ES2325634T3 - Ciclopentanonas sustituidas terapeuticas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que una línea discontinua indica la presencia o ausencia de un enlace; Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 carbonos; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH 2) 6-, cis-CH 2CH=CH-(CH 2) 3-, o -CH 2C*C-(CH 2) 3-, en las que 1 ó 2 átomos de carbono pueden sustituirse con S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o- en el que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4 y en el que un CH2 puede sustituirse con S u O; y B es 2-naftilo.
Description
Ciclopentanonas sustituidas terapéuticas.
Los eicosanoides y sus derivados incluyen
numerosos compuestos biológicamente importantes, tales como
prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden
describirse como derivados de ácido prostanoico que tienen la
siguiente fórmula estructural:
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Se conocen varios tipos de prostaglandinas,
dependiendo de la estructura y de los sustituyentes que se
encuentran en el anillo alicíclico del esqueleto de ácido
prostanoico. Una clasificación adicional se basa en el número de
enlaces insaturados en la cadena lateral indicados mediante
subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina
[por ejemplo prostaglandina E_{1} (PGE_{1}), prostaglandina
E_{2} (PGE_{2})] y en la configuración de los sustituyentes en
el anillo alicíclico indicada por \alpha o \beta [por ejemplo
prostaglandina F_{2\alpha} (PGF2\beta)].
Se conocen algunas 15,15-dimetil
prostaglandinas. Estas se describen en documentos tales como los
siguientes:
Publicación de Solicitud de Patente de los
Estados Unidos No. 2004/0157901 y documentos relacionados;
Pernet et al en la Patente de los Estados
Unidos 4.117.014 (presentada el 23 de diciembre de 1976);
Pernet, Andre G. et al., Prostaglandin
analogs modified at the 10 y 11 positions, Tetrahedron Letters.
(41),1979, pp. 3933-3936;
Plantema, Otto G, et al, Synthesis of
(.+.)-10,10-dimethylprostaglandin E1
methyl ester and its 15-epimer, Journal ot the
Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and
Bio-organic Chemistry (1972-1999),
(3),1978, pp. 304-308; Plantema, O. G. et
al., Synthesis of 10,10-dimethylprostaglandin
E1, Tetrahedron Letters, (51), 1975,4039; Hamon, a., et al.,
Synthesis of (+)- and
15-EPI(+-)-10,10-DimEthylprostaglandin
E1, Tetrahedron Letters, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, NL,
no. 3, Enero 1976, pp. 211-214; y
Resúmenes de Patentes de Japón, Vol. 0082. no.
18 (C-503), 10 de junio de 1988 & JP 63 002972 A
(Nippon Iyakuhin Kogyo KK), 7 de enero de 1988.
La enfermedad inflamatoria del intestino (IBD)
comprende un grupo de enfermedades que se caracterizan por una
inflamación en el intestino grueso o delgado y se manifiesta en
síntomas tales como diarrea, dolor y pérdida de peso. Los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos han demostrado estar asociados con
el riesgo a desarrollar IBD y recientemente Kabashima y colegas han
descrito que el "EP4 trabaja para mantener la integridad de la
mucosa, para suprimir la inmunidad innata y para regular hacia abajo
la proliferación y activación de las células T CD4+. Estos
hallazgos no solamente han explicado los mecanismos de la IBD a
través de los AINE, sino que también han indicado el potencial
terapéutico de los agonistas selectivos de EP4 en la prevención y
tratamiento de la IBD." (Kabashima, et al., The Journal of
Clinical Investigation. Abril de 2002, Vol. 9,
883-893).
Kabashima Kenji et al. desvela en "The
prostaglandin receptor EP4 suppresses colitis, mucosal damage and
CD4 cell activation in the gut", Journal of Clinical
Investigation, vol. 109, no. 7, abril de 2002, agonistas selectivos
de EP4 y su potencial terapéutico en la prevención y el tratamiento
de la enfermedad inflamatoria del intestino. Se describe un
derivado de prostaglandina específico AE1734, el cual difiere de los
compuestos de la presente invención.
El documento US 2004/157901 desvela ciertos
compuestos distintos de los compuestos de la presente invención. Se
señala que estos compuestos son útiles en el tratamiento de glaucoma
o hipertensión ocular.
