ES2324913T3

ES2324913T3 - Sistema de alimentacion para bebes.

Info

Publication number: ES2324913T3
Application number: ES04709282T
Authority: ES
Inventors: Atul Singhal; Alan Lucas
Original assignee: University College London
Current assignee: University College London
Priority date: 2003-02-10
Filing date: 2004-02-09
Publication date: 2009-08-19
Anticipated expiration: 2024-02-09
Also published as: JP2006517105A; IL208378A; WO2004068968A1; KR101092826B1; IL170074A; JP4440918B2; WO2004068968A8; CA2515378C; ECSP056008A; KR20050097547A; ATE431706T1; IL208378A0; EP1605780A1; CA2515378A1; DE602004021172D1; BRPI0407220A; EP1605780B1; AU2004210206B2; MXPA05008432A; AU2004210206A1

Abstract

Uso de un nutriente en la fabricación de un preparado alimenticio para alimentar a lactantes humanos en un periodo de hasta dos meses de edad, para evitar los efectos adversos a largo plazo sobre la salud que son el resultado del aumento de peso excesivo en ese periodo, en el que dicho preparado alimenticio comprende de 0,5 a 1,00 gramos de proteína y 25 - 50 kilocalorías por 100 ml.

Description

Sistema de alimentación para bebés.

La presente invención se refiere al uso de un nutriente en la fabricación de un preparado alimenticio para alimentar a lactantes humanos en un periodo de hasta dos meses de edad.

Para la producción de alimentos infantiles, en particular alimentos lácteos infantiles o preparados lácteos para lactantes, respectivamente, entre otros se utiliza leche de vaca o componentes de la leche de vaca. Éstos incluyen, por ejemplo, proteínas de la leche de vaca (caseínas y proteínas del suero de la leche).

Existen muchas diferencias entre la leche de vaca y la leche humana. En el procedimiento de fabricación de los preparados para lactantes comerciales modernos, que también se describen como alimentos preparados, la leche de vaca necesita modificarse mucho. Tales alimentos preparados se producen "artificialmente", en un intento de imitar la leche materna lo más "exactamente" posible y parten de materias primas animales y/o vegetales, siendo éstas en particular proteínas, grasas e hidratos de carbono.

El crecimiento más rápido se produce en las primeras semanas después del nacimiento y el consejo y la práctica de la sanidad pública actual respalda totalmente el fomento del crecimiento de los lactantes en los seres humanos, así que se han concebido preparados para lactantes para alimentar a los bebés en las primeras semanas de vida que estimulan el crecimiento de los bebés.

La capacidad de acelerar el crecimiento en condiciones favorables, con el fin de compensar un periodo de déficit nutricional, es una estrategia común de muchos organismos en desarrollo y es la base de la rehabilitación nutricional de lactantes y niños desnutridos.

Sin embargo, en lactantes recién nacidos sanos, se ha encontrado a partir de estos estudios que el rápido crecimiento temprano o "sobrenutrición" puede tener efectos adversos a largo plazo sobre la salud en los seres humanos, particularmente con respecto al estado vascular a largo plazo, relevante para el desarrollo de aterosclerosis y a la posterior propensión a resistencia a la insulina y diabetes no insulinodependiente (DMNID). Se ha sugerido que el crecimiento más lento como consecuencia de subnutrición relativa tiene un efecto beneficioso, tal como se demuestra por una menor ingestión de nutrientes que programa menor resistencia a la insulina posteriormente en su vida.

Se ha encontrado que los bebés alimentados con preparados tienen un mayor aumento de peso en las primeras dos semanas de vida que los bebés alimentados con leche materna y podría ser que los efectos beneficiosos a largo plazo sugeridos de la lactancia materna sobre el estado cardiovascular podría ser una consecuencia de la menor ingestión de nutrientes de los bebés alimentados con leche materna durante este periodo inicial crítico. Debido a que la mayor parte de la aceleración del crecimiento se completa sobre los 2 meses de edad, es probable que los beneficios a largo plazo de una menor ingestión de nutrientes con lactancia materna sobre el estado cardiovascular se produzcan en este periodo.

Los componentes principales de los preparados alimenticios para lactantes que afectan a la tasa de crecimiento son el contenido de proteína del preparado y el contenido de energía del preparado y se ha concebido ahora un preparado para alimentar bebés que proporciona una menor ingestión de nutrientes que la de los preparados alimenticios para lactantes existentes y propuestos.

Según la invención, se proporciona el uso de un nutriente en la fabricación de un preparado alimenticio para lactantes humanos, siendo dicho uso tal como se define en la reivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas.

Estos niveles de proteína y energía son inferiores a los que se han propuesto para preparados alimenticios para lactantes y es sorprendente que pueden dar como resultado una mejor salud a largo plazo para los lactantes.

