, por
ejemplo, hemocianina de lapa californiana, albúmina sérica,
tiroglobulina bovina o inhibidor de tripsina de soja usando un
agente bifuncional o derivatizante, por ejemplo, éster de
maleimidobenzoil sulfosuccinimida (conjugación a través de residuos
de cisteína), N-hidroxisuccinimida (a través de
residuos de lisina), glutaraldehído, anhídrido succínico, SOCl2 o
R1N=C=NR, donde R y R1 son grupos alquilo diferentes que pueden
producir una población de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos
monoclonales). Otro ejemplo de un inmunógeno son células con
expresión elevada de trkC, que se pueden obtener a partir de medios
recombinantes o aislando o enriqueciendo las células de una fuente
natural que expresan un nivel elevado de trkC. Estas células pueden
ser de origen humano u otro origen animal y se pueden usar como un
inmunógeno directamente aisladas o se pueden procesar de modo que
la inmunogenicidad se aumente o que la expresión de trkC (de un
fragmento de trkC) se aumente o enriquezca. Tal procesamiento
incluye, aunque sin limitación, tratamiento de las células o
fragmentos de las mismas con agentes diseñados para aumentar su
estabilidad o inmunogenicidad, tales como, por ejemplo,
formaldehido, glutaraldehído, etanol, acetona y/o diversos ácidos.
Además, antes o después de tal tratamiento las células se pueden
procesar para enriquecer el inmunógeno deseado, en este caso trkC o
fragmento del mismo. Estas etapas de procesamiento pueden incluir
técnicas de fraccionamiento de membrana, que se conocen en la
técnica.
Si se desea, el anticuerpo
anti-trkC (monoclonal o policlonal) de interés se
puede secuenciar y después la secuencia polinucleotídica puede
clonarse en un vector para expresión o propagación. La secuencia que
codifica el anticuerpo de interés se puede mantener en un vector en
una célula hospedadora y después la célula hospedadora puede
expandirse y congelarse para uso posterior. Como una alternativa, la
secuencia polinucleotídica se puede usar para manipulación genética
para "humanizar" el anticuerpo o mejorar la afinidad u otras
características del anticuerpo. Por ejemplo, la región constante se
puede modificar con ingeniería genética para parecerse más a
regiones constantes humanas para evitar una respuesta inmune si el
anticuerpo se usa en ensayos clínicos y tratamientos en seres
humanos. Se puede desear manipular genéticamente la secuencia de
anticuerpo para obtener mayor afinidad al receptor trkC y mayor
eficacia en la activación del receptor trkC. Para un especialista
en la técnica será evidente que se pueden hacer uno o más cambios de
polinucleótidos al anticuerpo anti-trkC y que siga
manteniendo su capacidad de unión al dominio extracelular trkC o
epítopos de trkC.
Existen cuatro etapas generales para humanizar
un anticuerpo monoclonal. Estas son: (1) determinar el nucleótido y
secuencia de aminoácidos pronosticada de los dominios variables
ligeros y pesados del anticuerpo de partida (2) diseñar el
anticuerpo humanizado, es decir, decidir qué región flanqueante de
anticuerpo usar durante el proceso de humanización (3) las
metodologías/técnicas de humanización propiamente dichas y (4) la
transfección y expresión del anticuerpo humanizado. Véase,
por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nº 4.816.567; 5.807.715;
5.866.692; 6.331.415; 5.530.101; 5.693.761; 5.693.762; 5.585.089;
6.180.370 y 6.548.640. Por ejemplo, la región constante se puede
modificar con ingeniería genética para que se parezca más a regiones
constantes humanas para evitar respuesta inmune si el anticuerpo se
usa en ensayos clínicos y tratamientos en seres humanos.
Véase, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nº 5.997.867 y
5.866.692.
En los anticuerpos humanizados recombinantes, la
parte Fc\gamma se puede modificar para evitar interacción con el
receptor Fc\gamma y el sistema inmune del complemento. Este tipo
de modificación fue diseñado por Dr. Mike Clark del Departamento de
Patología de la Universidad de Cambridge y las técnicas para la
preparación de tales anticuerpos se describen en la Publicación PCT
Nº WO 99/58572, publicada el 18 de noviembre de 1999.
Se han descrito varias moléculas de anticuerpo
"humanizadas" que comprenden un sitio de unión de antígeno
obtenido de una inmunoglobulina no humana, incluyendo anticuerpos
quiméricos que tienen regiones V de roedor o de roedor modificadas
y sus regiones determinantes de complementariedad (CDR) asociadas
fusionadas a dominios constantes humanos. Véase, por
ejemplo, Winter et al. Nature 349: 293-299
(1991), Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86:
4220-4224 (1989), Shaw et al. J Immunol. 138:
4534-4538 (1987) y Brown et al., Cancer Res.
47: 3577-3583 (1987). Otras referencias describen
CDR de roedor insertadas en una región flanqueante de soporte
humana (FR) antes de la fusión con un dominio constante de
anticuerpo humano apropiado. Véase, por ejemplo, Riechmann
et al. Nature 332: 323-327 (1988), Verhoeyen
et al. Science 239: 1534-1536 (1988) y Jones
et al. Nature 321: 522-525 (1986). Otra
referencia describe CDR de roedor sostenidas por regiones
flanqueantes de roedor de apariencia recombinante. Véase, por
ejemplo, la Publicación de Patente Europea Nº 519.596. Estas
moléculas "humanizadas" se diseñan para minimizar respuesta
inmunológica indeseada hacia moléculas de anticuerpo de roedor
anti-humano que limita la duración y eficacia de
aplicaciones terapéuticas de estos restos en receptores humanos. La
región constante del anticuerpo se puede modificar con ingeniería
genética de manera que sea inmunológicamente inerte, por ejemplo,
que no desencadene una lisis mediada por complemento o que no
estimule citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo
(ADCC). En otras realizaciones, la región constante se modifica
como se describe en Eur. J. Immunol. (1999) 29:
2613-2624; Solicitud PCT Nº PCT/GB99/01441 y/o
Solicitud de Patente de RU Nº 9809951,8.
Véase, por ejemplo, PCT/GB99/01441;
Solicitud de Patente de RU Nº 9809951,8. Otros métodos de
humanización de anticuerpos que se pueden utilizar también se
describen en Daugherty et al., Nucl. Acid. Res. 19:
2471-2476 (1991) y en las Patentes de EE.UU. Nº
6.180.377; 6.054.297; 5.997.867; 5.866.692; 6.210.671; 6.350.861 y
Publicación PCT Nº WO 01/27160.
En otra alternativa, se pueden obtener
anticuerpos completamente humanos usando ratones disponibles en el
mercado que se hayan modificados con ingeniería genética para
expresar proteínas de inmunoglobulina específicas humanas. Los
animales transgénicos que se diseñan para producir una respuesta
inmune más deseable (por ejemplo, anticuerpos completamente
humanos) o una respuesta inmune más fuerte también se pueden usar
para generación de anticuerpos humanizados o humanos. Ejemplos de
tal tecnología son Xenomouse^{TM} de Abgenix, Inc. (Fremont, CA)
y HuMAb-Mouse® y TC Mousse^{TM} de Medarex, Inc.
(Princeton, NJ).
En una alternativa, los anticuerpos se pueden
preparar de forma recombinante y expresarse usando cualquier método
conocido en la técnica. En otra alternativa, los anticuerpos se
pueden preparar de forma recombinante mediante tecnología de
expresión en fago. Véase, por ejemplo, las Patentes de EE.UU
Nº 5.565.332; 5.580.717; 5.733.743 y 6.265.150 y Winter et al.,
Annu. Rev. Immunol. 12: 433-355 (1994).
Alternativamente, la tecnología de expresión en fago (McCafferty
et al., Nature 348: 552-553 (1990)) se puede
usar para producir anticuerpos humanos y fragmentos de anticuerpos
in vitro, a partir de repertorios génicos del dominio
variable (V) de inmunoglobulina de donadores no inmunizados. De
acuerdo con esta técnica, los genes del dominio V de anticuerpo se
clonan en fase de lectura en un gen de proteína de recubrimiento
principal o secundario de un bacteriófago filamentoso, tal como M13
o fd y se muestran como fragmentos de anticuerpo funcionales en la
superficie de la partícula de fago. Debido a que la partícula
filamentosa contiene una copia de ADN monocatenario del genoma del
fago, las selecciones basadas en las propiedades funcionales del
anticuerpo también dan como resultado la selección del gen que
codifica el anticuerpo que muestra esas propiedades. Por tanto, el
fago mimetiza algunas de las propiedades de la célula B. La
expresión en fago puede realizar en una diversidad de formatos;
para revisión véase, por ejemplo, Johnson, Kevin S. y
Chiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3,
564-571 (1993). Se pueden usar varias fuentes de
segmentos de gen V para expresión en fago. En Clackson et al.,
Nature 352: 624-628 (1991) se aisló una serie
variada de anticuerpos anti-oxazolona a partir de
una genoteca combinatoria aleatoria pequeña de genes V obtenidos de
los bazos de ratones inmunizados. Se puede construir un repertorio
de genes V de donantes humanos no inmunizados y se pueden aislar
anticuerpos para una serie variada de antígenos (incluyendo
auto-antígenos) siguiendo básicamente las técnicas
descritas por Mark et. al., J. Mol. Biol. 222:
581-597 (1991) o Griffith et al., EMBO J. 12:
725-734 (1993). En una respuesta inmune natural,
los genes de anticuerpos acumulan mutaciones en una tasa elevada
(hipermutación somática). Algunos de los cambios introducidos
conferirán afinidad mayor y las células B que muestren
inmunoglobulinas de superficie de afinidad alta preferiblemente se
replican y diferencian durante la estimulación antigénica
posterior. Estos procesos naturales se pueden mimetizar empleando la
técnica conocida como "transposición de cadena". Marks, et
al., Bio/Technol. 10: 779-783 (1992)). En este
método, la afinidad de anticuerpos humanos "primarios"
obtenida por expresión en fago se puede mejorar reemplazando de
forma secuencial los genes de región V de la cadena pesada y ligera
con repertorios de variantes de origen natural (repertorios) de
genes de dominio V obtenidos de donadores no inmunizados. Esta
técnica permite la producción de anticuerpos y fragmentos de
anticuerpos con afinidades en el intervalo de pM-nM.
Una estrategia para fabricar repertorios de anticuerpos de fago muy
grandes (también conocidos como
"la-madre-de-todas-las-genotecas")
se ha descrito por Waterhouse et al., Nucl. Acids
Res. 21: 2265-2266 (1993). La transposición de
genes se puede usar también para obtener anticuerpos humanos a
partir de anticuerpos de roedor, donde el anticuerpo humano tiene
afinidades y especificidades similares al anticuerpo de roedor de
partida. De acuerdo con este método, que también se denomina
"impresión de epítopo", los genes de dominio V de cadenas
pesada o ligera de anticuerpos de roedor obtenidos por la técnica
de expresión en fago se reemplazan con un repertorio de genes de
dominio V humanos, creando quimeras roedor-humano.