En la presente invención se desvelan compuestos
que comprenden
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos;
en la que una línea discontinua indica la
presencia o ausencia de un enlace;
Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una
amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o
Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos
de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6},
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}, o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}, en donde 1 ó 2 átomos
de carbono pueden sustituirse con S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-,
en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4 y en donde un CH_{2} puede sustituirse con S en O;
y
B es 2-naftilo.
Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una
amida o éster del mismo, que comprende hasta 12 átomos de carbono; o
Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos
de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo.
Un grupo funcional de ácido orgánico es un grupo
funcional ácido en una molécula orgánica. Los grupos funcionales de
ácidos orgánicos pueden comprender un óxido de carbono, azufre, o
fósforo. Por lo tanto, en ciertos compuestos, Y es un grupo
funcional ácido carboxílico, ácido sulfónico, o ácido fosfónico, es
decir una de las estructuras que figuran a continuación.
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También se contemplan sales de cualquiera de
estos ácidos de cualquier forma farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, también se contemplan una amida
o éster de uno de los ácidos orgánicos ilustrados anteriormente que
comprende hasta 12 átomos de carbono. En un éster, un resto
hidrocarbilo reemplaza a un átomo de hidrógeno de un ácido tal como
en un éster de ácido carboxílico, por ejemplo CO_{2}Me,
CO_{2}Et.
En una amida, un grupo amina reemplaza a un OH
del ácido. Ejemplos de amidas incluyen
CON(R^{2})_{2}, CON(OR^{2}) R^{2},
CON(CH_{2}CH_{2}OH)_{2} y
CONH(CH_{2}CH_{2}OH) en donde R^{2} es
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6},
fenilo, o bifenilo. Restos tales como CONHSO_{2}R^{2} también
son amidas del ácido carboxílico a pesar del hecho de que también
pueden considerarse amidas del ácido sulfónico
R^{2}-SO_{3}H.
Y también puede ser un hidroximetilo o un éter
del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono. Por lo tanto,
son posibles compuestos que tienen una estructura como la que se
ilustra a continuación.
Adicionalmente, también son posibles éteres de
estos compuestos. Un éter es un grupo funcional en donde un
hidrógeno de un hidroxilo se reemplaza con carbono, por ejemplo Y es
CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Finalmente Y puede ser un grupo funcional
tetrazolilo, tal como compuestos que tienen una estructura de
acuerdo con la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo funcional tetrazolilo no sustituido
tiene dos formas tautoméricas, que rápidamente pueden
interconvertirse en medio acuoso o biológico y son por lo tanto
equivalentes entre sí. Estos tautómeros se muestran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, si R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, o bifenilo, también son
posibles otras formas isoméricas del grupo funcional tetrazolilo
tal como la que se muestra a continuación. Se consideran dentro del
alcance del término "tetrazolilo" los tetrazolilos no
sustituidos o sustituidos por hidrocarbilo de hasta C_{12}.
\vskip1.000000\baselineskip
Y puede seleccionarse del grupo constituido por
CO_{2}(R^{2}), CON(R^{2})_{2},
CON(OR^{2})R^{2},
CON(CH_{2}CH_{2}OH)_{2},
CONH(CH_{2}CH_{2}OH), CH_{2}OH,
P(O)(OH)_{2}, CONHSO_{2}R^{2},
SO_{2}N(R^{2})_{2}, SO_{2}NHR^{2} y
tetrazolilo-R^{2}; en donde R^{2} es
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6},
fenilo, o bifenilo.
En relación a la identidad de A descrita en las
estructuras químicas presentadas en esta invención, A es
-(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en donde 1 ó 2 átomos
de carbono pueden sustituirse con S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4 y en donde un CH_{2} puede sustituirse con S u O.
A puede ser -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-.
\newpage
De forma alternativa, A puede ser un grupo que
se relaciona con uno de estos tres restos en cuanto a que cualquier
carbono se sustituye con S y/u O. Por ejemplo, A puede ser un resto
sustituido con S tal como uno de los siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De forma alternativa, A puede ser un resto
sustituido con O tal como uno de los siguientes.