En el preparado alimenticio (es decir, el preparado alimenticio para lactantes o alimento infantil), pueden utilizarse proteínas normales, que ya se utilizan actualmente para la producción de alimentos preparados como materias primas y, por tanto, como proteínas para los alimentos infantiles. Según la invención, pueden utilizarse todas las fuentes de proteína conocidas previamente, por ejemplo, proteínas, oligopéptidos, dipéptidos y/o aminoácidos libres, que también pueden estar presentes en forma de sus sales, clorhidratos, etc. Por tanto, pueden utilizarse caseínas bovinas, proteínas del suero de la leche y proteínas individuales del mismo (alfa-caseína, \beta-caseína, kappa-caseína, alfa-lactoalbúmina, \beta-lactoglobulina, albúmina sérica, lactoferrina, inmunoglobulinas) y combinaciones de estas proteínas y también mezclas con otras proteínas, por ejemplo, proteínas de la soja. También pueden utilizarse otras proteínas de origen animal o vegetal, que sean adecuadas para la nutrición humana.

La energía total puede proporcionarse en forma de grasas, hidratos de carbono y proteínas de los tipos que se han utilizado y aprobado en los preparados existentes.

Puede alimentarse a los bebés con el preparado alimenticio como un líquido en agua según los métodos existentes de alimentación de bebés.

Normalmente, se alimenta a los bebés con el preparado en las dos primeras semanas de vida, pero puede utilizarse hasta la edad de 2 meses, periodo en el cual se completa la mayor parte de la aceleración del crecimiento.

Ahora se ha concebido un sistema de alimentación que ayuda a garantizar esto.

Según este aspecto de la invención, se proporciona un envase que tiene una pluralidad de compartimentos que contienen un preparado nutritivo, en el que cada compartimento contiene suficiente preparado nutritivo para una ingestión diaria del bebé que coincide con el volumen medio de leche materna consumido al día.

En cada compartimento, el peso del preparado puede ser el que se requiere para la alimentación diaria y esto contendrá preferiblemente desde 10 hasta 1200 ml/día y más preferiblemente contiene de 10 a 650 ml. El preparado utilizado será el preparado para lactantes habitual o, preferiblemente, el preparado con baja cantidad de nutrientes descrito anteriormente que proporciona de 0,5 a 1,0 gramos de proteína por 100 ml y de 25 a 50 kilocalorías por
100 ml.

Opcionalmente, en lugar de estar la totalidad del requerimiento diario en un compartimento, el requerimiento diario puede distribuirse en más de un compartimento y, preferiblemente, el envase se marca de manera apropiada; por ejemplo, el requerimiento diario puede dividirse en ocho alícuotas de una octava parte; seis alícuotas de una sexta parte; cuatro alícuotas de una cuarta parte; tres alícuotas de una tercera parte o dos alícuotas de la mitad, etc., de modo que si al bebé se le da de comer cada cuatro horas, cada compartimento puede contener una sexta parte del requerimiento nutricional diario.

Normalmente, se alimenta a los bebés con el preparado en los dos primeros meses de su vida, tras lo cual pueden alimentarse con alimento normal, de modo que cada envase puede contener el suministro para hasta dos meses o contener suficientes compartimentos de modo que cada envase contenga el suministro para dos meses.

Alternativamente, puede haber más de un envase conteniendo cada envase un número establecido de compartimentos correspondientes a un periodo inferior a dos meses, por ejemplo, catorce compartimentos para envases que contienen el suministro para dos semanas.

El envase puede ser de cualquier forma conveniente y puede comprender, por ejemplo, una lámina de cartón, plástico o similar, estando formados los compartimentos por una burbuja de plástico sellada a la lámina.

Alternativamente, el envase puede ser una lata o una caja o similar, que contiene sobres del preparado que forman los compartimentos.

En uso, puede alimentarse a los bebés con el contenido de cada compartimento como un líquido en agua según los métodos existentes de alimentación de bebés.

Cuando se va a alimentar a un bebé, es fácil para la persona que alimenta al bebé saber exactamente cuánto preparado dar al bebé cada día, de modo que el bebé no esté subalimentado ni sobrealimentado y el preparado es fácil y cómodo de guardar y utilizar.

Se determinó la influencia de la subnutrición sobre la salud a largo plazo en grupos de comparación controlados en la población humana y los resultados se muestran en los ejemplos.

Ejemplo 1

Los sujetos fueron parte de una cohorte de 926 que nacieron prematuros y participaron en estudios que investigaron los efectos del régimen alimenticio inicial sobre la función cognitiva y la enfermedad cardiovascular. Entre 1982 y 1985, se incluyeron bebés sin anomalías congénitas mayores y con menos de 1850 g de peso al nacer en 5 centros (Norwich, Cambridge, Sheffield, Ipswich y King's Lynn). También se incluyó un grupo de sujetos de referencia de la misma edad, pero nacidos a término y con un peso al nacer superior al 10º centil, en colegios de las mismas comunidades que los nacidos prematuros.

Los lactantes nacidos prematuros se asignaron aleatoriamente, en dos ensayos aleatorizados paralelos, a diferentes regímenes alimenticios al nacer. Estos ensayos compararon un preparado para prematuros enriquecido en nutrientes (Farley's Osterprem, Farley's Health Care, una división de HJ Heinz Company, Ltd, Stockley Park, Uxbridge, RU) frente a los regímenes alimenticios de contenido relativamente bajo de nutrientes disponibles en aquel momento. En el ensayo 1, se comparó el preparado para prematuros frente a leche materna de un banco de leche, donada por mujeres en periodo de lactancia no relacionadas y, en el ensayo 2, se comparó el mismo preparado para prematuros frente a un preparado para recién nacidos a término habitual (Farley's Ostermilk).