La selección de un antígeno da como resultado aislamiento de
regiones variables humanas capaces de restituir un sitio de unión
de antígeno funcional, es decir, el epítopo dirige (imprime) la
elección del ligando. Cuando se repite el proceso para reemplazar el
dominio V de roedor restante, se obtiene un anticuerpo humano
(véase la Publicación PCT Nº WO 93/06213, publicada el 1 de
abril de 1993). A diferencia de la humanización tradicional de
anticuerpos de roedor por inserción de CDR, esta técnica proporciona
anticuerpos completamente humanos, que no tienen residuos
flanqueantes o CDR de origen de roedor. Es evidente que aunque la
descripción anterior concierne a anticuerpos humanizados, los
principios generales descritos son aplicables para adaptar los
anticuerpos para uso en, por ejemplo, perros, gatos, primates,
equinos y bovinos.
El anticuerpo puede ser un anticuerpo
biespecífico, un anticuerpo monoclonal que tiene especificidades de
unión por al menos dos antígenos diferentes y se puede preparar
usando los anticuerpos descritos en este documento. Los métodos
para preparar anticuerpos biespecíficos se conocen en la técnica
(véase, por ejemplo, Suresh et al., 1986, Methods
in Enzymology 121: 210). Tradicionalmente, la producción
recombinante de anticuerpos biespecíficos se basaba en la
coexpresión de dos pares de cadena pesada-cadena
ligera de inmunoglobulinas, teniendo las dos cadenas pesadas
especificidades diferentes (Millstein and Cuello, 1983,
Nature 305, 537-539).
De acuerdo con un planteamiento para preparar
anticuerpos biespecíficos, los dominios variables de anticuerpo con
las especificidades de unión deseadas (sitios de combinación
antígeno-anticuerpo) se fusionan con secuencias de
dominio constante de inmunoglobulina. Preferiblemente, la fusión es
con un dominio constante de cadena pesada de inmunoglobulina, que
comprende al menos parte de las regiones de bisagra, CH2 y CH3. Se
prefiere que la primera región constante de cadena pesada (CH1),
contenga el sitio necesario para unión de cadena ligera, presente
en al menos una de las fusiones. Los ADN que codifican las fusiones
de cadena pesada de inmunoglobulina y, si se desea, de cadena
ligera de inmunoglobulina, se insertan en vectores de expresión
separados y se cotransfectan en un organismo hospedador adecuado.
Esto proporciona gran flexibilidad en el ajuste de las proporciones
mutuas de los tres fragmentos polipeptídicos en realizaciones en
las que el uso de proporciones desiguales de las tres cadenas
polipeptídicas usadas en la construcción proporciona los
rendimientos óptimos. Sin embargo, es posible insertar las
secuencias codificantes para dos o las tres cadenas polipeptídicas
en un vector de expresión cuando la expresión de al menos dos
cadenas polipeptídicas en proporciones iguales tienen como resultado
rendimientos elevados o cuando las proporciones no tienen
importancia particular.
En un planteamiento, los anticuerpos
biespecíficos están compuestos por una cadena pesada de
inmunoglobulina híbrida con una primera especificidad de unión en
un brazo y un par cadena pesada-cadena ligera de
inmunoglobulina híbrida (que proporciona una segunda especificidad
de unión) en el otro brazo. Esta estructura asimétrica, con una
cadena ligera de inmunoglobulina en sólo una mitad de la molécula
biespecífica, facilita la separación del compuesto biespecífico
deseado de combinaciones de cadena de inmunoglobulina no deseadas.
Este planteamiento se describe en la Publicación PCT Nº WO
94/04690, publicada el 3 de marzo de 1994.
Los anticuerpos heteroconjugados, que comprenden
dos anticuerpos unidos covalentemente, también están dentro del
alcance de la invención. Tales anticuerpos se han usado para dirigir
células del sistema inmune hacia células no deseadas (Patente de
EE.UU. Nº 4.676.980) y para tratamiento de infección por VIH
(Publicación PCT Nº WO 91/00360 y WO 92/200373 y documento EP
03089). Los anticuerpos heteroconjugados se pueden preparar usando
cualquier método de entrecruzamiento conveniente. Los agentes y
técnicas de entrecruzamiento adecuados se conocen en la técnica y
se describen en la Patente de EE.UU. Nº 4.676.980.
Los anticuerpos se pueden preparar de forma
recombinante aislando en primer lugar los anticuerpos preparados a
partir de animales hospedadores, obteniendo la secuencia génica y
usando la secuencia génica y usando la secuencia génica para
expresar el anticuerpo de forma recombinante en células hospedadoras
(por ejemplo, células CHO). Otro método que se puede emplear es
expresar la secuencia de anticuerpo en plantas (por ejemplo,
tabaco), leche transgénica o en otros organismos. Se han descrito
métodos para expresar anticuerpos de forma recombinante en plantas
o leche. Véase, por ejemplo, Peeters et al., (2001)
Vaccine 19: 27256; Longberg, N. y D. Huszar (1995) Int.
Rev. Immunol 13: 65 y Pollock et al. (1999) J Immunol
Methods 231: 147. Los métodos para preparar derivados de
anticuerpos, por ejemplo, humanizados, monocatenarios, etc. se
conocen en la técnica.
Los anticuerpos quiméricos o híbridos también se
pueden preparar in vitro usando métodos conocidos de química
de síntesis de proteínas, que incluyen los que implican agentes de
entrecruzamiento. Por ejemplo, se pueden construir inmunotoxinas
usando una reacción de intercambio de disulfuro o formando un enlace
tioéter. Los ejemplos de reactivos adecuados para este propósito
incluyen iminotiolato y
4-metil-mercaptobutirimidato.
Los fragmentos Fv monocatenarios también se
pueden producir, tal como se ha descrito en Iliades et al.,
1997, FEBS Letters, 409: 437-441. El acoplamiento de
tales fragmentos de cadena única usando diversos enlazadores se
describe en Kortt et al., 1997, Protein Engineering,
10: 423-433. Una diversidad de técnicas para la
producción y manipulación recombinante de anticuerpos se conocen en
la técnica.
Los anticuerpos se pueden modificar como se ha
descrito en la Publicación PCT Nº WO 99/58572, publicada el 18 de
noviembre de 1999. Estos anticuerpos comprenden, además de un
dominio de unión dirigido a la molécula diana, un dominio efector
que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente homóloga a
todo o parte del dominio constante de una cadena pesada de
inmunoglobulina humana. Estos anticuerpos son capaces de unirse a
la molécula diana sin desencadenar lisis dependiente de complemento
significativa o destrucción mediada por célula de la diana.
Preferiblemente, el dominio efector es capaz de unirse
específicamente a FcRn y/o Fc\gammaRIIb. Estos se basan
típicamente en dominios quiméricos obtenidos a partir de dos o más
dominios C_{H}2 de cadena pesada de inmunoglobulina humana. Se
prefieren anticuerpos modificados de esta manera para uso en
terapia de anticuerpos crónica, para evitar inflamación u otras
reacciones adversas a la terapia con anticuerpos convencional.
Los anticuerpos preparados por inmunización de
un animal hospedador o de forma recombinante deben mostrar una
cualquiera o más de las siguientes características: (a) unirse a
receptor trkC; (b) unirse a uno o más epítopos del receptor trkC;
(c) unirse a receptor trkC y activar actividad o actividades
biológicas de una o más rutas cadena abajo mediadas por función o
funciones señalizadora de trkC; (d) unirse al receptor trkC y
tratar, prevenir, revertir o mejorar uno o más síntomas de
neuropatía sensorial inducida por taxol; (e) promover dimerización
del receptor trkC; (f) unirse a receptor trkC y tratar, prevenir,
revertir o mejorar el dolor (incluyendo alodinia y/o hiperalgesia)
asociado con neuropatía sensorial inducida por taxol; (g) aumentar
activación del receptor trkC; (h) presentar propiedades
farmacocinéticas y de biodisponibilidad favorables; (i) promover el
desarrollo, supervivencia, función, mantenimiento y/o regeneración
de las células; (j) potenciar tratamiento de cáncer con taxol y (k)
potenciar tratamiento con taxol en trasplante de médula ósea.
También se pueden emplear inmunoensayos y
técnicas de separación por citometría de flujo tales como separación
de células activada por fluorescencia (FACS) para aislar
anticuerpos que son específicos para trkC.
\newpage
Los anticuerpos se pueden unir a muchos
vehículos diferentes. Los vehículos pueden ser activos y/o inertes.
Los ejemplos de vehículos conocidos incluyen polipropileno,
poliestireno, polietileno, dextrano, nylon, amilasas, vidrio,
celulosas naturales y modificadas, poliacrilamidas, agarosas y
magnetita. El vehículo puede ser de naturaleza soluble o insoluble
para los propósitos de la invención. Los especialistas en la técnica
conocerán otros vehículos adecuados para unir anticuerpos o serán
capaces de determinarlos usando experimentos de rutina.
El ADN que codifica anticuerpos
anti-trkC agonistas se puede secuenciar, como se
conoce en la técnica. Véase la Publicación PCT Nº WO
01/98361. Generalmente, el anticuerpo monoclonal se aísla y
secuencia fácilmente usando procedimientos convencionales (por
ejemplo, usando sondas de oligonucleótidos que son capaces de unirse
específicamente a genes que codifican las cadenas pesada y ligera
de los anticuerpos monoclonales). Las células de hibridoma sirven
como una fuente preferida de tal ADNc. Una vez aislado, el ADN se
puede colocar dentro de vectores de expresión (tales como vectores
de expresión descritos en la Publicación PCT WO 87/04462), que
posteriormente se transfectan en células hospedadoras tales como
células de E. coli, células COS de simio, células de ovario
de hámster chino (CHO) o células de mieloma que de lo contrario no
producen proteína inmunoglobulina, para obtener la síntesis de
anticuerpos monoclonales en las células hospedadoras recombinantes.
Véase, por ejemplo, la Publicación PCT WO 87/04462. El ADN
también se puede modificar, por ejemplo, sustituyendo la secuencia
codificante de dominios constantes de cadena pesada y ligera humanos
en el lugar de secuencias murinas homólogas, Morrison et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci. 81: 6851 (1984) o uniendo covalentemente a
la secuencia codificante de inmunoglobulina toda o parte de la
secuencia codificante de un polipéptido
no-inmunoglobulina. De esa manera, se preparan
anticuerpos "quiméricos" o "híbridos" que tienen la
especificidad de unión de un anticuerpo monoclonal
anti-trkC de este documento. El ADN que codifica el
anticuerpo anti-trkC agonista (tal como un
fragmento de unión de antígeno del mismo) también se puede usar para
reparto y expresión de anticuerpo anti-trkC
agonista en una célula deseada, como se describe en este documento.
Las técnicas de reparto de ADN se describen adicionalmente en este
documento.
