ES2324984T3 - Un procedimiento para la preparacion de (r) o (s)-5-(2-aminopropil)-2-metoki-benzeno-sulfonamida enantiomericamente pura. - Google Patents
Un procedimiento para la preparacion de (r) o (s)-5-(2-aminopropil)-2-metoki-benzeno-sulfonamida enantiomericamente pura. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la fabricación de (R) o (S) -5-(2-aminopropil)-2-metoxi benzeno sulfonamida ópticamente pura, que comprende: redisolver (R, S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi benzeno sulfonamida con ácido (D)- o (L)tartárico en un sistema solvente adecuado, para formar una mezcla de sales diastereoméricas; separar las sales diastereoméricas de alguna manera conocida, y poner en contacto cualquiera de las sales individuales así separadas con una base para proporcionar R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi benzeno sulfonamida o S-(+)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi benzeno sulfonamida, en el que el sistema solvente adecuado comprende un solvente polar y un solvente alcohólico en una relación que varía entre un 5 y un 20% (v/v), y la redisolución se lleva a cabo en una gama de temperatura de 50-70ºC.
Description
Un procedimiento para la preparación de (R) o
(S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi-benzeno-sulfonamida
enantioméricamente pura.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de (R) o
(S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida enantioméricamente pura por redisolución de (R,
S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida con ácido D-, es decir (2S, 3S), o L-, es decir
(2R, 3R)-tartárico, respectivamente. La
(R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida ópticamente pura de fórmula I, es una producto
intermedio clave para la preparación de Tamsulosina de fórmula II
(documentos EP-34432, US-4703063),
útil en el tratamiento de pacientes con hiperplasia prostática
benigna sintomática (BPH).
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La Patente Europea núm. 257787 describe un
procedimiento para la preparación de
(R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida ópticamente pura basado en el principio de
separación diastereomérica. Así, se hace reaccionar
5-acetonil-2-metoxi
benzeno sulfonamida (III) según el esquema 1, con una amina
benzílica (IV) ópticamente activa bajo condiciones reductoras para
obtener una mezcla diastereomérica (V) (RR : SR) con una relación
variable que depende del agente reductor empleado. El material así
obtenido se somete a las siguientes operacio-
nes:
nes:
- \quad
- (i) suspensión en un solvente, (ii) calentamiento durante un tiempo específico, (iii) enfriamiento, (iv) filtrado. Este ciclo de operaciones se repite (al menos cuatro veces) hasta que se alcanza una pureza óptica del 98,0% de VI.
El compuesto VI con una pureza óptica del 98%,
se mezcla de nuevo con agua y otro solvente tal como acetona o
acetonitrilo. La mezcla se calienta a reflujo, se enfría y se
filtra. Los cristales obtenidos son sometidos a ciclos repetidos de
mezcla con el solvente, reflujo, enfriamiento y filtrado (al menos
tres veces), hasta que se obtiene una pureza óptica deseada de
>99,5% para el Compuesto VII (Esquema - 1).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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El diastereómero VII ópticamente puro es
desbenzilado bajo condiciones acídicas para obtener
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en forma de sal hidrocloruro (VIII), la cual es
aislada y tratada con una base para obtener el compuesto I
deseado.
El documento
US-A-4703063 se refiere a nuevos
derivados de fenotilamina sulfamoil sustituidos, y a las sales de
adición de ácido de los mismos, y especialmente, a nuevos derivados
de fenotilamina sulfamoil sustituidos y a la sales de adición de
ácido de los mismos que presentan una fuerte acción de bloqueo
alfa-adrenérgico, y que son útiles como agente
anti-hipertensivo y como agente de tratamiento para
el fallo cardíaco congestivo.
Un procedimiento para la redisolución de aminas
alénicas ha sido descrito en J. Med. Chem. 1988, 31(8),
1558-1566, que utiliza diferentes agentes de
redisolución tales como \alpha-(+)-metilbenzil
amina y ácido tartárico. Zhejiang Gongye Daxue Xuebao (1996),
24(1), 33-37, describe un procedimiento para
la redisolución de
DL-1-(aminofenil)-2-metilaminopropano
utilizando ácido D-tartárico en una mezcla de
etanol-agua.
Resulta evidente, a partir de cuanto antecede,
que aunque la técnica anterior se muestra como conceptualmente muy
buena, es muy dificultosa en la práctica y precisa tiempo. Un
experto tendrá que llevar a cabo un número de operaciones
repetidas, así como también un análisis para obtener el producto I
ópticamente puro. Por lo tanto, el procedimiento mencionado
anteriormente no es un procedimiento adecuado para una producción a
gran escala.
