ES2324435A1 - Procedimiento y disposicion de analisis in vitro de mrna de genes implicados en neoplasias hematologicas. - Google Patents

Procedimiento y disposicion de analisis in vitro de mrna de genes implicados en neoplasias hematologicas. Download PDF

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Abstract

Procedimiento y dispositivo de análisis in vitro de mRNA de genes implicados en neoplasias hematológicas. El dispositivo, compuesto de sondas que hibridan de forma específica con genes implicados en neoplasias hematológicas, diseñadas para que su comportamiento en la hibridación sea similar, permite la evaluación del nivel de mRNA en muestras biológicas extraídas de sujetos que se sospecha que pueden padecer una neoplasia hematológica y facilita la comparación entre las distintas muestras y su agrupamiento por similitud en los patrones de expresión de los genes, especialmente cuando las sondas están dispuestas en forma de microarray. La aplicación del método de la invención para obtener y procesar datos de diferencias en expresión génica procedentes del dispositivo de la invención permite la identificación de genes significativos para distinguir muestras asociadas a neoplasias hematológicas, facilita el diagnóstico de neoplasias como la LLC y permite incluso pronosticar la evolución de la misma.

Description

Procedimiento y dispositivo de análisis in vitro de mRNA de genes implicados en neoplasias hematológicas.
Campo de la invención
La invención se adscribe al sector técnico-industrial del diagnóstico in vitro, extracorpóreo, de muestras biológicas, mediante técnicas de ingeniería genética, aplicado al diagnóstico de tipos concretos de neoplasias a partir de sus patrones de expresión génica y/o al pronóstico de su evolución. Más concretamente, la invención se refiere a la identificación de neoplasias originadas a partir de células hematopoyéticas a partir de la evaluación de los niveles de RNA mensajeros de genes significativos en muestras biológicas como pueden ser las muestras de sangre periférica, preferiblemente mediante el uso de microarrays. Con ello pueden identificarse muestras correspondientes a pacientes que padecen LLC, permitiendo el diagnóstico de la misma y, además, pueden clasificarse muestras de pacientes que padecen LLC en muestras que pertenecen a pacientes en los que la LLC va a permanecer estable o en los que va a progresar, permitiendo el pronóstico de la futura evolución de estos pacientes.
Antecedentes de la invención
Cada día, el cuerpo humano produce billones de nuevas células blancas, rojas y plaquetas que reemplazan a las células hematopoyéticas que se pierden como consecuencia de un proceso normal de renovación, enfermedad o trauma. Al proceso organizado de producción de células hematopoyéticas y homeostasis se le conoce con el nombre de hematopoyesis (Weissman IL et al., 2000; Leung AYH et al., 2005.
En el hombre la hematopoyesis está confinada a la médula ósea (M.O.) de la mayor parte de los huesos, y de forma gradual, con la edad, ésta es sustituida por grasa de manera que, en el adulto, el 70% de la médula ósea se localiza en pelvis, vértebras y esternón (Bernard et al., 1976).
Todas las células maduras de la sangre se generan a partir de un relativo bajo número de células hematopoyéticas conocidas como células hematopoyéticas madre o "stem". La célula madre hematopoyética tiene dos características que son la pluripotencialidad o capacidad de dar origen a las distintas estirpes celulares hematopoyéticas y la autorrenovación o propiedad de perpetuarse generando células iguales a si misma (Weissman IL et al., 2000). Esta capacidad es esencial para el mantenimiento de la hematopoyesis a lo largo de la vida ya que, sin la autorrenovación, se agotaría rápidamente la reserva de células madre disponible. Las células madre hematopoyéticas son capaces de generar distintos tipos celulares hematopoyéticos maduros a través de una serie de progenitores y precursores intermedios. Estos progenitores y precursores sufren una secuencia ordenada de sucesos que los transforman en células maduras. A este proceso se le conoce con el nombre de diferenciación (Lee MF et al., 2005). La diferenciación de las células hematopoyéticas implica cambios que afectan entre otros al tamaño y forma de la célula, a la expresión de genes, de proteínas, respuesta a señales y localización de las células.
Las células terminalmente diferenciadas han perdido su capacidad de división y sufren apoptosis después de un periodo de tiempo que va desde horas para neutrófilos hasta décadas para algunos linfocitos. Este hecho hace que la M.O. deba asegurar constantemente el recambio celular (Datta SR et al., 1999).
El proceso de hematopoyesis comprende una compleja interacción entre acontecimientos genéticos intrínsecos de las células hematopoyéticas y ambiente en el que se encuentran. Esta interacción es la que determina si los precursores y progenitores hematopoyéticos se deben mantener quiescentes, proliferar, diferenciarse en una u otra línea o entrar en apoptosis (Domen J et al., 1999). Todos los mecanismos genéticos y ambientales que gobiernan la producción de células sanguíneas operan alterando la balanza relativa de estos procesos celulares fundamentales.
Los factores ambientales y genéticos son críticos en hematopoyesis. Así por ejemplo la expresión de genes pertenecientes a las familias Rb (Bergh et al., 1999), ciclinas (Della Ragione F et al., 1997) o Hox (Magli MC et al., 1997) regulan la proliferación de células hematopoyéticas en estadios tempranas de diferenciación. Los genes de la familia de bcl-2 regulan apoptosis en células hematopoyéticas (O'Gorman DM et al., 2001). Una gran variedad de genes entre los que se encuentran C/EBP (Tenen DG et al., 1997), Pax5 (Nutt SL et al., 1999) e Ikaros (Nichogiannopoulou A. et al., 1998) parecen estar implicados en diferenciación hematopoyética y compromiso de línea.
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Neoplasias hematológicas
Las neoplasias hematológicas son procesos malignos que afectan a cualquiera de los tipos celulares implicados en el sistema hematopoyético. Como consecuencia de esta transformación, la célula es bloqueada en un estadio de diferenciación y comienza a acumularse debido a una proliferación incontrolada, a un fallo del mecanismo apoptótico o a un bloqueo de su proceso de diferenciación.
La transformación maligna de las células hematopoyéticas durante los diferentes estadios por los que atraviesan en su diferenciación a células maduras origina un gran número de neoplasias distintas (Guttmacher AE et al., 2003). Este tipo de neoplasias es por tanto un grupo muy heterogéneo de enfermedades que sólo tiene en común el origen hematopoyético del tipo celular transformado.
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Clasificación de las neoplasias hematológicas
Genéricamente podrían establecerse dos grandes grupos: las neoplasias linfoides que afectan a los distintos tipos celulares y grados madurativos que conforman la línea linfoide tanto B como T y el otro gran grupo lo constituyen las neoplasias mieloides que afectan a diversos tipos celulares de la línea mieloide. Sin embargo, esta clasificación simplista actualmente está mas desarrollada, tal y como se detalla más abajo.
Desde el punto de vista clínico, clásicamente se han diferenciado de manera arbitraria las leucemias de los linfomas, señalando a las leucemias como aquellas neoplasias que afectan a la médula ósea y tienen expresión periférica, es decir, circulación de células anómalas en sangre, y a los linfomas como aquellas neoplasias que permanecen localizadas en los ganglios linfáticos u otros tejidos linfoides y que carecen, al menos de manera inicial, de comportamiento leucémico. En el caso de las leucemias, se ha diferenciado los procesos agudos de los crónicos inicialmente por las características morfo-citológicas de las células proliferantes (inmaduras y atípicas en el primer caso y más diferenciadas en el segundo) y a las manifestaciones clínicas de la enfermedad. En la actualidad el conocimiento de los marcadores inmunológicos y las alteraciones genéticas que afectan a las células hematopoyéticas ayudan a diferenciar con más precisión los diferentes procesos.
Hoy se conoce que las neoplasias hematológicas, al igual que ocurre en otros tipos de cáncer, tienen un origen multigénico. La gran revolución tecnológica producida en los últimos años ha supuesto conocer las bases moleculares de varias neoplasias. La utilización de estas técnicas permite identificar genes relevantes en el cáncer humano, confirmar los resultados obtenidos en investigación básica en modelos animales, establecer patrones de susceptibilidad, clasificar de forma más precisa las neoplasias, mejorar el diagnóstico de la enfermedad, identificar nuevas dianas terapéuticas y mejorar la selección terapéutica para cada paciente.
También la diversidad que existe entre los individuos es importante y tiene su repercusión clínica, basada en las diferencias genéticas: si somos capaces de reconocer estas diferencias genéticas seremos también capaces de avanzar en conocer toxicidad y diferencias en la respuesta al tratamiento. (Westbrook CA et al., 2005).
En 1995, la Organización Mundial de la Salud (OMS/WHO) en colaboración con la Asociación Europea de Hematología y patólogos, clínicos y científicos de todo el mundo, inició un proyecto con el objetivo de obtener una clasificación consensuada de los tumores del tejido hematopoyético y órganos linfoides. Este proyecto condujo al desarrollo de un sistema de definición, clasificación y establecimiento de criterios diagnósticos consenso para las neoplasias mieloides, linfoides e histiocitarias (Jaffe ES et al., 2001). Los criterios de clasificación de la OMS son los mismos que se utilizaron en la clasificación REAL (Clasificación Revisada Europea-Americana de las neoplasias Linfoides) publicada por el International Lymphoma Study Group en 1994 (Harris NL et al., 1994). El sistema de clasificación REAL, a diferencia de otros sistemas de clasificación anteriores, se fundamenta en la definición de entidades "reales" y no en subtipos morfológicos. Para el establecimiento de estas entidades "reales" se utiliza toda la información disponible, es decir, se combinan datos morfológicos, inmunofenotípicos y biológicos con las características genéticas y clínicas (Harris NL et al., 1999a).
La clasificación de la OMS, que se presentó en 1997, estratifica las entidades de acuerdo a la línea celular afectada: mieloide, linfoide, histiocítica/dendrítica y mastocitaria. Dentro de cada categoría, se define la enfermedad de acuerdo a morfología, inmunofenotipo, datos genéticos y clínicos (Harris NL et al., 1999b). En muchas neoplasias, el estadio en el que se encuentra la célula tumoral acumulada no coincide con el estadio en el que ha ocurrido el evento inicial transformador. Así, muchas neoplasias hematológicas se originan en los precursores iniciales y la alteración genética específica puede determinar que la célula siga avanzando en su diferenciación hasta detenerse y acumularse en estadios de diferenciación más avanzados (Shaffer AL et al., 2002). Por el contrario otras neoplasias pueden desarrollarse en los estadios de diferenciación mas avanzados, tal como ocurre en las células procedentes del centro folicular en las que las translocaciones y reordenamientos genéticos producen activación de genes que contribuyen al desarrollo tumoral. La nomenclatura para cada entidad refleja la mejor estimación para su línea celular y estadio de diferenciación, reconociendo que el conocimiento del que se dispone en la actualidad es imperfecto y que pueden producirse cambios en la asignación a la línea celular y en la nomenclatura según mejore el conocimiento disponible.
Los criterios actuales de diagnóstico y clasificación de estas neoplasias están basados en una combinación de (Braziel RM et al., 2003):
- Evaluación morfológica de la célula: Observación al microscopio de las células implicadas. Se obtiene información sobre el tipo de célula y grado de maduración en el que se encuentra.
- Estudio del inmunofenotipo: Reconocimiento de antígenos expresados en la superficie de la célula neoplásica. Estos antígenos se expresan de distinto modo y en diferente grado en función del linaje y del estadio en el que se encuentra la célula. Se conoce la expresión de antígenos de superficie característica de la línea y estadio de diferenciación en el que se encuentra la célula, por ejemplo, la expresión de CD19 y CD20 es típicas de células de línea B, mientras que la expresión de CD3 es típica de línea T. El estudio de CD23 es clave a la hora de diferenciar LNHCM de LLC (Gong JZ et al., 2001).
Desde siempre se ha intentado relacionar los distintos tipos de neoplasias con su correspondiente población de célula normal a través de sus características morfológicas e inmunofenotípicas. Muchas neoplasias parecen por lo tanto "atrapadas" en estadios de desarrollo determinados porque presentan características morfológicas e inmunofenotípicas similares a las que presenta la célula hematopoyética en ese estadio de diferenciación (Shaffer AL, et al.,
2002).
- Características clínicas: Signos y síntomas que presenta el paciente en el momento del diagnóstico.
- Determinación de marcadores moleculares: Medición de algunas moléculas que se asocian a entidades concretas como la presencia de PML/RARA en Leucemia promielocítica o que confieren mejor o peor pronóstico, como por ejemplo, la expresión de CD38 en células LLC marcador de mal pronóstico (Durig J et al., 2002).
- Estudios citogenéticos basados en la búsqueda de alteraciones genéticas en el DNA de las células tumorales. En muchos casos, existen reordenamientos específicos característicos de tipos de tumor o estadios (Mitelman F, et al., 1997). En función de las translocaciones cromosómicas pueden establecerse distintos grupos con significado clínico, por ejemplo, en LLA-B, donde es frecuente la presencia de oncoproteínas de fusión, la presencia de t(2;21)/TEL1-AML1 y t(1;19)/E2A-PBX1 se asocia con respuesta a tratamiento mientras que el pronóstico para pacientes con t(9;22)BCR-ABL y t(4;11)/MLL-AF4 es mucho peor (Arico M et al., 2000). También suelen realizarse búsquedas de mutaciones puntuales, deleciones o inserciones en algún gen que se han relacionado con pronóstico mas favorable como, por ejemplo, los síndromes mielodisplásicos asociados a 5q- (Boultwood J et al., 1994).
Como ya se ha comentado anteriormente, la OMS establece cuatro grandes grupos de neoplasias hematológicas en función de la estirpe implicada (neoplasias mieloides, linfoides, histiocítica/dendrítica y mastocitaria). A continuación se describen con más amplitud las neoplasias pertenecientes a la línea mieloide y linfoide por ser las que se producen con mayor frecuencia. Las correspondientes a las líneas histiocítica/dendrítica y mastocitaria por el momento constituyen entidades muy puntuales.
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1. Neoplasias mieloides
Agrupan todas las neoplasias originadas en la línea de diferenciación mieloide, la OMS distingue cuatro grandes grupos (Vardiman JW et al., 2002).
1.1 Síndromes mieloproliferativos (SMP)
Síndromes mieloproliferativos (SMP) son alteraciones clonales de la célula madre hematopoyética caracterizados por hematopoyesis efectiva que conduce a un aumento de los niveles sanguíneos de una o más líneas hematopoyéticas y hepatoesplenomegalia. Constituyen un grupo de entidades en las cuales existe un incremento de los precursores de serie mieloide o fibrosis de la médula ósea (mielofibrosis), en este grupo se incluye también la mastocitosis sistémica. Se destacan:
- Síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC). Alteración clonal de la célula madre hematopoyética. Caracterizados por una hematopoyesis eficaz que produce aumento en sangre periférica de una o mas líneas celulares y frecuentemente hepatoesplenomegalia, hipercelularidad medular con maduración pero sin displasia.
- Leucemia mieloide crónica (LMC). Es un proceso clonal secundario a una alteración genética adquirida de la célula pluripotente. La enfermedad se caracteriza por la superproducción de neutrófilos y de sus precursores. Tiene tres fases: la primera denominada fase crónica de duración no definida, seguida de la fase de aceleración y finalmente de la crisis blástica que realmente es una leucemia aguda secundaria.
La LMC tiene una incidencia baja de aproximadamente un caso por 100.000 habitantes/año y aparece más frecuentemente en la quinta y sexta década de la vida. Puede ser considerada como una enfermedad rara.
Es la leucemia característica por excelencia ya que fue aplicado el término leucemia por primera vez en esta entidad. El 95% de los casos presenta un marcador genético, el cromosoma Philadelphia, originado por la traslocación de un fragmento del cromosoma 22 que se pega al cromosoma 9 o t(9;22) (g34;g11). Esta translocación origina el gen de fusión bcr-abl. La proteína codificada por este gen quimérico, BCR-ABL tiene una actividad tirosin-quinasa aumentada comparada con la actividad de la proteína normal abl y actúa como factor de crecimiento oncogénico (Pane F et al., 2002), aunque realmente los mecanismos que producen la superproducción de células mieloides no están totalmente aclarados. Es posible que otros protooncogenes como el p-53 intervengan en el proceso y en la transformación de fase crónica a crisis blástica. Los pocos casos en los no se detecta la presencia del cromosoma Philadelphia representan cuadros mieloproliferativos atípicos y corresponden a la variante de SMD conocida como leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).
El diagnóstico se basa en los recuentos celulares elevados para la serie blanca, aparición de células mieloides normales morfológicamente y en todos los estadios de diferenciación, pero con un numero elevado de mielocitos y neutrófilos, generalmente existe basofilia y trombocitosis. En la fase de aceleración se produce un aumento de células inmaduras en sangre periférica y en la crisis blástica la célula predominante es el mieloblasto (65%) o el linfoblasto (35%).
- Policitemia Vera (PV). Es el síndrome mieloproliferativo caracterizado por el incremento de la masa de la serie roja. La policitemia vera es una enfermedad hematológica benigna, cuyo padecimiento no influye en el acortamiento de la supervivencia. Sin embargo, se trata de una enfermedad clonal que puede evolucionar en un 15% de los pacientes a mielofibrosis o leucemia aguda (5%).
- Trombocitemia Esencial (TE). Síndrome mieloproliferativo caracterizado por una producción plaquetaria 15 veces superior a lo normal. Puede asociarse a complicaciones trombóticas o hemorrágicas secundarias a una disfunción plaquetaria. La edad de presentación está entorno a los 60 años, con igual incidencia en ambos sexos.
- Mielofibrosis (MF). Es un trastorno clonal neoplásico de la célula madre pluripotente. Se caracteriza por una gran producción de megacariocitos anormales. Estas células liberan moléculas (factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor 4 plaquetario) que estimulan la proliferación de fibroblastos y construyen fibras de colágeno en la médula ósea. La médula es incapaz de funcionar con normalidad y las células precursoras hematopoyéticas se trasladan al hígado y bazo, dando lugar a hematopoyesis extramedular. Caracterizado por fibrosis de M.O y esplenomegalia. Aparece en mayores de 50 años y no tiene preferencia por sexo.
- Mastocitosis. Grupo de entidades caracterizadas por la proliferación de células mastocitarias en diferentes partes del organismo. La mastocitosis sistémica (MS), es una enfermedad rara que afecta habitualmente a adultos, y presenta alteraciones óseas en el 70% de los pacientes (Chen CC et al., 1994).
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1.2. Síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP)
La OMS ha establecido una clasificación algo diferente, separando los SMD/SMP como entidades diferenciadas del resto de SMD, ya que comparten características con los SMPC que los hacen diferentes. En este grupo se incluyen tres entidades: leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mieloide crónica atípica, leucemia mielomonocítica juvenil y SMD/SMP inclasificables.
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son proliferaciones clonales de la célula madre hematopoyética que comparten en el momento del diagnóstico datos clínicos, morfológicos y analíticos que se superponen entre LAM y SMPC. Se caracterizan por la hipercelularidad de la médula ósea debida a la proliferación de una o más líneas mieloides (Heaney ML, 1999). La presencia de displasia en al menos una línea (mieloide, eritroide o megacariocítica-plaquetar) es una característica de SMD. La incidencia es variable en dependencia de la variedad. Se estima una incidencia de 3 casos x 100.000 habitantes mayores de 60 años/año. La clasificación FAB establece 4 categorías diagnósticas (Bennett JM et al., 1984): anemia refractaria simple (AR), anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARS), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).
En cuanto a los SMD la OMS establece cinco categorías diferenciadas (Harris NL, et al., 1999): anemia refractaria, citopenia refractaria con displasia multilinear, anemia refractaria con exceso de blastos, SMD inclasificable y SMD asociado a defecto aislado en el cromosoma 5 (del 5q) ó síndrome 5q-.
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1.3. Leucemia aguda mieloblástica (LAM)
Proliferación clonal de células inmaduras de la línea mieloide. Pueden aparecer de novo o de forma secundaria en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD). La clasificación elaborada por el grupo francés-americano-británico (FAB) considera ocho variedades (M0-M7) basadas en criterios morfológicos y en el inmunofenotipo de las células neoplásicas (Bennett JM, et al., 1976). A pesar de que esta clasificación ha sido aceptada durante muchos años, el descubrimiento de que muchas alteraciones genéticas tienen carácter predictivo y la incorporación del análisis citogenético al diagnóstico de leucemias agudas (Bene MC et al., 2001) ha permitido subclasificar la enfermedad y establecer una valoración pronóstica, como ocurre con la translocación t(15;17) que caracteriza a la leucemia aguda promielocítica variedad que se caracteriza por la expresión de un receptor para el ácido retinóico (RAR), característica que convierte a este tipo de leucemia en sensible a tratamiento con ácido transretinóico (ATRA) en la mayoría de los casos.
La OMS clasifica las LAM incorporando datos morfológicos, características inmunofenotípicas, genéticas y clínicas para poder definir entidades biológicamente homogéneas y con relevancia clínica. Así la LAM se clasifica en cuatro grandes categorías: 1.- LAM con anomalías genéticas recurrentes. 2.- LAM con displasia multilinear. 3.- LAM relacionada con tratamiento y 4.- LAM no clasificable (ref OMS). Las tres primeras categorías reconocen la importancia de factores biológicos que predicen la evolución del proceso. El análisis citogenético representa el factor pronóstico más poderoso (Roumier C, et al., 2003). Se utiliza para identificar subgrupos de LAM con diferente pronóstico: bajo riesgo con respuesta favorable a tratamiento (t(8;21), t(15;17) o inv(16)), riesgo intermedio (cariotipo normal o t(9;11) o alto riesgo (inv(3), -5del(5q) o -7del(7q), o más de tres alteraciones). Existe heterogeneidad molecular dentro del grupo de riesgo. En algunos casos de pacientes con cariotipo normal, se ha encontrado la presencia de mutaciones en el gen FLT3 (Kottaridis PD, et al., 2001.) y MLL (Dohner K et al., 2002).
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La imagen medular en el examen microscópico del aspirado es generalmente la de una invasión por células semejantes entre sí, de características morfológicas inmaduras que distorsionan la distribución celular normal constituyendo auténticas sábanas celulares. La hiperproducción medular condiciona que zonas de médula ósea inactivas en la edad adulta vuelvan de nuevo a presentar focos de hematopoyesis, en este caso de células anormales.
Aproximadamente el 80-90% de los pacientes jóvenes con LAM, alcanzan remisión completa de la enfermedad tras quimioterapia. Sin embargo la mayoría recae, y la curación se produce en el 30%. El trasplante alogénico de médula ósea ha conseguido aumentar la tasa de curaciones al 50%, pero está limitado por la disponibilidad de donante FILA idéntico. Es por lo tanto un grupo de neoplasias con diversas anormalidades genéticas y respuesta a tratamiento variable (Giles FJ et al., 2002).
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2. Neoplasias linfoides
La clasificación de la OMS es un refinamiento de la clasificación REAL (Harris NL et al. 1994). Se reconocen tres grandes grupos de neoplasias linfoides: 1.- Neoplasias linfoides derivadas de células B. 2.- Neoplasias linfoides derivadas de células T y NK. 3.- Linfoma de Hodgkin. En esta clasificación se incluyen las neoplasias sólidas y las leucemias linfoides porque en muchas de ellas se produce una transformación de una fase a otra y la distinción entre ellas puede ser artificial. Así, la leucemia linfática crónica B y el LNH linfocítico están originados por la misma célula y simplemente representan manifestaciones diferentes de la misma neoplasia, lo mismo ocurre con el linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica.
2.1. Neoplasias derivadas de células B, T y NK
La clasificación de la OMS divide estas neoplasias en función del estadio de maduración en el que se encuentran las células en neoplasias de células precursoras y neoplasias de células maduras (WHO Classification Tumours of Haematopoietic and lymphoid tissues. In Pathology an genetics of tumours of Haematopoietic and lymphoid tissues. ES Jaffe, NL Harris, H Stein, JW Vardiman. IARC Press. Lyon, 2001). Debido al elevado número de entidades descritas, se destacan entre ellas:
- Leucemia aguda linfoblástica (LAL): Profileración clonal de precursores linfoides. En aproximadamente el 80% de los casos, los precursores pertenecen a la línea linfoide B. El análisis molecular de las alteraciones genéticas de las células leucémicas ha contribuido de forma importante al entendimiento de la patogénesis y pronóstico de LAL (Ferrando AA et al., 2005). A pesar de que la frecuencia de subtipos genéticos difiere en niños y en adultos, los mecanismos generales que llevan a LAL son consecuencia de la expresión anormal de proto-oncogenes debido a translocaciones cromosómicas que crean genes de fusión o a hiperploidía. Este evento oncogénico inicial es probablemente insuficiente para producir leucemia y se cree que son necesarias otras alteraciones que cooperen con esta primera para alterar definitivamente la proliferación y supervivencia de la célula transformada. Todas estas alteraciones contribuyen a la transformación leucémica de las células hematopoyéticas madre o de sus progenitoras porque afectan a procesos reguladores clave, manteniendo o aumentando su capacidad de autorenovación, escape de los controles normales de proliferación, bloqueo de diferenciación y promoviendo resistencia a señales apoptóticas (Hanahan D, et al., 2000).