De forma alternativa, A puede tener tanto un O
como un S sustituidos en la cadena, tal como uno de los
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma alternativa, en algunas realizaciones A
es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en donde un CH_{2} puede sustituirse con S u O. En
otras palabras, en una realización A comprende de 1 a 4 restos
CH_{2} y Ar, por ejemplo -CH_{2}-Ar-,
-(CH_{2})_{2}-Ar-,
-CH_{2}-Ar-CH_{2},
-CH_{2}Ar-
(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-Ar-(CH_{2})_{2}-;
(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-Ar-(CH_{2})_{2}-;
en otra realización A comprende O, de 0 a 3
restos CH_{2} y Ar, por ejemplo, -O-Ar-,
Ar-CH_{2}-O-,
-O-Ar-(CH_{2})_{2}-,
-O-CH_{2}-Ar-,
-O-CH_{2}-Ar-(CH_{2})_{2};
o en otra realización A comprende S, de 0 a 3 restos CH_{2} y Ar,
por ejemplo, -S-Ar-,
Ar-CH_{2}-S-,
-S-Ar-(CH_{2})_{2}-,
-S-CH_{2}-Ar-,
-S-CH_{2}-Ar-(CH_{2})_{2},
-(CH_{2})_{2}-S-Ar.
En otra realización, la suma de m y o es de 2 a
4 en donde un CH_{2} puede sustituirse con S u O.
En otra realización, la suma de m y o es 3 en
donde un CH_{2} puede sustituirse con S u O.
En otra realización, la suma de m y o es 2 en
donde un CH_{2} puede sustituirse con S u O.
En otra realización, la suma de m y o es 4 en
donde un CH_{2} puede sustituirse con S u O.
Interarileno o heterointerarileno se refiere a
un anillo o sistema de anillos arilo o un anillo o sistema de
anillos heteroarilo que conecta otras dos partes de una molécula, es
decir las dos partes están enlazadas al anillo en dos posiciones
distintas del anillo. Interarileno o heterointerarileno puede estar
sustituidos o no sustituidos. Interarileno o heterointerarileno no
sustituido no tiene más sustituyentes que las dos partes de la
molécula que conecta. Interarileno o heterointerarileno sustituido
tiene sustituyentes además de las dos partes de la molécula que
conecta.
Ar puede ser interfenileno, intertienileno,
interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno e
intertiazolileno sustituido o no sustituido. Ar puede ser
interfenileno (Ph). De forma alternativa A puede ser
-(CH_{2})_{2}-Ph-. Los sustituyentes
pueden tener 4 o menos átomos pesados, o en otras palabras, átomos
que no sean de hidrógeno. También se incluirá cualquier número de
átomos de hidrógeno necesario para un sustituyente en particular.
Por lo tanto, el sustituyente puede ser
hidrocarbilo que tiene hasta 4 átomos de
carbono, incluidos alquilo hasta C_{4}, alquenilo, alquinilo;
hidrocarbiloxi hasta C_{3};
CF_{3};
halo, tal como F, Cl, o Br;
hidroxilo;
grupos funcionales NH_{2} y alquilamina
hasta C_{3};
otros sustituyentes que contengan N o
S.
A puede ser
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en donde Ar es interfenileno, la suma de m y o es de 1 a 3, y en
donde un CH_{2} puede sustituirse con S u O.
En otra realización A es
-CH_{2}-Ar-OCH_{2}-. A puede ser
-CH_{2}-Ar-OCH_{2}- en donde Ar
es interfenileno. Ar puede estar unido en las posiciones 1 y 3, de
otra forma conocido como m-interfenileno, tal como cuando A
tiene la estructura que se ilustra a continuación.
En otra realización A es
-(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en donde 1 ó 2 átomos
de carbono pueden sustituirse con S u O; o A puede ser
-(CH_{2})_{2}-Ph- en donde un CH_{2}
pueden sustituirse con S u O.
A puede tener una de las siguientes estructuras,
en donde Y está unido al anillo aromático o heteroaromático.
De forma alternativa A puede ser
-CH_{2}OCH_{2}Ar,
-CH_{2}SCH_{2}Ar,
-(CH_{2})_{3}Ar,
-CH_{2}O(CH_{2})_{4},
-CH_{2}S(CH_{2}),
-(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3-},
-CH_{2}C=C-(CH_{2})_{3}-,
-S(CH_{2})_{3}C=C-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{4}OCH_{2}-,
cis-CH_{2}CH=CH-CH_{2}OCH_{2}-,
-CH_{2}CH\equivCH-CH_{2}OCH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{3}-,
-CH_{2}-Ph-OCH_{2}-,
en el que Ph es interfenileno,
-CH_{2}-MPh-OCH_{2}-,
en el que mPh es m-interfenileno,
-CH_{2}-O-(OCH_{2})_{4}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-Ar-,
en el que Ar es 2,5-intertienileno o
-CH_{2}-O-CH_{2}-Ar-,
en el que Ar es 2,5-interfurileno.