Los anticuerpos anti-trkC se
pueden caracterizar usando métodos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, un método es identificar el epítopo al que se une, que
incluyen resolver la estructura cristalina de un complejo
anticuerpo-antígeno, ensayos de competición,
ensayos de expresión de fragmentos génicos y ensayos basados en
péptidos sintéticos, como se describe, por ejemplo, en el Capítulo
11 de Harlow y Lane, Using Antibodies, a Laboratory Manual,
Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York,
1999. En un ejemplo adicional, el mapeo de epítopos se puede usar
para determinar la secuencia a la que se une un anticuerpo
anti-trkC. El mapeo de epítopos está disponible en
el mercado en diversas fuentes, por ejemplo, Pepscan Systems
(Edelhertweg 15, 8219 PH Lelystad, Los Países Bajos). El epítopo
pude ser un epítopo lineal, es decir, contenido en una extensión
única de aminoácidos o un epítopo conformacional formado por una
interacción tridimensional de aminoácidos que pueden no estar
necesariamente contenidos en una extensión única. Péptidos de
diversas longitudes (por ejemplo, al menos 4-6
aminoácidos de longitud) se pueden aislar o sintetizar (por ejemplo,
de forma recombinante) y usarse para ensayos de unión con
anticuerpo anti-trkC. En otro ejemplo, el epítopo al
que se une el anticuerpo anti-trkC se puede
determinar en una detección sistemática usando péptidos solapantes
obtenidos a partir de la secuencia extracelular de trkC y
determinando la unión mediante el anticuerpo
anti-trkC. De acuerdo con los ensayos de expresión
de fragmentos génicos, la fase de lectura abierta que codifica trkC
se fragmenta aleatoriamente o por construcciones genéticas
específicas y se determina la reactividad de los fragmentos
expresados de trkC con el anticuerpo que se tiene que ensayar. Los
fragmentos génicos se pueden producir, por ejemplo, por PCR y
después transcribirse y traducirse a proteína in vitro, en
presencia de aminoácidos radiactivos. La unión del anticuerpo a los
fragmentos trkC marcados radiactivamente se determina posteriormente
por inmunoprecipitación y electroforesis en gel. Ciertos epítopos
también se pueden identificar usando bibliotecas grandes de
secuencias peptídicas aleatorias presentadas en la superficie de
partículas de fago (bibliotecas de fagos).
Otro método que se puede usar para caracterizar
un anticuerpo anti-trkC es usar ensayos de
competición con otros anticuerpos conocidos para unir el mismo
antígeno, es decir, dominio extracelular trkC para determinar si el
anticuerpo anti-trkC se une al mismo epítopo que
otros anticuerpos. Los especialistas en la técnica conocen los
ensayos de competición. Los ejemplos de anticuerpos útiles en
ensayos de competición incluyen los siguientes: anticuerpos 6,1,2,
6,4,1 2345, 2349, 2,5,1, 2344, 2248, 2250, 2253 y 2256. Véase
Publicación PCT Nº WO 01/98361.
El mapeo de epítopos también se puede realizar
usando mutantes de intercambio de dominio como se ha descrito en la
Publicación PCT Nº WO 01/98361. Generalmente, este planteamiento es
útil para anticuerpos anti-trkC que no reaccionan
significativamente de forma cruzada con trkA o trkB. Los mutantes de
intercambio de dominio se pueden preparar reemplazando dominios
extracelulares de trkC con los dominios correspondientes de trkB o
trkA. La unión de cada anticuerpo anti-trkC agonista
a diversos mutantes de intercambio de dominio se puede evaluar y
comparar con su unión a trkC de tipo silvestre (nativo) usando ELISA
u otro método conocido en la técnica. En otro planteamiento, se
puede realizar un barrido de alanina. Los residuos individuales del
antígeno, el receptor trkC, se mutan sistemáticamente a otro
aminoácido (habitualmente alanina) y el efecto de los cambios se
evalúa ensayando la capacidad del trkC modificado de unirse a
anticuerpo usando ELISA u otros métodos conocidos en la
técnica.
Los anticuerpos agonistas se pueden identificar
usando métodos reconocidos en la técnica, que incluyen uno o más de
los siguientes métodos. Por ejemplo, se puede usar el ensayo de
activación de receptor quinasa (KIRA) descrito en las Patentes de
EE.UU. Nº 5.766.863 y 5.891.650. Estos ensayos de tipo ELISA son
adecuados para medición cualitativa o cuantitativa de activación de
quinasas midiendo la autofosforilación del dominio quinasa de una
proteína receptora tirosina quinasa (rPTK, por ejemplo, receptor
trk), así como para identificación y caracterización de agonistas o
antagonistas potenciales de un rPTK seleccionado. La primera etapa
del ensayo implica fosforilación del dominio quinasa de un receptor
quinasa, en el presente caso un receptor trkC, donde el receptor
está presente en la membrana celular de la célula eucariota. El
receptor puede ser un receptor endógeno o un ácido nucleico que
codifique el receptor o una construcción de receptor y se puede
transformar en la célula. Típicamente, una primera fase sólida (por
ejemplo, un pocillo de una primera placa de ensayo) se recubre con
una población sustancialmente homogénea de tales células
(habitualmente una línea celular de mamífero) para que las células
se adhieran a la fase sólida. Con frecuencia, las células son
adherentes y, por lo tanto, se adhieren naturalmente a la primera
fase sólida. Si se usa una "construcción de receptor",
habitualmente comprende una fusión de un receptor quinasa y un
polipéptido señal. El agente de captura, con frecuencia un
anticuerpo de captura, reconoce el polipéptido señal, en la parte
ELISA del ensayo. Después se añade un analito, tal como un agonista
candidato, a los pocillos que tienen las células adherentes, de
modo que el receptor tirosina quinasa (por ejemplo, receptor trkC)
se exponga a (o se ponga en contacto con) el analito. Este ensayo
permite la identificación de ligandos agonistas para el receptor
tirosina quinasa de interés (por ejemplo, trkC). Después de la
exposición al analito, las células adherentes se solubilizan usando
un tampón de lisis (que tiene un detergente solubilizante en su
interior) y agitación suave, liberando de ese modo el lisado
celular que se puede someter a la parte ELISA del ensayo
directamente, sin la necesidad de concentración o aclarado del
lisado celular.
Entonces, el lisado celular preparado de este
modo está listo para someterse a la fase ELISA del ensayo. Como una
primera etapa en la fase de ELISA, una segunda fase sólida
(habitualmente un pocillo de una placa de microtitulación de ELISA)
se recubre con un agente de captura (con frecuencia un anticuerpo de
captura) que se une específicamente al receptor tirosina quinasa o,
en el caso de una construcción de receptor, al polipéptido señal. El
recubrimiento de la segunda fase sólida se realiza para que el
agente de captura se adhiera a la segunda fase sólida. El agente de
captura es, generalmente, un anticuerpo monoclonal, pero, como se
describe en los ejemplos en este documento, también se pueden usar
anticuerpos policlonales u otros agentes. Después, el lisado celular
obtenido se expone a o se pone en contacto con, el agente de
captura adherente para que el receptor o construcciones de receptor
se adhieran a (o se capturen en) la segunda fase sólida. Después se
lleva a cabo una etapa de lavado, para retirar lisado celular no
unido, dejando el receptor o construcción de receptor capturado. El
receptor o construcción de receptor adherido o capturado después se
expone a o se pone en contacto con, un anticuerpo
anti-fosfotirosina que identifica residuos tirosina
fosforilados en el receptor tirosina quinasa. En la realización
preferida, el anticuerpo anti-fosfotirosina se
conjuga (directa o indirectamente) a una enzima que cataliza un
cambio de color de un reactivo de color no radiactivo. Por
consiguiente, la fosforilación del receptor se puede medir por un
cambio de color posterior del reactivo. La enzima se puede unir al
anticuerpo anti-fosfotirosina directamente o una
molécula de conjugación (por ejemplo, biotina) se puede conjugar al
anticuerpo anti-fosfotirosina y la enzima se puede
unir posteriormente al anticuerpo anti-fosfotirosina
vía la molécula de conjugación. Finalmente, la unión del anticuerpo
anti-fosfotirosina al receptor o construcción de
receptor capturado se mide, por ejemplo, mediante un cambio de color
en el reactivo de color.
A continuación de la identificación inicial, la
actividad agonista de un anticuerpo candidato se puede confirmar y
refinar mediante bioensayos conocidos para ensayar las actividades
biológicas marcadas como diana. Por ejemplo, la capacidad de
anticuerpos monoclonales anti-trkC de ser agonistas
de trkC se puede ensayar en el ensayo de extensión neurítica PC12
usando células PC12 transfectadas con trkC humano de longitud
completa (Urfer et al., Biochem. 36:
4775-4781 (1997); Tsoulfas et al.,
Neuron 10: 975-990 (1993)). Este ensayo mide
la extensión de procesos neuríticos mediante células de
feocromocitoma de rata (PC12) en respuesta a estimulación mediante
ligandos apropiados. Estas células expresan trkA endógeno y son, por
lo tanto, sensibles a NGF. Sin embargo, no expresan trkC endógeno
y, por lo tanto, se transfectan con construcción de expresión de
trkC para provocar respuesta a agonistas de trkC. Después de incubar
las células transfectadas con anticuerpos
anti-trkC, se mide la extensión neurítica y, por
ejemplo, se realiza el recuento de células con neuritas que 2 veces
mayores que el diámetro de la célula. Los anticuerpos
anti-trkC que estimulan la extensión neurítica en
células PC12 transfectadas demuestran la actividad agonista de
trkC.
La activación de trkC también se puede
determinar usando diversas neuronas específicas en fases específicas
del desarrollo embrionario. Neuronas seleccionadas adecuadamente
pueden depender de la activación de trkC para sobrevivir y, por
tanto, es posible determinar la activación de trkC siguiendo la
supervivencia de estas neuronas in vitro. La adición de
anticuerpos candidatos a cultivos primarios de neuronas apropiadas
conducirá a supervivencia de estas neuronas durante un período de
al menos varios días si los anticuerpos candidatos activan trkC.
Esto permite la determinación de la capacidad del anticuerpo
candidato de activar trkC. En un ejemplo de este tipo de ensayo, se
diseca el ganglio trigeminal de un embrión de ratón E11, se disocia
y las neuronas resultantes se siembran en una placa de cultivo de
tejido a densidad baja. Después, los anticuerpos candidatos se
añaden al medio y las placas se incuban durante
24-48 horas. Pasado este tiempo, la supervivencia
de las neuronas se evalúa por cualquiera de una diversidad de
métodos. Las muestras que recibieron un anticuerpo
anti-trkC agonista presentarán típicamente una tasa
de supervivencia aumentada sobre las muestras que recibieron un
anticuerpo de control y esto permite la determinación de la
presen-
cia de un anticuerpo anti-trkC agonista. Véase, por ejemplo, Buchman et al (1993) Development 118(3): 989-1001.
cia de un anticuerpo anti-trkC agonista. Véase, por ejemplo, Buchman et al (1993) Development 118(3): 989-1001.