En consecuencia, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar un procedimiento de acción
amigable en planta y también económico, para la fabricación de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida (I). Este objetivo de la presente invención
puede ser únicamente alcanzado si se puede idear una sal
diastereomérica adecuada de I, cuyas propiedades de solubilidad
diferencial puedan ser aprovechadas en un sistema de solvente
adecuado a una gama de temperatura apropiada para obtener la
(R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida (I) ópticamente pura deseada con las mínimas
operaciones posibles.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un procedimiento para la fabricación de (R) o
(S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida (I) ópticamente pura, según se describe en las
reivindicaciones 1 a 9, que comprende redisolver (R,
S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida con ácido D- o L-tartárico para
formar una mezcla de sales diastereoméricas, separar las sales
diastereoméricas en un proceso de dos etapas en una mezcla de
sistemas de solvente del tipo que se ha descrito a una de
temperatura especificada, y poner en contacto las sales individuales
así separadas con una base de un tipo tal como el aquí descrito, a
una cierta gama de pH tal y como se ha descrito en la presente,
para proporcionar la citada
(R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida (I) en forma ópticamente pura (Esquema 2).
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Esquema
2
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La (R,
S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida puede ser preparada mediante cualquier
procedimiento conocido, pero se prepara preferentemente mediante un
procedimiento de dos etapas (Esquema 2), partiendo de
5-acetonil-2-metoxi
benzeno sulfonamida (III), convirtiendo su grupo funcional ceto en
oxima (IX), y reduciéndolo con hidrógeno bajo condiciones
catalíticas para obtener el compuesto amino racémico (X).
Una pureza óptica de más de un 99,5% se consigue
mediante un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, la
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida racémica (X) se hace reaccionar con ácido
D-tartárico para formar la sal (XI) que tiene un
punto de fusión comprendido entre 189-195ºC. La sal
obtenida se fragmenta con álcali, y se ajusta el pH entre 9,5 - 10.
La amina sustancialmente reducida se obtiene en forma de un sólido
cristalino. Ésta se trata de nuevo con ácido
D-tartárico, seguido de una desalinización para
obtener la
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida (I) ópticamente pura.
Con preferencia, la relación de (R,
S)-5-(2-aminopropil)-2-metopxi
benzeno sulfonamida respecto al ácido D-tartárico
es de 1:1 a 1:1,1 mol. La formación de sal diastereomérica, así como
la redisolución, se llevan a cabo con preferencia en el mismo
sistema solvente, pero estas operaciones pueden ser realizadas
también en dos solventes diferentes.
Se ha observado que la redisolución de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida tartarato está gobernada en gran medida por la
polaridad del sistema solvente utilizado. El sistema solvente
preferido consiste en una combinación de solventes alcohólicos,
tales como metanol, etanol, propanol, que tienen un
5-20% (v/v) de solventes polares tales como
solventes amídicos, por ejemplo dimetil formamida,
N-metil-2-pirrolidona;
dimetilsulfóxido o agua. Aunque se puede utilizar agua sola para la
formación de la sal y la redisolución a temperatura ambiente, sin
embargo, con el fin de obtener un rendimiento y una pureza óptica
óptimos, se utiliza en combinación con solventes alcohólicos.
La temperatura juega un papel fundamental en la
obtención de la
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida ópticamente pura. Se ha observado que si la
redisolución se lleva a cabo a 50-70ºC, el producto
deseado se obtiene con una pureza óptica más alta. La temperatura
comprendida entre 60-65ºC proporciona los mejores
resultados, y es por lo tanto la preferible.
El tiempo de reacción puede variar entre 4 y 26
horas tras la adición de la amina al ácido tartárico; sin embargo,
bajo condiciones de reacción óptimas, se prefiere un tiempo de
reacción de 6 a 8 horas para obtener tanto una pureza óptica como
un rendimiento que sean óptimos.
La sal sólida separada (amina R: ácido D) de la
masa de reacción, se aísla mediante filtrado. La sal diastomérica
ópticamente purificada se trata con una base, preferentemente con
hidróxido de sodio para llevar el pH a 9,5 - 10, para obtener
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
A partir del licor madre obtenido a partir de la
segunda etapa de filtrado, se recupera
5-(2-aminopropil-2-metoxi
benzeno sulfonamida con una pureza óptica de ~90%, y se utiliza en
el siguiente ciclo de redisolución para aumentar la productividad.