B es 2-naftilo, lo que significa
naftilo no sustituido y sustituido unido en la posición 2.
A continuación se ilustra una realización que
tiene 2-naftilo no sustituido.
También se contemplan sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
Cada uno de los sustituyentes de naftilo pueden
tener hasta 6 átomos que no sean de hidrógeno y tantos átomos de
hidrógeno como sean necesarios. Por lo tanto, los sustituyentes
pueden ser:
hidrocarbilo, es decir un resto que
consiste solamente en carbono e hidrógeno tal como alquilo,
alquenilo, alquinilo, incluidos hidrocarbilo lineal, ramificado o
cíclico y combinaciones de los mismos;
hidrocarbiloxi, lo que significa
O-hidrocarbilo tal como OCH_{3},
OCH_{2}OCH_{3}, O-ciclohexilo, etc, hasta 5
átomos de carbono;
otros sustituyentes de éter tales como
OCH_{2}OCH_{3},
(CH_{2})_{2}OCH(CH_{3})_{2};
sustituyentes de tioéter incluidos
S-hidrocarbilo y otros sustituyentes de tioéter;
hidroxihidrocarbilo, lo que significa
hidrocarbilo-OH tal como CH_{2}OH,
C(CH_{3})_{2}OH, hasta 5 átomos de carbono;
sustituyentes de nitrógeno tales como
NO_{2}, CN, incluido
amino, tal como NH_{2},
NH(CH_{2}CH_{3}OH), NHCH_{3}, hasta 5 átomos de
carbono;
sustituyentes de carbonilo, tal como
CO_{2}H, éster, amida;
halógeno, tal como cloro, fluoro,
bromo;
fluorocarbilo, tal como CF_{3},
CF_{2}CF_{3};
sustituyentes de fósforo, tales como
PO_{3}^{2}-;
sustituyentes de azufre, incluidos
S-hidrocarbilo, SH, SO_{3}H,
SO_{2}-hidrocarbilo,
SO_{2}-hidrocarbilo.
El número de átomos que no son de hidrógeno
puede ser 3 o menos en un sustituyente. El número de átomos que no
son de hidrógeno en un sustituyente puede ser 1.
Los sustituyentes pueden contener solamente
hidrógeno, carbono, oxígeno, halógeno, nitrógeno y azufre. Los
sustituyentes pueden contener solamente hidrógeno, carbono, oxígeno
y halógeno.
Otra realización comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
También se desvela el uso de un compuesto en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino en mamíferos. Dicho compuesto
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
en el que una línea discontinua indica la
presencia o ausencia de un enlace,
Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una
amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o
Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos
de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en donde 1 ó 2 átomos
de carbono pueden sustituirse con S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4 y en donde un CH_{2} puede sustituirse con S u O;
y
B es 2-naftilo.
También se desvela el uso de un compuesto en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino en mamíferos. Dicho compuesto comprende
el compuesto precedente en donde Y y B son como se describen
anteriormente y en donde A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-.
También se desvela el uso de un compuesto en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino en mamíferos. Dicho compuesto comprende
el compuesto precedente en donde Y y B son como se describen
anteriormente y en donde A es
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}.
También se desvela el uso de un compuesto en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino en mamíferos. Dicho compuesto comprende
el compuesto precedente en donde Y y A son como se describen
anteriormente y en donde B es 2-naftilo no
sustituido.
También se desvela el uso de un compuesto en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino en mamíferos. Dicho compuesto
comprende
o una sal farmacéutica del
mismo,
en donde R es H, metilo, etilpropilo o
isopropilo.
Una realización es un compuesto que
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
en el que una línea discontinua indica la
presencia o ausencia de un enlace;
Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una
amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o
Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos
de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o
-CH_{2}C\equivC(CH_{2})_{3}-, en donde 1 ó 2
átomos de carbono pueden sustituirse con S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-(CH_{2})_{o}- en donde Ar es
interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4 y en
donde un CH_{2} puede sustituirse con S u O; y
B es 2-naftilo.
Otra realización es el compuesto precedente en
el que Y y B son como se describen anteriormente y en donde A
es-(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-.
Otra realización es el compuesto precedente en
el que Y y B son como se describen anteriormente y en donde A es
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-.
Otra realización es el compuesto precedente en
el que Y y A son como se describen anteriormente y en donde B es
2-naftilo no sustituido.