El aspecto global de la médula ósea es similar al descrito para la leucemia mieloide. Es importante la investigación de enfermedad mínima residual, factor que condiciona con su presencia la probable recaída de la enfermedad. La clasificación FAB define 3 estadios en función de la morfología (L1-L3).
Es la leucemia más frecuente en la infancia, y en el curso clínico y la respuesta a tratamiento dependen del tipo de alteración genética, por ejemplo, los pacientes con hiperdiploidia tienen pronóstico favorable cuando se tratan con esquemas de tratamiento que incluyen antimetabolitos pero en líneas generales los niños se curan con quimioterapia estándar y profilaxis del SNC y en adultos solamente un 20% tienen supervivencia prolongada con quimioterapia, el trasplante alogénico y autólogo es útil para los casos considerados de alto riesgo.
- Leucemia linfática crónica (LLC). La LLC se caracteriza por la proliferación clonal y acúmulo de linfocitos con apariencia madura y resistentes a apoptosis en M.O, sangre y órganos linfoides (Galton DA, 1966). Cuando la linfoadenopatía es dominante, el cuadro clínico se denomina Linfoma linfocítico. Los linfocitos afectados son de línea B en el 95% de los casos y el 5% de los casos se ven implicados linfocitos T.
Es la leucemia más frecuente en el mundo occidental. La media de edad de pacientes al diagnóstico es 65 años, sólo un 10-15% de los casos se dan por debajo de los 50 años (Jemal A et al., 2003). Es la causa de leucemia más común en adultos de los países del mundo occidental y supone alrededor del 25% de todas las leucemias. La incidencia es de 3 casos por cada 100.000 habitantes y año, con un predominio en varones, con una proporción varón/mujer de 1,7:1. En los últimos años, cada vez se diagnostica con más frecuencia en pacientes más jóvenes. La proporción de casos diagnosticados en estadio temprano de la enfermedad (Rai KR, et al., 1975) ha aumentado de 10 a 50%, debido probablemente a un diagnóstico precoz gracias a recuentos linfocitarios rutinarios. La enfermedad afecta más a hombres que a mujeres.
El pronóstico y curso clínico de la enfermedad es extremadamente variable. Algunos pacientes tienen una evolución rápidamente progresiva y fallecen en los 2-3 años después del diagnóstico, mientras que en otros, el curso es indolente y viven durante 10-20 años sin problemas relacionados con la LLC. En la mitad de los pacientes se producen situaciones intermedias.
Aproximadamente el 20% de los pacientes, son asintomáticos en el momento del diagnóstico, realizándose éste como consecuencia de un análisis de sangre rutinario. Cuando existen síntomas, no son específicos e incluyen fatiga, debilidad y malestar.
La clasificación Binet (Binet JL et al., 1981) define 3 estadios de enfermedad en función de la concentración de hemoglobina, número de plaquetas, número de ganglios implicados y la presencia de visceromegalias. La clasificación de Rai (Rai KR et al., 1975) utiliza los mismos indicadores pero clasifica a los pacientes en cinco grupos.
Esta neoplasia no se caracteriza por una única y recurrente alteración genómica. Existen algunos marcadores que le imprimen un pronóstico más desfavorable como la presencia de deleciones en los cromosomas 17 y 11 y aquellos pacientes con ausencia de mutaciones en genes IgVh (40% de los casos) y elevada proporción de células expresando CD38 se caracterizan por un curso clínico más agresivo y una peor respuesta a tratamiento (Hamblin TJ et al., 1999; Durig J et al., 2002). Otro marcador descrito recientemente es ZAP-70, marcador pronóstico independiente cuya expresión se relaciona de forma indirecta con el estado mutacional del gen de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas (Crespo M et al., 2003).
- Mieloma múltiple: (MM). El MM es una enfermedad maligna en la que un clon de células plasmáticas (elemento terminal de la línea linfoide B) de la médula ósea sufre una proliferación incontrolada. Supone el 10-15% de todas las enfermedades malignas y es característica de edades avanzadas, solamente el 2% de los casos se diagnostica antes de los 40 años. Por razones desconocidas la incidencia de la enfermedad esta aumentando.
Estas células producen y segregan una inmunoglobulina monoclonal o fragmentos de inmunoglobulinas, compuestos por una clase de cadena pesada y ligera (kappa o lambda). Ocasionalmente el mieloma puede no secretar o no ser detectable la proteína en suero u orina. La célula plasmática neoplásica produce otras moléculas como IL6, factor de necrosis tumoral o factor activador de osteoclastos que contribuyen a producir osteolisis, hipercalcemia e insuficiencia renal, alteraciones características de la enfermedad.
El diagnóstico puede ser casual al realizar una analítica en pacientes sin sintomatología o enfermedad limitada (20% de los casos). La enfermedad en estos pacientes puede permanecer estable durante años y el tratamiento precoz en la fase asintomática no proporciona ninguna ventaja.
Los pacientes con componente monoclonal pero que no cumplen los criterios diagnósticos de MM se consideran portadores de gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI). Entre el 10 y el 20% de estos pacientes desarrolla MM en 10 años (Kyle RA, 1997; Zhan F et al., 2002). El componente monoclonal también puede asociarse a otras enfermedades como linfoma, neoplasias no hematológicas y enfermedades del tejido conectivo.
- Linfoma linfoplasmocitoide y Macroglobulinemia de Waldenstrom. Es la expresión clínica de una enfermedad linfoproliferativa de bajo grado, caracterizada por la infiltración de células linfoplasmocitarias anómalas en médula ósea, ganglios linfáticos y bazo, acompañada de la producción monoclonal de inmunoglobulina M, lo que condiciona un aumento de la viscosidad sanguínea y la aparición de manifestaciones vasculares hemorrágicas y por dificultad en la circulación en pequeños vasos.
- Linfoma no Hodgkin (LNH). Los LNH son tumores sólidos del tejido linfoide mucho más heterogéneos que la enfermedad de Hodgkin. La complejidad y diversidad que presentan los LNH en cuanto a morfología, genética, fenotipo y comportamiento clínico ha dado lugar a la existencia de múltiples clasificaciones, ninguna de ellas completamente satisfactoria.
Es la enfermedad hematológica más frecuente y, en términos de años de vida perdidos, es la cuarta neoplasia más importante del mundo occidental y parece que su incidencia va en aumento.
Puede aparecer en todas las edades, pero la mediana de aparición es a los 50 años. La causa que motiva la enfermedad no está clara. Se han descrito translocaciones cromosómicas específicas asociadas a ciertos tipos de linfomas, por lo que son de gran utilidad en el diagnóstico (Montoto S et al., 2003). La mayoría de los linfomas tipo Burkitt presentan la translocación t(8;14), en la cual el oncogén c-MYC del cromosoma 8 se traslada a la región próxima en el cromosoma 14 donde se codifican las cadenas pesadas de inmunoglobulinas. El 90% de los linfomas foliculares se caracterizan por la translocación t(14;18), donde el gen bcl-2 del cromosoma 18 se traslada a la región de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas. Es bien conocido que la sobreexpresión de bcl-2 inhibe la apoptosis (muerte celular programada). Es fácil que estos reordenamientos cromosómicos requieran otros estímulos como por ejemplo la coexpresión de un segundo proto-oncogén o un estímulo antigénico para desarrollar la proliferación maligna. Un ejemplo de combinación de múltiples causas combinadas lo constituye el linfoma asociado a SIDA. La aparición de linfomas extranodales agresivos es el resultado de la combinación de inmunosupresión por el VIH, desregulación de un protooncogén (c-MYC) y una infección viral secundaria (virus de Epstein-Barr), lo mismo ocurre en pacientes sometidos a trasplante de órganos (Harris NL et al., 2001).
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La presentación clínica de la enfermedad es más irregular que en la enfermedad de Hodgkin. Puede comportarse de forma indolente sin requerir tratamiento de inmediato o, por el contrario, comportarse de forma agresiva rápidamente fatal.
La afectación nodal más frecuente es la cervical. En lo referente a afectación extranodal, los signos y síntomas dependen del órgano afectado. La médula ósea aparece infiltrada con mayor frecuencia en los LNH de bajo grado y puede originar pancitopenia. La presencia de células malignas en sangre periférica es frecuente también en los LNH de bajo grado, pero es de muy mal pronóstico en los de alto grado.
El diagnóstico se realiza mediante el estudio histológico del tejido linfático. La información adicional se obtiene mediante anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos linfocitarios específicos (inmunofenotipo); esto ayuda a identificar el grado de maduración de la célula maligna y determinar el origen T o B de la misma. La presencia de mutación en genes que codifican Ig en los LNH de estirpe B suele utilizarse para la identificación de algunos subtipos de LNH (Kuppers R et al., 1999).
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2.2. Linfoma de Hodgkin (LH)
Es una enfermedad poco frecuente y tiene predilección por el sexo masculino en una proporción 2/1. Se caracteriza por la presencia de unas células grandes, bi o multinucleadas llamadas de Reed-Sternberg (RS) y otras más pequeñas y mononucleadas que aparecen en pequeña cantidad en el tumor, el resto de las células son linfocitos, granulocitos, fibroblastos y células plasmáticas. Este infiltrado inflamatorio probablemente refleja la respuesta inmune del huésped con las células malignas. La naturaleza de las células RS y de Hodgkin ha sido muy estudiada pero sigue siendo controvertida. Pueden derivarse de un estadio inicial de las células linfoides.
En algunos casos se ha detectado la existencia de DNA del virus de Epstein-Barr en el tumor. Una hipótesis es que la distribución bimodal de la enfermedad se debería a la infección en los sujetos jóvenes y el otro pico estaría provocado por causas medio ambientales.
El diagnóstico se obtiene por biopsia de un nódulo linfático. Para planificar el tratamiento es necesario determinar la extensión de la enfermedad. (Küppers R, 2002; Cossman J, 2001; Devilard E et al., 2002).
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Problemas en la clasificación
La gran cantidad de células hematopoyéticas y los muchos estadios de diferenciación por los que atraviesan complica todavía más la clasificación de las neoplasias originadas a partir de este tipo de células. A pesar de los esfuerzos por establecer una clasificación basada en entidades "reales", algunas de las categorías establecidas son ambiguas y en muchos casos contienen grupos muy heterogéneos en cuanto a respuesta a terapia o curso clínico. Esta heterogeneidad es la responsable, por un lado, de la incesante búsqueda de marcadores capaces de diferenciar unos comportamientos de otros y, por otro lado, de que la controvertida clasificación de este tipo de neoplasias esté sometida a continuas revisiones.
Un sistema de clasificación ideal debe ser preciso, reproducible, fácil de usar y sobre todo debe tener significado biológico y clínico (Chan WC, et al., 2005). Los sistemas actuales de diagnóstico y la clasificación de las neoplasias hematológicas se basan en el reconocimiento de características histológicas y morfológicas, inmunofenotípicas, citogenética y estudio de algún marcador molecular con valor pronóstico. Una combinación de clasificación patológica y criterios clínicos se utilizan para diferenciar distintos tipos con diferencias pronósticas. Sin embargo, en algunas de las categorías diagnósticas definidas de esta manera se observa:
- Una respuesta a terapia marcadamente heterogénea. Dentro de la misma enfermedad se encuentran pacientes que alcanzan remisión completa, remisión parcial, no responden, que recaen tras una determinada terapia. La capacidad para predecir respuesta es especialmente importante en este tipo de neoplasias ya que el transplante de células "stem" es una alternativa terapéutica efectiva pero tóxica. La capacidad para determinar qué pacientes responderán a terapia convencional antes de darla puede ser beneficiosa para aplicar a cada paciente el tratamiento más efectivo.
- Un comportamiento clínico variable. Dentro de la misma categoría se encuentran pacientes cuya enfermedad se va a mantener estable durante largo periodo de tiempo y que no van a requerir terapia y otros cuya enfermedad va a progresar rápidamente requiriendo una terapia agresiva.
Estas variaciones apuntan a la existencia de heterogeneidad molecular dentro de las categorías diagnósticas, diferencias que los métodos convencionales de diagnóstico no son capaces de determinar y de ahí, la búsqueda de nuevas formas de análisis que proporcionen una mayor resolución en la caracterización de este tipo de neoplasias.
En esta línea, el uso de "arrays" de expresión ha demostrado ser efectivo no sólo en el desciframiento de la diversidad biológica y clínica que se encuentra en muchos tumores, sino en el entendimiento de los procesos biológicos y patológicos que afectan a muchos sistemas y en particular al sistema hematopoyético. Los "arrays" de expresión son conjuntos ordenados de secuencias asociadas a un soporte sólido, complementarias a mRNA o a sus correspondientes cDNA o cRNA, que permiten el análisis de la expresión diferencial de cientos o miles de genes simultáneamente. Uno de los soportes a los que se unen con frecuencia estas secuencias es a fragmentos rectangulares de vidrio similares a los portaobjetos, formato al que es frecuente aludir mediante los términos "microarray", "biochip" o, simplemente, "chip". Su uso se está volviendo cada vez más frecuente para el diagnóstico de diversas enfermedades o para la evaluación de la susceptibilidad a padecerlas.
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Primeros trabajos de "arrays" y neoplasias hematológicas
En el año 1999, el grupo de Golub publicó uno de los primeros artículos en el que se hace referencia al papel de los "arrays" en la clasificación de neoplasias hematológicas (Golub TR et al., 1999). Se utilizó un "array" con 6817 genes representados para el estudio de perfiles de expresión en las leucemias LAM y LAL. Se seleccionaron un grupo de 50 genes con capacidad de predecir el tipo de leucemia ("class predictor") y se utilizaron para clasificar un grupo de muestras desconocidas en las categorías correctas. El estudio de la expresión de estos 50 genes es suficiente para la clasificación de una muestra de leucemia aguda en LAM o LAL. A pesar de que la distinción entre LAM y LAL está bien establecida con los métodos actuales de diagnóstico, el estudio reveló la existencia de patrones de expresión específicos asociados con cada tipo de leucemia aguda y evidenció el uso de perfiles de expresión en la clasificación de cáncer.
En el año 2000, el grupo de Alizadeh publicó un artículo en el que utilizando un "array" especializado, el "lymphochip" que contiene genes expresados de forma preferencial en células linfoides o de los que se conoce alguna importancia inmunológica u oncológica con 17.856 secuencias (Alizadeh AA et al., 1999). Este grupo utilizó el "lymphochip" para el estudio de patrones de expresión génica asociados con diferencias en comportamiento clínico en un Linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) (Alizadeh AA, et al. 2000). El LDCGB es un LNH con un comportamiento muy heterogéneo e imposible de distinguir por los métodos convencionales de diagnóstico: el 40% de los pacientes responden bien a terapia y tienen supervivencia prolongada mientras que el 60% muere por la enfermedad. Los autores encontraron que la expresión de genes podía relacionarse con el comportamiento clínico de los tumores. Este fue uno de los primeros artículos en el que se habla del papel de los "arrays" para la "subclasificación" de neoplasias hematológicas, es decir, el uso de perfiles de expresión para la identificación de dos grupos de LDCGB diferentes desde el punto de vista transcripcional, subtipos de LDCGB con comportamiento clínico imposible de predecir con los criterios convencionales de diagnóstico.
En la actualidad hay múltiples publicaciones en los que de forma directa o indirecta aparecen los "arrays" aplicados no sólo a clasificación y subclasificación, sino también al estudio, diagnóstico, pronóstico, identificación de nuevos marcadores en enfermedades hematológicas (Greiner TC, 2004; Alizadeh AA et al, 2000; Bea S et al., 2005; Dave SS et al., 2004), así como solicitudes de patente en las que se describe la utilización de este tipo de dispositivos para la diferenciación entre distintos tipos de neoplasias hematológicas. Así, por ejemplo, la solicitud de patente WO2003/008552 describe la utilización con fines diagnósticos de diferencias en el patrón de expresión de genes para diferenciar entre la leucemia de linaje mixto (MLL), la leucemia linfoblástica aguda (ALL) y la leucemia mielógena aguda (AML), defendiendo la posibilidad de realizar este diagnóstico diferencial con los datos obtenidos tras el análisis de muestras de pacientes aquejados de cada uno de estos tipos de leucemia mediante la utilización de "chips" comerciales de Affymetrix. Aunque se indican genes con variaciones en la expresión entre los tres tipos de leucemias que permitirían la diferenciación entre ellas, no se mencionan secuencias específicas diferentes de las presentes en el chip de Affymetrix que se pudieran utilizar para detectar estos genes mediante dispositivos diferentes de los de dicha casa comercial, ni se considera el diseño de dispositivos o métodos que permitieran el diagnóstico de otros tipos de leucemias o, en general, neoplasias derivadas de células hematopoyéticas.
La solicitud de patente WO2005/024043, por su parte, se enmarca también en el campo del análisis de la expresión de genes para profundizar en el conocimiento de las diferencias existentes a nivel molecular entre las distintas neoplasias derivadas de células hematopoyéticas, centrándose específicamente en el caso de los linfomas, para extraer datos que ayuden en su diagnóstico o en el pronóstico de su evolución. En concreto, se describe un método para obtener funciones útiles para predecir la evolución de individuos afectados por distintos tipos de linfomas evaluando en biopsias de ganglios en qué grado contribuye en cada uno de ellos lo que denominan patrones o huellas génicas, grupos de genes que se expresan de forma coordinada y que están relacionados con el origen celular de la neoplasia, los distintos tipos de células no malignas presentes en la biopsia y los mecanismos oncogénicos responsables del cáncer. Los distintos patrones o huellas génicas se deducen también en este caso a partir de los datos obtenidos con chips comerciales de Affymetrix. Además, la solicitud WO2005/024043 dice proporcionar un microarray alternativo, compuesto por un número menor de secuencias que los microarrays de Affymetrix, que permitiría igualmente el análisis de diferencias en la expresión génica entre linfomas y su aplicación para la deducción de funciones de predicción de supervivencia y para la diferenciación entre distintos tipos de linfomas. Aunque se indican los genes cuyo análisis se vería posibilitado por ese microarray, la memoria de la solicitud WO2005/024043 no indica la secuencia de las sondas que compondrían el microarray, mencionando sólo que serían tipo cDNA y dejando dudas de si ese cDNA aparecería completo o el análisis de la expresión del gen correspondiente se realizaría utilizando como sonda sólo un fragmento de dicho cDNA, que quedaría por determinar.
Sería interesante disponer de composiciones y métodos que permitieran la diferenciación entre neoplasias de origen hematopoyético en base a sus diferencias a nivel molecular, diseñadas específicamente para este grupo de neoplasias, en las que se evaluara la expresión de un número de genes más reducido que en los microarrays comerciales utilizados en los estudios descritos en las solicitudes de patente antes comentadas y que facilitaran tanto el diagnóstico de determinadas neoplasias como la predicción de su futura evolución, ayudando de esta manera en la prescripción de un tratamiento adecuado para cada paciente, característica particularmente interesante en aquellas neoplasias, como es el caso de la LLC, en las que el pronóstico de la futura evolución del paciente es difícil con los conocimientos y ensayos de los que se dispone hasta ahora. Además, sería especialmente conveniente que las sondas utilizadas para evaluar la expresión de los genes seleccionados hubieran sido diseñadas específicamente para que, además de ser específicas y con una secuencia perfectamente definida, tuvieran todas ellas un comportamiento parecido, lo que las haría apropiadas, en general, para ser utilizadas de forma combinada en un mismo ensayo y, en particular, para formar parte de un mismo array o conjunto ordenado asociado a un soporte sólido, como pueden ser los denominados "chips" o "microarrays". Las composiciones y métodos de la presente invención responden a esta necesidad.
En lugar de partir de microarrays comerciales para detectar genes significativos para distinguir entre neoplasias o crear funciones que predigan la supervivencia del individuo que las padezca, la invención proporciona nuevos oligonucleótidos, de secuencia perfectamente definida, capaces de detectar de forma específica genes que se han seleccionado por ser conocidos por ser significativos para la biología de células sanguíneas o para la patología de distintas neoplasias, oligonucleótidos que tienen además la particularidad de haber sido diseñados de manera que comparten unas características comunes que hacen que presenten un comportamiento parecido al ser utilizados como sondas en ensayos de hibridación, lo que les hace adecuados para ser utilizados en composiciones que comprendan combinaciones de los mismos. Dichas composiciones, y en especial aquellas en las que estos oligonucleótidos se encuentran dispuestos de forma ordenada sobre un soporte sólido de fácil manejo como los vidrios similares a portaobjetos, son adecuadas para realizar ensayos con los que detectar genes estadísticamente significativos para diferenciar muestras extraídas de individuos que padecen determinados tipos de neoplasias originadas a partir células hematopoyéticas de muestras extraídas de individuos que no padecen dichas neoplasias, al tratarse de composiciones que contienen un número de oligonucleótidos inferior a los microarrays comerciales diseñados con propósito más general, estar diseñadas específicamente para el análisis de muestras procedentes de individuos que padecen neoplasias y componerse de sondas de secuencia conocida, perfectamente reproducible, que además están especialmente diseñadas para ser utilizadas conjuntamente en un mismo ensayo por ser de comportamiento parecido. La inclusión adicional en los microarrays de la invención de oligonucleótidos de baja homología con genes humanos, pero elegidos para que el resto de sus características sean similares a las de los oligonucleótidos de la invención diseñados para actuar como sondas capaces de reconocer genes humanos con alta especificidad, permite la utilización de dichos microarrays para la identificación de genes estadísticamente significativos en la identificación de muestras asociadas a determinadas neoplasias de origen hematopoyético mediante la utilización de ensayos en los que es factible el establecimiento de controles en todas sus fases. Tal como se demuestra en los ejemplos que aparecen más adelante en la presente memoria, la utilización de estos microarrays en combinación con diversas técnicas estadísticas permite la correcta clasificación de distintas muestras biológicas mediante un método, preciso, reproducible, fácil de usar y con significado biológico y clínico, al estar basado en diferencias de expresión de genes con significado para los procesos biológicos que se están analizando. En particular, el uso de un microarray de la invención en combinación con el método de la invención permite la identificación de muestras sanguíneas de pacientes que padecen leucemia linfática crónica (alteración no considerada en las solicitudes WO2003/008552 y WO2005/024043 y cuyo diagnóstico no ha sido descrito mediante la utilización de microarrays comerciales), distinguiéndolas tanto de muestras obtenidas de individuos sanos como de muestras relacionadas con otros tipos de leucemias, como son las correspondientes a células Jurkat o U937, facilitando el diagnóstico de la LLC mediante el análisis de niveles de expresión de genes estadísticamente significativos para ello y permitiendo incluso la obtención de funciones que posibilitan el cálculo matemático de la probabilidad de que una muestra desconocida pertenezca a un individuo aquejado de LLC. Además, la invención permite diferenciar muestras pertenecientes a individuos aquejados de leucemia linfática crónica estable de muestras pertenecientes a individuos aquejados de leucemia linfática crónica progresiva, distinción que ahora mismo es difícil realizar a priori mediante las técnicas disponibles, por lo que supone una herramienta útil y novedosa para el pronóstico de la futura evolución de individuos aquejados de esta enfermedad, individuos cuyo diagnóstico puede haberse realizado también mediante composiciones y métodos de la invención o puede haberse conocido gracias a la aplicación de un procedimiento diferente, pero para los que, al disponerse de una herramienta que permita pronosticar cómo va a evolucionar posteriormente la LLC que padecen, será más fácil decidir si es adecuado someterlos a un tratamiento agresivo inmediato o simplemente mantenerlos en observación periódica para verificar que sus datos de expresión de genes siguen indicando que la enfermedad va a mantenerse estable durante un largo período de tiempo.