Los anticuerpos agonistas se pueden identificar
por su capacidad de activar señalización cadena abajo en una
diversidad de tipos celulares que expresan trkC de forma natural o
después de transfección de ADN que codifica trkC. Este trkC puede
ser trkC humano o de otro mamífero (tal como roedor o primate). La
cascada de señalización cada abajo se puede detectar por cambios a
una diversidad de parámetros bioquímicos o fisiológicos de la célula
que expresa trkC, tales como el nivel de expresión proteica o de
fosforilación proteica de proteínas o cambios al estado metabólico
o de crecimiento de la célula (incluyendo supervivencia neuronal y/o
extensión neurítica, como se describe en este documento). Los
métodos para detectar parámetros bioquímicos o fisiológicos
pertinentes se conocen en la técnica.
Se pueden usar diversas formulaciones de
anticuerpos anti-trkC agonistas para administración.
En algunas realizaciones, se puede administrar un anticuerpo
anti-trkC agonista solo. En algunas realizaciones,
un anticuerpo anti-trkC agonista se administra en
una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente
aceptable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se conocen
en la técnica y son sustancias relativamente inertes que facilitan
la administración de una sustancia farmacológicamente eficaz. Por
ejemplo, un excipiente puede dar forma o consistencia o actuar como
un diluyente. Los excipientes adecuados incluyen, aunque sin
limitación, agentes estabilizantes, agentes humectantes y
emulsificantes, sales para variar la osmolaridad, agentes de
encapsulación, tampones y potenciadores de penetración de piel. Los
excipientes así como las formulaciones para la administración
parenteral y no parenteral de fármacos se exponen en Remington,
The Science and Practice of Pharmacy 20ª Ed. Mack Publishing
(2000).
Los anticuerpos anti-trkC
agonistas se pueden formular para administración por inyección (por
ejemplo, por vía intraperitoneal, intravenosa, subcutánea,
intramuscular, etc.). Por consiguiente, los anticuerpos se pueden
combinar con vehículos farmacéuticamente aceptables tales como
solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa y
similares. El régimen de dosificación particular, es decir, dosis,
tiempo y repetición, dependerá del individuo particular y de la
historia médica de ese individuo. Generalmente, se administró una
dosis menor de aproximadamente 1 \mug/kg de peso corporal, al
menos aproximadamente 1 \mug/kg de peso corporal; al menos
aproximadamente 2 \mug/kg de peso corporal, al menos
aproximadamente 5 \mug/kg de peso corporal, al menos
aproximadamente 10 \mug/kg de peso corporal, al menos
aproximadamente 20 \mug/kg de peso corporal, al menos
aproximadamente 50 \mug/kg de peso corporal, al menos
aproximadamente 100 \mug/kg de peso corporal, al menos
aproximadamente 200 \mug/kg de peso corporal, al menos
aproximadamente 500 \mug/kg de peso corporal, al menos
aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 2
mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 5 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, al
menos aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal o más (tal como
aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente
200 mg/kg o aproximadamente 500 mg/kg).
Consideraciones empíricas, tales como la
semivida, generalmente contribuirán a la determinación de la dosis.
Se pueden usar anticuerpos que sean compatibles con el sistema
inmune humano, tales como anticuerpos humanizados o anticuerpos
completamente humanos, para prolongar la semivida de los anticuerpos
y para evitar que el sistema inmune del hospedador ataque al
anticuerpo. La frecuencia de administración se puede determinar y
ajustar a lo largo del ciclo de la terapia y generalmente, pero no
necesariamente, se basa en mantener una concentración eficaz de un
anticuerpo anti-trkC agonista en el paciente y en la
supresión y/o mejora y/o retraso de uno o más síntomas de
neuropatía sensorial inducida por taxol. Alternativamente, las
formulaciones de liberación continua y sostenida de anticuerpos
anti-trkC agonistas puede ser apropiada. En la
técnica se conocen diversas formulaciones y dispositivos para
conseguir liberación sostenida. La administración de un anticuerpo
anti-trkC agonista de acuerdo con el método de la
presente invención puede ser continua o intermitente, dependiendo,
por ejemplo, de la condición fisiológica del receptor, si el
propósito de la administración es terapéutico o profiláctico y
otros factores conocidos por los especialistas en la técnica. La
administración de un anticuerpo anti-trkC agonista
puede ser básicamente continua a lo largo de un periodo
preseleccionado de tiempo o puede ser en una serie de dosis
espaciadas, por ejemplo, antes; durante o después de desarrollar
síntomas de neuropatía sensorial inducida por taxol; antes y
durante; antes y después; durante y después y/o antes, durante y
después de desarrollar síntomas de neuropatía sensorial inducida
por taxol.
Generalmente, para administración de anticuerpos
anti-trkC agonistas, una dosis candidata inicial
puede ser de aproximadamente 2 mg/kg. Para el propósito de la
presente invención, una dosis típica diaria puede variar de
aproximadamente 30 \mug/kg a 100 mg/kg o más, dependiendo de los
factores mencionados anteriormente. Para administraciones repetidas
a lo largo de varios días o más, dependiendo de la afección, el
tratamiento se mantiene hasta que ocurra una supresión deseada de
los síntomas de enfermedad o hasta que se consigan niveles
terapéuticos suficientes para tratar o prevenir neuropatía sensorial
inducida por taxol. Un régimen de dosificación ilustrativo
comprende administrar una dosis inicial de aproximadamente 2 mg/kg,
seguida de una dosis de mantenimiento semanal de aproximadamente 1
mg/kg del anticuerpo agonista trkC o seguida de una dosis de
mantenimiento de aproximadamente 1 mg/kg una semana sí y otra
no.
En una realización, las dosis de un anticuerpo
se pueden determinar de forma empírica en individuos a los que se
ha dado una o más administraciones de un anticuerpo
anti-trkC agonista que activa el receptor trkC para
tratar una neuropatía sensorial inducida por taxol. Los individuos
reciben dosis crecientes de un anticuerpo anti-trkC
agonista. Para evaluar la eficacia de anticuerpos
anti-trkC agonistas, se puede seguir un indicador
de neuropatía sensorial inducida por taxol como se describe en este
documento.
Otras formulaciones incluyen formas de
administración adecuadas, conocidas en la técnica que incluyen,
aunque sin limitación, como vehículos tales como liposoma.
Véase, por ejemplo, Mahato et al., (1997) Pharm.
Res. 14: 853-859. Las preparaciones liposomales
incluyen, aunque sin limitación, citofectinas, vesículas
multilamelares y vesículas unilamelares.
Las formulaciones que se usan para la
administración in vivo tienen que ser estériles. Esto se
consigue fácilmente mediante, por ejemplo, filtración a través de
membranas de filtración estériles. Generalmente, se colocan
composiciones terapéuticas de anticuerpo anti-trkC
agonista en un recipiente que tenga un orificio de acceso estéril,
por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o vial que tenga un
tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica.
El anticuerpo anti-trkC agonista
se administra a un individuo de acuerdo con métodos conocidos, tales
como administración intravenosa, por ejemplo, como un bolo o por
infusión continua a lo largo de un periodo de tiempo, por vías
intramusculares, intraperitoneales, subcutáneas, orales,
intratecales o tópicas. El anticuerpo anti-trkC
agonista también se puede administrar por inhalación. Son útiles
para administración los nebulizadores disponibles en el mercado
para formulaciones líquidas, que incluyen nebulizadores de chorro y
nebulizadores ultrasónicos. Las formulaciones líquidas se pueden
nebulizar directamente y el polvo liofilizado se puede nebulizar
después de reconstitución. Alternativamente, el anticuerpo
anti-trkC agonista se puede aerosolizar usando una
formulación de fluorocarbono y un inhalador de dosis medida o
inhalarse como un polvo liofilizado y molido.
En algunas realizaciones, puede estar presente
más de un anticuerpo. Los anticuerpos pueden ser iguales o
diferentes unos de otros. En algunas realizaciones, están presentes
al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al
menos cinco anticuerpos anti-trkC agonistas
diferentes. Preferiblemente, esos anticuerpos tienen actividades
complementarias que no influyen negativamente unas a otras.
Se puede usar un polinucleótido que codifica un
anticuerpo anti-trkC agonista (tal como un fragmento
de unión de antígeno del mismo) para transferencia y expresión de
anticuerpo anti-trkC agonista en una célula deseada.
Es evidente que se puede usar un vector de expresión para dirigir
la expresión de un anticuerpo anti-trkC agonista.
El vector de expresión se puede administrar por vía intraperitoneal,
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal,
intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal, dérmica o
por inhalación. Por ejemplo, la administración de vectores de
expresión incluye administración local o sistémica, que incluye
inyección, administración oral, bombardeo de partículas o
administración cateterizada y administración tópica. Un
especialista en la técnica está familiarizado con la administración
de vectores de expresión para obtener expresión de una proteína
exógena in vivo. Véase, por ejemplo, las Patentes de
EE.UU. Nº 6.436.908; 6.413.942 y 6.376.471.
También se puede usar la administración dirigida
de composiciones terapéuticas que comprenden un polinucleótido que
codifica un anticuerpo anti-trkC agonista. Las
técnicas de transferencia de ADN mediado por receptor se describen
en, por ejemplo, Findies et al., Trends Biotechnol. (1993)
11: 202; Chiou et al., Gene Therapeutics: Methods and
Applications of Direct Gene Transfer (J.A.Wolff, ed.) (1994); Wu
et al., J. Biol. Chem. (1988) 263: 621; Wu et al., J.
Biol. Chem. (1994) 269: 542; Zenke et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. (USA) (1990) 87: 3655; Wu et al., J. Biol.
Chem. (1991) 266: 338. Las composiciones terapéuticas que
contienen un polinucleótido se administran en un intervalo de
aproximadamente 100 ng a aproximadamente 200 mg de ADN para
administración local en un protocolo de terapia génica. También se
pueden usar intervalos de concentración de aproximadamente 500 ng a
aproximadamente 50 mg, aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 2
mg, aproximadamente 5 \mug a aproximadamente 500 \mug y
aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 100 \mug de ADN
durante un protocolo de terapia génica. Los polinucleótidos y
polipéptidos terapéuticos de la presente invención se pueden
transferir usando vehículos de transferencia génica. El vehículo de
transferencia génica puede ser de origen viral o no viral
(véase en general, Jolly, Cancer Gene Therapy (1994)
1: 51; Kimura, Human Gene Therapy (1994) 5: 845; Connelly,
Human Gene Therapy (1995) 1: 185 y Kaplitt, Nature
Genetics (1994) 6: 148). La expresión de tales secuencias
codificantes se puede inducir usando promotores endógenos de
mamífero o heterólogos. La expresión de la secuencia codificante
puede ser constitutiva o regulada.