Otra realización es un compuesto que
comprende
o una sal farmacéutica del
mismo,
en el que R es H, metilo, etilo, propilo, o
isopropilo.
Otra realización proporciona un compuesto de la
siguiente fórmula para su uso en un procedimiento para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino en un
mamífero
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
en el que una línea discontinua indica la
presencia o ausencia de un enlace;
Y es un grupo funcional ácido orgánico o una
amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o
Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos
de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o
-CH_{2}C\equiv (CH_{2})_{3}-, en donde 1 ó 2 átomos
de carbono pueden sustituirse con S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4 y en donde un CH_{2} puede sustituirse con S u O;
y
B es 2-naftilo.
Preferiblemente Y y B son como se describen
anteriormente y A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o
-CH_{2}C\equiv(CH_{2})_{3}-.
Preferiblemente Y y B son como se describen
anteriormente y A es
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-.
Preferiblemente Y y A son como se describen
anteriormente y B es 2-naftilo no sustituido.
Otra realización proporciona un compuesto de la
siguiente fórmula para su uso en un procedimiento para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino en un
mamífero. Dicho compuesto comprende
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéutica del mismo,
en el que R es H, metilo, etilpropilo, o
isopropilo.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para el tratamiento de aquellas enfermedades descritas en
la técnica que pueden tratarse con agonista de prostaglandina
EP_{4}, tales como las enumeradas anteriormente.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es
cualquier sal que retiene la actividad del compuesto base y no
produce efectos adicionales perjudiciales o adversos para el sujeto
al que se le está administrando y en el contexto en donde se le
está administrando en comparación con el compuesto base. Una sal
farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que
puede formarse in vivo como resultado de la administración de
un ácido, otra sal, o un profármaco que se convierte en un ácido o
sal.
Pueden derivarse sales farmacéuticamente
aceptables de grupos funcionales ácidos de bases orgánicas o
inorgánicas. La sal puede comprender un ion mono o polivalente. Los
iones inorgánicos litio, sodio, potasio, calcio y magnesio son de
particular interés. Pueden elaborarse sales orgánicas con aminas,
particularmente sales de amonio tales como mono-, di- y
trialquilaminas o etanolaminas. También pueden formarse sales con
cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico o
algún otro ácido farmacéuticamente aceptable puede formar una sal
con un compuesto que incluye un grupo básico, tal como una amina o
un anillo piridina.
Los expertos en la técnica fácilmente
comprenderán que, para la administración o fabricación de
medicamentos, los compuestos descritos en la presente invención
pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables que
son en sí mismos bien conocidos en la técnica. Específicamente, si
un fármaco ha de administrarse sistémicamente, el mismo puede
elaborarse como un polvo, pastilla, comprimido o similares, o como
una solución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir
adecuado para administración oral o parenteral o inhalación.
Para medicamentos o formas de dosificación
sólidas, portadores sólidos no tóxicos incluyen, a modo no taxativo,
grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de
magnesio, sacarina de sodio, los glicoles de polialquileno, talco,
celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las formas de
dosificación sólidas pueden no estar recubiertas o estar
recubiertas mediante técnicas conocidas para retrasar la
desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y, de esta
forma, proporcionar una acción sostenida durante un período de
tiempo más prolongado. Por ejemplo, puede utilizarse un material de
retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo. Pueden recubrirse mediante la técnica descrita en las
Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.256.108; 4.166.452; y
4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para
liberación controlada. Las formas de dosificación líquidas
farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, comprender una
solución o suspensión de uno o más de los compuestos útiles de la
presente invención y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un
portador tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa
acuosa, glicerol, etanol y similares, para así formar una solución
o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a ser
administrada también puede contener cantidades menores de
sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o
emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y similares. Ejemplos
típicos de dichos agentes auxiliares son acetato de sodio,
monolaureato de sorbitán, trietanolamina, acetato de sodio, oleato
de trietanolamina, etc. Los expertos en la técnica conocen o
reconocerán los procedimientos de preparación de dichas formas de
dosificación; por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. La
composición de la formulación a ser administrada, en cualquier caso,
contiene una cantidad de uno o más de los compuestos útiles de la
presente invención en una cantidad efectiva para proporcionar el
efecto terapéutico deseado.