Sumario de la invención
La invención proporciona composiciones que incluyen al menos un oligonucleótido del grupo compuesto por:
SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8, SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, SG16, SG17, SG18, SG19, SG20, SG21, SG22, SG23, SG24, SG25, SG26, SG27, SG28, SG29, SG30, SG31, SG32, SG33, SG34, SG35, SG36, SG37, SG38, SG39, SG40, SG41, SG42, SG43, SG44, SG45, SG46, SG47, SG48, SG49, SG50, SG51, SG52, SG53, SG54, SG55, SG56, SG57, SG58, SG59, SG60, SG61, SG62, SG63, SG64, SG65, SG66, SG67, SG68, SG69, SG70, SG71, SG72, SG73, SG74, SG75, SG76, SG77, SG78, SG79, SG80, SG81, SG82, SG83, SG84, SG85, SG86, SG87, SG88, SG89, SG90, SG91, SG92, SG93, SG94, SG95, SG96, SG97, SG98, SG99, SG100, SG101, SG102, SG103, SG104, SG105, SG106, SG107, SG108, SG109, SG110, SG111, SG112, SG113, SG114, SG115, SG116, SG117, SG118, SG119, SG120, SG121, SG122, SG123, SG124, SG125, SG126, SG127, SG128, SG129, SG130, SG131, SG132, SG133, SG134, SG135, SG136, SG137, SG138, SG139, SG140, SG141, SG142, SG143, SG144, SG145, SG146, SG147, SG148, SG149, SG150, SG151, SG152, SG153, SG154, SG155, SG156, SG157, SG158, SG159, SG160, SG161, SG162, SG163, SG164, SG165, SG166, SG167, SG168, SG169, SG170, SG171, SG172, SG173, SG174, SG175, SG176, SG177, SG178, SG179, SG180, SG181, SG182, SG183, SG184, SG185, SG186, SG187, SG188, SG189, SG190, SG191, SG192, SG193, SG194, SG195, SG196, SG197, SG198, SG199, SG200, SG201, SG202, SG203, SG204, SG205, SG206, SG207, SG208, SG209, SG210, SG211, SG212, SG213, SG214, SG215, SG216, SG217, SG218, SG219, SG220, SG221, SG222, SG223, SG224, SG225, SG226, SG227, SG228, SG229, SG230, SG231, SG232, SG233, SG234, SG235, SG236, SG237, SG238, SG239, SG240, SG241, SG242, SG243, SG244, SG245, SG246, SG247, SG248, SG249, SG250, SG251, SG252, SG253, SG254, SG255, SG256, SG257, SG258, SG259, SG260, SG261, SG262, SG263, SG264, SG265, SG266, SG267, SG268, SG269, SG270, SG271, SG272, SG273, SG274, SG275, SG276, SG277, SG278, SG279, SG280, SG281, SG282, SG283, SG284, SG285, SG286, SG287, SG288, SG289, SG290, SG291, SG292, SG293, SG294, SG295, SG296, SG297, SG298, SG299, SG300, SG301, SG302, SG303, SG304, SG305, SG306, SG307, SG308, SG309, SG310, SG311, SG312, SG313, SG314, SG315, SG316, SG317, SG318, SG319, SG320, SG321, SG322, SG323, SG324, SG325, SG326, SG327, SG328, SG329, SG330, SG331, SG332, SG333, SG334, SG335, SG336, SG337, SG338, SG339, SG340, SG341, SG342, SG343, SG344, SG345, SG346, SG347, SG348, SG349, SG350, SG351, SG352, SG353, SG354, SG355, SG356, SG357, SG358, SG359, SG360, SG361, SG362, SG363, SG364, SG365, SG366, SG367, SG368, SG369, SG370, SG371, SG372, SG373, SG374, SG375, SG376, SG377, SG378, SG379, SG380, SG381, SG382, SG383, SG384, SG385, SG386, SG387, SG388, SG389, SG390, SG391, SG392, SG393, SG394, SG395, SG396, SG397, SG398, SG399, SG400, SG401, SG402, SG403, SG404, SG405, SG406, SG407, SG408, SG409, SG410, SG411, SG412, SG413, SG414, SG415, SG416, SG417, SG418, SG419, SG420, SG421, SG422, SG423, SG424, SG425, SG426, SG427, SG428, SG429, SG430, SG431, SG432, SG433, SG434, SG435, SG436, SG437, SG438, SG439, SG440, SG441, SG442, SG443, SG444, SG445, SG446, SG447, SG448, SG449, SG450, SG451, SG452, SG453, SG454, SG455, SG456, SG457, SG458, SG459, SG460, SG461, SG462, SG465, SG468, SG469, SG470, SG471, SG472, SG473, SG474, SG475, SG476, SG477, SG478, SG479, SG480, SG481, SG482, SG483, SG484, SG485, SG486, SG487, SG488, SG489, SG490, SG491, SG492, SG493, SG494, SG495, SG496, SG497, SG498, SG499, SG500, SG501, SG502, SG503, SG504, SG505, SG506, SG507, SG508, SG509, SG510, SG511, SG512, SG513, SG514, SG515, SG516, SG517, SG518, SG519, SG520, SG521, SG522, SG523, SG524, SG525, SG526, SG527, SG528, SG529, SG530, SG531, SG532, SG533, SG534, SG535, SG536, SG537, SG538, SG539, SG540, SG541, SG542, SG543, SG544, SG545, SG546, SG547, SG548, SG549, SG550, SG551, SG552, SG553, SG554, SG555, SG556, SG557, SG558, SG559, SG560, SG561, SG562, SG563, o combinaciones de los mismos.
Dichos oligonucleótidos han sido diseñados de manera que, además de ser específicos para los correspondientes genes cuya expresión se quiere evaluar, tengan un comportamiento parecido, por ser de longitudes similares y presentar todos ellos contenidos de GC comprendidos en el intervalo de 40% a 60%, además de corresponder a zonas situadas a menos de 3000 nucleótidos del extremo 3' (poli(A)) del mRNA que se desea detectar y evaluar y de estar constituidos por secuencias que coinciden en su sentido con la de los correspondientes mRNA. Por ello, son adecuados para ser utilizados en un mismo ensayo o formar parte de una composición que comprenda combinaciones de los mismos. Una realización particular de la invención lo constituyen las composiciones que comprendan mezclas de varios de dichos oligonucleótidos. Se prefieren especialmente aquellas composiciones que comprendan mezclas de oligonucleótidos que correspondan a genes significativos para clasificar a una muestra como asociada a una determinada neoplasia y/o para determinar la evolución futura de la misma. Son también realizaciones especialmente preferidas de la invención aquellas composiciones que comprendan la totalidad de los oligonucleótidos del grupo compuesto por:
SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8, SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, SG16, SG17, SG18, SG19, SG20, SG21, SG22, SG23, SG24, SG25, SG26, SG27, SG28, SG29, SG30, SG31, SG32, SG33, SG34, SG35, SG36, SG37, SG38, SG39, SG40, SG41, SG42, SG43, SG44, SG45, SG46, SG47, SG48, SG49, SG50, SG51, SG52, SG53, SG54, SG55, SG56, SG57, SG58, SG59, SG60, SG61, SG62, SG63, SG64, SG65, SG66, SG67, SG68, SG69, SG70, SG71, SG72, SG73, SG74, SG75, SG76, SG77, SG78, SG79, SG80, SG81, SG82, SG83, SG84, SG85, SG86, SG87, SG88, SG89, SG90, SG91, SG92, SG93, SG94, SG95, SG96, SG97, SG98, SG99, SG100, SG101, SG102, SG103, SG104, SG105, SG106, SG107, SG108, SG109, SG110, SG111, SG112, SG113, SG114, SG115, SG116, SG117, SG118, SG119, SG120, SG121, SG122, SG123, SG124, SG125, SG126, SG127, SG128, SG129, SG130, SG131, SG132, SG133, SG134, SG135, SG136, SG137, SG138, SG139, SG140, SG141, SG142, SG143, SG144, SG145, SG146, SG147, SG148, SG149, SG150, SG151, SG152, SG153, SG154, SG155, SG156, SG157, SG158, SG159, SG160, SG161, SG162, SG163, SG164, SG165, SG166, SG167, SG168, SG169, SG170, SG171, SG172, SG173, SG174, SG175, SG176, SG177, SG178, SG179, SG180, SG181, SG182, SG183, SG184, SG185, SG186, SG187, SG188, SG189, SG190, SG191, SG192, SG193, SG194, SG195, SG196, SG197, SG198, SG199, SG200, SG201, SG202, SG203, SG204, SG205, SG206, SG207, SG208, SG209, SG210, SG211, SG212, SG213, SG214, SG215, SG216, SG217, SG218, SG219, SG220, SG221, SG222, SG223, SG224, SG225, SG226, SG227, SG228, SG229, SG230, SG231, SG232, SG233, SG234, SG235, SG236, SG237, SG238, SG239, SG240, SG241, SG242, SG243, SG244, SG245, SG246, SG247, SG248, SG249, SG250, SG251, SG252, SG253, SG254, SG255, SG256, SG257, SG258, SG259, SG260, SG261, SG262, SG263, SG264, SG265, SG266, SG267, SG268, SG269, SG270, SG271, SG272, SG273, SG274, SG275, SG276, SG277, SG278, SG279, SG280, SG281, SG282, SG283, SG284, SG285, SG286, SG287, SG288, SG289, SG290, SG291, SG292, SG293, SG294, SG295, SG296, SG297, SG298, SG299, SG300, SG301, SG302, SG303, SG304, SG305, SG306, SG307, SG308, SG309, SG310, SG311, SG312, SG313, SG314, SG315, SG316, SG317, SG318, SG319, SG320, SG321, SG322, SG323, SG324, SG325, SG326, SG327, SG328, SG329, SG330, SG331, SG332, SG333, SG334, SG335, SG336, SG337, SG338, SG339, SG340, SG341, SG342, SG343, SG344, SG345, SG346, SG347, SG348, SG349, SG350, SG351, SG352, SG353, SG354, SG355, SG356, SG357, SG358, SG359, SG360, SG361, SG362, SG363, SG364, SG365, SG366, SG367, SG368, SG369, SG370, SG371, SG372, SG373, SG374, SG375, SG376, SG377, SG378, SG379, SG380, SG381, SG382, SG383, SG384, SG385, SG386, SG387, SG388, SG389, SG390, SG391, SG392, SG393, SG394, SG395, SG396, SG397, SG398, SG399, SG400, SG401, SG402, SG403, SG404, SG405, SG406, SG407, SG408, SG409, SG410, SG411, SG412, SG413, SG414, SG415, SG416, SG417, SG418, SG419, SG420, SG421, SG422, SG423, SG424, SG425, SG426, SG427, SG428, SG429, SG430, SG431, SG432, SG433, SG434, SG435, SG436, SG437, SG438, SG439, SG440, SG441, SG442, SG443, SG444, SG445, SG446, SG447, SG448, SG449, SG450, SG451, SG452, SG453, SG454, SG455, SG456, SG457, SG458, SG459, SG460, SG461, SG462, SG465, SG468, SG470, SG472, SG473, SG474, SG475, SG476, SG477, SG478, SG479, SG480, SG481, SG482, SG483, SG484, SG485, SG486, SG487, SG488, SG489, SG490, SG491, SG492, SG493, SG494, SG495, SG496, SG497, SG498, SG499, SG500, SG501, SG502, SG503, SG504, SG505, SG506, SG507, SG508, SG509, SG510, SG511, SG512, SG513, SG514, SG515, SG516, SG517, SG518, SG519, SG520, SG521, SG522, SG523, SG524, SG525, SG526, SG527, SG528, SG529, SG530, SG531, SG532, SG533, SG534, SG535, SG536, SG537, SG538, SG539, SG540, SG541, SG542, SG543, SG544, SG545, SG546, SG547, SG548, SG549, SG550, SG551, SG552, SG553, SG554, SG555, SG556, SG557, SG558, SG559, SG560, SG561, SG562, SG563.
Adicionalmente, la invención proporciona oligonucleótidos útiles para ser utilizados como controles en el método de la invención. Por una parte, como controles de integridad, se proporcionan las parejas de oligonucleótidos SG463 y SG464 (complementarias, respectivamente a los extremos 5' y 3' del gen de \beta-actina) y SG466 y SG467 (complementarias, respectivamente, a los extremos 5' y 3' del gen GAPD). Adicionalmente, se proporcionan los oligonucleótidos SSPC1, SSPC2, SSPC3, SSPC4, SSPC5, SSPC6 y SSPC7, que pueden ser utilizados como controles positivos internos exógenos de la calidad del proceso tras añadirse a la muestra que contiene el mRNA de partida moléculas de ácidos nucleicos poliadenilados que contengan fragmentos que se correspondan en su secuencia con la de estos oligonucleótidos (como pueden ser los transcritos correspondientes a los genes de los que dichos oligonucleótidos derivan) y que sean sometidas al mismo procesamiento que el mRNA de partida, así como los oligonucleótidos SCN2, SCN3, SCN6, SCN8, SCN11, SCN12 y SCN13, diseñados para ser utilizados como controles positivos de hibridación, y los oligonucleótidos SCN1, SCN5, SCN7, SCN10, SC1, SC2, SC3, SC4, SC5, SC6 y SC7, diseñados para ser utilizados como controles negativos; todos ellos cumplen las condiciones de presentar baja homología con genes humanos, además de cumplir las mismas condiciones de los oligonucleótidos complementarios a genes humanos de ser de longitudes similares y presentar todos ellos contenidos de GC comprendidos en el intervalo de 40% a 60%, corresponder a zonas situadas a menos de 3000 nucleótidos del extremo 3' (poli(A)) del mRNA no humano que serían capaces de detectar y de estar constituidos por secuencias que coinciden en su sentido con la de los correspondientes mRNA. Cualquier composición que contenga al menos uno de los oligonucleótidos SG463, SG464, SG466, SG467, SSPC1, SSPC2, SSPC3-, SSPC4, SSPC5, SSPC6, SSPC7, SCN2, SCN3, SCN6, SCN8, SCN11, SCN12, SCN13, SCN1, SCN5, SCN7, SCN10, SC1, SC2, SC3, SC4, SC5, SC6 y SC7, en combinación con al menos uno de los oligonucleótidos complementarios a genes humanos de la invención antes citados es también una composición incluida dentro del alcance de la presente invención.
Se prefiere especialmente que los oligonucleótidos que formen parte de una composición de la invención estén unidos a un soporte sólido. En particular, se prefieren aquellas de tales composiciones en las que la distribución de los oligonucleótidos sobre el soporte sólido sea de forma ordenada, que el soporte sólido utilizado sea un vidrio rectangular similar a los portaobjetos de microscopio y que los oligonucleótidos estén unidos al vidrio mediante enlaces covalentes; a las composiciones que cumplen tales características se hace referencia en el resto de la memoria con las palabras "microarray", "chip" o "microchip". Entre estas composiciones en forma de microarray, se tiene una especial preferencia por aquellas que contienen más de una copia de cada uno de los oligonucleótidos que forman parte de ella, prefiriéndose muy especialmente que el número de copias de cada uno de los oligonucleótidos presente sea de al menos 12.
Está incluido también dentro del alcance de la invención cualquier dispositivo diagnóstico que comprenda una composición de la invención. Con la expresión "dispositivo diagnóstico" se hace referencia no sólo a los que sirvan para determinar si un individuo padece o no una enfermedad, sino los que sirven para clasificar la enfermedad que padece un individuo como perteneciente a un subtipo asociado a una determinada forma de evolución en el futuro de dicha enfermedad y, que por lo tanto, tienen también valor pronóstico de la futura evolución de la enfermedad.
La invención proporciona también un método para diagnosticar una neoplasia originada a partir de células hematopoyéticas y/o pronosticar la evolución de la misma que comprende la detección in vitro a partir de una muestra biológica y el análisis estadístico del nivel de expresión de al menos un gen significativo para clasificar la muestra como asociada o no a dicha neoplasia, gen que se selecciona del grupo compuesto por GABARAP, NPM3, ABCB1, ABCB4, ABCC3, ABCC5, ABCC6, ABHD1, ABL1, ACTN1, AF1q, AKR1A1, ALDHIA1, ALK, ANK2, ANPEP, ANXA6, ANXA7, APAF1, APEX, ARHGEF2, ARS2, ASNS, ATIC, ATM, ATP5O, BAX, BCL10, BCL2, BCL2A1, BCL2L1, BCL2LAA, BCL3, BCL6, BCL7A, BCL7b, BCR, BECN1, BIK, BIRC3, BIRC5, BLMH, BLR1, BLVRB, BMI1, BMP6, BRMS1, BST2, BTG1, BUB1, C21orf33, C5orfl3, CAl2, CALD1, CANP2, CASC3, CASP1, CASP3, CASP4, CASP5, CASP6, CASP7, CASP8, CASP9, CAST, CATSD, CBFA2T1, CBFB, CCNA1, CCNB1, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CCR6, CCR7, CCT6A, CD14, CD19, CD2, CD22, CD24, CD28, CD33, CD34, CD36, CD38, CD3E, CD4, CD44, CD47, CD48, CD5, CD58, CD59, CD6, CD7, CD79A, CD79B, CD8, CD81, CD83, CD86, CD9, CDA, CDC25A, CDC25B, CDK2, CDK4, CDK5R1, CDKNIA, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CDKN3, CDW52, CEBPA, CEBPB, CEBPD, CFL1, CKMT1, CKS2, CML66, COL3A1, COL4A6, CR2, CREB1, CREBBP, CRYAB, CSF2, CSF3, CSRP2, CTGF, CTSB, CUZD1, CXADR, CXCL9, CXCR3, CXCR4, CYC1, CYP1A1, CYP2A6, DAD-1, DAPK1, DCK, DDX6, DEK, DHFR, DLAD, DNAJA1, DNMT3B, DNTT, DOK1, DPF2, DPP4, DRG1, DRP2, E2F1, EB-1, EBI2, EDF1, EEF1A1, EEF1E2, EEF1D, EEF1G, EFNB1, EGFR, EGR1, EIF2B2, EIF3S2, EIF4B, EIF4E, EIFSA, ELF1, ELF4, ENPP1, EphA3, EPOR, ERBB2, ERBB4, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC5, ERCC6, ETS1, ETS2, ETV6, ETV7, EZH2, FABP5, FADD, FAIM3, FAM38A, FARP1, FAT, FCER2, FCGR3A, FCGR3B, FGFR1, FGFR3, FGR, FHIT, FKBP9, FLI1, FLJ22169, FLT3, FN1, FNTB, FOS, FUS, G1P2, GABPB2, GATA1, GATA2, GATA3, GCET2, GDI2, GGA3, GJA1, GLUD1, GNL3, GOT1, GRB2, GRIA3, GRK4, GSTP1, GSTT1, GUSB, GZMA, H2AFX, H3F3A, HCK, HELLS, HIF1A, HIST1H2BN, HLA-A, HLA-DPA1, HLA-DQA1, HLA-DRA, HLA-DRB3, HLF, HMMR, HNRPH3, HNRPL, HOXA10, HOXA9, HOXD8, HOXD9, HRAS, HSD17B1, HSPB1, IBSP, ICAM1, ICAM3, ID2, IER3, IFRD1, IGFBP2, IGFBP3, IGFIR, IGLV6-57, IL10, IL15, IL1B, IL2, IL2RA, IL3, IL32, IL3RA, IL4R, IL6, IL6R, ILB, ILF2, IRF1, IRF2, IRF4, IRFB, ITGA2, ITGA3, ITGA4, ITGAS, ITGA6, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, JAK1, JAK2, JUNB, KAI1, KIAA0247, KIAA0864, KIT, KLF1, KLF13, KRAS2, KRT18, LADH, LAG3, LASP1, LCK, LCPI, LEPR, LGALS3, LGALS7, LIF, LIMS1, LMO2, LOC285148, LRP, LSP1, LYL1, LYN, LYZ, MAFB, MAFK, MAGEA1, MAL, MAP3K12, MAP4K1, MAPK10, MAZ, MBP1, MCL1, MCM3, MCM7, MDM2, MEIS1, MEN1, MERTK, MKI67, MLF1, MLF2, MLL, MLLT10, MME, MMP2, MMP7, MMP8, MMP9, MNDA, MPL, MPO, MRPL37, MS4A1, MTCP1, MUC-1, MX1, MYB, MYBL1, MYC, MYOD1, NCALD, NCAM1, NCL, NDP52, NDRG1, NDUFA1, NDUFB, NF1, NFATC1, NFIC, NFKB1, NFKB1A, NINJ1, NPM1, NR3C1, NUMA1, NXF1, ODC1, OGGI, OLIG2, OPRD1, p14ARF, P55CDC, PABPC1, PAX5, PAX6, PAX8, PBX1, PBX3, PCA1, PCD, PCNA, PDCD1, PDGFA, PDGFRB, PDHA1, PGF, PGRMC1, PICALM, PLA2G6, PLAU, PLK1, PLP, PLS3, PLZF, PML, PMM1, POLR2C, POU2F2, PPP1CC, PRAME, PRKCI, PRKCQ, PRKDC, PRL, PRTN3, PSMA5, PSMB4, PSMC5, PSMD7, PTEN, PTGS1, PTHLH, PTK2, PTK2B, PTN, PTPRCCD, PYGB, RAD51, RAF1, RAG1, RARA, RARB, RB1, RBBP4, RBBP6, RBBP8, RBP4, RET, RGS1, RGS1, RIS1, RORA, RPL17, RPL23A, RPL24, RPL36A, RPL37A, RPL41, RPS3, RPS5, RPS9, RUNX1, RXRA, S100A2, S100A8, SDC1, SDHD, SELE, SELL, SEPW1, SERPINA9, SERPINB5, SERPNINA9, SFTPB, SIAT4A, SLC7A5, SNRPB, SOSTDC1, SP1, SPI1, SPN, SPRR1A, SREBF1, SSBP1, STAT1, STAT3, STAT5B, SUMO1, TACSTD2, TAGLN2, TAL1, TBP, TCEB1, TCF1, TCF3, TCF7, TCL1A, TCRbeta, TEGT, TERF1, TERT, TFCP2, TFRC, THBS1, THPO, TIA-2, TIAM1, TK1, TLX1, TMEM4, TNF, TNFRSF10C, TNFRSF1A, TNFRSF25, TNFRSFS, TNFRSF6, TNFRSF8, TNFSF10, TNFSF5, TNFSF6, TOP2A, TOPORS, TP73, TRA@, TRADD, TRAF3, TRAP1,TRIB2, TXNRD1, UBE2C, UHRF1, UVRAG, VCAM1, VEGF, VPREB1, WBSCR20C, WNT16, WT1, XBP1, XPO6, XRCC3, XRCC5, ZAP70, ZFPL1, ZNF42, ZNFNIA1, ZYX, 18S rRNA, 28S rRNA, y cuyo nivel de expresión se determina mediante la evaluación de la concentración de su correspondiente mRNA mediante el uso de al menos una sonda que posee una secuencia complementaria a un fragmento de una hebra de dicho gen, sonda que se selecciona del grupo de oligonucleótidos compuesto por:
SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8, SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, SG16, SG17, SG18, SG19, SG20, SG21, SG22, SG23, SG24, SG25, SG26, SG27, SG28, SG29, SG30, SG31, SG32, SG33, SG34, SG35, SG36, SG37, SG38, SG39, SG40, SG41, SG42, SG43, SG44, SG45, SG46, SG47, SG48, SG49, SG50, SG51, SG52, SG53, SG54, SG55, SG56, SG57, SG58, SG59, SG60, SG61, SG62, SG63, SG64, SG65, SG66, SG67, SG68, SG69, SG70, SG71, SG72, SG73, SG74, SG75, SG76, SG77, SG78, SG79, SG80, SG81, SG82, SG83, SG84, SG85, SG86, SG87, SG88, SG89, SG90, SG91, SG92, SG93, SG94, SG95, SG96, SG97, SG98, SG99, SG100, SG101, SG102, SG103, SG104, SG105, SG106, SG107, SG108, SG109, SG110, SG111, SG112, SG113, SG114, SG115, SG116, SG117, SG118, SG119, SG120, SG121, SG122, SG123, SG124, SG125, SG126, SG127, SG128, SG129, SG130, SG131, SG132, SG133, SG134, SG135, SG136, SG137, SG138, SG139, SG140, SG141, SG142, SG143, SG144, SG145, SG146, SG147, SG148, SG149, SG150, SG151, SG152, SG153, SG154, SG155, SG156, SG157, SG158, SG159, SG160, SG161, SG162, SG163, SG164, SG165, SG166, SG167, SG168, SG169, SG170, SG171, SG172, SG173, SG174, SG175, SG176, SG177, SG178, SG179, SG180, SG181, SG182, SG183, SG184, SG185, SG186, SG187, SG188, SG189, SG190, SG191, SG192, SG193, SG194, SG195, SG196, SG197, SG198, SG199, SG200, SG201, SG202, SG203, SG204, SG205, SG206, SG207, SG208, SG209, SG210, SG211, SG212, SG213, SG214, SG215, SG216, SG217, SG218, SG219, SG220, SG221, SG222, SG223, SG224, SG225, SG226, SG227, SG228, SG229, SG230, SG231, SG232, SG233, SG234, SG235, SG236, SG237, SG238, SG239, SG240, SG241, SG242, SG243, SG244, SG245, SG246, SG247, SG248, SG249, SG250, SG251, SG252, SG253, SG254, SG255, SG256, SG257, SG258, SG259, SG260, SG261, SG262, SG263, SG264, SG265, SG266, SG267, SG268, SG269, SG270, SG271, SG272, SG273, SG274, SG275, SG276, SG277, SG278, SG279, SG280, SG281, SG282, SG283, SG284, SG285, SG286, SG287, SG288, SG289, SG290, SG291, SG292, SG293, SG294, SG295, SG296, SG297, SG298, SG299, SG300, SG301, SG302, SG303, SG304, SG305, SG306, SG307, SG308, SG309, SG310, SG311, SG312, SG313, SG314, SG315, SG316, SG317, SG318, SG319, SG320, SG321, SG322, SG323, SG324, SG325, SG326, SG327, SG328, SG329, SG330, SG331, SG332, SG333, SG334, SG335, SG336, SG337, SG338, SG339, SG340, SG341, SG342, SG343, SG344, SG345, SG346, SG347, SG348, SG349, SG350, SG351, SG352, SG353, SG354, SG355, SG356, SG357, SG358, SG359, SG360, SG361, SG362, SG363, SG364, SG365, SG366, SG367, SG368, SG369, SG370, SG371, SG372, SG373, SG374, SG375, SG376, SG377, SG378, SG379, SG380, SG381, SG382, SG383, SG384, SG385, SG386, SG387, SG388, SG389, SG390, SG391, SG392, SG393, SG394, SG395, SG396, SG397, SG398, SG399, SG400, SG401, SG402, SG403, SG404, SG405, SG406, SG407, SG408, SG409, SG410, SG411, SG412, SG413, SG414, SG415, SG416, SG417, SG418, SG419, SG420, SG421, SG422, SG423, SG424, SG425, SG426, SG427, SG428, SG429, SG430, SG431, SG432, SG433, SG434, SG435, SG436, SG437, SG438, SG439, SG440, SG441, SG442, SG443, SG444, SG445, SG446, SG447, SG448, SG449, SG450, SG451, SG452, SG453, SG454, SG455, SG456, SG457, SG458, SG459, SG460, SG461, SG462, SG465, SG468, SG469, SG470, SG471, SG472, SG473, SG474, SG475, SG476, SG477, SG478, SG479, SG480, SG481, SG482, SG483, SG484, SG485, SG486, SG487, SG488, SG489, SG490, SG491, SG492, SG493, SG494, SG495, SG496, SG497, SG498, SG499, SG500, SG501, SG502, SG503, SG504, SG505, SG506, SG507, SG508, SG509, SG510, SG511, SG512, SG513, SG514, SG515, SG516, SG517, SG518, SG519, SG520, SG521, SG522, SG523, SG524, SG525, SG526, SG527, SG528, SG529, SG530, SG531, SG532, SG533, SG534, SG535, SG536, SG537, SG538, SG539, SG540, SG541, SG542, SG543, SG544, SG545, SG546, SG547, SG548, SG549, SG550, SG551, SG552, SG553, SG554, SG555, SG556, SG557, SG558, SG559, SG560, SG561, SG562, SG563.