Dentro de cada ensayo (1 y 2) se asignaron aleatoriamente los regímenes alimenticios en dos niveles: A) el ensayo como regímenes alimenticios solamente y B) en madres que eligieron sacarse su propia leche; los regímenes alimenticios del ensayo se asignaron como complementos de la leche materna (véase la tabla 1). Para comparar el preparado para prematuros enriquecido en nutrientes frente a los regímenes alimenticios de bajo contenido de nutrientes, tal como se planificó originalmente, se han combinado los ensayos 1 y 2 (y los niveles A y B dentro de cada ensayo) como una adición equilibrada, conservando así la aleatorización. La asignación aleatoria a los regímenes alimenticios se produjo en el plazo de 48 horas desde el nacimiento utilizando sobres lacrados. Se obtuvo de cada centro la aprobación ética para el ensayo y se obtuvo el consentimiento informado de cada padre (ningún padre denegó el consentimiento).

Los regímenes alimenticios asignados se administraron hasta que el lactante pesó 2000 g o se le dio el alta para irse a casa. Comparado con el preparado para los recién nacidos a término habitual, el preparado para prematuros estaba enriquecido en proteínas y grasas (2,0 g de proteína y 4,9 g de grasa por 100 ml del preparado para prematuros comparado con 1,5 g de proteína y 3,8 g de grasa por 100 ml del preparado para los recién nacidos a término) pero no en hidratos de carbono (7,0 g/100 ml) en ambos preparados. El preparado para prematuros también estaba enriquecido en vitaminas, zinc y cobre. Para los lactantes alimentados con leche donada al banco de leche, se estimaron las ingestiones de proteína y energía a partir de 600 reservas de leche de donante recogidas de múltiples donantes (aproximadamente 1,1 g de proteína, 2 g de grasa y 7 g de hidratos de carbono por 100 ml). Se midió la composición de la leche sacada por la propia madre en 4935 recogidas completas de 24 horas (aproximadamente 1,5 g de proteína, 3 g de grasa y 7 g de hidratos de carbono).

Se recogieron amplios datos demográficos, sociales, antropométricos, bioquímicos y clínicos durante el ingreso en el hospital. Los lactantes se pesaron diariamente por personal cualificado y se calculó un peso medio para cada semana posterior al parto para reducir las inexactitudes que surgen de las fluctuaciones diarias del peso. También estaban disponibles los pesos en el alta de la unidad neonatal, a la edad de 18 meses, 9 - 12 y 13 - 16 años. La clase social se basó en la ocupación del progenitor que proporciona la principal contribución económica a la familia (o si ambos padres trabajaban, la ocupación paterna) según la Registrar General's Classification (Clasificación del Registrador General), tal como se describe.

Seguimiento

El presente seguimiento a la edad de 13 - 16 años supuso la medición de 4 variables clave (tensión arterial, dilatación dependiente del endotelio y mediada por el flujo, lipidograma y concentraciones de fracción 32-33 de la proinsulina (como una medida de la resistencia a la insulina - véase el ejemplo 2). Se estimó el tamaño de la muestra para excluir una diferencia de la mitad de la desviación estándar (0,5 D) en los resultados entre los grupos de régimen alimenticio aleatorizados en cada uno de los 2 ensayos. Se requirió una submuestra máxima de alrededor de 250 sujetos procedentes de la cohorte original para detectar esta diferencia (con dos ensayos paralelos) al 80% de potencia y el 5% de significación; y una muestra mínima de alrededor de 200 sujetos para una potencia del 70% y un 5% de significación.

Medición de la DMF

Se midió la dilatación dependiente del endotelio y mediada por el flujo de la arteria humeral (DMF), un indicador de la disfunción endotelial relevante en el proceso aterosclerótico en una población objeto de subnutrición neonatal y en controles sanos. Esto se determinó por investigadores que no sabían la edad gestacional del sujeto. Los sujetos se pusieron en decúbito supino durante 10 minutos antes de la ecografía, que se realizó por un único observador en una sala oscura, de temperatura controlada (22 - 24ºC), entre 09:00 - 13:00. Se obtuvieron imágenes de la arteria humeral en sección longitudinal, 5 - 10 cm por encima del codo, utilizando un transductor lineal de 7 MHz y un sistema Acuson 128XP/10. El transductor se fijó entonces utilizando pinzas estereotácticas y se realizaron ajustes de posición finos, cuando fue necesario, utilizando tornillos micrométricos. Se infló un manguito neumático alrededor del antebrazo hasta 300 mm Hg durante 5 minutos seguido por un rápido desinflado que produjo un gran aumento del flujo sanguíneo (hiperemia reactiva). Se determinaron las velocidades de flujo sanguíneo en reposo y tras la hiperemia en el centro de la arteria de la que se obtienen imágenes, utilizando Doppler pulsado. Se digitalizaron las imágenes de modo B diastólicas terminales y se almacenaron fuera de línea de manera secuencial cada 3 segundos durante todo el procedimiento de exploración para las mediciones del diámetro arterial, inmediatamente después del procedimiento de exploración (durante 1 minuto en reposo, 5 minutos de inflado del manguito y 3 minutos tras el desinflado del manguito). Se monitorizó la tensión arterial utilizando un dispositivo oscilométrico automático (Accutorr, Datascope Corp. New Jersey) y se registró la frecuencia cardiaca utilizando un electrocardiograma (ECG) de tres derivaciones conectado a la máquina de ecografía. Previamente se han descrito la reproducibilidad y metodología detallada para medir la DMF. La DMF se expresó como el cambio máximo absoluto entre el diámetro de la arteria humeral antes y después de la hiperemia ajustado para el diámetro antes de la hiperemia (utilizando un análisis de regresión) y como el cambio absoluto en el diámetro expresado como un porcentaje del diámetro antes de la hiperemia
(%DMF).