También puede ser redisuelta por separado si así se desea.
El ácido D-tartárico del agente
de redisolución puede ser recuperado desde la parte acuosa mediante
métodos habituales conocidos en la literatura, y puede ser
reciclado para su redisolución.
Además del ácido D-tartárico, se
puede usar también ácido L-tartárico como agente de
redisolución. La redisolución de (R,
S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida utilizando ácido L-tartárico se
lleva a cabo de la misma manera. Sin embargo, en este caso, se
separa una sal (2S, 3S, S)-diastereomérica a partir
de la mezcla de reacción, la cual, tras la desalinización,
proporciona la S-
(+)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
La presente invención va a ser mejor descrita,
con mayor detalle, según se ilustra en los ejemplos no
limitativos.
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Ejemplo:
1
Una mezcla de 55 g de
5-acetonil-2-metoxi
benzeno sulfonamida, 23,6 g de hidrocloruro de hidroxilamina, 35,4
g de trietilamina y 275 ml de metanol, fue agitada durante 5 a
temperatura ambiente. A continuación, el metanol fue extraído por
destilación y tras la destilación, se añadieron 275 ml de agua a la
masa de reacción. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora
a temperatura ambiente y el sólido separado fue filtrado. Se
obtuvieron 49,5 g de
5-(2-hidroxiliminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 193-4ºC;
^{1}H NMR: 1,7 \delta (-CH_{3}), 3,5 \delta (-CH_{2}-),
3,95 \delta (-O-CH_{3}), 7,1, 7,4, 7,7 \delta
(aromático-H); m/e: 259,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
2
Una mezcla de 30 g de
5-(2-hidroxiiminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida, 10,5 g de níquel Raney (mojado), y 450 ml de
metanol, fue agitada en un aparato Parr a temperatura ambiente, bajo
una presión de hidrógeno de 4 kg durante 8 horas. Al final de la
reacción, el níquel Raney fue extraído mediante filtrado. El
filtrado fue destilado para obtener 27,6 g de
5-(2-aminopropil)-2-meoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 180ºC; ^{1}H NMR: 0,9
\delta (-CH_{3}), 2,5 \delta (-CH_{2}-), 3,8 \delta
(-O-CH_{3}), 7,1, 7,3, 7,5 \delta
(aromático-H); m/e: 245,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo:
3
50 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida, fueron disueltos en una mezcla solvente de 500
ml de metanol y agua (9,5 : 0,5, v/v) con calentamiento. Se
añadieron 33,8 g de ácido D (-) tartárico lentamente, a 65ºC, a la
mezcla de reacción, manteniendo la temperatura durante 6 horas. Los
cristales fueron recogidos mediante filtrado, lavados con metanol y
secados para proporcionar 30,40 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida tartarato.
Punto de fusión: 193-4ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -18,70º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
4
Se disolvieron 25 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 250 ml de una mezcla de solvente de metanol
y de dimetil sulfóxido (8,0 : 2,0, v/v) con calentamiento. Se
añadieron 16,9 g de ácido D (-) tartárico a 60ºC, se enfrió a 50ºC
y se mantuvo durante 26 horas. Los cristales fueron recogidos
mediante filtrado, lavados con metanol y secados para proporcionar
7,6 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 196-7ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -20,6º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
5
Se disolvieron 250 g de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 2125 ml de metanol, y se añadieron 425 ml de
dimetil formamida con calentamiento. Se añadieron 169 g de ácido
D(-)tartárico, lentamente, a 60ºC, manteniéndose la temperatura
durante 6 horas. Los cristales fueron extraídos mediante filtrado.
Los cristales, que fueron separados (mojados), se tomaron en 750 ml
de metanol, y se agitaron durante media hora. El sólido fue
extraído mediante filtrado y lavado con metanol, proporcionando con
ello 193,3 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxiabenzeno
sulfonamida.
Punto de fusión: 193-4ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -19,16º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
6
Se disolvieron 25 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 250 ml de mezcla de solvente de alcohol de
isopropilo y agua (8 : 2, v/v), con calentamiento. Se añadieron 16,9
g de ácido D(-)tartárico a 70ºC, manteniéndose durante 6 horas. Los
cristales fueron recogidos mediante filtrado, lavados con alcohol de
isopropilo y secados para proporcionar 17,9 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi-benzeno
sulfonamida.