Los genes que forman parte del grupo anteriormente mencionado son genes humanos. Por ello, siempre que se utilicen en lo sucesivo las palabras "sujeto" o "individuo" harán referencia a un ser humano.
Un caso particular de este método es aquel que comprende una etapa previa adicional de identificación de genes significativos para la clasificación de la muestra biológica analizada como asociada o no asociada a un tipo concreto de neoplasia originada a partir de células hematopoyéticas, clasificación en la que se incluye no sólo el diagnóstico de la existencia de dicha neoplasia en el individuo del cual se ha extraído la muestra, sino que puede consistir también, de forma adicional o alternativa, en la discriminación entre subtipos específicos de dicha neoplasia que se corresponden con formas futuras de evolución de dicha neoplasia diferentes constituyendo así la clasificación en uno u otro subtipo un pronóstico de la evolución de la neoplasia considerada en el futuro. En este caso particular del método de la invención que comprende una etapa previa de identificación de genes significativos para realizar la clasificación deseada, dicha etapa previa comprende las subetapas de:
a) decidir las posibles categorías en las que puede clasificarse la muestra;
b) obtener muestras biológicas de individuos que se han adscrito previamente por un método diferente al reivindicado a alguna de las posibles categorías de clasificación, de manera que se tengan muestras de cada una de las posibles categorías;
c) obtener el mRNA total de cada una de las muestras;
d) obtener el correspondiente cRNA total, marcado mediante un método que permita su posterior detección, de al menos una alícuota de cada una de las muestras de mRNA, alícuota a la que se le añade antes de la obtención del cRNA al menos una secuencia de nucleótidos poliadenilada de baja homología con genes humanos para que actúe como control positivo interno del proceso;
e) añadir a cada una de las alícuotas de cRNA que se vaya a utilizar en la etapa f) al menos un oligonucleótido de baja homología con genes humanos distinto de y no complementario a cualquier posible secuencia de nucleótidos que se haya añadido en la etapa d), para que actúe como control positivo de hibridación;
f) hibridar, en condiciones estrictas, al menos una alícuota de cRNA total de cada una de las muestras con al menos un microarray que comprende al menos dos copias de cada uno de los oligonucleótidos del grupo compuesto por:
SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8, SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, SG16, SG17, SG18, SG19, SG20, SG21, SG22, SG23, SG24, SG25, SG26, SG27, SG28, SG29, SG30, SG31, SG32, SG33, SG34, SG35, SG36, SG37, SG38, SG39, SG40, SG41, SG42, SG43, SG44, SG45, SG46, SG47, SG48, SG49, SG50, SG51, SG52, SG53, SG54, SG55, SG56, SG57, SG58, SG59, SG60, SG61, SG62, SG63, SG64, SG65, SG66, SG67, SG68, SG69, SG70, SG71, SG72, SG73, SG74, SG75, SG76, SG77, SG78, SG79, SG80, SG81, SG82, SG83, SG84, SG85, SG86, SG87, SG88, SG89, SG90, SG91, SG92, SG93, SG94, SG95, SG96, SG97, SG98, SG99, SG100, SG101, SG102, SG103, SG104, SG105, SG106, SG107, SG108, SG109, SG110, SG111, SG112, SG113, SG114, SG115, SG116, SG117, SG118, SG119, SG120, SG121, SG122, SG123, SG124, SG125, SG126, SG127, SG128, SG129, SG130, SG131, SG132, SG133, SG134, SG135, SG136, SG137, SG138, SG139, SG140, SG141, SG142, SG143, SG144, SG145, SG146, SG147, SG148, SG149, SG150, SG151, SG152, SG153, SG154, SG155, SG156, SG157, SG158, SG159, SG160, SG161, SG162, SG163, SG164, SG165, SG166, SG167, SG168, SG169, SG170, SG171, SG172, SG173, SG174, SG175, SG176, SG177, SG178, SG179, SG180, SG181, SG182, SG183, SG184, SG185, SG186, SG187, SG188, SG189, SG190, SG191, SG192, SG193, SG194, SG195, SG196, SG197, SG198, SG199, SG200, SG201, SG202, SG203, SG204, SG205, SG206, SG207, SG208, SG209, SG210, SG211, SG212, SG213, SG214, SG215, SG216, SG217, SG218, SG219, SG220, SG221, SG222, SG223, SG224, SG225, SG226, SG227, SG228, SG229, SG230, SG231, SG232, SG233, SG234, SG235, SG236, SG237, SG238, SG239, SG240, SG241, SG242, SG243, SG244, SG245, SG246, SG247, SG248, SG249, SG250, SG251, SG252, SG253, SG254, SG255, SG256, SG257, SG258, SG259, SG260, SG261, SG262, SG263, SG264, SG265, SG266, SG267, SG268, SG269, SG270, SG271, SG272, SG273, SG274, SG275, SG276, SG277, SG278, SG279, SG280, SG281, SG282, SG283, SG284, SG285, SG286, SG287, SG288, SG289, SG290, SG291, SG292, SG293, SG294, SG295, SG296, SG297, SG298, SG299, SG300, SG301, SG302, SG303, SG304, SG305, SG306, SG307, SG308, SG309, SG310, SG311, SG312, SG313, SG314, SG315, SG316, SG317, SG318, SG319, SG320, SG321, SG322, SG323, SG324, SG325, SG326, SG327, SG328, SG329, SG330, SG331, SG332, SG333, SG334, SG335, SG336, SG337, SG338, SG339, SG340, SG341, SG342, SG343, SG344, SG345, SG346, SG347, SG348, SG349, SG350, SG351, SG352, SG353, SG354, SG355, SG356, SG357, SG358, SG359, SG360, SG361, SG362, SG363, SG364, SG365, SG366, SG367, SG368, SG369, SG370, SG371, SG372, SG373, SG374, SG375, SG376, SG377, SG378, SG379, SG380, SG381, SG382, SG383, SG384, SG385, SG386, SG387, SG388, SG389, SG390, SG391, SG392, SG393, SG394, SG395, SG396, SG397, SG398, SG399, SG400, SG401, SG402, SG403, SG404, SG405, SG406, SG407, SG408, SG409, SG410, SG411, SG412, SG413, SG414, SG415, SG416, SG417, SG418, SG419, SG420, SG421, SG422, SG423, SG424, SG425, SG426, SG427, SG428, SG429, SG430, SG431, SG432, SG433, SG434, SG435, SG436, SG437, SG438, SG439, SG440, SG441, SG442, SG443, SG444, SG445, SG446, SG447, SG448, SG449, SG450, SG451, SG452, SG453, SG454, SG455, SG456, SG457, SG458, SG459, SG460, SG461, SG462, SG465, SG468, SG469, SG470, SG471, SG472, SG473, SG474, SG475, SG476, SG477, SG478, SG479, SG480, SG481, SG482, SG483, SG484, SG485, SG486, SG487, SG488, SG489, SG490, SG491, SG492, SG493, SG494, SG495, SG496, SG497, SG498, SG499, SG500, SG501, SG502, SG503, SG504, SG505, SG506, SG507, SG508, SG509, SG510, SG511, SG512, SG513, SG514, SG515, SG516, SG517, SG518, SG519, SG520, SG521, SG522, SG523, SG524, SG525, SG526, SG527, SG528, SG529, SG530, SG531, SG532, SG533, SG534, SG535, SG536, SG537, SG538, SG539, SG540, SG541, SG542, SG543, SG544, SG545, SG546, SG547, SG548, SG549, SG550, SG551, SG552, SG553, SG554, SG555, SG556, SG557, SG558, SG559, SG560, SG561, SG562, SG563,
microarray que comprende adicionalmente:
a.
al menos dos puntos que correspondan a sendas alícuotas del disolvente en el que se encontraban los oligonucleótidos en el momento de su depósito sobre la superficie del microarray, para que sirvan como blanco,
b.
al menos dos copias de al menos un oligonucleótido por cada una de las secuencias poliadeniladas añadidas en la etapa d), oligonucleótido cuya secuencia se corresponderá con un fragmento, distinto de la zona de poliadenilación, de la secuencia de nucleótidos poliadenilada cuya evolución en el proceso ha de controlar;
c.
por cada uno de los oligonucleótidos añadidos en la etapa e), al menos dos copias de un oligonucleótido complementario al mismo;
d.
al menos dos copias de cada miembro de al menos una pareja de oligonucleótidos en la que la secuencia de uno de los miembros corresponde a una secuencia de la zona 5' y la secuencia del otro corresponde a una secuencia de la zona 3' del mRNA de un gen que se exprese de forma constitutiva en cualquier célula de origen hematopoyético;
e.
al menos dos copias de al menos un oligonucleótido de baja homología con genes humanos distinto de cualquiera de los oligonucleótidos definidos en el apartado b. y distinto de cualquiera de los oligonucleótidos sintéticos añadidos de forma opcional en la etapa e);
g) detectar y cuantificar la señal de cRNA hibridado con cada una de las copias de cada uno de los oligonucleótidos presentes en el microarray, así como la señal correspondiente a los puntos del disolvente;
h) calcular el nivel medio de intensidad de hibridación de cada uno de los oligonucleótidos del microarray calculando la media de las intensidades de las copias de cada uno de los oligonucelótidos;
i) dar la hibridación por válida si se cumplen las siguientes condiciones:
a.
la relación entre la intensidad media y el fondo medio de todos los oligonucleótidos del microarray es mayor que 10;
b.
el valor del coeficiente de variación medio de todas las réplicas de oligonucleótidos debe ser inferior a 0,3;
c.
el valor medio de control negativo debe ser inferior a 2,5 veces el valor medio de los puntos correspondientes al disolvente;
d.
existe señal tanto en los controles de hibridación como en los controles positivos internos utilizados como control del proceso;
j) normalizar los datos;
k) eliminar los oligonucleótidos con valores de intensidad media menos ruido de fondo medio inferiores a aproximadamente 2 veces el valor medio obtenido con los puntos correspondientes al disolvente, así como los oligonucleótidos con un rango intercuartílico de intensidad normalizada a lo largo de las muestras menor que 0,3;
l) realizar el análisis estadístico para encontrar los oligonucleótidos estadísticamente significativos para diferenciar entre las distintas categorías y poder realizar la clasificación de una muestra que no se haya adscrito previamente a ninguna categoría, eligiendo dichos oligonucleótidos entre aquellos que no hayan sido eliminados en los pasos anteriores, hasta obtener los "n" oligonucleótidos que o bien presenten un valor de p inferior a un límite que se elige del intervalo abierto de 0 a 0,05, utilizando para ello preferiblemente un método con capacidad para reducir los falsos positivos, o bien sean los que mejor definan a las categorías establecidas;
m) comprobar que el agrupamiento de las muestras según las diferencias en las intensidades entre las distintas muestras detectadas para los oligonucleótidos estadísticamente significativos da lugar a que las muestras queden clasificadas en las mismas categorías a las que habían sido adscritas previamente por un método diferente.
Se prefiere que el valor medio calculo en el apartado h) sea una media acotada, para lo cual es preferible que el microarray comprende al menos cuatro copias de cada uno de los oligonucleótidos presentes en O.
La normalización puede realizarse con distintos métodos. Se tiene preferencia por la utilización de funciones contenidas en paquetes de acceso libre a través de Internet diseñados para la manipulación, cálculo y representación gráfica de datos, como pueden ser los paquetes diseñados para el lenguaje de programación R, disponibles para descargar desde CRAN (http://cran.r-project.orq/) o Bioconductor (http://www.bioconductor.org). Se prefiere especialmente el método "variance stabilization normalization" disponible en el paquete "vsn" de R.
La identificación de los oligonucleótidos estadísticamente significativos para diferenciar entre las distintas categorías puede realizarse por distintos métodos, teniéndose preferencia por aquellos en los que se determina un valor p que determina el umbral de probabilidad por debajo del cual todos los genes cuya diferencia de expresión tenga un valor menor a p serían considerados significativos y, entre estos, los que tienen capacidad para efectuar correcciones sobre el valor de p_{i} como pueden ser, entre otros, el método de Bonferroni o el test de Welch. El valor de p se elegirá del intervalo abierto de 0 a 0,05, prefiriéndose, cuando sea posible, valores de p próximos a 0,001 y con corrección, pudiendo aumentarse dicho valor como máximo hasta 0,05 (valor que no está incluido entre los posibles) hasta que se encuentren oligonucleótidos estadísticamente significativos para diferenciar entre las categorías entre las que se desea clasificar las muestras. Una posibilidad para realizar estos cálculos es, de nuevo, la utilización de funciones contenidas en paquetes de acceso libre a través de Internet diseñados para la manipulación, cálculo y representación gráfica de datos. En concreto, para la identificación de los oligonucleótidos estadísticamente significativos puede utilizarse la función mt.maxT del paquete multtest de R.
Otra posibilidad para la identificación de oligonuclétidos estadísticamente significativos para poder diferenciar entre las categorías de muestras establecidas es la utilización del método de "nearest shrunken centroids", una variación del método de "nearest centroids" (Tibshirani et al., 2002), que identifica un grupo de genes que mejor caracteriza a una clase predefinida y utiliza este grupo de genes para predecir la clase a la que pertenecen nuevas muestras. Para ello, puede recurrirse de nuevo a funciones contenidas en paquetes de libre acceso en Internet, como puede ser el paquete "pam^{a}" de R, en el que pueden encontrarse funciones para efectuar el llamado "Prediction Analysis for Microarrays (PAM)", que hace uso del método de "nearest shrunken centroids".
Una vez identificados los genes estadísticamente significativos para distinguir entre categorías de muestras establecidas a partir de los oligonucleótidos correspondientes, pueden utilizarse para clasificar nuevas muestras por similitud entre el perfil de expresión de esos genes en la muestra analizada y el correspondiente a cada alguna de las categorías de clasificación. Alternativamente, cuando las posibles categorías de clasificación sean sólo 2 (que será lo normal cuando se quiera diagnosticar la presencia o ausencia de un determinado tipo de leucemia en un individuo), puede obtenerse una función matemática de clasificación de muestras que determine el valor de la probabilidad "p_{i}" de que una muestra "i" pertenezca a una o a otra categoría. Para ello, se elige un subconjunto de las muestras que han sido adscritas previamente a cada una de las posibles categorías mediante un método distinto al de la invención y se asocia arbitrariamente el valor 0 a la probabilidad correspondiente a cada una de las muestras de una de las categorías "a" (habitualmente, la categoría de "no asociado a la leucemia que se quiere diagnosticar") de pertenecer a la otra posible categoría, mientras que cada una de las muestras del subconjunto perteneciente a la otra posible categoría "b" (habitualmente, la categoría de "asociado a la leucemia que se quiere diagnosticar") recibe arbitrariamente el valor "1" para su probabilidad de pertenecer a su propia categoría. Con ello, se utiliza regresión logística para calcular, con ayuda de los valores de probabilidad asignados a cada una de las muestras y los valores de intensidad media acotada normalizada obtenidos para cada una de las muestras con cada uno de los "n" oligonucleótidos que haya sido identificado como oligonucleótido estadísticamente significativo en la etapa anterior, coeficientes para cada uno de dichos oligonucleótidos que permitan obtener una función de probabilidad p_{i} de que una muestra "i" pertenezca a la categoría "b", función que será del tipo
p_{i} = 1/(1+e^{-xi})
y que resulta de la transformación algebraica de la expresión que iguala el logaritmo neperiano del cociente entre la probabilidad de que un suceso ocurra y la probabilidad de que no ocurra a una función x_{i} que incluye como variables cada uno de los factores que pueden influir en el suceso, es decir
1
\vskip1.000000\baselineskip
función x_{i} que, en el presente caso, dependerá de los valores de intensidad obtenidos para cada uno de los oligonucleótidos estadísticamente significativos y que responde a una expresión del tipo:
2
donde
coef_olig_{m}
representa el coeficiente calculado para un oligonucleótido concreto "m"
Imn_{i}_olig_{m}
representa el valor medio de intensidad normalizada obtenido en la hibridación de la muestra i calculado para el oligonucleótido "m"
"m" varía desde 1 hasta "n"
n es el número total de oligonucléotidos considerados significativos.
La función p_{i} obtenida tras calcular mediante regresión logística el coeficiente correspondiente a cada oligonucleótido permite clasificar una muestra "i" como perteneciente a una u otra categoría, considerándose que los valores de p_{i} superiores a 0,5 (y que serán menores o iguales a 0) indican que la muestra pertenece a la categoría "b", mientras que los valores de p_{i} inferiores a 0,5 indican que la muestra pertenece a la categoría "a". Dicha función p_{i} se considerará válida si, al ser aplicada a las muestras a partir de las cuales se ha deducido, es capaz de clasificarlas correctamente y, además, al ser aplicada al subgrupo de muestras que no habían sido tenidas en cuenta para deducir la función pero cuya categoría se conoce por haber sido previamente asignada mediante un método diferente al de la invención, es capaz también de clasificarlas correctamente.
Alternativamente, cuando la identificación de los genes estadísticamente significativos se haya realizado utilizando el método de "Prediction Analysis for Microarrays", el clasificador puede obtenerse con las correspondientes funciones del paquete "pamr^{a}" de R, que parte también de la asignación del valor de probabilidad 0 a un subgrupo de miembros de una de las categorías y el valor de probabilidad 1 a un subgrupo de miembros de la otra categoría. De nuevo, el cálculo de coeficientes para oligonucleótidos estadísticamente significativos permite el cálculo de valores de probabilidad de pertenencia a una u otra categoría, considerándose igualmente que los valores superiores a 0,5 indican la pertenencia a la categoría a cuyos miembros se les asignó arbitrariamente el valor 1 y los valores inferiores a 0,5 indican la pertenencia a la otra categoría.
Un caso particular del método de la invención es aquel en el que se desea clasificar muestras como asociadas o no a algún tipo de leucemia. En ese caso, se prefieren las muestras de sangre, especialmente las de sangre periférica, como muestras biológicas para llevar a cabo in vitro el método de la invención.
Una vez identificados los genes estadísticamente significativos para asociar una muestra a un determinado tipo de neoplasia originada a partir de células hematopoyéticas, el método de la invención puede utilizarse para clasificar muestras según el nivel de expresión de dichos genes en dichas muestras. La neoplasia puede ser, por ejemplo, un tipo concreto de leucemia. Un caso particular de esta realización del método de la invención lo constituye la asociación de una muestra a la leucemia linfática crónica, permitiendo de esta manera el diagnóstico de esta enfermedad mediante el método de la invención. Para ello, se consideran como genes significativos cuyo nivel de expresión se analiza al aplicar el método de la invención al menos los del grupo de CD79A, FAIM3, HLA-DRA, HLA-DRB3, HLA-DQA1 y el análisis se realiza en muestras de sangre. El método puede aplicarse incluyendo adicionalmente el análisis del nivel de expresión de al menos los genes IRF8 y COL3A1. Preferiblemente, el análisis del nivel de expresión de estos genes se realiza evaluando el nivel de sus correspondientes mRNA por hibridación de su correspondiente cRNA con los oligonucleótidos SG117, SG428, SG459, SG507, SG508, SG461 y SG493, los cuales se prefiere que estén asociados a un soporte sólido formando parte de un microarray. Cuando la evaluación del cRNA hibridado con cada uno de esos oligonucleótidos se realiza gracias al marcaje previo del cRNA con biotina, la tinción del microarray hibridado con estreptavidina conjugada con un fluróforo y la detección de la señal emitida por dicho fluoróforo, se prefiere que el fluoróforo sea Cy3, lo que permite el diagnóstico de la presencia de LLC en el sujeto del que se ha extraído la muestra mediante la clasificación de la muestra "i" analizada como asociada a LLC a partir del cálculo de la probabilidad de que dicha muestra esté asociada a LLC a partir de la fórmula p_{i} = 1/(1+e^{-xi}), en la que x_{i} se calcula mediante la
fórmula
x_{i} =
-719,241486 + (2,44756372 * Imn_{i}_CD79A) + (7,38657611 * Imn_{i}_FAIM3) + (23,1465464 * Imn_{i}_HLA-DRA) + (43,6287742 * Imn_{i}_IRF8) - (19,3978182 * Imn_{i}_COL3A1) - (2,80282646 * Imn_{i}_HLA-DRB3) + (49,5345672 *Imn_{i}_HLA-DQA1)
\quad
fórmula en la que cada uno de los valores denominados mediante la abreviatura "Imn_{i}" seguida de la abreviatura de un gen hace referencia al valor medio de intensidad normalizado obtenido tras detectar la señal de hibridación correspondiente al oligonucleótido que se está utilizando como sonda para evaluar la expresión de dicho gen
y que permite clasificar al sujeto como sujeto que no padece LLC si el valor de p_{i} es menor de 0,5 y como sujeto que padece LLC si el valor de p_{i} es mayor de 0,5.