Antropometría y bioquímica en el seguimiento

Se midió la estatura utilizando un estadiómetro portátil con una precisión de 1 mm (Holtain Instruments Ltd., Crymmych, RU) y se pesó utilizando balanzas electrónicas con una precisión de 0,1 kg (Seca, Hamburgo, Alemania). Se realizaron las mediciones utilizando protocolos habituales por uno de los dos observadores cualificados en las técnicas implicadas. Se realizó la evaluación según los estadios de Tanner en privado mediante autoevaluación utilizando las fotografías de estadios de Tanner habituales. La clase social se basó en la ocupación del progenitor que proporciona la principal contribución económica a la familia (o si ambos padres trabajaban, la ocupación paterna) según la Registrar General's Classification.

Se obtuvo sangre mediante venopunción entre las 09:00 y las 11:00 tras ayuno durante la noche. Se separó inmediatamente el plasma, se almacenó inicialmente a -20ºC y luego a -80ºC y se descongeló sólo una vez inmediatamente antes del análisis. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de LDL-colesterol utilizando los métodos de laboratorio habituales.

Análisis estadístico

Se utilizaron análisis de regresión lineal múltiple para evaluar las asociaciones entre la tasa de crecimiento neonatal e infantil (aumento de peso) y DMF posterior. El aumento de peso neonatal se expresó como el valor absoluto y como la puntuación de desviación estándar del peso esperado (puntuación z) utilizando centiles para los lactantes nacidos prematuros. El crecimiento a partir del periodo neonatal se calculó como el cambio en la puntuación z para el peso entre el alta y los 18 meses de edad, los 18 meses y los 9 - 12 años, y los 9 - 12 y 13 - 16 años. Todos los análisis de regresión se ajustaron para posibles factores de confusión (edad, sexo, morbilidad neonatal, número de días con > 30% de oxígeno y el número de días con ventilación y clase social, y para la estatura, peso, concentración sérica de LDL-colesterol en el seguimiento y temperatura ambiente). Para comparar la influencia del crecimiento inicial sobre la DMF posterior en adolescentes nacidos prematuros con sujetos que nacieron a término, la población prematura se dividió en 2 grupos según su crecimiento inicial (mediana para el aumento de peso en las dos primeras semanas posnatales). La DMF media en estos dos grupos se comparó con la de sujetos control nacidos a término utilizando el análisis de la varianza y se ajustaron los valores p para comparaciones múltiples utilizando las correcciones de Bonferroni. La significación estadística se tomó como p < 0,05 para todos los análisis.

Resultados

Los sujetos revisados a la edad de 13 - 16 años fueron representativos de los incluidos al nacer en cuanto a peso al nacer, gestación, puntuación z del peso al nacer, puntuación z del peso en el alta, clase social y morbilidad neonatal. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la DMF media entre los grupos con regímenes alimenticios aleatorizados y esto justifica la combinación de todos los grupos de alimentación en los análisis de más adelante. En la tabla 1a, se facilitan algunas características del origen de los sujetos.

Peso al nacer para la gestación y DMF posterior

La DMF se relacionó significativamente con la puntuación z del peso al nacer y esta asociación siguió siendo significativa tras el ajuste para posibles factores de confusión (edad, sexo, estatura, peso, concentraciones de LDL en estado de ayuno, temperatura ambiente, clase social y morbilidad neonatal expresada como el número de días con ventilación o días con > 30% de oxígeno) (tabla 2).

Peso al nacer para la gestación y crecimiento posnatal inicial

Tal como se esperaba, se asoció una baja puntuación z del peso al nacer con un aumento de peso superior desde el nacimiento hasta la segunda semana posnatal (coeficiente de regresión = -51,6 g por aumento de la puntuación z en el peso al nacer; IC 95%: -61,6 a -41,5 g; P < 0,001), y desde el nacimiento hasta el alta (mediana de 4,4 semanas de edad) (coeficiente de regresión = -75,1 g por aumento de la puntuación z en el peso al nacer; IC 95%: -114,9 a -35,3 g; P < 0,001). Estas asociaciones siguieron siendo significativas tras el ajuste para la gestación, sexo, morbilidad neonatal (como anteriormente), clase social o grupo de régimen alimenticio (habitual frente a régimen enriquecido en nutrientes) (datos no presentados).