La administración parenteral generalmente se
caracteriza por inyección, ya sea subcutánea, intramuscular o
intravenosa. Los inyectables pueden prepararse en formas
convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas,
formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes
de la inyección, o como emulsiones. Excipientes adecuados son, por
ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol y
similares. Adicionalmente, si se desea, las composiciones
farmacéuticas inyectables a ser administradas también pueden
contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas
tales como agentes emulsionantes o humectantes, agentes
amortiguadores del pH y similares.
La cantidad administrada del o los compuestos
útiles de la presente invención depende, obviamente, del efecto o
los efectos terapéuticos deseados, del mamífero específico en
tratamiento, de la gravedad y naturaleza de la afección del
mamífero, de la forma de administración, de la potencia y
farmacodinámica del compuesto o los compuestos utilizados en
particular y del criterio del médico tratante.
Para uso tópico, se utilizan cremas, ungüentos,
geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto
descrito en la presente invención. Las formulaciones tópicas pueden
contener un portador, codisolvente, emulsionante, potenciador de la
penetración, sistema conservante y emoliente farmacéuticos.
Los compuestos descritos en la presente
invención también son útiles en combinación con otros fármacos
útiles para el tratamiento de afecciones patológicas reivindicados
en la presente invención.
El tratamiento de la enfermedad inflamatoria del
intestino puede lograrse mediante la administración de los
compuestos descritos en la presente invención al mamífero que la
padece. La enfermedad inflamatoria del intestino abarca distintas
enfermedades que se caracterizan por inflamación de los intestinos
incluidas, a modo no taxativo, colitis ulcerosa y enfermedad de
Crohn. El tratamiento puede lograrse mediante administración oral,
mediante administración con supositorios o parenteral u algún otro
procedimiento adecuado.
Para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino y trastornos similares, los compuestos
descritos en la presente invención pueden utilizarse en combinación
con otros agentes terapéuticamente activos.
Para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino, se prevé el tratamiento en combinación
con las siguientes clases de fármacos:
aminosalicilatos incluidas
sulfasalazalina, mesalazina, sulfasalazina, mesalamina, Olsalazina,
balsalazida y similares;
corticoesteroides incluidos metotrexato,
cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona,
metilprednisona,
triamcinolona, fluorometalona, dexametasona, medrisona, betametasona, loteprednol, fluocinolona, flumetasona, mometasona y similares;
triamcinolona, fluorometalona, dexametasona, medrisona, betametasona, loteprednol, fluocinolona, flumetasona, mometasona y similares;
inmunomoduladores incluidas azatioprina,
6-mercaptopurina, ciclosporina; y similares; e
inhibidores de citoquinas inflamatorias
(TNF) tales como infliximab, CDP571, CDP870, etanorcept, onarcept,
adalimumab y similares.
La administración de los compuestos descritos en
la presente invención al colon mediante formas de dosificación oral
puede lograrse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos
en la técnica. Por ejemplo, las reseñas de Chourasia y Jain en J
Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003 y Shareef
et al (AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17) describen
algunos procedimientos útiles. Estos procedimientos incluyen 1) la
administración de un profármaco, incluido un profármaco en base a
un azo o a un carbohidrato; 2) recubrir el fármaco, o encapsularlo
o impregnarlo con un polímero diseñado para su administración al
colon, 3) la administración de liberación prolongada del fármaco,
4) uso de sistema bioadhesivo; y similares.
Si bien no se pretende ceñirse de forma alguna a
la teoría, se cree que la microflora intestinal es capaz de
provocar escisión reductora de un enlace azo dejando los dos átomos
de nitrógeno como grupos funcionales amina. El abordaje del
profármaco azo se ha utilizado para proporcionar ácido
5-aminosalicílico al colon de seres humanos que se
encuentran en pruebas clínicas para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino. También se cree que las bacterias del
tracto GI inferior tienen enzimas que pueden digerir glucósidos,
glucurónidos, ciclodextrinas, dextranos y otros carbohidratos, y se
ha demostrado que los profármacos de ésteres formados a partir de
estos carbohidratos administran los fármacos activos base de forma
selectiva al colon. Por ejemplo, estudios in vivo e in
vitro en ratas y conejillos de India con profármacos de
dexametasona, prednisolona, hidrocortisona y fludrocortisona
sugieren que los conjugados de glucósidos pueden ser útiles para la
administración de esteroides en el colon humano. Otros estudios
in vivo han sugerido que la administración de profármacos de
glucurónido, ciclodextrina y dextrano de fármacos antiinflamatorios
esteroideos o no esteroideos son útiles para la administración de
estos fármacos en el tracto GI inferior. Una amida de ácido
salicílico y ácido glutámico ha demostrado ser útil para la
administración de ácido salicílico en el colon de conejo y
perro.