Punto de fusión: 189-96ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -17,4º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
7
Se disolvieron 25 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 250 ml de mezcla de solvente de metanol y
dimetil sulfóxido (9,5 : 0,5, v/v) con calentamiento. Se añadieron
16,9 g de ácido D(-)tartárico a 60ºC, manteniéndose durante 6
horas. Los cristales fueron recogidos mediante filtrado, lavados con
metanol y secados para proporcionar 18,9 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi-benzeno
sulfonamida.
Punto de fusión:
188-9ºC(d)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
8
Se disolvieron 25 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 250 ml de mezcla de solvente de etanol y
dimetil sulfóxido (9 : 1, v/v), con calentamiento. Se añadieron 16,9
g de ácido D(-)tartárico a 60ºC, y se mantuvo durante 6 horas. Los
cristales fueron recogidos mediante filtrado, lavados con metanol y
secados para proporcionar 15,1 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 193-4ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -18,70º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
9
Se disolvieron 25 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 250 ml de mezcla de solvente de metanol y
N-metil 2-pirrolidona (9,0 : 1,0,
v/v) con calentamiento. Se añadieron 16,9 g de ácido D(-)tartárico a
60ºC, manteniéndose durante 6 horas. Los cristales fueron recogidos
mediante filtrado, lavados con metanol y secados para proporcionar
15,0 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi-benzeno
sulfonamida.
Punto de fusión: 192-3ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -18,49º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
10
Se disolvieron 25 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 250 ml de mezcla de solvente de metanol y
N-metil 2-pirrolidona (8,0 : 2,0,
v/v) con calentamiento. Se añadieron 16,9 g de ácido D(-)tartárico a
60ºC, manteniéndose durante 6 horas. Los cristales fueron recogidos
mediante filtrado, lavados con metanol y secados para proporcionar
13,3 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 193-4ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -18,57º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
11
Se disolvieron 25 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 375 ml de mezcla de solvente de metanol y
agua (9,5 : 0,5, v/v) con calentamiento. Se añadieron 16,9 g de
ácido D(-) tartárico a 60ºC, manteniéndose durante 14 horas. Los
cristales fueron recogidos mediante filtrado, lavados con metanol y
secados para proporcionar 10,4 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 196-7ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -20,29º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
12
Se disolvieron 25 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 375 ml de metanol y 37,5 ml de
N,N-dimetil formamida, con calentamiento. Se
añadieron 16,9 g de ácido D(-)tartárico a 60ºC, manteniéndose
durante 14,5 horas. Los cristales fueron recogidos mediante
filtrado, lavados con metanol y secados para proporcionar 11,7 g de
sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 197-8ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -20,7º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
13
Se disolvieron 25 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 250 ml de metanol y 12,5 ml de
N,N-dimetil formamida con calentamiento. Se
añadieron 16,9 g de ácido D(-)tartárico a 60ºC, manteniéndose
durante 6 horas. Los cristales fueron recogidos mediante filtrado,
lavados con metanol y secados para proporcionar 16,1 g de sal
tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 191-2ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -19,11º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
14
Se disolvieron 25 g de
5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 175 ml de mezcla de solvente de metanol y
agua (9 : 1, v/v), con calentamiento. Se añadieron 16,9 g de ácido
D(-)tartárico a 60ºC, manteniéndose la temperatura a 65ºC durante
14 horas. Los cristales fueron recogidos mediante filtrado, lavados
con metanol y secados para proporcionar 15,4 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi-benzeno
sulfonamida.
Punto de fusión: 194-5ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -19,12º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
15
A 75 g de sal tartarato (obtenida en el ejemplo
5; p.f.: 193-4ºC) de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 75 ml de agua, se añadió solución de
hidróxido de sodio al 40%, con el fin de ajustar el pH entre 9,5 -
10. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a temperatura
ambiente. Tras un filtrado se recogieron 38,7 g de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 170-1ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -14,49º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
16
Se disolvieron 25 g de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en mezcla de solvente de 250 ml de metanol y 50
ml de N,N-dimetil formamida con calentamiento. Se
añadieron 16,9 g de ácido D(-)tartárico a 60ºC, manteniéndose la
temperatura durante 6 horas. Los cristales formados fueron recogidos
mediante filtrado, lavados con metanol. Los cristales, que fueron
extraídos (mojados), fueron agitados durante media hora con 75 ml
de metanol. El sólido fue extraído mediante filtrado y lavado con
metanol, proporcionando 32,7 g de sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 198ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -20,5º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
17
Se disolvieron 10 g de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida (p.f.: = 170ºC) en 100 ml de mezcla de solvente
de metanol y agua (9,3 : 0,7, v/v) con calentamiento, se añadieron
6,8 g de ácido D(-)tartárico a 65ºC, manteniéndose la temperatura
durante 6 h oras. Los cristales formados fueron recogidos mediante
filtrado, lavados con metanol y secados para proporcionar 8,9 g de
sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno
sulfonamida.
sulfonamida.