Crecimiento posnatal y DMF posterior

Los sujetos que mostraron un aumento de peso en las primeras 2 semanas de vida tuvieron menor % de DMF en la adolescencia (media, DE: 5,5%, 2,6%; n = 65) que los que tuvieron una pérdida de peso inicial (7,1%, 3,5%, n = 137; IC 95% para la diferencia = -2,4% a 0,7%; p < 0,001). Se obtuvieron resultados significativos similares tras el ajuste para el peso al nacer y la gestación (p = 0,01) (datos no presentados) o tras restringirse el análisis a los sujetos sin retraso del crecimiento intrauterino (peso superior al 10º centil para la gestación) o a los sujetos con un peso al nacer superior a la media para la población (1,4 kg) (datos no presentados). Una tasa de crecimiento neonatal superior (expresada como el cambio en la puntuación z para el peso entre el nacimiento y el alta o entre el nacimiento y las 4 semanas de edad) se asoció con una DMF menor en la adolescencia y estas asociaciones siguieron siendo significativas tras el ajuste para los posibles factores de confusión (como anteriormente) (tabla 2). Por el contrario, el crecimiento expresado como el cambio en la puntuación z para el peso entre el alta y los 18 meses de edad, los 18 meses y los 9 - 12 años, o entre los 9 - 12 y los 13 - 16 años no se relacionó con DMF posterior (tabla 2).

Para definir mejor el periodo de crecimiento neonatal que influyó en la DMF posterior, el periodo entre el nacimiento y el alta se dividió en dos (entre el nacimiento y la segunda semana y entre la segunda semana y el alta). Una tasa de crecimiento superior entre el nacimiento y la segunda semana, pero no entre la segunda semana y el alta, se relacionó con una DMF menor en la adolescencia y esta asociación siguió siendo significativa tras el ajuste para posibles factores de confusión (como anteriormente) (tabla 2). De manera similar, un aumento de peso superior en las 2 primeras semanas posnatales se asoció con una menor DMF en la adolescencia (tabla 1a) independientemente del peso al nacer, la gestación y posibles factores de confusión (como anteriormente) (tabla 2).

Para excluir la posibilidad de que la pérdida de peso posnatal debida a variaciones de fluidos, en lugar del aumento de peso posnatal, influya en la DMF posterior, se realizaron dos análisis adicionales. En primer lugar, se evaluó la asociación del aumento de peso entre el peso mínimo tras el nacimiento y el peso en la segunda semana, con la DMF posterior. Un aumento de peso superior durante este periodo se asoció con una DMF menor, en la adolescencia, independientemente del peso al nacer, la gestación y posibles factores de confusión (véase anteriormente) (tabla 2). En segundo lugar, un aumento de longitud superior entre el nacimiento y la segunda semana, que es improbable que esté relacionado con la pérdida de fluidos posnatal, se asoció con una DMF menor en la adolescencia independientemente del peso al nacer, la gestación y posibles factores de confusión (tabla 2).

Crecimiento posnatal inicial y DMF posterior: Comparaciones de grupos

La DMF media fue superior en los adolescentes nacidos prematuros con un aumento de peso en las 2 primeras semanas posnatales inferior a la mediana de la población (-51,0 g) (media: 7,4%; DE: 3,4%) que aquellos con un aumento de peso superior a la mediana (media; 5,7%, DE: 2,9%; p < 0,001) o sujetos control nacidos a término (media 6,1%; DE 2,8%; p = 0,027) (figura 2). Sin embargo, la DMF media en los sujetos prematuros con un aumento de peso inicial superior a la mediana de la población no difirió significativamente de los sujetos control nacidos a término.

Contribución relativa del crecimiento intrauterino y posnatal inicial a la DMF posterior

No hubo una interacción significativa entre la puntuación z del peso al nacer y el cambio de peso desde el nacimiento hasta la segunda semana sobre la DMF posterior (p = 0,56). Todas las mediciones del crecimiento posnatal (tal como se muestra en la tabla 2), los posibles factores de confusión (como anteriormente), y la puntuación z del peso al nacer se incluyeron en un modelo de regresión múltiple escalonada. Solamente el cambio en el peso entre el nacimiento y la segunda semana, y la temperatura ambiente se relacionaron de manera estadísticamente significativa con la DMF posterior (coeficientes de regresión = -0,027 mm de cambio por 100 g de aumento de peso; IC 95%: -0,042 a -0,012 mm; p = 0,001; y 0,009 mm de cambio por 1ºC de aumento en la temperatura ambiente; IC 95%: 0,002 a 0,016 mm; p = 0,009).

Una tasa mayor de aumento de peso durante el periodo crítico en las dos primeras semanas tras el nacimiento se asoció con disfunción endotelial hasta 16 años después. Estos datos indican, en seres humanos, que el crecimiento rápido inmediatamente después del nacimiento tiene consecuencias adversas posteriormente en la vida. La DMF fue mayor en los lactantes prematuros que tuvieron una tasa de crecimiento más lenta que aquellos con el crecimiento mayor o, de manera importante, en sujetos control nacidos a término (la DMF en estos 2 últimos grupos no difirió significativamente). Por tanto, estos hallazgos muestran ahora que el retraso del crecimiento durante un breve periodo tras el nacimiento puede tener beneficios a largo plazo para la salud. Los datos muestran que puede conseguirse la mejora en algunos aspectos de la salud a largo plazo mediante una subnutrición inicial. Las primeras 2 semanas tras el nacimiento parecieron ser el periodo crítico. Los adolescentes con el mayor aumento de peso durante este periodo tuvieron una DMF inferior en un 4% que aquellos con el menor aumento de peso; un efecto sustancial sobre la DMF, similar al de la diabetes insulinodependiente (4%) y el tabaquismo (6%) en adultos.