Pueden utilizarse polímeros de carbohidrato
tales como amilasa, arabinogalactano, chitosán, sulfato de
condroitina, dextrano, goma guar, pectina, xilina y similares, o
polímeros que contienen el grupo azo para recubrir un compuesto del
fármaco, o un fármaco puede impregnarse o encapsularse en el
polímero. Se cree que después de la administración oral, los
polímeros permanecen estables en el tracto GI superior, pero son
digeridos por la microflora del tracto GI inferior y, de esta
manera, liberan el fármaco para el tratamiento.
También pueden utilizarse polímeros que son
sensibles al pH ya que el colon tiene un pH más alto que el tracto
GI superior. Dichos polímeros se encuentran comercialmente
disponibles. Por ejemplo, Rohm Pharmaceuticals, Darmstadt,
Alemania, comercializa copolímeros y polímeros en base a metacrilato
dependientes del pH que tienen solubilidades variables en distintos
intervalos de pH en base al número de grupos carboxilato libres en
el polímero bajo la marca comercial Eudragit®. Muchas formas de
dosificación de Eudragit® se utilizan actualmente para administrar
salsalazina para el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedad de
Crohn. También se han estudiado los sistemas de liberación
prolongada, sistemas bioadhesivos y otros sistemas de
administración.
Los compuestos se prepararon de acuerdo con
procedimientos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente
de los Estados Unidos No. 2004/0157901, en la que el compuesto 13
del Esquema 4 se sustituyó con naftaldehído, que se encuentra
comercialmente disponible.
La actividad de los compuestos descritos en la
presente invención se evalúa de acuerdo con los siguientes
procedimientos.
Se lavan células HEK-293 que
expresan establemente el receptor FP felino o humano o los
receptores EP_{1}, EP_{2} o EP_{4} con solución amortiguadora
de TME, luego se raspan del fondo de los matraces y se homogenizan
durante 30 segundos utilizando un Polytron Brinkman PT 10/35. Se
agrega la solución amortiguadora de TME para alcanzar un volumen
final de 40 ml en los tubos de centrífuga (la composición de TME es
base TRIS 100 mM, MgCl_{2} 20 mM, EDTA 2M; se agrega HCl 10N para
alcanzar un pH de 7,4).
El homogeneizado celular se centrifuga a 19000
r.p.m. durante 20 min a 4ºC utilizando un rotor Beckman
Ti-60. El granulado resultante se resuspende en
solución amortiguadora de TME para proporcionar una concentración
proteica final de 1 mg/ml, lo cual se determina mediante un ensayo
Biorad. Se realizan ensayos de competencia de unión del
radioligando en comparación con [^{3}H-] 17-fenil
PGF_{2\alpha} (5 nM) en un volumen de 100 \mul durante 60 min.
Las reacciones de unión comienzan con la adición de fracción de
membrana plasmática. Se pone término a la reacción mediante la
adición de 4 ml de solución amortiguadora de
TRIS-HCl fría y rápida filtración a través de
filtros de fibra de vidrio GF/B utilizando un cosechador de células
Brandel. Los filtros se lavan 3 veces con solución amortiguadora
fría y se secan al horno durante una hora. La unión no específica se
determina con 17-fenil PGF_{2\alpha} 10 uM
sin
marcar.
marcar.
Se utiliza [^{3}H-] PGE_{2} (5 nM; actividad
específica de 180 Ci mmol) como radioligando para los receptores
EP. Se realizan estudios de unión utilizando EP_{1}, EP_{2},
EP_{3}, EP_{4} por duplicado en al menos tres experimentos
separados. Se utiliza un volumen de ensayo de 200 \mul. Las
incubaciones se llevan a cabo durante 60 min a 25ºC y se
interrumpen mediante la adición de 4 mL de TRIS-HCl
50 mM frío, luego se filtran rápidamente a través de filtros
Whatman GF/B y se realizan tres lavados adicionales de 4 ml en un
cosechador de células (Brandel). La unión no específica se
determina con 10^{-5}M de PGE_{2} sin marcar.