Alternativamente, pueden considerarse genes significativos cuyo nivel de expresión se analiza al aplicar el método de la invención para el diagnóstico de la LLC al menos los del grupo de CD79A, FAIM3, HLA-DRA, HLA-DRB3, HLA-DQA1, incluyendo adicionalmente el análisis del nivel de expresión de al menos el gen CDW52. Preferiblemente, el análisis del nivel de expresión de estos genes se realiza evaluando el nivel de sus correspondientes mRNA por hibridación de su correspondiente cRNA con los oligonucleótidos SG117, SG428, SG459, SG507, SG508 y SG237, los cuales se prefiere que estén asociados a un soporte sólido formando parte de un microarray.
Otro caso particular de la aplicación del método de la invención para clasificar muestras como asociadas a un tipo concreto de leucemia según el nivel de expresión en dichas muestras de genes estadisticamente significativos lo constituye la clasificación de una muestra como asociada a un subtipo concreto de leucemia linfática crónica, la LLC "estable" o la LLC "progresiva", lo que permite que el método de la invención sirva para pronosticar la futura evolución de sujetos a los que se les ha diagnosticado LLC. Cuando las muestras analizadas son de sangre periférica, los genes considerados estadísticamente significativos para realizar la clasificación de las muestras son al menos los genes PSMB4, FCER2 y POU2F2, pudiendo analizarse adicionalmente el nivel de expresión de al menos un gen seleccionado el grupo compuesto por ODC1, CD79A, CD2, CD3E, CD5, MS4A1, EIF4E, FHIT, NR3C1, LCP1, MAPK10, ABCC5, XRCC3, CML66, PLZF, RBP4 o la totalidad de ellos.
Un aspecto adicional de la invención lo constituye el uso de dispositivos para evaluar el nivel de expresión de al menos uno de los genes del grupo compuesto por PSMB4, FCER2, POU2F2, ODC1, CD79A, CD2, CD3E, CDS, MS4A1, EIF4E, FHIT, NR3C1, LCP1, MAPK10, ABCC5, XRCC3, CML66, PLZF, RBP4, CD79A, FAIM3, HLA-DRA, HLA-DRB3, HLA-DQA1, IRF8 y COL3A1 con el fin de diagnosticar la presencia de LLC en un individuo y/o pronosticar su evolución. Un caso particular de este aspecto de la invención es el uso de dispositivos de evaluación del nivel de expresión de al menos un gen del grupo compuesto por CD79A, FAIM3, HLA-DRA, HLA-DRB3, HLA-DQA1, IRF8 y COL3A1 para el diagnóstico de la presencia de LLC en un individuo, en el que se prefiere que el dispositivo evalúe al menos el nivel de expresión de los genes CD79A, FAIM3, HLA-DRA, HLA-DRB3, HLA-DQA1, pudiendo evaluar el dispositivo, adicionalmente, el nivel de expresión de al menos los genes IRF8 y COL3A1 o bien de al menos el gen CDW52. Otro caso particular de este aspecto de la invención es el uso de dispositivos de evaluación del nivel de expresión de al menos un gen del grupo compuesto por PSMB4, FCER2, POU2F2, ODC1, CD79A, CD2, CD3E, CDS, MS4A1, EIF4E, FHIT, NR3C1, LCP1, MAPK10, ABCC5, XRCC3, CML66, PLZF, RBP4, CD79A, FAIM3, HLA-DRA, HLA-DRB3, HLA-DQA1, IRF8 y COL3A1 para pronosticar la evolución futura de la LLC en un individuo.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el agrupamiento de muestras de células U937 frente a células Jurkat en función de diferencias en la expresión de genes entre las muestras. La parte A corresponde al agrupamiento no supervisado; la parte B corresponde al agrupamiento supervisado.
La Figura 2 muestra el agrupamiento de muestras de sujetos sanos frente a células U937 y células Jurkat en función de diferencias en la expresión de genes entre las muestras. La parte A corresponde al agrupamiento no supervisado; la parte B corresponde al agrupamiento supervisado.
La Figura 3 muestra el agrupamiento de muestras de pacientes con leucemia linfática crónica frente a células U937 y células Jurkat en función de diferencias en la expresión de genes entre las muestras. La parte A corresponde al agrupamiento no supervisado; la parte B corresponde al agrupamiento supervisado.
La Figura 4 muestra el agrupamiento de muestras de pacientes con leucemia linfática crónica "estable" frente a muestras de pacientes con leucemia linfática crónica "progresiva" en función diferencias en la expresión de genes. La parte A corresponde al agrupamiento en función de los genes identificados como significativos tras normalización con "vsn" y utilización de la función mt.maxT de R; la parte B corresponde al agrupamiento en función de los genes identificados como significativos tras normalización por cuantiles robustos y utilización de la función mt.maxT de R.
La Figura 5 muestra la distribución de los datos de expresión obtenidos mediante RT-PCR (gráficos de la parte izquierda) y a partir de las valores de intensidad obtenidos del microarray (gráficos de la parte derecha) para los genes PSMB4 (parte A: gráficos superiores), CD23A (parte B: gráficos intermedios) y POU2F2 (parte C: gráficos inferiores) en muestras de pacientes con leucemia linfática crónica "estable" (barras marcadas con "E") y en muestras de pacientes con leucemia linfática crónica "progresiva" (barras marcadas con "P").
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Descripción detallada de la invención: Diseño del dispositivo "microarray"
Genes incluidos en el "microarray"
Se realizó una revisión de la literatura científica y se seleccionaron genes por su especial implicación en la biología de células sanguíneas o en la patología de las distintas neoplasias. Los genes seleccionados pueden incluirse dentro de estos 4 grandes grupos:
a) Con papel importante en la biología de las células hematopoyéticas:
- Genes cuya proteína se expresa o reprime en las diferentes etapas por las que atraviesan estas células en su diferenciación a formas maduras.
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- Genes cuya proteína se expresa de forma específica en función del linaje al que pertenece la célula.
- Genes que codifican moléculas de adhesión.
b) Implicados en distintos tipos de neoplasias hematológicas:
- Genes cuya expresión (a nivel de mRNA o de proteína) se ve alterada en distintos tipos de neoplasias, o asociados con resistencia a quimioterapia.
c) Relacionados con cáncer:
- Genes que codifican proteínas asociadas con proliferación, metástasis o genes cuya expresión se encuentra aumentada en gran número de tumores.
d) Descritos en publicaciones relacionadas con neoplasias:
- Genes que sin tener una especial relación con neoplasias hematológicas ni con biología de células sanguíneas, han aparecido en la literatura científica como estadísticamente asociados a un tipo de neoplasia.
Las características de los genes pueden consultarse, por ejemplo, en: www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank, seleccionando la opción "Gene" en el desplegable que aparece e introduciendo el correspondiente número de identificación (GenID) en el GenBank. Los genes cuya expresión puede analizarse con el microarray, su correspondiente número de identificación en el GenBank, así como los oligonucleótidos presentes en el microarray para ser utilizados como sondas para analizar la expresión de dichos genes aparecen posteriormente en la Tabla 1.
Sondas de oligonucleótidos que representan a cada gen
Para cada uno de los 534 genes relacionados con neoplasias hematológicas, así como para los genes correspondientes a la \beta-actina, gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, 18S rRNA y 28S rRNA, se buscó en GenBank (www.ncbi.hlm.nih.gov/Genbankn la secuencia del mRNA. A partir de la secuencia de GenBank se diseñó un oligonucleótido (sonda) específico para cada uno de los genes seleccionados. En algunos genes se diseñaron varios oligonucleótidos situados en las zonas 5' y 3' del gen, con objeto de analizar la integridad de los mRNA.
Para asegurar especificidad en el diseño de las sondas se tuvieron en cuenta los siguientes criterios:
-
Longitud de la sonda para garantizar que todas las sondas van a tener un comportamiento parecido,
-
Contenido en GC de la sonda entre el 40 y el 60% Esta característica también se tuvo en cuenta para asegurar que todas las sondas van a tener un comportamiento parecido.
-
Localización en el gen. Se seleccionaron sondas localizadas a menos de 3000 nucleótidos del extremo 3' (poli(A)) de la secuencia de mRNA seleccionada.
-
Sentido de la sonda. Se eligió hebra con sentido "sense", es decir, las secuencias de los oligonucleótidos coinciden con secuencias de fragmentos de los correspondientes mRNA, en lugar de ser secuencias complementarias a dichos fragmentos. Esta decisión implica que el material genético marcado tiene que ser antisentido, "antisense" (complementario a "sense").
-
Especificidad de la sonda. Para evitar que haya hibridación inespecífica se seleccionaron sondas que tenían un porcentaje de homología, calculado mediante la herramienta BLAST (disponible en la página web http://www.ncbi.nlm.nih.gov/), inferior a 70%.
Los datos sobre los oligonucleótidos utilizados como sondas, el número de identificación de su correspondiente secuencia en el listado adjunto, así como datos (número de identificación en GenBank, abreviatura usual y nombre) de los genes para la detección de cuya expresión han sido diseñados dichos oligonucleótidos se muestran a continuación en la Tabla 1.
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TABLA 1 Oligonucleótidos utilizados como sondas para detectar la expresión de genes humanos
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De entre estos genes, cuatro de ellos (ACTB, GAPD, 18S rRNA y 28S rRNA), no tienen una relación especial con neoplasias y se incluyeron inicialmente en el microarray porque, durante mucho tiempo, se creyó que su expresión se mantenía constante y se utilizaban a la hora de normalizar los datos de microarrays: son el tipo de genes a los que se alude al hablar de genes "constitutivos" en otros puntos de la memoria. En la actualidad, no se cree que existan gen cuya expresión se mantiene constante en cualquier circunstancia, por lo que en el presente estudio los genes ACTB, GAPD, 18S rRNA y 28S rRNA han recibido el mismo tratamiento que el resto de los genes del microarray, salvo por el hecho de que los dos primeros han sido utilizados como controles de integridad, como se describe más
adelante.
En la Tabla 1 puede observarse que hay genes que están representados por más de un oligonucleótido. Esto es así porque la existencia de dos o más sondas por gen puede utilizarse para medir la integridad del cRNA sintetizado. Los genes para los cuales se diseñó más de un oligonucleótido para actuar como sonda, cada una de las cuales hibrida con una secuencia distinta, se indican a continuación en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Genes representados por más de un oligonucleótido como sonda
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Establecimiento de sondas control
Para disminuir la variabilidad se incluyeron un gran número de controles en cada "microarray". Estos controles suponen una medida objetiva sobre la calidad del proceso y por lo tanto, de la calidad de los datos obtenidos. Son de varios tipos y procedencias:
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a) Sondas utilizadas como controles de integridad
Estas sondas fueron 2 parejas de oligonucleótidos complementarios a los extremos 5' y 3' de los genes \beta-actina (sondas código SG463 y SG464) y gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (sondas código SG466 y SG467). La relación entre las intensidades de la sonda localizada en el extremo 3'y 5' permite comprobar la calidad del RNA de partida y el funcionamiento de la reacción de marcaje. Los detalles sobre estos oligonucleótidos aparecen en la
Tabla 3.
TABLA 3 Oligonucleótidos utilizados como controles de integridad
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b) Sondas utilizadas como controles negativos
Estas sondas están formadas la gran mayoría por un grupo de oligonucleótidos de 50 nucleótidos (50-meros) que no son complementarias a ninguna secuencia humana conocida. Para ellos se aplicó la herramienta BLAST a estas sondas y se vio que no hibridaban con ninguna secuencia humana. Se identifican con los códigos SC1 (SEQ ID NO:564), SC2 (SEQ ID NO:565), SC3 (SEQ ID NO:566), SC4 (SEQ ID NO:567), SC5 (SEQ ID NO:568), SC6 (SEQ ID NO:569) y SC7 (SEQ ID NO:570) y también se utilizaron como controles negativos los oligonucleótidos SCN1 (SEQ ID NO:571), SCN5 (SEQ ID NO:575), SCN7 (SEQ ID NO:577) y SCN10 (SEQ ID NO:580). Son utilizados para determinar las condiciones óptimas de hibridación, lavado y revelado de los "chips" o "microarrays". La aparición de señal asociada a ellos indica la existencia de hibridación inespecífica.
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c) Sondas exógenas utilizadas como controles positivos internos: "Spiked controls"
Los "Spiked controls" son oligonucleótidos sintéticos cuya secuencia coincide con un fragmento de un transcrito de un gen no humano o de cualquier otra secuencia de nucleótidos de baja homología con transcritos de genes humano que esté poliadenilada en 3', que se utilizan como control positivo, en la determinación de la calidad del proceso, en la normalización de datos y para el establecimiento del rango lineal del proceso (Benes V et al., 2003). Para ello, los transcritos o secuencias poliadeniladas correspondientes se añaden al RNA total de partida antes de comenzar el proceso de marcaje y, por lo tanto, sufren las mismas reacciones (marcaje, hibridación y revelado) que el RNA total de las muestras.
Se utilizaron 7 "Spiked controls". Para asegurar baja homología con genes humanos se utilizaron 5 transcritos de genes de Bacillus subtilis (dap, thr, trp, phe y lys) y 2 transcritos de genes del virus de la Sharka, al que se hace referencia con frecuencia por su denominación en inglés "Plum poxvirus" (Sppv), que es un virus de plantas. Los detalles sobre estos oligonucleótidos se muestran a continuación en la Tabla 4. Los números de ATCC (American Type Culture Collection) que aparecen tras el nombre de los genes de procedencia se refieren al número de identificación en la ATCC de cepas de E. coli que contienen plásmidos recombinantes que contienen la secuencia de los genes a partir de los cuales se obtienen los transcritos que se añaden al RNA y que fueron utilizados también para el diseño de las secuencias de los correspondientes oligonucleótidos unidos al microarray.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4 Oligonucleótidos utilizados como "Spiked Controls"
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c.1.: Preparación de los 5 "Spiked controls" de Bacillus subtilis
Las bacterias de E. coli con los plásmidos recombinantes fueron adquiridos a ATCC (Rockville, MD. USA) Los plásmidos (pBluescript II-KS) contenían el cDNA clonado de un gen de Bacillus subtilis, con sitios de corte para las enzimas NotI en el extremo 5' y BamHI en el extremo 3' y una extensión poli (dA) anterior al sitio de corte para BamHI.
Tras reconstituir y dejar crecer las células durante toda una noche a 37ºC en medio LB+Ampicilina, se procedió a la obtención del plásmido con el kit Midipreps (Jetstar) siguiendo las recomendaciones del fabricante. 10 \mug de cada uno de los plásmidos se linealizaron por digestión con 30U de enzima de restricción NotI, en presencia de tampón 1XNE3 y 1XBSA durante 3 horas a 37ºC. Los plásmidos linealizados se sometieron a extracción con fenol:cloroformo:alcohol isoamílico (Ambion), precipitación con 0,1 vol de acetato de sodio 3M (Sigma) y 2,5 vol de Etanol 100% y eliminación de sales con Etanol 80%, siguiendo el protocolo descrito anteriormente. El DNA obtenido se resuspendió en 10 \mul de agua libre de RNasas.
A continuación se procedió a la síntesis de los transcritos con sentido "sense" con una reacción de Transcripción in vitro (I.V.T) a partir de 1 \mug de plásmido linealizado utilizando el kit MegaScript T3 (Ambion) y siguiendo las recomendaciones del fabricante. Los plásmidos obtenidos fueron purificados con el kit RNeasy Total RNA Isolation Kit (QIAGEN), siguiendo las recomendaciones del fabricante.
Se procedió a la cuantificación, determinación de la pureza, calidad y tamaño de los transcritos obtenidos siguiendo los mismos procedimientos que se describen posteriormente para el RNA total.
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c.2. Preparación de los 2 "Spiked controls" que representan a genes de SPPV
Los plásmidos recombinantes (Progenika Biopharma) contenían el cDNA clonado de los dos genes sppv1 y sspv2 insertados entre dos sitios de restricción PvuII y PstI. El extremo 3' de cada inserto contiene una extensión de poliadenilación. Células JM109 se transformaron con los plásmidos que contenían los transcritos. Se dejaron crecer las células en placas con medio LB+ Ampicilina a 37ºC, se seleccionaron las colonias con las células transformadas y se crecieron en medio líquido LB+AMP.
La recuperación de los plásmidos se realizó con el kit Midipreps Plasmid Purificación (Qiagen), siguiendo las recomendaciones del fabricante. 10 \mug de cada plásmido se linealizaron con 30U de las enzima de restricción PvuII. El inserto se extrajo con fenol:cloroformo:alcohol isoamílico (Ambion), precipitación con 0,1 volúmenes de acetato de sodio 7,5 M y 2,5 volúmenes de etanol 100%. Se eliminaron las sales mediante dos lavados con etanol 80%. El DNA obtenido se resuspendió en 10 \mul de agua libre de RNasas.
A continuación se procedió a la síntesis de los transcritos a partir de 1 \mug de cada plásmido linealizado con el kit T7 MegaScript (Ambion) y siguiendo las recomendaciones del fabricante. El producto de la reacción se limpió con el kit RNeasy Total RNA Isolation Kit (Qiagen).
Seguidamente se procedió a la cuantificación, medida de la pureza de los transcritos obtenidos y comprobación de su tamaño.
A partir de los transcritos obtenidos se preparó una solución de "Spiked controls" con distintas concentraciones de cada uno de los "spiked" (véase la Tabla 4), de forma que cubrieran todo el rango de intensidades del sistema de lectura "escáner" (valores de intensidad que van desde 0 a 65.535 en unidades arbitrarias). Esta solución se añadió en la misma cantidad a 5 \mug de RNA total de partida de cada muestra antes de comenzar el proceso.
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c.3. Diseño de sondas representativas de cada uno de los transcritos
Para que el comportamiento de las sondas fuera lo más parecido al comportamiento de las sondas diseñadas para los genes a estudiar, con el programa Oligo 6.0 (M.B.I) se seleccionaron para cada "Spiked control" aquellas secuencias que cumplieran los mismos requisitos establecidos para las sondas de los genes representados (longitud, contenido GC, hebra "sense" y distancia al extremo 3') y que no formaran rizos estables (energía menor de -7 Kcal/mol). Sobre las secuencias que cumplieron estos requisitos se aplicó la herramienta BLAST y se eligió aquella de menor homología con secuencias humanas.
Tras depositar e inmovilizar las sondas correspondientes a los "Spiked controls" sobre el cristal, se comprobó: a) que las sondas no hibridaban de forma inespecífica con las muestras a analizar, b) que todas las sondas tuvieran unas características de hibridación similares, y c) que la señal de intensidad obtenida de cada una de ellas se pudiera relacionar con la cantidad de trascrito añadido al RNA.
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d) Controles de hibridación
Como controles de hibridación se utilizaron oligonucleótidos sintéticos de DNA de 70 nucleótidos (70-meros) modificadas en un extremo con una molécula de biotina. Estas moléculas se añaden en la misma cantidad a la muestra justo antes de la hibridación, de forma que su valor depende únicamente de los procesos de hibridación, revelado y captura de imágenes del "microarray". Para cada uno de estos oligonucléotidos 70-meros, existen sobre el "microarray" varias copias de un oligonucleótido de 50 nucleótidos de longitud (50-mero), complementario al correspondiente oligonucleótido 70-mero con el que debe hibridar. Los oligonucleótidos 50-meros que forman parte del microarray y que son complementarios a oligonucleótidos 70-meros que se añaden al cRNA antes de hibridar son los de los códigos SCN2, SCN3, SCN6, SCN8, SCN11, SCN12 y SCN13. Para asegurar baja homología con secuencias humanas, las secuencias de estos oligonucleótidos se obtuvieron a partir de secuencias de Arabidopsis thaliana y Tripanosoma brucei. Sus características aparecen en la Tabla 5.
TABLA 5 Oligonucleótidos utilizados en el microarray como controles positivos de hibridación
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Para el diseño de los oligonucleótidos 50-meros se comprobó, de forma similar a lo anteriormente descrito para los "Spiked controls", que los oligonucleótidos a utilizar no hibridaban de forma inespecífica con las muestras a analizar, que todas las sondas tenían unas características de hibridación similares y que la señal de intensidad obtenida de cada una de ellas se podía relacionar con la cantidad del correspondiente oligonucleótido 70-mero añadido al cRNA. Ello permitió dar por válidos los oligonucleótidos indicados en la Tabla 5. Los oligonucleótidos SCN4 (SEQ ID NO:574) y SCN9 (SEQ ID NO:579), diseñados en un principio para actuar como controles de hibridación, se vio que producían hibridación específica cuando se hibridaba cRNA humano, por lo que se aparecen también en el microarray, como si fueran sondas que representan a algún gen humano, pero no se tienen en cuenta como controles positivos de hibridación. Por su parte, los oligonucleótidos SCN1 (SEQ ID NO:571), SCN5 (SEQ ID NO:575), SCN7 (SEQ ID NO:577) y SCN10 (SEQ ID NO:580), que tampoco hibridaban de forma inespecífica con las muestras, están presentes también en el microarray como controles negativos de hibridación, al no añadirse al cRNA ningún oligonucleótido complementario a las mismas.
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Por su parte, la solución de controles de hibridación que contenía los oligonucleótidos 70-meros complementarios a los oligonucleótidos 50-meros presentes en el microarray como controles positivos de hibridación de preparó a partir de las correspondientes secuencias 70-meras biotiniladas utilizando para cada una de ellas una concentración diferente, según se muestra en la Tabla 6:
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TABLA 6 Composición de la solución de controles positivos de hibridación Blancos
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Blancos
Se utilizó como blanco el dimetilsulfóxido (DMSO) sin ninguna sonda, por ser este el disolvente en el seno del cual se encontraban los oligonucleótidos en el momento de ser depositados sobre la superficie del microarray.
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Descripción del dispositivo "microarrav"
Doce réplicas de cada sonda se depositan en distintas localizaciones sobre la superficie de un soporte sólido (vidrio de forma similar a la de los portabjetos de microscopía) utilizando Microgrid II Spoter (Biorobotics). Las 12 réplicas de cada sonda se distribuyeron sobre el soporte al azar: 6 en área superior y 6 en área inferior Como soporte sólido se utilizaron vidrios aminosilanizados (Corning). La humedad y la temperatura fueron controladas durante todo el proceso de impresión.
La unión covalente de las sondas a los soportes sólidos se llevó a cabo mediante entrecruzamiento ("cross-linking") por radiación ultravioleta utilizando el aparato "Stratalinker" (Stratagene).
El control de calidad del proceso de producción de los "microarrays" fue el siguiente: a) En cada tanda de producción se tiñó un "microarray" con Bromuro de Etidio, lo que permite analizar tamaño y forma de los puntos imprimidos. b) Otro "array" de cada tanda se hibridó con un cRNA ya hibridado, analizándose la señal de hibridación, el ruido de fondo y la reproducibilidad de las réplicas.
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Las características del "array" se muestran a continuación en la Tabla 7:
TABLA 7 Características del microarray
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Tratamiento de las muestras Cultivos celulares
Cultivos de células Jurkat (línea celular procedente de Leucemia T) y U937 (línea celular procedente de Leucemia promonocítica) se centrifugaron durante 10 minutos a 1200 rpm y, tras decantar el sobrenadante, se resuspendió el precipitado en RNAlater (Ambion Inc) y se almacenó a -80ºC hasta el momento de la extracción del RNA. El RNA se extrajo con TRIzol (Gibco-BRL Carlbad, CA, USA) siguiendo las recomendaciones del fabricante.
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Muestras sanguíneas
Las muestras de sangre se recogieron directamente sobre tubos PAXgene Blood RNA Tubes -PreAnalytix (Qiagen). Se extrajeron 2,5 ml de sangre en cada tubo y dos tubos por cada individuo. Los tubos se invirtieron varias veces para permitir que la sangre se mezclara con el líquido estabilizador que contiene el tubo, y se guardaron a -20ºC hasta la noche anterior a la extracción del RNA
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Extracción del RNA total
Los tubos con la muestra fueron incubados a temperatura ambiente durante la noche anterior a la extracción de RNA. Para la extracción se utilizó el kit PAXgene Blood RNA kit (Qiagen) siguiendo las recomendaciones del fabricante, incluyendo el paso intermedio de tratamiento con DNasa (RNase-Free DNase Set, Quiagen) en columna. El RNA de cada tubo de extracción se eluyó en 80 \mul de tampón BR5. El RNA de los dos tubos que correspondían a cada paciente se juntó en un único tubo.