Ejemplo 2 El efecto de la subnutrición sobre la resistencia a la insulina

Los sujetos fueron los mismos que en el ejemplo 1 y se sometieron a los mismos regímenes y ensayos y concentraciones de fracción 32-33 de la proinsulina (se midió como una medida de la resistencia a la insulina).

Se estimó el tamaño de la muestra para excluir media desviación estándar en los resultados entre los grupos con regímenes alimenticios aleatorizados en cada uno de los ensayos y fue necesaria una submuestra máxima de alrededor de 250 sujetos procedentes de la cohorte original para detectar esta diferencia (con dos ensayos paralelos) al 80% de potencia y 5% de significación; y una muestra mínima de alrededor de 200 sujetos para el 70% de potencia y el 5% de significación. Un subconjunto de 216 sujetos, que cumplían los criterios mínimos, accedió a participar en el intento inicial en la inclusión y se encontró que eran representativos de la población original. Para la comparación de un régimen alimenticio neonatal habitual frente a uno con aumento de nutrientes (ensayos 1 y 2 combinados) esta muestra fue suficiente para detectar una diferencia de 0,4 DE en la concentración de fracción 32-33 de la proinsulina en estado de ayuno entre los grupos aleatorizados con el 80% de potencia y al 5% de significación. Se obtuvo la aprobación ética para el estudio de seguimiento de comités éticos de investigación nacionales y locales y se obtuvo el consentimiento informado de todos los niños, padres y sus tutores.

Bioquímica

Se obtuvo sangre mediante venopunción entre las 09:00 y las 11:00 tras ayuno durante la noche. Se separó inmediatamente el plasma, se almacenó inicialmente a -20ºC y luego a -80ºC y se descongeló sólo una vez inmediatamente antes del análisis. Se midió la concentración de glucosa utilizando el método de la hexocinasa. Se midieron las concentraciones de fracción 32-33 de la proinsulina, proinsulina intacta e insulina en los laboratorios del catedrático Hales en Cambridge. Se midió la concentración de insulina utilizando un ensayo inmunoenzimático quimioluminiscente de una sola etapa. La reactividad cruzada con la proinsulina intacta fue inferior al 0,2% a 400 pmol/L y con la fracción 32-33 de la proinsulina, inferior al 1% a 400 pmol/L. Se sometieron a ensayo las concentraciones de proinsulina intacta y fracción 32-33 de la proinsulina utilizando un ensayo fluorométrico de resolución temporal (Delfia). El anticuerpo en fase sólida, unido a una placa de microtitulación, fue el mismo en cada caso. El anticuerpo marcado utilizado en el ensayo de la fracción 32-33 de la proinsulina fue donado por Dako Diagnostics Ltd., la proinsulina intacta fue suministrada por el Instituto Nacional de Controles y Patrones Biológicos (1^{er} reactivo internacional 84/611) y la fracción 32-33 de la proinsulina purificada mediante cromatografía fue donada por Lilly Research Labs. Los anticuerpos se marcaron con europio utilizando el kit de marcado con europio de Delfia 1244-302 (Wallac, UK Ltd). El ensayo de la proinsulina intacta normalmente mostró menos de un 1% de reactividad cruzada con insulina y la fracción 32-33 de la proinsulina a 2500 pmol/L y 400 pmol/L, respectivamente. El ensayo de la fracción 32-33 de la proinsulina mostró menos de un 1% de reactividad cruzada con insulina a 2500 pmol/L.

Análisis estadístico

El principal resultado fue la concentración de la fracción 32-33 de la proinsulina. Se realizaron comparaciones de variables distribuidas normalmente entre los grupos aleatorizados con la prueba de la t de Student. Se utilizaron análisis de regresión lineal múltiple simultáneos para ajustar las diferencias entre los grupos aleatorizados para posibles diferencias en el nivel inicial. Los lactantes nacidos prematuros y aleatorizados al régimen alimenticio con menor contenido de nutrientes se compararon con los adolescentes nacidos a término utilizando la prueba de la t de Student.