Los vectores basados en virus para transferencia
de un polinucleótido deseado y expresión en una célula deseada se
conocen en la técnica. Los vehículos basados en virus ilustrativos
incluyen, aunque sin limitación, retrovirus recombinantes
(véase, por ejemplo, las Publicaciones PCT Nº WO 90/07936; WO
94/03622; WO 93/25698; WO 93/25234; WO 93/11230; WO 93/10218; WO
91/02805; las Patentes Nº 5.219.740; 4.777.127; Patente GB Nº
2.200.651 y el documento EP 0 345 242), vectores basados en
alfavirus (por ejemplo, vectores de virus Sindbis, virus de los
bosques Semliki (ATCC VR-67; ATCC
VR-1247), virus Ross River (ATCC
VR-373; ATCC VR-1246) y virus de
encefalitis equina venezolana (ATCC VR-923; ATCC
VR-1250; ATCC VR-1249; ATCC
VR-532)) y vectores de virus
adeno-asociados (AAV) (véase, por ejemplo,
las Publicaciones PCT Nº WO 94/12649, WO 93/03769; WO 93/19191; WO
94/28938; WO 95/11984 y WO 95/00655). La administración de ADN unido
a adenovirus inactivados como se describe en Curiel, Hum. Gene
Ther. (1992) 3: 147 también se puede utilizar.
También se pueden utilizar vehículos y métodos
de transferencia no virales, que incluyen, aunque sin limitación,
ADN condensado policatiónico unido o no unido a adenovirus
inactivado solo (véase, por ejemplo, Curiel, Hum. Gene
Ther. (1992) 3: 147); ADN unido a ligando (véase, por
ejemplo, Wu, J. Biol. Chem. (1989) 264: 16985); células de vehículo
de transferencia de células eucariotas (véase, por ejemplo,
la Patente de EE.UU. Nº 5.814.482; la Publicaciones PCT Nº WO
95/07994; WO 96/17072; WO 95/30763 y WO 97/42338) y neutralización
de carga nucleica o fusión con membranas celulares. También se puede
emplear ADN desnudo. Los métodos de introducción de ADN desnudo
ilustrativos se describen en la Publicación PCT Nº WO 90/11092 y en
la Patente de EE.UU. Nº 5.580.859. Los liposomas que pueden actuar
como vehículos de transferencia génica se describen en la Patente
de EE.UU. Nº 5.422.120; en las Publicaciones PCT Nº WO 95/13796; WO
94/23697; WO 91/14445 y el documento EP 0 524 968. En Philip,
Mol. Cell Biol. (1994) 14: 2411 y Woffendin, Proc. Natl.
Acad. Sci. (1994) 91: 1581 se describen enfoques
adicionales.
El taxol (incluyendo otros taxanos) se puede
administrar solo o junto con otros fármacos. Más comúnmente, el
taxol se administra en una formulación que comprende etanol y
cremofor EL^{TM}, que se diluye en una solución de sal acuosa
para tratamiento. El taxol también se puede formular en otras
diversas configuraciones diferentes, tales como en emulsiones. El
taxol se administra comúnmente junto con radioterapia y/u otros
fármacos quimioterapéuticos, incluyendo, aunque sin limitación,
diversos compuestos que contienen platino
(cis-platino, carboplatino, oxaliplatino),
ifosfamida, 5-fluoruroacilo, doxorrubicina,
epirrubicina, ciclofosfamida, gemcitabina, exisulind, topotecan,
etoposide, alcaloides vinca (vincristina, vinblatina y vinorelbina)
y otros fármacos quimioterapéuticos conocidos en la técnica. El
taxol se administra también junto con fármacos diseñados para
contrarrestar o tratar los efectos secundarios adversos del taxol
y/u otros agentes quimioterapéuticos que se administran en
combinación con taxol. Por ejemplo, se pueden administrar fármacos
tales como eritropoyetina (Epoiten, Darbopoiten),
G-CSF y GM-CSF) junto con taxol para
tratar los efectos hematológicos de agentes quimioterapéuticos.
Como otro ejemplo, fármacos tales como fenotiacinas (Compazine),
Zofran y Anzemet se pueden administrar junto con taxol para tratar
las náuseas que frecuentemente acompañan el uso de agentes
quimioterapéuticos. Los pacientes se pueden
pre-medicar antes del tratamiento con taxol.
El taxol se usa comúnmente y se aprueba para
tratar diversas malignidades que incluyen sarcoma de Kaposi y las
de mama, ovario y pulmón. El taxol se usa también para tratar otras
malignidades, que incluyen las de próstata, cabeza y cuello y
diversas malignidadeshematológicas. El taxol también se proporciona
durante trasplantes de médula ósea, por ejemplo, para movilizar
células madre antes del tratamiento de médula ósea. Los regímenes
de dosificación representativos de taxol incluyen: 135 mg/m^{2} o
175 mg/m^{2} administrados por vía intravenosa durante 3 horas
cada tres semanas (para carcinoma de ovario); 175 mg/m^{2}
administrados por vía intravenosa durante 3 horas cada tres semanas
(para carcinoma de mama); 135 mg/m^{2} administrados por vía
intravenosa durante 24 horas (para carcinoma de pulmón de células
no pequeñas); 135 mg/m^{2} administrados por vía intravenosa
durante 3 horas cada tres semanas o 100 mg/m^{2} administrados por
vía intravenosa durante 3 horas cada dos semanas (sarcoma de
Kaposi). Véase también Información de Prescripción de Taxol
(prospecto), Bristol Meyers Squibb (1998) (disponible en
http://www.taxol.com/txpi.html). En otras realizaciones, el
taxol se administra a 775 mg/m^{2}, 475 mg/m^{2}, 200
mg/m^{2} y/o 350 mg/m^{2}. El taxol también se usa en dosis
elevadas durante trasplante de médula ósea, por ejemplo, en dosis
tan altas como 825 mg/m^{2}. En algunas realizaciones, el
tratamiento con taxol durante trasplante de médula ósea es en
conjunto con uno o más de los siguientes agentes: melfalan,
ciclofosfamida, tiotepa y carboplatino. Véase, por ejemplo,
Vahdat et al (2002) Bone Marrow Transplant
30(3): 149-153.
El anticuerpo anti-trkC agonista
se puede administrar junto con el taxol, es decir, administrarse en
combinación con, de acuerdo con o secuencialmente con taxol. Tal
administración incluye administrar el anticuerpo al paciente antes
de la administración del fármaco que induce la neuropatía (tal como
taxol), administrar el anticuerpo al paciente durante la
administración del fármaco que induce la neuropatía o administración
del anticuerpo al paciente después de la administración del fármaco
que induce la neuropatía. La administración en conjunto, como se
describe en este documento, comprende la administración simultánea
y/o administración en momentos diferentes. La administración en
conjunto también abarca la administración como coformulación (es
decir, el anticuerpo anti-trkC agonista y taxol
están presentes (combinados) en la misma composición) y/o
administración como composiciones separadas. Como se usa en este
documento, "administración en conjunto" tiene por objeto
abarcar cualquier circunstancia en la que se administren anticuerpo
anti-trkC agonista y taxol en una cantidad eficaz a
un individuo. Como se trata adicionalmente en este documento, se
entiende que el anticuerpo anti-trkC agonista y el
taxol se pueden administrar con frecuencias y/o intervalos de
dosificación diferentes. Por ejemplo, un anticuerpo
anti-trkC agonista se puede administrar
semanalmente, mientras que el taxol se puede administrar más
frecuentemente. Se entiende que un anticuerpo
anti-trkC agonista y taxol se pueden administrar
usando la misma vía de administración o diferentes vías de
administración y que los diferentes regímenes de dosificación
pueden cambiar durante el ciclo de la administración o
administraciones. La administración puede ser antes de la aparición
de la neuropatía sensorial.
El tratamiento de cáncer con taxol puede también
potenciarse como se describe en este documento, mediante
administración del taxol junto con un anticuerpo
anti-trkC agonista. La administración de anticuerpo
anti-trkC agonista puede permitir dosis de taxol
aumentadas, debido a la eliminación de los efectos secundarios de
tratamiento con taxol que limitan la dosis tales como neuropatía
sensorial periférica. Las cantidades relativas y proporciones de
anticuerpo anti-trkC agonista y taxol pueden variar.
En algunas realizaciones, se administrará suficiente anticuerpo
anti-trkC agonista para permitir una reducción de
efectos secundarios indeseados (tales como neuropatía sensorial)
inducidos por o asociados con tratamiento con taxol.
La evaluación y diagnóstico de neuropatía
sensorial inducida por taxol se conoce en la técnica. La evaluación
y diagnóstico se pueden realizar en varios niveles diferentes. La
evaluación se puede hacer supervisando signos clínicos, por
ejemplo, respuestas electrofisiológicas o cambios anatómicos o
moleculares en neuronas afectadas (incluyendo neuronas
sensoriales). Véase, por ejemplo, Quasthoff (2002) J.
Neurology 249: 9-17. En algunas realizaciones,
la neuropatía sensorial inducida por taxol se caracteriza por
cualquiera de los siguientes síntomas: parestesia simétrica distal,
pal-hipoestesia, pérdida del sentido de posición
articular, disestesia dolorosa, signo de Lhermitte, dolor
(incluyendo alodinia y/o hiperalgesia), paresis progresiva distal
y/o proximal, mialgia, íleo paralítico, hipotensión ortostática y
arritmia y degeneración de neuronas sensoriales periféricas
(incluyendo neuronas sensoriales de fibras gruesas). Como se conoce
en la técnica, la evaluación clínica de la neuropatía sensorial
inducida por taxol incluye, aunque sin limitación, cualquiera de un
examen neurológico convencional, entrevista con paciente o ensayo
cuantitativo más especializado. Estos ensayos cuantitativos más
especializados pueden incluir, aunque sin limitación, determinación
de la velocidad de conducción de las neuronas afectadas mediante,
por ejemplo, uso de microneurografía u otros ensayos
electrofisiológicos; determinación cuantitativa y/o cualitativa de
la capacidad de sentir estimulación cutánea, que incluyen, aunque
sin limitación, calor, tacto suave, vibración o discriminación
entre dos puntos; ensayos de audición; ensayos especializados de
equilibrio; ensayos especializados de propiocepción o sentido
cinestésico; ensayos de función autonómica, que incluyen, aunque
sin limitación, ensayo de control de presión sanguínea y ensayos de
respuesta de frecuencia cardiaca a diversos estímulos fisiológicos
y farmacológicos. Estos ensayos pueden también incluir ensayos de
habilidad motriz.
La invención también proporciona composiciones
para uso en cualquiera de los métodos descritos en este documento.
Las composiciones usadas en los métodos de la invención comprenden
una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-trkC
agonista. En una sección anterior y más adelante se han descrito
también ejemplos de tales composiciones, así como cómo formularlos.
La invención también proporciona cualquiera de las composiciones
descritas para cualquier uso descrito en este documento en el
contexto de uso como medicamento y/o uso para preparación de un
medicamento.
La composición usada en la presente invención
puede comprender además vehículos, excipientes o estabilizadores
farmacéuticamente aceptables (Remington; The Science and practice
of Pharmacy 20ª Ed. (2000) Lippincott Williams y Wilkins, Ed.