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Purificación del RNA total
Para asegurar que el RNA obtenido está libre de contaminantes que puedan interferir en reacciones posteriores de marcaje, este se purificó de la siguiente manera: a 160 \mul de solución de RNA total se le añadieron 16 \mul (0,1 vol) de acetato de sódico 7,5 M (Sigma) y 400 \mul (2,5 vol) de etanol 100%. La solución se mezcló en un agitador "vórtex" y se incubó durante 1 hora a -20ºC. Tras 20 minutos de centrifugación a 12.000xg a 4ºC, el precipitado se lavó dos veces con 500 \mul de etanol 80% y se resuspendió en 35 \mul de agua libre de RNasas. Los RNAs obtenidos fueron almacenados a -80ºC hasta su posterior utilización.
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Cuantificación del RNA total
La cuantificación del RNA total se llevó a cabo mediante la medida de la absorbancia a 260 nm en un espectrofotómetro (DU 65, Beckman Coulter). 2 \mul de la solución de RNA total se diluyeron en 98 \mul de Tris-HCl 1 mM pH 7,5 y se estimó la concentración (\mug/ml) teniendo en cuenta que 1 Unidad de Densidad Óptica a 260 nm corresponde con una concentración de RNA de 44 \mug/ml.
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Determinación de la pureza y calidad del RNA
El grado de pureza se estableció a partir de la relación de absorbancias A260/A280 (ácido nucleico/proteínas), considerándose que el RNA es adecuado, de "buena calidad", cuando la relación A260/A280 se encuentra entre 1,9 y 2,1.
La calidad del RNA total se determinó por visualización del RNA tras electroforesis. 500 ng de RNA total fueron sometidos a electroforesis en gel de agarosa (FMC) al 1% en tampón TAE 1x con BrEt (0,5 mg/ml), bajo una diferencia de potencial de 100 V durante 25 minutos en cubetas de electroforesis de corriente continua (BioRad). Como marcador de pesos moleculares se utilizó el fago \phi 29 digerido con la enzima de restricción BamH I. Los geles se visualizaron en un transiluminador de luz ultravioleta Gel Doc (BioRad).
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Marcaje de la muestra
La elección de la hebra con sentido como sonda limitó la estrategia de marcaje a aquellas aproximaciones que rendían producto marcado antisentido (complementario a la sonda inmovilizada sobre el soporte sólido).
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Marcaje a cRNA
Este tipo de marcaje se realizó durante el transcurso de un proceso de amplificación que consiste en el uso para la síntesis de cDNA monocatenario, de un cebador oligo(dT) que contiene un promotor para la enzima RNA polimerasa del fago T7, enzima que se utilizará en la etapa de amplificación de la muestra.
a.- Síntesis de cDNA: etapa en la que se sintetizó DNA complementario (cDNA) al mRNA de partida. Se incubó 5 \mug de RNAtotal con 2 \mul de la solución de"Spiked controls" y 100 pmol de cebador T7-(dT)24 (Genset Corp) en un volumen final de 12 \mul durante 10 minutos a 70ºC en un termobloque, la mezcla se enfrió sobre hielo y se le añadieron 4 \mul de buffer 5X First Strand Buffer (Gibco BRL Life Technologies), 2 \mul DTT O,1M (Gibco BRL Life Technologies), 1 \mul dNTP mix 10 mM (Gibco BRL Life Technologies) y 1 \mul de SuperScript II RNase H RT (200 U/\mul) (Gibco BRL Life Technologies). Tras 1 hora de incubación en un baño provisto de termostato (Selecta) a 42ºC, la reacción se enfrió sobre hielo.
b.- Síntesis de DNA de doble cadena (dsDNA): se sintetizó una doble cadena de DNA a partir del cDNA sintetizado en la etapa anterior. A los 20 pi de reacción anterior se le añadieron 91 \mul de agua libre de RNasas, 30 \mul de "Second Strand Reaction buffer"(Gibco BRL Life Technologies), 3 \mul dNTPs 10 mM (Gibco BRL Life Technologies), 10 U E. coli DNA Ligasa (Gibco BRL Life Technologies), 40 U E. coli DNA polimerasa I (Gibco BRL Life Technologies), 2 U E. coli RNase H (Gibco BRL Life Technologies) en un volumen final de 150 \mul. La reacción se incubó en un termobloque a 16ºC durante 2 horas. A continuación se añadieron 10 U de T4 DNA Polymerase (Gibco BRL Life Technologies) y se incubó la mezcla durante 5 minutos a 16ºC. Para detener la reacción, se añadieron 10 0 de 0,5 M EDTA.
c.- Purificación del dsDNA: Para eliminar posibles restos de productos de reacciones que puedan interferir en reacciones posteriores de marcaje, se purificó el DNA obtenido a través de extracción fenol/cloroformo y posterior precipitación. A los 162 \mul de reacción anterior se le añadieron 162 \mul de solución fenol: cloroformo: alcohol isoamílico (25:24:1) (Ambion). Se centrifugó durante 2 min a 12.000xg en una centrífuga a temperatura ambiente, se recogió la fase superior acuosa. A esta fase superior se le añadieron 0,5 volúmenes de Acetato de amonio 7,5M (Sigma Chemical) y 2,5 volúmenes de Etanol 100% enfriado a -20ºC). Tras agitar con "vórtex" para mezclar bien los componentes y una centrifugación de 20 minutos a 12000xg a temperatura ambiente, se eliminó el sobrenadante y se lavó el precipitado dos veces con etanol 80%. El DNA obtenido se resuspendió en 10 \mul de agua libre de RNasas y se concentró en un concentrador "Speed-Vac" hasta un volumen de 2 \mul. Este DNAse guardó a -20ºC hasta su posterior
uso.
d.- Síntesis y marcaje del cRNA: Esta reacción se llevó a cabo en un volumen de 20 \mul y utilizando el kit T7 Megascript (Ambion), siguiendo las instrucciones del fabricante e incorporando nucleótidos modificados con biotina, Bio-11-CTP y Bio-11 UTP (Perkin Elmer) en una relación nucleótido sin modificar/nucleótido modificado 1:3. La reacción se incubó durante 5 h y 15 minutos en un baño con termostato (Selecta) a 37ºC, agitando la reacción cada 45 minutos. Tras esta incubación se añadió 1 \mul de DNAsa y se incubó 30 min a 37ºC.
e.- Purificación del cRNA biotinilado: El cRNA biotinilado se purificó con el kit RNeasy Total RNA Isolation Kit (Qiagen) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los cRNAs biotinilados obtenidos se eluyeron en un volumen de 80 \mul y se almacenaron a -80ºC hasta su posterior uso.
La cantidad, pureza y calidad del cRNA obtenido se determinaron siguiendo los mismos procedimientos que se han descrito para el RNA total.
El cRNA se almacenó a -80ºC hasta su posterior uso.
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Fragmentación del cRNA biotinilado
10 \mug de cRNA biotinilado se fragmentaron en presencia de tampón de fragmentación 5x (200 mM Tris-acetato, pH 8,1, 500 mM HOAC, 150 mM MgOAc) durante 35 minutos a 94ºC en un termobloque. Se comprobó que la reacción de fragmentación se había llevado a cabo de forma correcta a mediante la visualización de 1 \mul de solución de fragmentación en electroforesis sobre gel de agarosa al 1%.
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Hibridación del cRNA marcado con las sondas del "microarray"
En esta etapa se puso en contacto el material genético marcado con las sondas inmovilizadas sobre el soporte sólido.
A la solución de cRNA biotilinado y fragmentado se le añadieron 10 \mul de la solución de controles de hibridación y la mezcla se incubó 3 min a 95ºC para desnaturalizar las posibles estructuras secundarias. Tras la incubación se llevó inmediatamente la mezcla a hielo para prevenir una posible renaturalización de la muestra.
La hibridación se llevó a cabo durante 6 horas a 42ºC en la estación automática de hibridación Ventana Discovery (Ventana Medical Systems). Los tampones de hibridación y de lavado fueron suministrados por Ventana Medical System. Los "microarrays" fueron teñidos automáticamente en la propia estación de hibridación con estreptavidina conjugada con Cy3 (Amersham Biosciences) utilizando las recomendaciones del fabricante.
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Captura de imágenes y cuantificación de los "microarrays"
Tras la hibridación y revelado, las imágenes de los "microarrays" fueron identificadas y analizadas mediante el "escáner" fluorescente confocal ScanArray 4000 (Perkin Elmer) equipado con un láser para el verde (543 nm para excitar al fluoróforo Cy3). El "software" utilizado fue ScanArray 3.1. El uso del programa informático QuantArray 3.0 (Perkin Elmer) proporcionó los valores absolutos de la intensidad de hibridación y ruido de fondo en función de la luz emitida por el Cy3 en cada sonda en un formato Excel.
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Análisis de datos: Procesamiento preliminar
En primer lugar, a los valores absolutos de intensidad de todos los oligonucleótidos se les restó el valor del ruido de fondo. Para ello, se utilizaron los valores de intensidad absolutos y los valores de ruido de fondo que el programa utilizado para convertir las señales del fluoróforo devuelve, de forma automática, para cada uno de los puntos de microarray: el correspondiente valor de intensidad se obtiene de la zona que se ha definido como punto y el valor del ruido de fondo se obtiene de la zona situada alrededor del punto.
A continuación se calculó el nivel medio de intensidad de hibridación de cada uno de los oligonucleótidos del microarray a partir de la media acotada de las intensidades de las 12 réplicas de cada uno de los oligonucleótidos. Para ello, se han de eliminar, antes de calcular la media, los valores superiores y los valores inferiores de la distribución de puntos de valores de señal de hibridación obtenidos con cada una de las réplicas de un mismo oligonucleótido. El cálculo se realizó utilizando el programa Excel de Microsoft y, concretamente, la función MEDIA.ACOTADA del mismo, en la que el parámetro "porcentaje" se fijó en 0,2, lo que supone fijar el porcentaje de valores eliminado en el 20% de los valores superiores y el 20% de los valores inferiores; la función redondea el número de puntos de datos excluidos al múltiple de 2 más próximo.
En último lugar y para poder determinar la validez de una hibridación, es necesario que se cumplan una serie de criterios establecidos: 1) la relación entre la intensidad media y el fondo medio de todos los oligonucleótidos del chip sea mayor de 10; 2) el valor del coeficiente de variación medio (desviación estándar de las réplicas frente a la media de las réplicas) de todas las réplicas de oligonucleótidos del chip debe ser inferior a 0,3; 3) el valor medio del control negativo debe ser inferior a 2,5 veces el valor del DMSO medio; 4) se debe obtener señal tanto en los controles de hibridación como en los controles positivos internos exógenos (Spiked controls).
El análisis de los datos se realizó en R, versión 1.9.1. R es un lenguaje de programación en el que se pueden aplicar técnicas estadísticas tanto clásicas como modernas (R Developmental Core Team, 2004; http://www.R-project.org), que dispone de una serie de funciones almacenadas en paquetes para la manipulación, cálculo y representación gráfica de datos (Venables et al., 2004). Existen cientos de paquetes escritos por diferentes autores para R, con funciones estadísticas especiales o que permiten el acceso y manipulación de datos y están disponibles para descargar desde las páginas web de CRAN (http://cran.r-project.org/) o Bioconductor (http://www.bioconductor.org). En algunos casos concretos, se utilizó también el software comercial de análisis estadístico SPSS (Chicago, EE.UU.).
Ejemplos
Ejemplo 1
Resultados obtenidos al utilizar el dispositivo "microarray" con muestras de células U937 VS células Jurkat
Con objeto de saber si el dispositivo permite diferenciar dos líneas celulares se hibridaron en 10 microchips: 5 muestras de cRNAs biotinilados sintetizados siguiendo el protocolo de trabajo optimizado, obtenidos a partir de RNA de células U937 (línea celular procedente de Leucemia promonocítica) y 5 muestras de cRNAs biotinilados obtenidos a partir de RNA de células Jurkat (línea celular procedente de Leucemia T).
Se realizaron los pasos iniciales de procesamiento preliminar de los datos y validación de la hibridación mencionados anteriormente en el apartado de "Análisis de datos: Procesamiento preliminar" y, a continuación se procedió la normalización y filtrado de datos:
- Normalización de datos. Se utilizó el método "variance stabilization normalization", disponible en el paquete "vsn" de R. Existen diferentes de paquetes disponibles en Internet para R, con funciones estadísticas especiales o que permiten el acceso y manipulación de datos y están disponibles para descargar desde CRAN (http://cran.r-project.org/) o Bioconductor (http://www.bioconductor.org).
- Filtrado de datos. Se han realizado dos operaciones de filtrado con la función "Filterfun" del paquete "Genefilter" de R. Los genes que no superaron alguno de los dos filtros no fueron utilizados en el análisis de datos. Los filtros llevados a cabo fueron:
-
Filtrado para excluir genes con un valor de intensidad próximo al DMSO. Este filtro permitió trabajar con genes con valor de intensidad menos ruido de fondo media mayor de 550 unidades arbitrarias (aproximadamente 2 veces el valor del DMSO).
-
Filtrado para excluir genes con mínima variación de intensidad a lo largo de las muestras. Se trabajó con genes con rango intercuartílico de intensidad normalizada a lo largo de las muestras mayor de 0,3.
El filtrado de datos dejó 83 sondas que constituyeron la lista de trabajo. Con ellas se llevó a cabo un agrupamiento de las muestras no supervisado, que son aquellos agrupamientos en los que no se conoce la estructura de los datos de antemano, aprendiendo el sistema cómo están distribuidos los datos entre clases basándose en una función de distancia. Con el agrupamiento se obtuvo un árbol o agrupamiento jerárquico, en el que las muestras quedan agrupadas en función de su similitud en la expresión de unos genes determinados, los correspondientes a los oligonucleótidos de la lista de trabajo, de forma que las muestras más próximas son las que tienen un perfil de expresión parecido. El agrupamiento se realizó con la función hclust del paquete stats de R. El análisis no supervisado de las 10 muestras produjo su separación en dos grupos o ramas principales en función del tipo celular al que pertenecen las muestras: un grupo contiene las 5 hibridaciones realizadas a partir de células U937 y el otro grupo contiene las 5 hibridaciones realizadas a partir de células Jurkat. El árbol resultante de este agrupamiento no supervisado se muestra en la parte A de la Figura 1.
A continuación, para conocer si existían diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de muestras, se utilizó el método "Step-down maxT multiple testing procedures" (maxT), que es una aplicación de la función mt.maxT del paquete multtest del software R de Bioconductor, que aplica un test estadístico y realiza un fuerte control sobre la tasa de falsos positivos. A esta función hay que proporcionarle:
a) Valores sobre los que se quiere aplicar el test estadístico, en este caso, sobre los valores normalizados de los 83 oligonucleótidos que superaron los filtros.
b) Grupos de los que se quiere buscar diferencias, en este caso las 5 muestras de células Jurkat frente a las 5 muestras de células U937.
c) Número de permutaciones que se quiere realizar. En este caso se realizaron 100.000 permutaciones.
d) Por defecto, se eligió el test de Welch para especificar la herramienta estadística a utilizar para probar la hipótesis de no asociación entre las variables y las etiquetas de clase.
La aplicación de este análisis con un valor de p<0,001 proporcionó una lista de 69 sondas estadísticamente significativas entre los dos grupos, que son las siguientes:
SG12, SG20, SG23, SG24, SG38, SG39, SG45, SG49, SG53, SG59, SG60, SG62, SG76, SG78, SG89, SG92, SG94, SG102, SG474, SG478, SG487, SG114, SG120, SG140, SG142, SG145, SG150, SG154, SG158, SG174, SG175, SG194, SG195, SG211, SG230, SG231, SG235, SG260, SG264, SG266, SG268, SG270, SG272, SG282, SG294, SG308, SG311, SG330, SG332, SG333, SG339, SG344, SG364, SG403, SG423, SG434, SG456, SG506, SG513, SG514, SG515, SG524, SG533, SG538, SG541, SG559.
Una vez conocidos los genes estadísticamente significativos para distinguir entre los dos grupos de muestras (que serían los genes correspondientes a las sondas identificadas como estadísticamente significativas) se efectuó el agrupamiento supervisado de las muestras en función de la intensidad de la señal de las 69 sondas estadísticamente significativas obtenidas. El término "supervisado", aplicado a un agrupamiento, hace referencia al hecho de que la estructura de los datos se conoce de antemano, lo que permite utilizar la información previa; con ello, tras un proceso de entrenamiento que permite al sistema aprender a distinguir entre clases, puede utilizarse la red para asignar nuevos miembros a las clases predefinidas. En este caso, el agrupamiento supervisado de las muestras en función de la intensidad de la señal obtenida con las 69 sondas estadísticamente significativas obtenidas, vuelve a ser un árbol que se divide en dos ramas principales en función del tipo celular al que pertenecen las muestras. El árbol obtenido con el agrupamiento supervisado se muestra en la parte B de la Figura 1.
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Ejemplo 2
Resultados obtenidos al utilizar el dispositivo "array" con muestras de sujetos sanos VS células U937 y Jurkat
Se comparó la expresión de 5 muestras de células U937 y de 5 muestras de células Jurkat frente a la expresión de 10 muestras provenientes de sangre total de sujetos sanos. De forma similar a la descrita en el Ejemplo 1, se llevaron a cabo los pasos de procesamiento inicial de los datos, validación de las hibridaciones, normalización y filtrado. Un total de 180 genes superaron los procesos de filtrado. El agrupamiento no supervisado de las muestras (realizado con la función hclust del paquete stats de R aplicando correlación de Pearson) en función de la expresión de los 180 genes proporcionó un árbol con dos ramas principales: una rama contiene todas las muestras procedentes de cultivos celulares y la otra rama contiene todas las muestras procedentes de sangre total de sujetos sanos, por lo que se demuestra que la herramienta es capaz de encontrar diferencias de expresión. El árbol obtenido tras realizar este agrupamiento no supervisado se muestra en la parte A de la Figura 2.
Se realizó la prueba maxT (p<0,001) para buscar genes con diferencias estadísticamente significativas entre las muestras procedentes de cultivos celulares U937y Jurkart y las 10 muestras procedentes de sangre total de sujetos sanos. El análisis estadístico proporcionó una lista de 131 sondas con diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de muestras. Son los siguientes:
SG1, SG4, SG7, SG8, SG10, SG13, SG15, SG16, SG17, SG18, SG19, SG20, SG26, SG29, SG30, SG34, SG36, SG39, SG42, SG44, SG49, SG51, SG52, SG58, SG64, SG65, SG67, SG76, SG77, SG80, SG84, SG86, SG89, SG92, SG93, SG94, SG98, SG99, SG101, SG102, SG107, SG463, SG464, SG474, SG475, SG485, SG487, SG466, SG467, SG471, SG472, SG473, SG120, SG129, SG138, SG141, SG144, SG145, SG147, SG158, SG163, SG164, SG176, SG185, SG186, SG197, SG207, SG208, SG217, SG227, SG231, SG265, SG266, SG277, SG278, SG283, SG285, SG299, SG307, SG308, SG311,SG313, SG318, SG319, SG328, SG333, SG336, SG342, SG344, SG357, SG361, SG376, SG384, SG389, SG395, SG398, SG403, SG404, SG407, SG416, SG420, SG423, SG430, SG436, SG446, SG455, SG461, SG489, SG491, SG492, SG493, SG498, SG500, SG504, SG505, SG506, SG514, SG516, SG517, SG520, SG526, SG530, SG533, SG538, SG545, SG547, SG554, SG555, SG558.
El agrupamiento de las 20 muestras en función de la expresión de las sondas estadísticamente significativas encontradas dio lugar de nuevo a un árbol con dos ramas principales, una correspondiente a los muestras procedentes de cultivos celulares y otra correspondiente a las muestras procedentes de individuos sanos. Dicho agrupamiento aparece en la parte B de la Figura 2.
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Ejemplo 3
Resultados obtenidos con muestras de pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) VS células U937 y Jurkat
Se compararon los perfiles de expresión de muestras procedentes de cultivos celulares U937 y Jurkats con 26 muestras procedentes de sangre total de sujetos con LLC.
Las muestras se sometieron a un procesamiento preliminar de los datos, se normalizaron y filtraron de forma análoga a la utilizada en los Ejemplos 1 y 2 y un total de 236 sondas superaron los filtros. El agrupamiento no supervisado de las muestras en función de la expresión de las sondas que superaron los filtros mostró un árbol con dos ramas principales: una que contenía las muestras de cultivos celulares y la otra las muestras LLC. Dicho árbol se muestra en la parte A de la Figura 3.
Se aplicó la prueba maxT (p<0,001) para buscar genes con diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de muestras. Este análisis proporcionó una lista de 120 sondas. Son las siguientes:
SG2, SG4, SG8, SG10, SG13, SG15, SG16, SG19, SG20, SG23, SG26, SG28, SG31, SG34, SG36, SG39, SG48, SG58, SG60, SG65, SG76, SG77, SG84, SG89, SG94, SG9, SG97, SG99, SG102, SG106, SG107, SG463, SG464, SG474, SG475, SG481, SG465, SG485, SG487, SG466, SG467, SG471, SG473, SG115, SG116, SG117, SG120, SG129, SG134, SG135, SG138, SG139, SG141, SG145, SG158, SG161, SG163, SG176, SG178, SG185, SG207, SG208, SG210, SG217, SG227, SG231, SG237, SG264, SG272, SG277, SG281, SG283, SG286, SG294, SG298, SG299, SG307, SG308, SG319, SG328, SG330, SG333, SG336, SG342, SG344, SG345, SG347, SG361, SG384, SG389, SG395, SG404, SG407, SG416, SG423, SG428, SG430, SG432, SG434, SG444, SG446, SG453, SG458, SG459, SG491, SG498, SG507, SG508, SG511, SG517, SG518, SG522, SG526, SG530, SG533, SG538, SG541, SG554, SG558, SG561.
El agrupamiento de las 30 muestras en función de la expresión de las 120 sondas estadísticamente significativas dio lugar de nuevo a un árbol con dos ramas principales, una correspondiente a las muestras de cultivos celulares y la otra correspondiente a las muestras extraídas de sujetos que padecen LLC. Este árbol se muestra en la parte B de la Figura 3.
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Ejemplo 4
Resultados obtenidos con muestras de sujetos sanos VS pacientes con leucemia linfática crónica (LLC)
68 hibridaciones que cumplieron los criterios de calidad provenientes de 68 muestras de diferentes sujetos sanos y con diagnóstico clínico de LLC se dividieron en 2 grupos: Grupo de Entrenamiento utilizado para obtener las funciones del clasificador y Grupo de Prueba, utilizado para probar el clasificador obtenido. El Grupo de Entrenamiento estaba compuesto por 30 muestras (10 de sujetos sanos y 20 de sujetos LLC) y el Grupo de Prueba estaba compuesto por 38 muestras (5 muestras de sujetos sanos y 33 muestras de sujetos con LLC).
Para obtener la función de clasificación se trabajó con los resultados obtenidos de las hibridaciones del Grupo de Entrenamiento. Los pasos realizados para obtener la función de clasificación fueron:
- Normalización de datos. Se utilizó el método "variance stabilization normalization", disponible en el paquete "vsn" de R.
- Filtrado de datos. Se han realizado dos operaciones de filtrado con la función "Filterfun" del paquete "Genefilter" de R. Los genes que no superaron alguno de los dos filtros no fueron utilizados en el análisis de datos. De los 588 oligonucleótidos del chip, 224 superaron los 2 filtros y constituyeron la lista de trabajo.
2.
Filtrado para excluir genes con un valor de intensidad próximo al DMSO. Este filtro permitió trabajar con genes con valor de intensidad menos ruido de fondo medio mayor de 550 unidades arbitrarias (aproximadamente 2 veces el valor del DMSO) en más del 25% de las 30 muestras (7 muestras) que componen el Grupo de Entrenamiento.
3.
Filtrado para excluir genes con mínima variación de intensidad a lo largo de las muestras. Se trabajó con genes con rango intercuartílico de intensidad normalizada a lo largo de las muestras mayor de 0,3.