Se utilizaron análisis de regresión lineal múltiple para evaluar las asociaciones entre la tasa de crecimiento neonatal e infantil (aumento de peso) y las concentraciones de insulina posteriores. El aumento de peso neonatal se expresó como el valor absoluto y como la puntuación de desviación estándar desde el peso esperado (puntuación z) utilizando centiles para los lactantes nacidos prematuros. El crecimiento a partir del periodo neonatal se calculó como el cambio en la puntuación z para el peso entre el alta y los 18 meses de edad, los 18 meses y los 9 - 12 años, y los 9 - 12 y 13 - 16 años. Se expresó el índice de masa corporal (IMC) actual como la puntuación de desviación estándar desde el IMC esperado (puntuación z) utilizando centiles de referencia nacionales. Las distribuciones de las concentraciones de la fracción 32-33 de la proinsulina, proinsulina e insulina se transformaron logarítmicamente y luego se multiplicaron por 100. Por tanto, la desviación estándar logarítmica multiplicada por 100 representaba el coeficiente de variación y el coeficiente en los análisis de regresión representaba el cambio medio en porcentaje en la concentración de insulina por cambio unitario en la variable independiente. Los análisis de regresión se ajustaron para los posibles factores de confusión (sexo, edad y puntuación z de IMC en el seguimiento actual y morbilidad neonatal (número de días con > 30% de oxígeno y el número de días con ventilación) y la clase social al nacer). La significación estadística se tomó como p < 0,05 para todas las pruebas de significación, que fueron bilaterales.

Resultados Análisis en adolescentes nacidos prematuros

Características del sujeto: No hubo diferencias estadísticamente significativas en el peso al nacer, la gestación, las puntuaciones de desviación estándar para el peso al nacer y en el alta, y los parámetros clínicos entre los niños que se revisaron o no a los 13 - 16 años de edad (tabla 1). Tal como se esperaba, el porcentaje de adolescentes procedentes de un origen social de trabajo no manual fue superior en el seguimiento que al nacer para ambos ensayos (tabla 1). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en las características neonatales, antropometría, estadio de Tanner (mediana 4, intervalo intercuartílico: 4 - 5) o la clase social entre los grupos de regímenes alimenticios aleatorizados en el seguimiento (tabla 3).

Principal efecto: Comparación entre grupos de regímenes alimenticios aleatorizados

Tal como se planificó, los adolescentes nacidos prematuros y aleatorizados a un régimen alimenticio enriquecido en nutrientes (preparado para prematuros) se compararon con los aleatorizados al régimen alimenticio con menor contenido de nutrientes (preparado habitual para los recién nacidos a término o leche materna del banco de leche). La fracción 32-33 de la proinsulina en estado de ayuno (pero no la concentración de proinsulina intacta, insulina o glucosa) fue superior en los adolescentes aleatorizados al régimen alimenticio enriquecido en nutrientes que en aquellos aleatorizados a uno de los dos regímenes alimenticios con menor contenido de nutrientes (tabla 4). Las magnitudes del efecto fueron similares en los adolescentes aleatorizados al preparado para prematuros comparado con la leche materna del banco de leche (ensayo 1) o el preparado para prematuros frente al preparado para recién nacidos a término (ensayo 2) (tabla 4) tal como se demuestra por la falta de un régimen alimenticio significativo por interacción en el ensayo para la concentración posterior de la fracción 32-33 de la proinsulina (p = 0,5), proinsulina intacta (p = 0,3) e insulina (p = 0,8). Esto justifica adicionalmente la combinación de los ensayos 1 y 2. No hubo diferencias entre sexos en el efecto del régimen alimenticio sobre la concentración de la fracción 32-33 de la proinsulina en estado de ayuno (la interacción entre el régimen alimenticio y el sexo sobre las concentraciones de la fracción 32-33 de la proinsulina en estado de ayuno no fue estadísticamente significativa; p = 0,07).

En análisis explicativos, el efecto del régimen alimenticio sobre las concentraciones de la fracción 32-33 de la proinsulina siguió siendo significativo tras el ajuste para el peso al nacer y la gestación, y posibles factores de confusión (véanse los métodos estadísticos, anteriormente) (coeficiente de regresión = 18,4%; IC 95% de la diferencia = 3,5% a 33,2%; p = 0,016).

En los análisis posteriores, sólo las concentraciones de la fracción 32-33 de la proinsulina y la proinsulina intacta, pero no de insulina o glucosa, se relacionaron significativamente con los factores iniciales de interés (no se presentan otros datos).

Efecto del crecimiento posnatal inicial que programa las concentraciones posteriores de proinsulina

Dado que el régimen alimenticio tiene una importante influencia sobre el crecimiento neonatal (véase la tabla 3), se probó la hipótesis de que el crecimiento posnatal programaba las concentraciones posteriores de la fracción 32-33 de la proinsulina y proinsulina intacta. Esto se realizó de dos maneras: tomando el crecimiento posnatal inicial como una variable continua o como una variable dicotómica.

Una tasa de crecimiento neonatal superior (expresada como una variable continua: el cambio en la puntuación z para el peso entre el nacimiento y el alta) se asoció con fracción 32-33 de la proinsulina y proinsulina intacta superiores en estado de ayuno, en la adolescencia, independientemente del peso al nacer, la gestación y posibles factores de confusión (véanse los métodos estadísticos, anteriormente) (tabla 5). Para definir mejor el periodo de crecimiento neonatal que influyó en las concentraciones posteriores de proinsulina, el periodo entre el nacimiento y el alta se dividió en dos (entre el nacimiento y la segunda semana y entre la segunda semana y el alta). Solamente el peso en las 2 primeras semanas se asoció con concentraciones superiores en estado de ayuno de la fracción 32-33 de la proinsulina y proinsulina intacta en la adolescencia (tabla 5).