K. E. Hoover.), en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones
acuosas. Los vehículos, excipientes o estabilizadores aceptables no
son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones y
pueden comprender tampones tales como fosfato, citrato y otros
ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y
metionina; conservantes (tales como octadecildimetilbencil cloruro
de amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalkonio; cloruro
de benzetonio; fenol; alcohol butílico o bencílico; parabenos de
alquilo tales como metil o propil parabenos; catecol; resorcinol;
ciclohexanol; 3-pentanol y
m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular
(menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como
albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos
tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina,
glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos,
disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa o
dextranos; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como
sucrosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contra iones formadores de
sales tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos
Zn-proteína) y/o tensioactivos no iónicos tales como
TWEEN^{TM}, PLURONICS^{TM} o polietilen glicol (PEG).
Excipientes farmacéuticamente aceptables se describen adicionalmente
en este documento.
En un aspecto, la invención proporciona
composiciones que comprenden un anticuerpo anti-trkC
agonista. En otras realizaciones, el anticuerpo
anti-trkC agonista reconoce trkC humano. En otras
realizaciones, el anticuerpo anti-trkC agonista es
humanizado (tal como el anticuerpo A5 descrito en este documento).
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-trkC
agonista comprende una o más CDR de anticuerpo A5 (tal como una,
dos, tres, cuatro, cinco o, en algunas realizaciones, las seis CDR
de A5). En otras realizaciones, el anticuerpo agonista
anti-trkC comprende la secuencia de aminoácidos de
la región variable de la cadena pesada mostrada en la Tabla 1 (SEC.
ID. Nº: 1) y la secuencia de aminoácidos de la región variable de la
cadena ligera mostrada en la Tabla 2 (SEC. ID. Nº: 2). En otras
realizaciones, el anticuerpo anti-trkC agonista es
un anticuerpo humano.
Se entiende que las composiciones pueden
comprender más de un anticuerpo anti-trkC agonista
(por ejemplo, una mezcla de anticuerpos anti-trkC
agonistas que reconocen diferentes epítopos de trkC). Otras
composiciones ilustrativas comprenden más de un anticuerpo
anti-trkC agonista que reconoce el mismo o los
mismos epítopos o especies diferentes de anticuerpo
anti-trkC agonista que se unen a epítopos diferentes
de trkC.
El anticuerpo anti-trkC agonista
y composiciones del mismo también se pueden usar junto con otros
agentes que sirven para potenciar y/o complementar la eficacia del
anticuerpo anti-trkC agonista. Por ejemplo, tales
compuestos adicionales pueden incluir compuestos que se conoce que
son útiles para el tratamiento de neuropatía sensorial inducida por
taxol o efectos secundarios del tratamiento con taxol, por ejemplo,
anemia o náuseas, que incluyen, aunque sin limitación;
eritropoyetina (Epoiten, Darbopoiten), G-CSF y
GM-CSF, fenotiacinas (Compazine), Zofran y Anzemet.
Tales moléculas están presentes adecuadamente en combinación en
cantidades que son eficaces para el propósito pretendido. El
anticuerpo anti-trkC agonista y composiciones del
mismo también se pueden usar junto con otros agentes que sirven
para potenciar y/o complementar la eficacia de los anticuerpos, que
incluyen eritropoyetina (Epoiten, Darbopoiten),
G-CSF y GM-CSF, fenotiacinas
(Compazine), Zofran y Anzemet.
Se pueden usar equipos en los presentes métodos.
Los equipos incluyen uno o más recipientes que comprenden un
anticuerpo anti-trkC agonista y, en algunas
realizaciones, comprenden además instrucciones de uso de acuerdo
con cualquiera de los métodos de la invención descritos en este
documento (tales como métodos para tratar neuropatía sensorial
inducida por taxol). Estas instrucciones pueden comprender una
descripción de selección de un individuo adecuado para el
tratamiento que se basa en identificar si ese individuo tiene una
neuropatía sensorial inducida por taxol y/o está en riesgo de
desarrollar neuropatía sensorial inducida por taxol y puede
describir además la administración de anticuerpo agonista
anti-trkC para tratamiento y/o prevención de
neuropatía sensorial. Cualquiera de los equipos descritos puede ser
para cualquier uso descrito en este documento en el contexto de uso
como medicamento y/o uso para preparación de un medicamento.
Por tanto, los equipos pueden comprender un
anticuerpo anti-trkC agonista. Los equipos para uso
con los métodos descritos en este documento pueden comprender un
anticuerpo anti-trkC agonista. Las instrucciones
pueden comprender descripción de administración de taxol junto con
un anticuerpo anti-trkC agonista.
Los equipos están en un embalaje adecuado. El
embalaje adecuado incluye, aunque sin limitación, viales, botellas,
jarras, embalaje flexible (por ejemplo, Mylar sellado o bolsas de
plástico) y similares. El equipo puede comprender un recipiente y
una etiqueta o prospecto o prospectos en o asociados con el
recipiente. La etiqueta o prospecto indica que la composición es
útil para tratar, prevenir o mejorar neuropatía sensorial inducida
por taxol. Se pueden proporcionar instrucciones para practicar
cualquiera de los métodos descritos en este documento. El
recipiente contiene una composición que es eficaz para tratar
neuropatía sensorial inducida por taxol y puede tener un orificio
de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de
solución intravenosa o un vial que tenga un tapón perforable por
una aguja de inyección hipodérmica). Al menos un agente activo en
la composición es un anticuerpo agonista anti-trkC.
El recipiente puede comprender además un segundo agente
farmacéuticamente activo. Los equipos pueden proporcionar
opcionalmente componentes adicionales tales como tampones e
información interpretativa.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para
ilustrar pero sin limitar la invención.
NT3 ha estado implicado en el tratamiento
neuropatías inducidas por cis-platino y piridoxina.
Este ejemplo demuestra que los anticuerpos
anti-trkC agonistas no mimetizaron todas las
actividades biológicas de NT-3, el ligando
fisiológico del receptor trkC.
Para ensayar la capacidad de los anticuerpos
agonistas anti-trkC de mimetizar los efectos de
NT-3 sobre neuronas sensoriales adultas, se dejaron
crecer cultivos de neuronas DRG adultas en presencia o ausencia de
diversas concentraciones de NT-3 o del anticuerpo
monoclonal anti-trkC agonista de ratón 2256. Después
de cultivo durante 48 horas, los cultivos se fijaron y tiñeron con
anticuerpos RT97 y se evaluó la extensión neurítica en neuronas
RT97+. Como se muestra en la Figura 1, el tratamiento con NT3 dio
como resultado extensión neurítica aumentada, mientras que el
tratamiento con un anticuerpo anti-trkC agonista no
dio como resultado extensión significativa.
Ganglios de la raíz dorsal de ratas
Sprague-Dawley adultas (6 meses de edad) se
disecaron y se disociaron y cultivaron mediante técnicas
convencionales (Lindsay, 1988, J Neurosci. Jul; 8(7):
2394-405. En resumen, los ganglios se extrajeron de
sus envolturas y se incubaron en colagenasa durante dos períodos de
90 minutos a 37 grados. Después se lavaron exhaustivamente y se
incubaron en tripsina durante 30 minutos. Después de un lavado
adicional, los ganglios se disociaron por trituración suave a través
de una pipeta Pasteur esterilizada con llama. Después las neuronas
se enriquecieron en esta mezcla por sedimentación a través de un
gradiente al 30% de Percoll (Pharmacia) como se describe en (Horie,
1994, NeuroReport 6, 37-40). Las neuronas
enriquecidas se sembraron en una placa a una densidad de
6,25/mm^{2} sobre placas de 96 pocillos recubiertas con
poliornitina y laminina. El medio consistía en F-14
con aditivos de glutamina 2 mM, Albumax II al 0,35% (Gibco BRL),
progesterona 60 ng/ml, putrescina 16 \mug/ml,
L-tiroxina 400 ng/ml, selenita de sodio 38 ng/ml,
tri-yodo-tironina 340 ng/ml,
penicilina 60 \mug/ml y estreptomicina 100 \mug/ml y los
factores de ensayo apropiados añadidos a las concentraciones
indicadas. Después de cuarenta y ocho horas de cultivo,
las células se fijaron con formaldehido al 4% en PBS con sucrosa al 5% durante 16-24 horas a 4 grados centígrados.
las células se fijaron con formaldehido al 4% en PBS con sucrosa al 5% durante 16-24 horas a 4 grados centígrados.
La tinción con anticuerpo RT-97
se usó para indicar la subclase de neuronas DRG con cuerpos
celulares grandes y que, in vivo, tendrían un axón
mielinizado de diámetro grande. Esta clase preferiblemente expresaba
trkC. Los cultivos se aclararon 3 veces con PBS y 3 veces con una
solución Tris 0,1M que contenía gelatina al 0,1%, NaCl al 0,9% y
triton (TGST) al 0,3%. Después los cultivos se incubaron durante la
noche en anticuerpo RT-97 en una concentración
1/100 de TGST que contenía sucrosa al 5% y suero normal de burro al
4%. Esta incubación se terminó con lavado exhaustivo de los
cultivos en TGST y se añadió un anticuerpo secundario de cabra
anti-ratón IgG conjugado Cy-3 a las
células a una dilución de 1:400 durante cuatro horas en TGST que
contenía sucrosa al 5% y suero normal de burro al 4%. Después de un
lavado adicional exhaustivo en TGST, las células se examinaron y se
capturaron imágenes digitalmente con óptica fluorescente con un
objetivo 4x. Estas imágenes se analizaron para indicar
selectivamente los procesos de las neuronas usando umbralización,
binarización, esqueletonización y medición del área de píxel
resultante de procesos neuronales. Los resultados, mostrados en
Figura 1, se presentan como el área de píxel media de procesos
neuronales (+/- el error típico de la media) (n=4). El tratamiento
con NT-3 dio como resultado extensión neurítica
aumentada, mientras que del tratamiento con un anticuerpo
anti-trkC agonista no dio como resultado extensión
significativa.
El ganglio trigeminal (TG) está comprendido de
neuronas sensoriales cutáneas que inervan la región facial. Una
edad apropiada para ensayar un anticuerpo anti-trkC
agonista para determinar actividad promotora de supervivencia en
neuronas trigeminales de ratón es el día embrionario 11 (E11),
puesto que a esta edad las neuronas expresan TrkC, responden a NT3
en cultivo y no pueden sobrevivir en ausencia de soporte
neurotrófico. Una edad equivalente en la rata es E12.