Se cultivan células
HEK-293(EBNA), que expresan establemente un
tipo o subtipo de receptores de prostaglandina humana recombinante
(receptores de prostaglandina expresados: hDP/Gqs5; hEP_{1};
hEP_{2}/Gqs5; hEP_{3A}/Gqi5; hEP_{4}/Gqs5; hFP; hIP; hTP), en
platos de cultivo de 100 mm en medio DMEM con alta glucosa que
contiene suero bovino fetal al 10%, 1-glutamina 2
mM, 250 \mug/ml de geneticina (G418) y 200 \mug/ml de
higromicina B como marcadores de selección y 100 unidades/ml de
penicilina G, 100 \mug/ml de estreptomicina y 0,25 \mug/ml de
amfotericina B.
Se siembran células a una densidad de 5x10^{4}
células por pocillo en placas de 96 pocillos de fondo claro y de
paredes negras (Becton-Dickinson) recubiertas con
Poli-D-lisina Biocoat® y se dejan
unir durante toda la noche en una incubadora a 37ºC. Después, las
células se lavan dos veces con solución amortiguadora
HBSS-HEPES (solución salina equilibrada de Hank sin
bicarbonato y rojo fenol, HEPES 20 mM, pH 7,4) utilizando un lavador
de placas Denley Cellwash (Labsystems). Después de 45 minutos de
carga de tinte en la oscuridad utilizando el tinte sensible al
calcio Fluo-4 AM a una concentración final de 2
\muM, las placas se lavan cuatro veces con solución amortiguadora
HBSS-HEPES para retirar el tinte en exceso y dejar
100 \mul en cada pocillo. Las placas se vuelven a equilibrar a
37ºC durante unos pocos minutos.
Las células se excitan con láser de argón a 488
nm y se mide la emisión a través de un filtro de emisión con un
ancho de banda de 510-570 nm (FLIPR^{TM},
Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Se agrega la solución con
fármaco en un volumen de 50 \mul a cada pocillo para proporcionar
la concentración final deseada. Se registra el aumento pico en la
intensidad de la fluorescencia para cada pocillo. En cada placa,
cuatro pocillos sirven como testigos negativos (solución
amortiguadora HBSS-HEPES) y positivos (agonistas
estándar: BW245C (hDP); PGE_{2} (hEP_{1}; hEP_{2}/Gqs5;
hEP_{3A}/Gqi5; hEP_{4}/Gqs5); PGF_{2\alpha} (hFP);
carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependiendo del
receptor). El cambio pico en la fluorescencia en cada pocillo que
contiene el fármaco luego se expresa con relación a los
testigos.
Los compuestos se evalúan en un formato de alto
rendimiento (HTS) o concentración-respuesta (CoRe).
En el formato HTS, se examinan cuarenta y cuatro compuestos por
placa por duplicado a una concentración de 10^{-5} M. Para
generar curvas de concentración-respuesta, se
evalúan cuatro compuestos por placa por duplicado en un intervalo
de concentración entre 10^{-5} y 10^{-11} M. Los valores
duplicados se promedian. Tanto en el formato HTS como CoRe, cada
compuesto se evalúa en al menos 3 placas separadas utilizando
células de distintos pasajes para proporcionar un valor de n \geq
3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La Tabla 1 muestra los resultados de estas
pruebas llevadas a cabo en los compuestos que figuran en la Tabla.
Lejos de pretender limitar el alcance de la invención, estos
resultados muestran que los compuestos son selectivos para el
receptor EP4 en comparación con otros receptores de
prostaglandinas.
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
en la que una línea discontinua indica la
presencia o ausencia de un enlace;
Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una
amida o éster del mismo que comprende hasta 12 carbonos; o Y es
hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de
carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2
átomos de carbono pueden sustituirse con S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en el que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y
o es de 1 a 4 y en el que un CH_{2} puede sustituirse con S u O;
y
B es 2-naftilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de reivindicación 1 en el que A
es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o
-CH_{2}C\equiv (C-CH_{2})_{3}.
3. El compuesto la reivindicación 2 en el que A
es cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de reivindicación 3 que tiene
la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéutica del mismo,
en el que R es H, metilo, etilo, propilo o
isopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de reivindicación 1 en el que B
es 2-naftilo no sustituido.
\newpage
6. Un compuesto que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que una línea discontinua representa la
presencia o ausencia de un
enlace.
7. El compuesto de reivindicación 6 que
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
8. El compuesto de reivindicación 6 que
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
9. El compuesto de reivindicación 1 para su uso
en un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino en un mamífero.
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