El crecimiento neonatal se tomó como una variable dicotómica comparando los sujetos que mostraron un aumento de peso en las 2 primeras semanas de vida (n = 60) con los que tuvieron una pérdida de peso. La concentración de la fracción 32-33 de la proinsulina en estado de ayuno fue superior en los sujetos con un aumento de peso neonatal inicial (media geométrica: 7,6 pmol/L, coeficiente de variación, CV: 60%) comparado con los que tuvieron pérdida de peso (5,9 pmol/L, CV: 54%; diferencia media: 24%; IC 95% para la diferencia = 6,6% a 41,5%; p = 0,007). Se obtuvieron resultados similares para la proinsulina intacta (p = 0,0003) (datos no mostrados). Las diferencias en las concentraciones de la fracción 32-33 de la proinsulina o proinsulina intacta entre los grupos con aumento de peso neonatal siguieron siendo significativas tras el ajuste para el peso al nacer y la gestación (p = 0,02 para la fracción 32-33 de la proinsulina y p = 0,03 para la proinsulina intacta).

Para excluir la posibilidad de que la pérdida de peso posnatal debida a variaciones de fluidos, en lugar del aumento de peso posnatal, influya en las concentraciones posteriores en estado de ayuno de insulina, se evaluó la asociación del aumento de peso entre el peso mínimo tras el nacimiento y el peso en la segunda semana, con las concentraciones posteriores de insulina. Un aumento de peso superior durante este periodo se asoció con una mayor concentración de la fracción 32-33 de la proinsulina y proinsulina intacta, en la adolescencia, independientemente del peso al nacer, la gestación y posibles factores de confusión (véase anteriormente) (tabla 5).

Para evaluar la influencia del crecimiento posnatal a partir del periodo neonatal sobre las concentraciones posteriores de proinsulina, se expresó el crecimiento como el cambio en la puntuación z para el peso entre el alta y los 18 meses de edad, los 18 meses y los 9 - 12 años o entre los 9 - 12 y 13 - 16 años. Estas variables no se relacionaron significativamente con las concentraciones posteriores de la fracción 32-33 de la proinsulina o proinsulina intacta. Además, el crecimiento más rápido en las 2 primeras semanas posnatales se asoció con mayor concentración de la fracción 32-33 de la proinsulina en la adolescencia, con o sin ajuste para la puntuación z del IMC actual (datos no presentados). Por tanto, la influencia del crecimiento inicial sobre la concentración de la fracción 32-33 de la proinsulina era independiente del aumento de peso durante la niñez.

Efecto del crecimiento antenatal que programa las concentraciones de proinsulina

Para investigar la influencia del crecimiento antenatal, se evaluaron las asociaciones entre el peso al nacer para la gestación y las concentraciones posteriores de insulina. Sólo la concentración de proinsulina en estado de ayuno (pero no la de la fracción 32-33 de la proinsulina), en la adolescencia, se asoció negativamente con la puntuación z del peso al nacer, independientemente de posibles factores de confusión (como anteriormente) (tabla 5).

Se diseñó el estudio experimental prospectivo para evaluar la influencia de la nutrición inicial sobre posteriores factores de riesgo cardiovascular. Se encontró que los adolescentes nacidos prematuros que se aleatorizaron a un régimen alimenticio de menor contenido de nutrientes, ahora reconocido como subóptimo en cuanto al crecimiento, tuvieron una menor concentración en estado de ayuno de la fracción 32-33 de la proinsulina, un marcador de la resistencia a la insulina, que los aleatorizados a un régimen alimenticio rico en nutrientes. Los análisis posteriores sugirieron que era probable que estos efectos del régimen alimenticio, observados hasta 16 años después de la aleatorización al régimen alimenticio, funcionaran influyendo en la tasa de crecimiento neonatal. Por tanto, se sugiere que una tasa de crecimiento inicial reducida, como consecuencia de una subnutrición relativa, programa una menor resistencia a la insulina y, por inferencia, una menor propensión a DMNID.

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TABLA 5

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Claims

1. Uso de un nutriente en la fabricación de un preparado alimenticio para alimentar a lactantes humanos en un periodo de hasta dos meses de edad, para evitar los efectos adversos a largo plazo sobre la salud que son el resultado del aumento de peso excesivo en ese periodo, en el que dicho preparado alimenticio comprende de 0,5 a 1,00 gramos de proteína y 25 - 50 kilocalorías por 100 ml.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho preparado es para evitar los efectos adversos a largo plazo sobre la salud que son el resultado del aumento de peso excesivo en las dos primeras semanas de vida.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dichos efectos adversos a largo plazo sobre la salud son vasculares.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que dichos efectos adversos a largo plazo sobre la salud son el desarrollo de aterosclerosis.

5. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dichos efectos adversos a largo plazo sobre la salud son resistencia a la insulina y diabetes no insulinodependiente (DMNID).

6. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la proteína se selecciona de caseínas bovinas, proteínas del suero de la leche y proteínas individuales del mismo, alfa-caseína, \beta-caseína, kappa-caseína, alfa-lactoalbúmina,
\beta-lactoglobulina, albúmina sérica, lactoferrina, inmunoglobinas y combinaciones de estas proteínas y también mezclas de éstas con otras proteínas.

7. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la energía está en forma de hidratos de carbono y/o grasa.