Cultivos disociados de neuronas TG se
establecieron a partir de ratones Swiss-Webster E11
o ratas Sprague Dawley E12. Ganglios disecados se tripsinizaron y
se disociaron por trituración (Davies et al., 1993,
Neuron 11, 565-574). Las neuronas se
sembraron en placas a densidad baja en placas de Petri de cultivo
de tejido de 35 mm de diámetro en un medio definido sin suero sobre
un sustrato de poliornitina/laminina. Se añadió BDNF (2 ng/ml) como
un control positivo y algunas neuronas se cultivaron en ausencia de
factores como un control negativo. NT3 (2, 0,4 y 0,08 ng/ml) y el
anticuerpo anti-trkC agonista de ratón, 2256
(véase Publicación PCT No. WO 01/98361) (2, 0,4 y 0.08
\mug/ml) se añadieron en el momento de la siembra en placa, en
diversas concentraciones, por duplicado. Para cuantificar el número
de neuronas supervivientes en condiciones experimentales
diferentes, se hizo un recuento del número total de neuronas
4-6 horas después de la siembra en placa y de nuevo
después de 24 y 48 horas. El número de neuronas a 24 y 48 horas se
expresó como un porcentaje del recuento a las 6 horas.
Los resultados de este experimento se muestran
en Figura 2. El tratamiento con NT-3, así como con
el anticuerpo anti-trkC agonista, dieron como
resultado supervivencia de neuronas trigeminales. BDNF promovió la
supervivencia de la mayoría de neuronas trigeminales ("TG") de
ratón E11 y de rata E12, que de otra manera murieron en ausencia de
factores. Después de 24 horas de cultivo, concentraciones de NT3 tan
bajas como 0,08 ng/ml promovieron la supervivencia de todas las
neuronas sugiriendo que éste era un acontecimiento mediado por trkC.
Sólo un subconjunto de neuronas TG de ratón se rescató por NT3
después de 48 horas en cultivo mientras que en cultivos de neuronas
TG de rata la mayoría de las neuronas sobrevivió en presencia de NT3
después de 48 horas. Esto puede haber reflejado en parte la mejor
salud global de las neuronas TG de rata como se ha evidenciado por
supervivencia mayor de los cultivos de control de rata en
comparación con los del ratón. Los anticuerpos agonistas
anti-trkC fueron capaces de promover la
supervivencia de las neuronas TG tanto de ratón E11 como de rata
E12.
\vskip1.000000\baselineskip
El desarrollo y dependencia de dosis de
neuropatía sensorial inducida por taxol se examinó en ratas adultas.
El taxol se preparó como una solución en Cremofor/etanol (50:50),
que se diluyó con solución salina (1 parte Cremofor/ /etanol en
cuatro partes de solución salina) inmediatamente antes de la
dosificación. Las ratas adultas se trataron mediante infusión IV
lenta el día 1 y día 4 del estudio. Un grupo recibió 12 mg/kg de
taxol, un grupo recibió 15 mg/Kg de taxol, un grupo recibió 18 mg/kg
de taxol y otro grupo recibió el vehículo solamente. La función
neuronal sensorial de fibras gruesas se ensayó el día 0, el día 14 y
el día 28 usando métodos electrofisiológicos esencialmente como se
describe en Cilffer et al., Ann Neurol (1998) 43:
46-55. Específicamente, se midió la respuesta de
ondas H (reflejo sensorial), la velocidad de conducción nerviosa
sensorial y la proporción del potencial de acción del compuesto de
ondas H y del potencial de acción del compuesto de ondas M mediante
registro en el músculo del pie seguido de estimulación del nervio
ciático en el muslo y el gemelo.
El registro del nervio ciático se condujo como
sigue: se usaron agujas de acero inoxidable como electrodos
estimulantes (calibre 26), de registro (calibre 28) y de tierra.
Para estimulación ciática, el ánodo se insertó en la escotadura
ciática y el cátodo 1 cm distal al ánodo. Para la simulación tibial,
el cátodo se insertó en el tobillo (tendón de Aquiles) y el ánodo 1
cm proximal al cátodo. Se colocaron electrodos de registro sobre el
pie, el electrodo activo dentro de los músculos hallucis abductor y
el electrodo de referencia en la base de la 5ª falange. Un
electrodo de tierra se colocó en la base de la cola. Estímulos de
onda cuadrada bifásicos de corriente continua y de 0,2 ms de
duración se descargaron a una frecuencia de 0,2-0,5
Hz por medio de un estimulador de pulso aislado
(A-M Systems, Modelo 2100). Las salidas registradas
se amplificaron diferencialmente (Brownlee Precision, Modelo 210 A)
y se adquirieron digitalmente a 20.000-40.000
muestras/s (AD Instruments, PowerLab/4SP) y se almacenaron en un
ordenador para análisis posterior.
Las posiciones de los electrodos estimulantes se
ajustaron para alcanzar el umbral para las ondas M o H y se varió
la intensidad de estimulación para maximizar la amplitud de ondas H
(Hmax) y la amplitud de ondas M (Mmax). La distancia entre los
cátodos ciático y tibial se dividió entre la diferencia entre
latencias de ondas M y ondas H desde los dos emplazamientos (hacia
los primeros picos negativo principales) para calcular las
velocidades de conducción motora y sensorial. Se midieron amplitudes
de pico a pico para las ondas M y las ondas H y se calculó la
proporción Hmax/Mmax para proporcionar una medición de la amplitud
de ondas H normalizada con la amplitud de ondas M.
El registro y la estimulación del nervio caudal
se llevaron a cabo usando electrodos de acero inoxidable de calibre
26 descubiertos insertados subcutáneamente en la parte lateral de la
cola. Un electrodo de tierra se colocó siempre a una distancia
igual de los electrodos de estimulación y registro. Para la
estimulación se usaron pulsos cuadrados de 0,2 ms de duración y
0,8-1 mA de amplitud a 0,5 Hz. La distancia entre
los electrodos de registro fue constante (10 mm). Se usaron dos
configuraciones (A y B) y en cada una de ellas se hizo una
estimulación a dos distancias de los electrodos de registro:
A) Electrodos de estimulación proximales,
electrodos de registro distales: Esta configuración ensayó la
función motora en la cola. Para la primera medición, el cátodo se
puso a 30 mm de la base de la cola y el ánodo a 1 cm proximal. Para
la segunda medición, los electrodos de estimulación se movieron
30-35 mm distal. En ambos casos los electrodos de
registro se colocaron a 110-130 mm de la base de la
cola.
B) Electrodos de estimulación distales,
electrodos de registro proximales: Esta configuración ensayó la
función sensorial en la cola. Los electrodos de registro se
colocaron a 30 mm de la base de la cola. Para la primera medición
(S1), los electrodos de estimulación se colocaron a aproximadamente
110-130 mm de la base de la cola. Para la segunda
medición (S2), los electrodos de estimulación se colocaron
aproximadamente 30-35 mm más proximales. La
velocidad de conducción nerviosa se obtuvo midiendo la distancia
entre dos puntos de estimulación y dividiendo los resultados entre
la diferencia de latencia entre los puntos de estimulación
proximales y distales.
El tratamiento con 12 mg/kg y 18 mg/kg de taxol
dio como resultado una función sensorial reducida . Específicamente,
ensayos electrofisiológicos revelaron amplitud de ondas H tibial y
ciática reducida (Figs. 3 A y 3 B, respectivamente), velocidad de
conducción del nervio ciático reducida (Fig. 3C), amplitud de onda H
de nervio caudal reducida (Figs. 4A y 4B, respectivamente), pero
velocidad de conducción de nervio sensorial caudal reducida (Fig.
4C). El tratamiento con 15 mg/ml de taxol también dio como
resultado función sensorial reducida (datos no mostrados). La
gravedad de la neuropatía también era dependiente de dosis
(véase las Figuras 3A-3C y
4A-4C). La dosificación de taxol de 12 mg/kg y 15
mg/kg se seleccionó para experimentación adicional, basándose en la
rapidez y profundidad de la neuropatía obtenida en esas dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó la capacidad de un anticuerpo
monoclonal anti-trkC agonista para proteger de la
neuropatía sensorial inducida por tratamiento con taxol. Se
trataron ratas adultas por vía intravenosa con 5 mg/kg del
anticuerpo anti-trkC agonista de ratón 2256
(véase Publicación PCT Nº WO 01/98361) los días 0 y día 7 del
estudio. Se administraron 15 mg/kg de taxol por infusión lenta IV
los días 1 y 4. La función del nervio caudal se ensayó
electrofisiológicamente el día 14 de acuerdo con el método descrito
anteriormente. En resumen, se registró la respuesta de onda M
(motor director) y onda H (reflejo sensorial) después de
estimulación del nervio caudal como se describe en este documento.
Los resultados se mostraron como la proporción de la amplitud
potencial de acción sensorial del compuesto a la amplitud del
potencial de acción motor del compuesto. Como se muestra en la
Figura 5, el tratamiento con anticuerpo agonista
anti-trkC evitó la pérdida de amplitud de potencial
de acción del compuesto inducida por taxol. Esto indica que el
tratamiento con anticuerpo agonista anti-trkC
mejoró la neuropatía inducida por tratamiento con taxol en un modelo
de rata. Se observaron anticuerpos secundarios de rata frente al
anticuerpo anti-trkC agonista de ratón después de
aproximadamente diez días después del inicio del tratamiento con
anticuerpo.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo describe un modelo de ratón para
neuropatía sensorial inducida por taxol y demuestra que el
tratamiento con un anticuerpo anti-trkC agonista
mejoraba la neuropatía sensorial inducida por tratamiento con taxol
en este modelo. El modelo de ratón proporcionaba una ventaja con
respecto a que los anticuerpos agonistas anti-trkC
de ratón son compatibles entre especies y, por tanto, no provocan
una respuesta inmune indeseada cuando se
administran.
administran.
Ratones Swiss-Webster hembra (de
8 semanas de edad) se aclimataron a la instalación durante una
semana antes de empezar con la dosificación. Los animales se
trataron con vehículo solo (control), taxol solo o anticuerpo
anti-trkC agonista y taxol. Se obtuvo taxol en
Calbiochem y se preparó como una solución de 20 mg/kg en
Cremofor/etanol (50:50 p/p), que se diluyó con solución salina (1
parte de Cremofor/etanol a cuatro partes de solución salina
vol:vol), se filtró a través de un filtro de 0.1 micra y se
administró dentro de los 20 minutos siguientes a la preparación.
Todos los animales de tratamiento un ciclo de tres tratamientos con
taxol o control (vehículo) un día sí y otro no, por ejemplo, lunes,
miércoles y viernes. La dosis total de taxol administrada a cada
animal fue de 300 mg/m^{2}, dividida uniformemente en las tres
dosis descritas anteriormente. La dosis de taxol se determinó en
base a mg/m^{2} (usando la fórmula en que el área de superficie
corporal (en centímetros cuadrados) es igual a 10,5 veces el peso
en gramos a los dos tercios de potencia). Se administró anticuerpo
agonista anti-trkC 2256 en intervalos semanales,
empezando con el día de la primera dosis de taxol. Se administró
taxol IP y el anticuerpo anti-trkC se administró por
vía subcutánea en la nuca. Toda la dosificación se administró en
anestesia con isoflurano leve. Durante la semana siguiente al
tratamiento con taxol, se proporcionaron antibióticos profilácticos
en el alimento para prevenir infecciones oportunistas potenciales
asociadas con depresión inmune transitoria inducida por taxol como
sigue: sulfametoxazol (60 mg) y trimetoprim (10 mg) por comprimido
de alimento de cinco gramos, por día, (Bio-Serv
producto SO443-J).