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Se utilizaron dos sistemas de clasificación:
4.1.- Construcción de un sistema de clasificación con PAM
Para identificar grupos de genes que mejor caracterizan cada tipo de muestra y comprobar la tasa de clasificación de estos grupos de genes se utilizó Prediction Analysis for Microarrays (PAM) disponible como paquete "pamr^{a}" de R. Es una técnica estadística que identifica un grupo de genes que mejor caracteriza a una clase predefinida y utiliza este grupo de genes para predecir la clase a la que pertenecen nuevas muestras. PAM utiliza una versión modificada del método de clasificación "nearest centroids" (Tibshirani et al., 2002) denominada "Nearest Shrunken Centroids". Se realizó una validación denominada "10 fold cross validation" que consiste en construir el modelo con el 90% de las muestras y se intenta predecir la clase del 10% de las muestras que no han intervenido en la construcción del modelo. Este procedimiento se repite 10 veces y el error de clasificación del 10% de las muestras se junta para calcular el error global. Este error refleja el número de muestras mal clasificadas (Bullinger et al., 2005).
4.1.1. Construcción del modelo. A partir de los datos filtrados y normalizados de las 30 muestras que componen el Grupo de Entrenamiento, atribuyendo de forma arbitraria el Grupo de Sanos a grupo 0 y el Grupo de LLC a grupo 1, realizando las 10 validaciones cruzadas y con un valor de umbral de Delta 3,1. El modelo obtenido lo formaron los siguientes oligonucleótidos: SG459, SG428, SG507, SG508, SG117, SG237. Los coeficientes del clasificador correspondientes a cada uno de estos oligonucleótidos se muestran a continuación en la Tabla 8:
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TABLA 8 Coeficientes del clasificador PAM
33
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4.1.2. Validación del clasificador PAM. La validación cruzada de las muestras que componen el Grupo de Entrenamiento clasificó correctamente 28 de las 30 muestras.
A partir de los datos filtrados y normalizados de las 38 muestras que componen el Grupo de Prueba, se obtuvieron valores de probabilidad p de pertenencia al grupo 0 (grupo sano) o grupo 1 (grupo LLC). Cuanto mayor sea el valor de p, mayor probabilidad de pertenecer a ese grupo. Se ha considerado que los valores mayores de 0,5 indican pertenencia a ese grupo. Los valores de p obtenidos para cada muestra se indican en la Tabla 9.
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TABLA 9 Valores de probabilidad obtenidos con el clasificador PAM para el grupo de Prueba
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34
35
\newpage
Con este modelo se clasifican correctamente 37 de las 38 muestras del Grupo de Prueba: todas las muestras correspondientes a individuos sanos (aquellas cuya denominación va encabezada por la letra "S") presentan una probabilidad mayor de 0,5 de pertenecer al grupo 0, mientras que todas las muestras correspondientes a individuos que padecen LLC (que son las muestras cuya denominación comienza por las letras "LLC") menos una presentan una probabilidad mayor de 0,5 de pertenecer al grupo 1.
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4.2.- Construcción de un sistema de clasificación con regresión logística
4.2.1.- Selección de genes con diferencias estadísticamente significativas entre sanos y LLC (Grupo de Entrenamiento). A partir de datos normalizados y filtrados como se ha descrito anteriormente, para la selección de genes con diferencias significativas se utilizó el método "Step-down maxT multiple testing procedures" (maxT), que es una aplicación de la función mt.maxT del paquete multtest del software R de Bioconductor, que aplica un test estadístico y realiza un fuerte control sobre la tasa de falsos positivos. La aplicación de este test estadístico, con un valor de p<0,001, a los 224 oligonucleótidos que superaron los filtros, produjo una lista de 7 oligonucleótidos: SG117, SG428, SG459, SG461, SG493, SG507, SG508.
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Los pasos utilizados para obtener la lista de 7 genes significativos entre sanos y LLC fueron:
\quad
Método que hace permutaciones y va ajustando los valores de p resT<-mt.maxT(exprs(224 oligonucleótidos que hay superado los filtros y normalizados del grupo de entrenemiento), Tipos de muestras en el grupo de entrenamiento, test="t", B=100000): función mt.maxT que a través de permutaciones va ajustando los valores de probabilidad (significación), lo que supone un fuerte control de la tasa de falsos positivos.
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A esta función hay que proporcionarle
1.- Genes sobre los que se quiere aplicar el test estadístico, en este caso, sobre los valores normalizados de los 224 oligonucleótidos que han superado los filtros de todas las muestras incluidas en el Grupo de Entrenamiento.
2.- Grupos de los que se quiere buscar diferencias, en este caso 10 muestras de sanos y 20 muestras de LLC. Se quieren encontrar diferencias entre sanos y LLC.
3.- Número de permutaciones que se quieren realizar. En este caso se realizaron 100.000 permutaciones.
4.- Por defecto se eligió el, test de Welch como test estadístico.
Los genes estadísticamente significativos a nivel de p<0,001 se seleccionaron mediante este test y se obtuvo un numero de 7.
4.2.2.- Obtención de la función de clasificación con SPSS. Por regresión logística a partir de los valores normalizados de los 7 oligonucleótidos estadísticamente significativos obtenidos de las 30 muestras que componen el Grupo de Entrenamiento y asignando de forma arbitraria grupo 0 a las muestras sanas y grupo 1 a las muestras LLC, se obtuvieron los valores de la función de clasificación. Los coeficientes correspondientes a cada oligonucléotido fueron los que se muestran a continuación en la Tabla 10:
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TABLA 10 Coeficientes de la función de clasificación calculada por regresión logística
37
\newpage
A partir de estos coeficientes, para cada muestra i se calcula un valor x_{i} de la siguiente forma:
x_{i} =
Constante+ (Coef ohle0009*Imn_{i} SG117)+ (Coef SG428* Imn_{i} SG428)+ (Coef SG459* Imn_{i} SG459)+ (Coef SG461* Imn_{i} SG461)+ (Coef SG493* Imn_{i} SG493)+ (Coef SG507* Imn_{i} SG507)+ (Coef SG508* Imn_{i} SG508).
donde Imn_{i} es el valor medio de intensidad normalizada de la muestra i.
A partir del valor x_{i} se calcula un valor de probabilidad (p_{i}). Cuanto más cercano sea el valor de p a 0, mayor probabilidad de que la muestra pertenezca al grupo de sujetos sanos (asignados como grupo 0) y cuanto más cercano sea el valor de p a 1, mayor probabilidad de que la muestra pertenezca al grupo de sujetos LLC (asignados como grupo 1). La fórmula utilizada para determinar el valor de p es:
p_{i} = 1/(1+e^{-xi}).
Como se muestra en la Tabla 11, la función obtenida clasificó de forma correcta las 30 muestras pertenecientes al grupo de entrenamiento. Cuanto mas cerca de 0 mayor probabilidad de que sea sano y cuanto mas cercano sea a 1 mayor probabilidad LLC.
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TABLA 11 Tabla de clasificación^{a}
38
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4.2.3. Validación del sistema clasificador.- A partir los valores filtrados y normalizados tal y como se ha detallado anteriormente se obtuvieron los valores Imn_{i} de los 7 oligonucleótidos que componen el clasificador de cada una de las 38 muestras que componen el grupo de prueba.
Resultados de la validación del sistema clasificador. A continuación se muestran unas tablas en donde se detalla el valor Imn_{i} de cada uno de los 7 oligonucleótidos incluidos en el clasificador y los valores de x_{i} y p_{i} calculados según las fórmulas descritas anteriormente, obtenidos para cada una de las 38 muestras del grupo de prueba. Las muestras que comienzan por S corresponden a sujetos sanos y las muestras que comienzan con LLC son provenientes de sujetos LLC. 37 de 38 muestras se clasifican de forma correcta. Sólo la muestra LLC 175, para la que se obtiene un valor de pi =0, se clasifica de forma incorrecta.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 12 Resultados obtenidos con el grupo de prueba mediante la función de clasificación obtenida por regresión logística
39
40
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Se formó un tercer grupo de 40 muestras. Para ello se utilizaron réplicas de hibridación o de marcaje (las muestras cuya denominación comienza por S y Strans son muestras de personas consideradas sanas y las que comienzan por LLC muestras procedentes de pacientes con leucemia linfática crónica). Ester grupo de muestras se utilizó para la validación del sistema de clasificación. Los datos se normalizaron como se ha descrito anteriormente. Los resultados de la clasificación se muestran en la Tabla 13. 40 de las 40 muestras se clasifican correctamente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 13 Resultados obtenidos en la validación de la función de clasificación obtenida mediante regresión logística
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43
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Ejemplo 5
Resultados obtenidos con muestras LLC "estables" frente a muestras LLC "progresivas"
Se consideraron muestras "LLC-estables tipo" (E) aquellas muestras de pacientes que llevan más de 5 años con LLC estable y muestras "LLC-progresivas tipo" (P) "progresivas tipo" a las muestras de pacientes clasificadas de estables en el momento del diagnóstico y cuya enfermedad ha progresad en menos de un año.
En total se analizaron 6 muestras E y 6 muestras P. Las 12 muestras fueron recogidas en momento diagnóstico, no había diferencias clínicas entre ellas, pero al cabo de un año, 6 de esos pacientes habían progresado. Las 12 hibridaciones han pasado los criterios de calidad detallados anteriormente.
Muestras Estables: E142R, E148, E156, E163, E164, E193
Muestras Progresivas: P111, P105, P177, P158, P157 y P197.
Todo el análisis de datos se realizó en R versión 1.9.1.
Normalización de datos. En este caso, y para evitar que los genes significativos obtenidos sean debidos a una verdadera diferencia entre muestras y no a un efecto de normalización, los datos se normalizaron de dos formas diferentes ("variance stabilization normalization" (vsn) y por cuantiles robustos) y con cada una de las normalizaciones se realizó el mismo análisis estadístico.
- Análisis estadístico con datos normalizados por "variance stabilization normalization". La lista de genes estadisticamente significativos se obtuvo a partir de un test de Welch con la función mt.maxT del paquete multtest de R, con un valor de p<0,05 sin ajustar, es decir, sin realizar ningún control sobre los falsos positivos, y produjo una lista de 29 genes con diferencias estadisticamente significativas entre el grupo LLC-estables tipo y LLC-progresivos tipo.
Los oligonucleótidos estadísticamente significativos obtenidos fueron:
SG26, SG31, SG70, SG98, SG177, SG194, SG195, SG208, SG213, SG216, SG272, SG293, SG301, SG309, SG321, SG333, SG343, SG352, SG357, SG366, SG368, SG405, SG426, SG439, SG447, SG452, SG521, SG555, SG556.
Se llevó entonces a cabo el agrupamiento de las muestras, que se realizó con la función hclust del paquete stats de R aplicando correlaciones de Pearson. El árbol obtenido se muestra en la parte A de la Figura 4.
El agrupamiento jerárquico de las 12 muestras en función de la expresión de los 29 genes estadísticamente significativos obtenidos agrupaba las muestras de forma correcta: el árbol contiene dos grandes ramas, de las cuales la rama de la derecha contiene las 6 muestras estables y la rama de la izquierda contiene las 6 muestras progresivas.
- Análisis estadístico con datos normalizados por cuantiles robustos. La lista de genes estadísticamente significativos se obtuvo a partir de un test de Welch con la función mt.maxT del paquete multtest de R con los valores de p sin ajustar, es decir, sin ejercer ningún control sobre la tasa de falsos positivos, con un valor de p<0,05, y produjo una lista de 19 genes con diferencias estadísticamente significativas entre el grupo LLC-estables tipo y LLC-progresivos
tipo:
SG26, SG31, SG177, SG194, SG195, SG197, SG213, SG216, SG293, SG301, SG309, SG333, SG343, SG357, SG366, SG439, SG452, SG555, SG556.
El agrupamiento supervisado de las 12 muestras en función de la expresión de los 19 genes estadísticamente significativos obtenidos dio lugar al árbol que aparece en la parte B de la Figura 4, en el que las muestras aparecen agrupadas igualmente de forma correcta.
Se seleccionaron 18 oligonucleótidos comunes a ambas listas de genes estadísticamente significativos y se calculó la media de intensidad de cada uno de ellos en el grupo de muestras estables y en el grupo de muestras progresivos, así como la variación de intensidad media entre el grupo de estables y progresivos. Los valores obtenidos se muestran en la Tabla 14.
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TABLA 14 Valores correspondientes a la intensidad de 18 oligonucleótidos significativos para distinguir entre LLC-estable y LLC-progresiva
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Para validar los resultados obtenidos con el microarray, se seleccionaron 5 de las sondas estadísticamente significativas comunes obtenidas al comparar datos de expresión de sujetos LLC estables frente a sujetos LLC progresivos y se procedió al estudio de la expresión con RT-PCR de los genes representados por esas sondas. Los criterios utilizados para la selección de las 5 sondas fueron: intensidad de hibridación, cambio de intensidad entre grupo de estables y progresivos y valor de significación estadística. De esta forma se seleccionaron 5 sondas que representan a los genes PSMB4, CD23A, LCP1, ABCC5 y POU2F2. Se determinó la expresión de estos 5 genes en 11 de las 12 muestras LLC tipo, ya que no se disponía de RNA total de la muestra 105. Con los valores de expresión de los genes en cada muestra, se determinó la tasa de cambio entre el grupo de estables y progresivos y el valor de significación de esa variación y se comparó con los resultados obtenidos con los microarrays.
La técnica utilizada para la validación fue RT-PCR o PCR a tiempo real utilizando un LightCycler. Esta técnica es la técnica de elección para validar datos de chips y al igual que los microarrays, mide nivel de mRNA.
Se diseñaron cebadores para cada uno de los 5 genes cuyo oligonucleótido representativo fue seleccionado. Los detalles de los mismos se muestran a continuación en la Tabla 15.
TABLA 15 Cebadores y productos de amplificación de los genes seleccionados para su validación por RT-PCR
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La Figura 5 muestra la distribución de los datos de expresión obtenidos mediante RT-PCR (gráficos de la parte izquierda) y mediante el microarray (gráficos de la parte derecha). La parte A corresponde al gen PSMB4, la parte B al gen CD23A y la parte C al gen POU2F2.
A continuación, en la Tabla 16, se detallan los resultados obtenidos con el microarray y con RT-PCR de los valores de cambio de los 5 genes seleccionados en el grupo de muestras estables frente al grupo de muestras progresivas obtenidos como la significación del cambio. En 3 de los 5 genes seleccionados (PSMB4, CD23A y POU2F2) los valores de cambio, el sentido del cambio y los valores de significación obtenidos con RT-PCR concuerdan con los obtenidos con el microarray, por lo que esos 3 genes se consideran validados, es decir, que los resultados obtenidos para esos 3 genes con el microarray coinciden con los resultados obtenidos por otra técnica que también mide nivel de mRNA.
TABLA 16 Valores de cambio y significación del cambio obtenidos con el microarray y mediante RT-PCR
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<110> FUNDACIÓN PARA EL ESTUDIO DE LA HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA DE ARAGÓN (FEHHA)
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<120> PROCEDIMIENTO Y DISPOSITIVO DE ANALISIS IN VITRO DE mRNA DE GENES IMPLICADOS EN NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
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<130> P-01119
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ABHD1
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG14
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IFRD1
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgaattcctt cgaaatgtat ttgaacttgg acccccagtg atgcttgatg ctgca
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG15
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RPL36A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cgttgagccc aactgcagat ctaagagaat gctggctatt aaaagatgca agcat
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG16
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IGFBP2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agttctgaca cacgtattta tatttggaaa gagaccagca ccgagctcgg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG17
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NDRG1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gactttcctt ccctctcctg cttcctcttt tcctgctccc taacctttcg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG18
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FKBP9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cgtgactcac catgcccagc cacttagttt tttcttattc ccacctttct atccc
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG19
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NDP52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tttttttttt gaaacagtct ctctctgtca cccaggctgg cgtgcaatgg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG20
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FABP5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggtgcattgg ttcagcatca ggagtgggat gggaaggaaa gcacaataac aagaa
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG21
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FARP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
acggtttcca gtactaacaa agggaataaa aatacctcac gccacaatcc agcat
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG22
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PGF
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggaagaggag gagagagaag cagagaccca cagactgcca cctgtg
\hfill
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG23
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GDI2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcctgagaag gaaatcagac cagctttgga gctcttggaa ccaattgaac agaaa
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG24
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TAGLN2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gagggctgcc taccatggtc tggggcttga ggaagatgag tttgttgatt taaat
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG25
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BLVRB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggacatgagg agcaaaggaa gggggcaata aatgttgagc caagagcttc aaatt
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG26
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PSMB4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttacaaccgg tttcaaaccg ccactgtcac cgaaaaaggt gttgaaatag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG27
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TACSTD2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaccacatat gcttgtcact gggaaagaag cctgtttcag ctgcctgaac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG28
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TCEB1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
acaaggttcg ctacactaac agctccaccg agattcctga attcccaatt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG29
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EEF1A1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gagaatgttt tgtggacacg ttggttttct tttttgcgtg tggcagtttt agtta
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG30
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano H3F3A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccgcatacgt ggagaacgtg cttaagaatc cactatgatg ggaaacattt cattc
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG31
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ODC1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcatttgtag cttgtacaat ggcagaatgg gccaaaagct tagtgttgtg acctg
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG32
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano XRCC5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cccagtcacc tctgtcttca gcaccctcat aagtcgtcac taatacacag ttttg
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG33
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IGFBP3
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttcacttctc tgtcttctgt ttctctccca cagtgtcgcc cttccaaagg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG34
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NCL
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aggaggagga ggtgaccaca agccacaagg aaagaagacg aagtttgaat a
\hfill
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG35
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano S100A2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgccatgga tctcttgggc ccaggactgt tgatgccttt gagttttgta ttcaa
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG36
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RPL24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcagctcccc gagttggtgg aaaacgctaa actggcagat tagattttta aat
\hfill
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG37
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GJA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cacccctaag aatggttctg tgtatgtgaa tgagcgggtg gtaattgtgg ctaaa
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG38
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GUSB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aatgtttgga aaacagcccg tttacttgag caagactgat accacctgcg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG39
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HSD17B1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gttggagacc agccagagca acacagtgag acccccatct ctacaaaaat aaaga
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG40
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SFTPB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttttcaaaaa atcagcaatt ccccagcgta gtcaagggtg gacactgcac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG41
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RPL23A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
attcggcctg atggagagaa gaaggcatat gttcgactgg ctcctgatta
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG42
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CSRP2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggctaactcg taggaagaga gcactgtatg gtatcctttt gctttattca ccagc
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG43
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CXADR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgctgttgtg tgatcaaaca tgtctctgtg tagttccagc aaatcaagct gagct
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG44
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EEF1G
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tttggaacca acaatagcag ctccatttct ggagtctggg tcttccgagg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG45
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CKS2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgcatgagct gtattcttca cagcaacaga gctcagttaa atgcaactg caagt
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG46
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano COL4A6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
attaatggca tatggtccta gacaaaccat ctcctccttg ccggctcccc c
\hfill
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG47
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CRYAB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gctgtcaccg cagcccccaa gaaatagatg ccctttcttg aattgcattt tttaa
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG48
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CYC1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gctctagctc tgggccctcc ttcagccccc atcatgggaa taaattaatt ttctc
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG49
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FNTB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcactcctcc ctatcatgta ccgtgaaaac cccctctgat ggcctcaagg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG50
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GOT1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aaagatcaag ttgtctgaag gagccaaagt gtgaatgtgg gtgtcggctg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG51
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LGALS7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cttggttcct cccaatgcca gcaggttcca tgtaaacctg ctgtgc
\hfill
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG52
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SERPINB5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttgatagctg tcccatctgg tcatgtggtt ggcactagac tggtggcagg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG53
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PSMC5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agaaaaattg ctgagctcat gccaggagca tcaggggctg aagtgaaggg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG54
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PTN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccctgtggca aactgaccaa gcccaaacct caagcagaat ctaagaagaa gaaaa
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG55
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RBBP8
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggcaaggagc agaagacata gacgttgaaa cagaaacaga aggatgaagg acagt
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG56
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RGS1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcccctcaga actgggaagg ccaggtaact ctagttacac agaaactgtg actaa
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG57
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RXRA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tttcgagtaa tttttaaagc cttgctctgt tgtgtcctgt tgccggctct
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG58
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SDHD
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcttggagtg cttctgaata tacagaagtt ccatttaagg gcaagtttcc ccgt
\hfill
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG59
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SEPW1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tctcaagggg aagccaagag aggcatcagg atgggtgggt ttctgattgt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG60
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SSBP1
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gccaggcctc agagacgtgg catatcaata tgtgaaaaag gggtctcgaa tttat
\hfill
55
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 55
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> SG61
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TEGT
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
acgaaatcat ttgtttctaa gttgtgttta ttcctggagt gacatgccac cccga
\hfill
55
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<210> 62
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG62
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HIST1H2BN
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
tctcgtccaa ggccatgggc atcatgaact ccttcgtcaa tgacatcttc
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
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<211> 55
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG63
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BECN1
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
ccagccctgg tcagttttga ttcttaaccc catggactcc tttccctttc ttctc
\hfill
55
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<211> 55
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG64
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ANXA7
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<400>
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gtcaaggacc gtatcagggt aatgtgcttg gtttgcacat gttgttattg cctta
\hfill
55
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<211> 55
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG65
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NDUFAl
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcgcatctct ggagttgatc gttactatgt gtcaaagggt ttggagaaca ttgat
\hfill
55
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<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG66
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ARHGEF2
\newpage
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\hskip-.1em\dddseqskip
ctcaacctct tactgctgtt ctccctttct ccgtccttca tggaagccct
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG67
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano C5orf13
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ccattggcct gagtttcttg tgcattactc ctctccctcc ttcgttagaa taggt
\hfill
55
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<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG68
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano XBP1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcatcctggc ttgcctccag ttttaggtcc tttagtttgc ttctgtaagc aa
\hfill
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG69
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano G1P2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agcatccgag caggatcaag ggccggaaat aaaggctgtt gtaagagaat
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 53
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG70
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GLUD1
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
gcccctactc acctgacttt gtatcctctc cttttagagg ctttgcattc tgc
\hfill
53
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG71
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano S100A2
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgccatgga tctcttgggc ccaggactgt tgatgccttt gagttttgta ttcaa
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG72
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LASP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tactaagaat aacaagaagc ccagtggtga ggaaagtgcg ttctcccagc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG73
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TIA-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgtgaaaaat aacagtccac cccaagtcat acactggacc cagtgcctgc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG74
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PGRMC1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cctgaaccac gaggaaacag tacagtcgct agtcaagtgg tttttaaagt aaagt
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 75
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG75
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ZFPL1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
caagcctaag acactaagac cccagaccca aagccaagtc caccagagtg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 76
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG76
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MAP4K1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
atatggtgat ggtgttgatg gatggctctg tgaagctggt gaccccggag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 77
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG77
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano STAT1
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtggcactgc atacaatctg aggcctcctc tctcagtttt tatatagatg gcgag
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG78
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HNRPH3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gctgaattct agccctagat tttggagtaa aaccccttca gcacttgacc gaaa
\hfill
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 79
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG79
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TMEM4
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcaagtttgc gtgtgagagc attgtggagg aatacgagga tgaactcatt gaa
\hfill
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 80
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG80
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano KIAA0247
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtttggtctg aatggtgtag ttgctggttc cctagagagg aaaaggtggc a
\hfill
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 81
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG81
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RISl
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtggcctggt gggcgtttct tcttgtactt atgtggtttt ttggctttta ataca
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 82
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG82
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ARS2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcttcaacaa gcatgcagag aaaattgagg aagtgaaaaa ggaagtcgcg ttt
\hfill
53
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 83
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG83
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CAl2
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
catccactgg ctgaatgatc agggaggcat agcagtgaga gccataggtc
\hfill
50
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<210> 84
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<211> 55
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG84
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EEF1B2
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
actgcttttg aggactatgt gcagtccatg gatgtggctg ctttcaacaa gatct
\hfill
55
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<210> 85
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG85
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TRIB2
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gcctgtatat gttttgtgaa atggtcctgt ttttgggtag gtgacacgtg gactc
\hfill
55
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<210> 86
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<211> 55
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG86
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FLJ22169
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\hskip-.1em\dddseqskip
agcgtccagc tcccctcaac gctatatttt gacactaaaa aagaaggttt ctaaa
\hfill
55
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG87
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ASNS
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<400>
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aaagaaggat attactaccg tcaagtcttt gaacgccatt acccaggccg
\hfill
50
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<210> 88
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<211> 55
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> Sonda
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<223> SG88
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano WBSCR20C
\newpage
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\hskip-.1em\dddseqskip
ggtgagcaaa agtgttgcct gcagaaataa aatgcagaac gtactctacg ataaa
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 89
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<211> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG89
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano AKR1A1
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<400>
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
atcctctgta cccctttaat gacccgtact gagaccacag cttcttggcc t
\hfill
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 90
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG90
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SPRRIA
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
cgggtgcatt tgaggatgga tttggggagg gatcaagtga accatcccta gtctt
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 91
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG91
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EFNB1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
attaatgtct taattggctg ttgcctgggg aacaggagag ctgctgcagg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 92
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG92
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RPS5
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcaatgctgc caagggctcc tcgaactcct atgccattaa gaagaaggac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 93
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG93
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RPS9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgctggattg tctcgttttc ctgccaaata aacaggatca gcgctttaaa a
\hfill
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 94
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG94
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RPL17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
acggaaaagg aacagattgt tcctaaacca gaagaggagg ttgcccagaa gaaaa
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 95
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG95
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ETS2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cgctgcctca atacccacaa aagaccattc ccagtataca taagcacagg atgtt
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 96
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG96
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EIF4B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tccttgcctg ctcctgatgc ttggacccct tttattgatc agagtgctct agaat
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 97
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG97
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ZYX
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tttgatgtct agcccctccc atttccaacc cctccctagc atcccaggtg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 98
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG98
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano XPO6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cggacagtcc tttctccagc ccgacatcca cctttttaaa caaaatctct tctac
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 99
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG99
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LOC285148
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtcaatacgt agaggtacgc ttttttcctc aggcttaaac ctttgccact gatat
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 100
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG100
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano C21orf33
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aataaacgcc ttcccaaaat ggcaacttcc cacagccaca tttcagacct
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 101
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG101
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EEF1D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agtgtcgata tcgcagcttt caacaagatc tgaagcctga gtgtgtgtac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 102
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG102
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PABPC1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tactacaagc ccaccaagct aaagaggctg cccagaaagc agttaacagt g
\hfill
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 103
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG103
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RBBP6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gccagctcag cagaaagtca ggacagcaag aagaagaaga aaaagaagga aaaga
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 104
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG104
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HRAS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tttgaggaca tccaccagta cagggagcag atcaaacggg tgaaggactc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 105
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG105
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GGA3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tactccaagc ctccgtcaca aaaaaaaaat caccagctgc catagacacg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 106
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG106
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CFL1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
cctgtatttt ttttaacaac atccccattc cccacctggt cctccccctt ccca
\hfill
54
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<210> 107
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<211> 55
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG107
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EIF3S2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
gtcattgcac tccatcctga gccacaagag caaaactccg tctcaaaaaa aaaaa
\hfill
55
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<210> 108
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<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG108
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano KRT18
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<400>
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gcagggtacc ctttggggag caggaggcca ataaaaagtt cagagttcaa aaaaa
\hfill
55
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<210> 109
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG109
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IGFIR
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gaaatggaga ataatccagt cctagcacct ccaagcctga gcaagatgat
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<210> 110
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG110
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL8
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\hskip-.1em\dddseqskip
agtgattgag agtggaccac actgcgccaa cacagaaatt attgtaaagc
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 111
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG111
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IRF1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccggacagca ccagtgatct gtacaacttc caggtgtcac ccatgccctc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 112
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG112
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IRF2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
tcatcaagaa aacatcggat atcacccagg cccgcgtcaa gagctgttaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 113
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG113
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LYN
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
tatgtgagag atccaacgtc caataaacag caaaggccag ttccagaatc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 114
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG114
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LYZ
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gttgtcaaaa cagagatgtc cgtcagtatg ttcaaggttg tggagtgtaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 115
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG115
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NFKBIA
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
gaggacgagc tgccctatga tgactgtgtg tttggaggcc agcgtctgac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 116
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG116
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MAZ
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccagccctgg tcttgtcttt tcatccctct tccccacgac agaagaagtt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 117
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG117
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD79A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
caccaagaac cgaatcatca cagccgaggg gatcatcctc ctgttctgcg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 118
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG118
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MCM3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaggaaatgc ctcaagtaca cactccaaag acggcagact cacaggagac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 119
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG119
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MEIS1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtttcgtaat ggacggtcag caacatatgg gaattagagc accaggacct
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 120
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG120
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PRTN3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
cttcgtgatc tggggatgtg ccacccgcct tttccctgac ttcttcacgc