Punto de fusión: 198ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -20,6º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
18
Se disolvieron 10 g de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida (p.f.: 172ºC) en 100 ml de una mezcla de
solvente de metanol y agua (9 : 1, v/v) con calentamiento. Se
añadieron 6,8 g de ácido D(-)tartárico a 65ºC, manteniéndose
durante 8 horas. Los cristales formados fueron recogidos mediante
filtrado, lavados con metanol y secados para proporcionar 10,9 g de
sal tartarato de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida.
Punto de fusión: 198ºC (d);
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,0, H_{2}O): -20,6º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo:
19
A 10 g de sal tartarato (según se obtuvo en el
ejemplo 16) de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida en 10 ml de agua, se añadió solución de
hidróxido de sodio al 40%, con el fin de ajustar el pH entre 9,5 -
10. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se recogieron 6,0 g de
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida tras el filtrado.
Punto de fusión: 16;
[\alpha]^{25}_{D} (c = 1,07, Metanol): -17,11º (lit.:
-17,3º).
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citadas por el
solicitante se proporciona únicamente por conveniencia para el
lector. Ésta no forma parte del documento de Patente Europea.
Incluso aunque se ha puesto un gran cuidado en el listado de las
referencias, no se excluyen los errores u omisiones y la EPO declina
toda responsabilidad en ese sentido.
- - EP 34432 A
- - EP 257787 A
- US 4703063 A
- J. Med. Chem., 1988, vol.
31(8), 1558 - 1566.
- Zhejiang Gongye Daxue Xuebao,
1996, vol. 24(1), 33 - 37.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la fabricación de (R) o
(S)
-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida ópticamente pura, que comprende: redisolver (R,
S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida con ácido (D)- o (L)-tartárico
en un sistema solvente adecuado, para formar una mezcla de sales
diastereoméricas; separar las sales diastereoméricas de alguna
manera conocida, y poner en contacto cualquiera de las sales
individuales así separadas con una base para proporcionar
R-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida o
S-(+)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida, en el que el sistema solvente adecuado
comprende un solvente polar y un solvente alcohólico en una
relación que varía entre un 5 y un 20% (v/v), y la redisolución se
lleva a cabo en una gama de temperatura de
50-70ºC.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, que se caracteriza porque la relación de
(R,
S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida respecto al ácido tartárico está comprendida en
la gama de 1:1 a 1:1,1.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, que se caracteriza
porque la redisolución se lleva a cabo en dos etapas en presencia
de un sistema solvente que consiste en solventes alcohólicos
acoplados con relaciones variables de solventes polares.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque
el solvente polar es un solvente amídico, dimetil sulfóxido, o
agua.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque
la redisolución se lleva a cabo a una temperatura comprendida en la
gama de 60-65ºC.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque
el tiempo de reacción está comprendido entre 4 y 26 horas.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque
el sistema solvente utilizado para separar las sales
diastereoméricas en sales individuales se elige en el grupo
consistente en uno o más de entre metanol, alcohol de etilo, alcohol
de propilo, y uno o más de entre agua, dimetil formamida,
N-metil-2-pirrolidona,
dimetil sulfóxido.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque
la base es hidróxido de sodio, y el pH para el aislamiento de la
base libre está comprendido entre 9,5-10.
9. Un procedimiento para la fabricación de
(R)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi
benzeno sulfonamida ópticamente pura, que comprende las etapas
de:
- i)
- convertir el grupo funcional ceto de la 5-acetonil-2-metoxi benzeno sulfonamida en un grupo oxima;
- ii)
- reducir el grupo oxima con hidrógeno bajo condiciones catalíticas, para obtener (R, S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi benzeno sulfonamida racémica;
- iii)
- hacer reaccionar la (R, S)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi benzeno sulfonamida racémica con ácido D-tartárico para formar una sal;
- iv)
- fragmentar la sal con hidróxido de metal alcalino y ajustar el pH entre 9,5 y 10 para formar una amina reducida en forma de sólido cristalino;
- v)
- tratar la amina de nuevo con ácido (D)-tartárico en un sistema solvente adecuado que comprende un solvente polar y un solvente alcohólico en una relación que varía desde un 5 hasta un 20% (v/v) en una gama de temperatura de 50-70ºC, seguido de una desalinización para obtener la (R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi benzeno sulfonamida ópticamente pura.
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