La función de la neurona sensorial de fibras
gruesas se ensayó el día 14 usando métodos electrofisiológicos como
se describe más adelante. Específicamente, la proporción del CAP de
onda H y el CAP de onda M se determinó en la cola después de
estimulación del nervio caudal como se describe más adelante.
Todos los registros y análisis se realizaron
mediante especialistas ciegos para el tratamiento experimental de
los animales. Se anestesió a los animales con ketamina/xylazina 60
mg/kg de ketamina IP más 5 mg/kg de xylacina IP y se mantuvo una
temperatura rectal de 36-37 grados durante toda la
sesión manteniendo al animal sobre una almohadilla caliente
(deltaphase). El registro y la estimulación se realizaron a través
de electrodos de acero inoxidable de calibre 26 descubiertos
insertados subcutáneamente en la parte lateral de la cola. Siempre
se colocó un electrodo de tierra a igual distancia de los electrodos
de estimulación y de registro. Los electrodos se desinfectaron con
RX-444 (u otro desinfectante adecuado) y se
aclararon con agua entre animales. Para estimulación, se usaron
pulsos cuadrados monofásicos de 0,2 ms de duración y amplitud de
0,8-1 mA a 0,5 Hz. La distancia dentro de los
electrodos de registro fue constante (10 mm).
Para estudiar los componentes motores y
sensoriales del nervio, se usan dos configuraciones (A y B) y en
cada una de las mismas se realizó la estimulación a dos distancias
de los electrodos de registro.
(A) Electrodos de estimulación proximales,
electrodos de registro distales. Esta configuración ensayó la
función motora en la cola. Para la primera medición (S1) el cátodo
de estimulación se colocó a 15 mm de la base de la cola y el ánodo
1 cm proximal al cátodo. Para la segunda medición (S2), los
electrodos de estimulación se movieron 10-15 mm
distal. Para ambas mediciones, los electrodos de registro se
colocaron a 35 mm de la base de la cola.
(B) Electrodos de estimulación distales,
electrodos de registro proximales. Esta configuración ensayó la
función sensorial en la cola. Los electrodos de registro se
colocaron a 5 mm de la base de la cola y los electrodos de
estimulación se colocaron en primer lugar a 35 mm de la base de la
cola y en segundo lugar en una posición que fue
10-15 mm más proximal.
Como se muestra en Figura 6, hubo una reducción
significativa en el tamaño del potencial de acción en animales
tratados con taxol y esto se evitó por tratamiento con 2 mg/kg de
anticuerpo trkC agonista. Por tanto, el tratamiento con un
anticuerpo anti-trkC agonista mejoró la neuropatía
sensorial inducida por tratamiento con taxol. Tamaño de grupo; n=10
para vehículo, n=5 para taxol solamente y n=8 para taxol más
anticuerpo.
\vskip1.000000\baselineskip
Este experimento ensayó la eficacia del
anticuerpo anti-trkC agonista para aliviarlos
síntomas de dolor neuropático producidos por tratamiento con taxol,
concretamente, alodinia mecánica. Las ratas tratadas con taxol
desarrollan anodina. Véase, por ejemplo, Poloman, et al.,
Pain (2001), 94 (3): 293-304; Dina et al
(2001) Neuroscience 108 (3): 507-15. Cuando
las ratas se trataron con taxol, las mismas desarrollaron una
alodinia mecánica de larga duración (es decir, sensación nociva
aumentada frente a un estímulo no nocivo normalmente). El
tratamiento con anticuerpo anti-trkC agonista 2256
mejoró la alodinia inducida por taxol. Además, los animales
tratados con anticuerpo agonista anti-trkC y taxol
mostraron recuperación más rápida de alodinia inducida por taxol
que los animales tratados con taxol solo.
Se realizaron experimentos en ratas
Sprague-Dawley macho (Harlan, Oregon WI). Se
aclimataron 50 ratas a la instalación durante siete días y se
aclimataron a las cámaras de ensayo de von Frey (jaulas de plástico
con fondo de malla de alambre que permitía acceso total a las
patas), durante dos días adicionales antes del ensayo.
La alodinia al estímulo mecánico (tacto) se
ensayó usando una serie convencional de filamentos de von Frey
(monofilamentos de nylon) para evaluar el umbral de retirada
mecánica, usando el método de arriba y abajo descrito por
Chaplan et al., J. Neurosci Methods,
53(1): 55-63 (1994). Después de dos sesiones
de ensayo de línea basal, se seleccionaron treinta y ocho ratas
para el estudio, basándose en los resultados uniformes entre las
dos sesiones de ensayo de línea basal y los resultados uniformes
entre patas derecha e izquierda. Estas ratas se dividieron en dos
grupos de trece animales cada uno (para tratamiento con taxol o
taxol más mAb 22569) y un grupo de doce animales (para tratamiento
con vehículo (control)). Los grupos se equilibraron por sus
umbrales de respuesta de línea basal y peso corporal.
El día menos dos ("-2"), un grupo de trece
animales recibió 2 mg/kg de anticuerpo agonista
anti-trkC de ratón mAb 2256 inyectado por vía
intraperitoneal. Estas inyecciones de anticuerpos se repitieron
semanalmente por toda la duración del estudio.
El día cero, los animales empezaron su
tratamiento con taxol o vehículo, básicamente como se describe por
Palomino, anteriormente. Taxol de uso clínico (obtenido como una
reserva de 6 mg/ml en un vehículo que comprende etanol anhidro y
Cremofor EL® (50:50, v:v); Mead Johnson Oncology Products, una
división de Bristol Myers Squibb). Inmediatamente antes del uso, la
solución madre de taxol se diluyó con solución salina de dextrosa
hasta 1 mg/ml y se filtró de forma estéril a través de un filtro de
0,2 micras. Se usó una solución de Cremofor EL®/ etanol diluida y
filtrada de forma similar como un control en el grupo de
vehículo.
El taxol y la solución de control se
administraron básicamente como se ha descrito en Polomano et al.,
Pain 94(3): 293-304 (2001) por un
investigador ciego para el estado del tratamiento con anticuerpos de
los animales. Específicamente, en los días 0, 2, 4 y 6, a ambos
grupos de trece animales (con y sin tratamiento de mAb 2256) se
inyectó 1,0 mg/kg de taxol por vía intraperitoneal. Al grupo de doce
animales (el grupo vehículo) se inyectó una solución de control de
volumen igualado basándose en el mismo programa de dosificación.
En intervalos después del tratamiento con taxol
(cada siete a once días), un investigador ciego para el tratamiento
de cada animal y cualquier asignación de grupo realizó mediciones de
umbral mecánico (es decir, alodinia mecánica). Se promediaron las
mediciones del umbral de retirada de las patas derecha e izquierda
para obtener una medida del umbral de retirada global. Esto se
expresó como el porcentaje del umbral promedio obtenido para cada
animal antes del tratamiento con taxol, es decir, la línea basal,
como se presenta en la Figura 7. Se usó análisis de varianza de dos
vías (ANOVA) para análisis estadístico de los datos.
Como se muestra en la Figura 7, las ratas
tratadas con taxol solo desarrollaron una disminución significativa
y de larga duración en el umbral de respuesta de los animales,
indicando alodinia (p<0,0001 usando análisis de 2 vías ANOVA).
El cotratamiento de animales con taxol y anticuerpo
anti-trkC agonista disminuyó la profundidad de
alodinia observada con animales tratados con taxol y aumentó
espectacularmente la velocidad de recuperación de la alodinia
(p<0,05, usando análisis de 2 vías ANOVA).
A pesar del esfuerzo para normalizar los modelos
de roedor de neuropatía inducida por taxol, estos modelos
presentaron variabilidad. Específicamente, en el modelo ratón, de
tres intentos para generar una neuropatía sensorial
electrofisiológicamente detectable mediante administración de taxol
como se describe en esta solicitud, sólo uno dio una neuropatía
estadísticamente significativa. El experimento que generó una
neuropatía se muestra en este documento como un ejemplo y los
animales tratados con taxol más anticuerpo anti-trkC
agonista mostraron una protección significativa del efecto del
taxol. La falta de neuropatía en los siguientes dos intentos puede
haberse debido al cambio de fuente de los animales para los dos
experimentos donde no se había generado una neuropatía
significativa (es decir, los animales en el segundo y tercer
experimento eran de una fuente diferente a los animales del primer
experimento) debido a un brote de patógeno en el proveedor de
ratones para el primer experimento. En el modelo de rata usando
electrofisiología como un criterio de valoración, hubo un efecto
variable del tratamiento de ratas con taxol. Además de los
experimentos descritos en este documento, hubo dos experimentos en
los que no se detectó neuropatía significativa. Además, hubo dos
experimentos en los que se generó una neuropatía significativa y se
observó una tendencia a la mejoría de la neuropatía en los animales
tratados con anticuerpo, pero el efecto del tratamiento con
anticuerpo agonista trkC no alcanzó el patrón de p<0.05 de
significancia estadística. En el modelo de rata, usando alodinia
como un criterio de valoración, de un total de seis experimentos
que intentaron generar un estado de alodinia debido al tratamiento
con taxol, dos generaron satisfactoriamente ratas con alodinia. Uno
de estos es el experimento mostrado en este documento como un
ejemplo (donde el tratamiento con anticuerpo agonista trkC mejoró la
alodinia) y el otro fue el primer experimento para ensayar el
modelo y determinar si alodinia sería detectable. En este
experimento, no hubo grupo de ratas tratadas con anticuerpo, de
manera que no se pudo sacar ninguna conclusión del mismo acerca de
la eficacia potencial del tratamiento con agonista trkC.
Claims (9)
1. Un anticuerpo agonista
anti-trkC para tratar neuropatía sensorial inducida
por taxano en un individuo.
2. El anticuerpo de la reivindicación 1, en el
que se trata dolor neuropático inducido por taxano.
3. El anticuerpo de la reivindicación 2, en el
que el dolor neuropático comprende alodinia.
4. El anticuerpo de la reivindicación 1, en el
que el anticuerpo agonista anti-trkC se une a trkC
humano y trkC de roedor.
5. El anticuerpo de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el anticuerpo agonista
anti-trkC se une a un epítopo continuo o
discontinuo en el dominio 4 y/o dominio 5 de trkC.
6. El anticuerpo de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el anticuerpo agonista
anti-trkC es un anticuerpo humano.
7. El anticuerpo de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el anticuerpo agonista
anti-trkC es un anticuerpo humanizado.
8. El anticuerpo de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el anticuerpo es un
anticuerpo monoclonal.
9. Una composición farmacéutica para tratar
neuropatía sensorial inducida por taxano que comprende una cantidad
eficaz de un anticuerpo agonista anti-trkC y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
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