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 121
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG121
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MMP2
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaaccaaagt ctgaagagcg tgaagtttgg aagcatcaaa tccgactggc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 122
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG122
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MMP7
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtagcagtct agggattaac ttcctgtatg ctgcaactca tgaacttggc
\hfill
50
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<210> 123
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG123
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MMP8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttaccagagt tgcaagaggc aataaatggc ttaactgtag atatggctga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 124
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG124
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DOK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cctggtactg caactggcag tggcatcaaa agccacaact cagccctgta
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 125
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG125
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PDGFA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccgctgtctg caagaccagg acggtcattt acgagattcc tcggagtcag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 126
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG126
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PRL
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
attatctcaa gctcctgaag tgccgaatca tccacaacaa caactgctaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 127
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG127
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RAF1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctattggtga tagtggagtc ccagcactac cttctttgac tatgcgtcgt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 128
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG128
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RARE
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcagtggatt gacccaaacc gaatggcagc atcggcacac tgctcaatca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 129
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG129
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano OPRD1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
acggtgacca agatctgcgt gttcctcttc gccttcgtgg tgcccatcct
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 130
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG130
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RET
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
caggcaggtg tgagtggagg caaggagatg gcaaagggat caccaggaac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 131
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG131
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SREBF1
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
ttggtgcttc tctttgtcta cggtgagcca gtcacacggc cccactcagg
\hfill
50
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<210> 132
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG132
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TNF
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\hskip-.1em\dddseqskip
agccctctgg cccaggcagt cagatcatct tctcgaaccc cgagtgacaa
\hfill
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<210> 133
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG133
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TERF1
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\hskip-.1em\dddseqskip
cctgggtgac aggatcatac gtaccccaaa cctcaacatc acacagtata
\hfill
50
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<210> 134
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG134
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano VCAM1
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
tctcccctgg accccggatt gctgctcaga ttggagactc agtcatgttg
\hfill
50
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<210> 135
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG135
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ATP5O
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ccaagtattg aaattggagg ctaagactga tccgtcaatc ttgggtggaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 136
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<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG136
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TNFSF5
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
caggtgcttc ggtgtttgtc aatgtgactg atccaagcca agtgagccat
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 137
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG137
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano POLR2C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaagaaactg agtgatttac aaactcaatt aagccacgag atccagagtg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 138
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG138
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PLA2G6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agctcagccc ccaccgatca gcctaaacaa cctagaacta caggatctca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 139
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG139
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CCT6A
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcttggttga tgagatcatg cgagctggaa tgtcttctct gaaaggttga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 140
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG140
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PDHA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccacagacca tctcatcaca gcctaccggg ctcacggctt tactttcacc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 141
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG141
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LADH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cggaataaag gatgatgtct tccttagtgt tccttgcatt ttgggacaga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 142
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG142
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SNRPB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaactccaaa caagcagaaa gggaagagaa gcgagtcctc ggtctggtgc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 143
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG143
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SNRPB
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tacaaacccg aggaccctct tagggaagaa gccctacatt tgcagtgatt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 144
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG144
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano H2AFX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aggcgccctc gggcggcaag aaggccaccc aggcctccca ggagtactaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 145
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG145
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MRPL37
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggctatcctt acccctatcc ccataccctg tacttactgg acaaagccaa
\hfill
50
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<210> 146
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG146
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano UBE2C
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
cctgctatca ccccaacgtg gacacccagg gtaacatatg cctggacatc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 147
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG147
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RPS3
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aagaaagcat tcatgggacc actgaagaaa gaccgaattg caaaggaaga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 148
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG148
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ALDHIA1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
actgggagag tacggtttcc atgaatatac agaggtcaaa acagtcacag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 149
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG149
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano AFlq
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcagaccagg agaaaaaccc tgaaggtgat ggcctccttg agtacagcac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 150
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG150
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RUNX1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctccctgaac cactccactg cctttaaccc tcagcctcag agtcagatgc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 151
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG151
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MYBL1
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
atgggaagac agaagaccaa cttattatga ctgaacaagc aagaagatat
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 152
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ANXA6
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tgagaaatat gacaagtctc tccaccaagc cattgagggt gacacctccg
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<210> 153
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<211> 50
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<212> DNA
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<223> SG153
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ALK
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gtcattacga ggataccatt ctgaaaagca agaatagcat gaaccagcct
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<212> DNA
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<221> Sonda
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MNDA
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gtgtgagaaa ggagataaac ttcgactctt ctgccttcaa ctgagaacag
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<221> Sonda
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<223> SG155
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano APAF1
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ggtggaacgt tgtcactggg gaatcctcac agaccttcta cacaaatgga
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BIRC3
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<212> DNA
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ABCC6
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG158
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ATIC
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG159
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ATM
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tgaggaatta gatgaacgtg agcgaaactc tcgtccttct agtaaaaatc
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG160
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BAX
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG161
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CCND1
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cttcctgtcc tactaccgcc tcacacgctt cctctccaga gtgatcaagt
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<210> 162
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG162
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCL2
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ttgctgggac tgtacccaag aattaaacca agacaaagga gcttggcctg
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG163
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCL3
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tttcctctgg tgaacctgcc tacaccccta taccccatga tgtgccccat
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<210> 164
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<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG164
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCL6
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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tcaataacat cgttaacagg tccatgacgg gctctccccg cagcagcagc
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG165
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCL7A
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gttgtcgggg gatctggaag gagtgccacc ctctaaaaag atgaaactgg
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG166
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCL7b
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caaggaagaa ccagttccac tagagacaca ggtcgttgag gaagaggaag
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG167
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCL10
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gcacgacgcc ctttttttct actaattctt ctctgaattt gcctgttcta
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG168
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCL2L1
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\vskip1.000000\baselineskip
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gtagacaagg agatgcaggt attggtgagt cggatcgcag cttggatggc
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<210> 169
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG169
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCR
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gcagggagtt cagcttgaag aggatgccgt cccgaaaaca gacaggggtc
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG170
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aatgtctgag gaagcatcgg agactgggtc ccgccatgcc tgtgtcatct
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 171
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG171
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano OLIG2
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\hskip-.1em\dddseqskip
caactacatc ctcatgctca ccaactcgct ggaggagatg aagcgactgg
\hfill
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<210> 172
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG172
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BIK
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caccacactt aaggagaaca taatgaggtt ctggagatcc ccgaaccccg
\hfill
50
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<210> 173
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG173
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCL2LAA
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
cagagccaca aggtaatcct gaaggcaatc acggaggtga aggggacagc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 174
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG174
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BMI1
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
caatagacct cgaaaatcat cagtaaatgg gtcatcagca acttcttctg
\hfill
50
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BLMH
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ctaggcccca gcacaagtac aacaaacttt acacagtgga atacttaagc
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50
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<210> 176
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<212> DNA
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BLR1
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ttctgggaac tggacagatt ggacaactat aacgacacct ccctggtgga
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<210> 177
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<212> DNA
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IBSP
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cgtcaatgaa tacgacaatg gatatgaaat ctatgaaagt gagaacgggg
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<212> DNA
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BTG1
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gtagcactca aaacagcacc aacgtgcaaa tggtagacag ccgaatcagc
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<212> DNA
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BUB1
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ABL1
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CASP1
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG182
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CASP3
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cctggttatt attcttggcg aaattcaaag gatggctcct ggttcatcca
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<210> 183
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG183
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CASP4
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aaatatcccc caataaaaaa gctcatccga atatggaggc tggaccacct
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<210> 184
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG184
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CASP5
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ctggacaaac atctatccag accctagtac ctaatacgga tcaaaagtcg
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG185
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CASP6
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ggttccctgt tttgcctcaa tgctaactaa aaagctgcat ttctttccaa
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<210> 186
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG186
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CASP7
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tcccctgtgt ggtctccatg ctcaccaagg aactctactt cagtcaatag
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG187
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CASP8
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gcagcagcct tgaaggaagt cctgatgaat tttcaaatga ctttggacaa
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<210> 188
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG188
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CASP9
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gtccctcctg cttagggtcg ctaatgctgt ttcggtgaaa gggatttata
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<210> 189
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG189
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CBFB
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gctcccatga ttctgaatgg agtctgtgtt atctggaaag gctggattga
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG190
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CALD1
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caaaagaggg aggagatgcg actcgaagca gaaagaatcg cctaccagag
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<210> 191
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG191
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CAST
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agcaggcatc agatacagga agtaacgatg ctcacaataa aaaagcagtt
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<210> 192
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG192
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDC25A
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caggggagaa gagcaagagg gagatgtaca gtcgtctgaa gaagctctga
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<210> 193
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG193
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDC25B
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ttccctcagc acccgaactt ctgtgaaccc caggactacc ggcccatgaa
\hfill
50
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<210> 194
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG194
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD2
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aaattccagc ttcaacccct cagaatccag caacttccca acatcctcct
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<210> 195
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG195
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD3E
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\hskip-.1em\dddseqskip
aagatgcgaa cttttatctc tacctgaggg caagagtgtg tgagaactgc
\hfill
50
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<210> 196
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG196
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD4
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctccaaccag ataaagattc tgggaaatca gggctccttc ttaactaaag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 197
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG197
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD5
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
ggaaaatatg ccctccccgt aatggtgaac caccagcacc tacccaccac
\hfill
50
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<210> 198
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> SG198
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD6
\newpage
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<400>
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcatctaaag acaccttcct ttccactggc tgtcaagcca cagggcacca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 199
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG199
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtgctcgtgg cgggataaga attcggcggc atgtgtggtg tacgaggaca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 200
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG200
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD8
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttcattctca atctcacaag cgtgaagccg gaagacagtg gcatctactt
\hfill
50
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> SG201
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD9
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gtgaagtcct gtcctgatgc catcaaagag gtcttcgaca ataaattcca
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 202
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG202
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MME
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
tcagaagcct ttcactgccg caagaattca tacatgaatc cagaaaagaa
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 203
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG203
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ITGAL
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
tgcctgaagc ccctccatga gaaggactct gagagtggtg gtggcaagga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 204
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG204
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ITGAM
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
tttgtgaggt cccagacgga gaccaaagtg gagccgttcg aggtccccaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 205
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG205
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ITGAX
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aggaggcaaa tggacaaatt gccccagaaa acgggacaca gacccccagc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 206
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG206
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ANPEP
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agccctggag aagacgaaag ccaacatcaa gtgggtgaag gagaacaagg
\hfill
50
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<210> 207
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG207
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tggataacct gacactggac gggaatccct tcctggtccc tggaactgcc
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG208
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SELE
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aattgggctc ctgcacacag tggcccgcta caagttctac ctggctttcg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 209
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG209
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FCGR3A
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtgaagacaa acattcgaag ctcaacaaga gactggaagg accataaatt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 210
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG210
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FCGR3B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcttggtgat ggtactcctt tttgcagtgg acacaggact atatttctct
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 211
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG211
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ITGB2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gataatcccc ttttcaagag cgccaccacg acggtcatga accccaagtt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 212
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG212
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
actccattcg gggccagcct ggacccaatc atgaggaaga tgcagactct
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 213
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG213
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MS4A1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctccccaaga tcaggaatcc tcaccaatag aaaatgacag ctctccttaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 214
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG214
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CR2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
catttagaag cacgagaagt atattctgtt gatccataca acccagccag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 215
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG215
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
acgtcattcc agattttcca gaagatgagg ggattcatta ctcagagctg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 216
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG216
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FCER2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
actccgggag gaggtgacaa agctaaggat ggagttgcag gtgtccagcg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 217
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG217
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cagccagtct cttcgtggtc tcactctctc ttctgcatct ctactcttaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 218
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG218
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL2RA
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgctgagag cgtctgcaaa atgacccacg ggaagacaag gtggacccag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 219
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG219
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DPP4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gacaaccttg accattacag aaattcaaca gtcatgagca gagctgaaaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 220
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG220
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ITGB1
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gagaaaatga atgccaaatg ggacacgcaa gaaaatccga tttacaagag
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50
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<210> 221
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> SG221
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TNFRSF8
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\hskip-.1em\dddseqskip
agacggtcac caagccccag gatatggctg agaaggacac cacctttgag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 222
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG222
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD33
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
ttacatggcc ccactgaaac ctcaagctgt tcaggtgccg cccctactgt
\hfill
50
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<210> 223
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG223
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD34
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
cctgctggct gtcttgggca tcactggcta tttcctgatg aatcgccgca
\hfill
50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG224
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD36
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\hskip-.1em\dddseqskip
ggcctttgcc tctccagttg aaaacccaga caactattgt ttctgcacag
\hfill
50
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<210> 225
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG225
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD38
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
agtgtggaag tccataattt gcaaccagag aaggttcaga cactagaggc
\hfill
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<210> 226
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG226
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TNFRSF5
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
acccaggagg atggcaaaga gagtcgcatc tcagtgcagg agagacagtg
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 227
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG227
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SPN
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
acccaggagg atggcaaaga gagtcgcatc tcagtgcagg agagacagtg
\hfill
50
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<210> 228
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG228
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gagctgtgga ggacagaaag ccaagtggac tcaacggaga ggccagcaag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 229
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG229
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD44v6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgggattgg ttttcatggt tgtttctacc atcagagtca aagaatcatc
\hfill
50
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<210> 230
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG230
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PTPRCCD
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aacattctgt caatggtcct gcaagtccag ccttaaatca aggttcatag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 231
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG231
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD47
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcaggtgata gcctatatcc tcgctgtggt tggactgagt ctctgtattg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 232
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG232
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ITGA2
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agccgaagta ccaacaggag ttataatagg aagtataatt gctggaatcc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 233
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG233
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ITGA3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctaagaggca gaaggcggag atgaagagcc agccgtcaga gacagagagg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 234
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG234
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ITGA4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cttggactta ttgtacttct gttgatctca tatgttatgt ggaaggctgg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 235
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG235
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ITGA5
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcaactgcac caccaatcac cccattaacc caaagggcct ggagttggat
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 236
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG236
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ICAM3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctatgcagcc gacagaagca atgggggaag aaccgtccag agctgagtga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 237
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG237
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDW52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccctcagcat ccagcagcat gagcggaggc attttccttt tcttcgtggc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 238
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG238
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ICAM1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaacaaccgg aaggtgtatg aactgagcaa tgtgcaagaa gatagccaac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 239
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG239
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NCAM1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaggtgaccc cagactctga gaatgatttt gggaactaca actgtactgc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 240
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG240
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
catcaatcat tttgacaacc tgtatcccaa gcagcggtca ttcaagacac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 241
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG241
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cgaacagctt gaaaatggtg ggacatcctt atcagagaaa acagttcttc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 242
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG242
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SELL
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
taggaacata tggagttttt acaaacgctg catttgaccc gagtccttaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 243
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG243
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD79B
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD81
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano KAI1
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cctgaggtca cctacccctg ttcctgcgaa gtcaaggggg aagaggacaa
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD83
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD86
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caactcttat aaatgtggaa ccaacacaat ggagagggaa gagagtgaac
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<212> DNA
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<223> SG248
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TNFRSF6
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cttccaaatg cagaagatgt agattgtgtg atgaaggaca tgatgtgaac
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<212> DNA
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<223> SG249
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TNFSF6
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tgaggaactc taagtatccc caggatctgg tgatgatgga ggggaagatg
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<212> DNA
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<223> SG250
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SLC7A5
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG251
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SDC1
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aaacaagcca acggcggggc ctaccagaag cccaccaaac aggaggaatt
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG252
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDK4
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ctggaaatgc tgacttttaa cccacacaag cgaatctctg cctttcgagc
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<210> 253
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG253
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano STAT3
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<210> 254
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG254
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FGR
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gactatgagg ctcgaactga ggatgacctc accttcacca agggcgagaa
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG255
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FOS
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gagcgcagag cattggcagg aggggcaagg tggaacagtt atctccagaa
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<210> 256
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG256
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CCNE1
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tgtaccaagt ggagcaggtg gttgcgggca agcgttgtgc agagcccata
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG257
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDA
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ccgctatcca gaaggccgtc tcagaagggt acaaggattt cagggcaatt
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG258
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MAFB
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gcaaggagga ggtgatccgg ctgaagcaga agaggcggac cctgaaaaac
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50
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<210> 259
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG259
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MPL
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tgctgtacca cccacattgc caaccattcc tacctaccac taagctattg
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<223> SG260
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MYC
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gttgcggaaa cgacgagaac agttgaaaca caaacttgaa cagctacgga
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG261
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MYB
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agctaaaagg acagcaggtg ctaccagtaa gactgtcatc atgtgcttga
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50
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<210> 262
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<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG262
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CKMT1
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gctggtgcag atggtggtgg acggagtgaa gctgctcatc gagatggaac
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG263
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CREBBP
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\hskip-.1em\dddseqskip
cacgtctcac cccagactgg ttccccccac cccggactcg cagtcaccat
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50
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<210> 264
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG264
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CTGF
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\hskip-.1em\dddseqskip
catcaagacc tgtgcctgcc attacaactg tcccggagac aatgacatct
\hfill
50
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<210> 265
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG265
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CXCR3
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agctttgacc gctacctgaa catagttcat gccacccagc tctaccgccg
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50
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<210> 266
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<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG266
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CXCR4
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attcatctgt ttccactgag tctgagtctt caagttttca ctccagctaa
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<223> SG267
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CCNA1
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gcaatcatgt accctggatc ttttattggg ggctggggag aagagtatct
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<212> DNA
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<223> SG268
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CCNB1
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ggacttacaa agcacatgac tgtcaagaac aagtatgcca catcgaagca
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<210> 269
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> SG269
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CCND2
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aactggacca agccagcacc cctacagacg tgcgggatat cgacctgtga
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<223> SG270
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CYP1A1
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accaagaact gcttagccta gtcaacctga ataataattt cggggaggtg
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG271
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CYP2A6
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gcgcatgatg ctaggaatct tccagttcac gtcaacctcc acggggcagc
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG272
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DAD-1
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cggtttgcct gagaatacag atcaacccac agaacaaagc ggatttccaa
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<212> DNA
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<223> SG273
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TNFRSF10C
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tcatgcacca tcgtagggat catagttcta attgtgcttc tgattgtgtt
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG274
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DEK
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acagaaagct acttctaaaa gtaaaaaatc tgtgaaaagt gccaatgtta
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<210> 275
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG275
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DCK
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gctggctcct gcataggaca ctgaaaacca acttcgatta tcttcaagag
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG276
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DHFR
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ccaggtgttc tctctgatgt ccaggaggag aaaggcatta agtacaaatt
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<210> 277
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG277
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TCF3
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\hskip-.1em\dddseqskip
tcaggtgtgg ttggagaccc ccagatggtg ctttcagctc cccacccagg
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<210> 278
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG278
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano E2F1
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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tcagagacct cttcgactgt gactttgggg acctcacccc cctggatttc
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<210> 279
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG279
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TCF3
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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tgccagatgc acctcaagtc ggacaaagcg cagaccaagc tgctcatcct
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG280
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EB-1
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tactttgatg atattccccg atcaaaactg gagaggcaga tggctcagac
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG281
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CCR7
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\vskip1.000000\baselineskip
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gccttcatcg gcgtcaagtt ccgcaacgat ctcttcaagc tcttcaagga
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<210> 282
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG282
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EBI2
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
gtcagtgtat cgatttctag tgctgtgaag tcagcccctg aagaaaattc
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<210> 283
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG283
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MUC-1
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
tacctcctct cacctcctcc aatcacagca cttctcccca gttgtctact
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<210> 284
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG284
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EphA3
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
atgtgggcat tcagctccga cggcccttgt tccagaaggt aaccacggtg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 285
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG285
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EPOR
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
tcagaagcat cctcctgctc atctgctttg gctaccttcc agcataacta
\hfill
50
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<210> 286
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG286
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ERCC1
\newpage
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\hskip-.1em\dddseqskip
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<210> 287
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG287
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ERCC2
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\hskip-.1em\dddseqskip
tcaggggcaa gacggactac ggcctcatgg tctttgccga caagcggttt
\hfill
50
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<210> 288
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG288
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ERCC3
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\hskip-.1em\dddseqskip
cggcgctttg gcaccatgag ttctatgtct ggggccgacg acactgtgta
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 289
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG289
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ERCC5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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tagtgatgac gatggaggga aagagaagat ggtcctcgtg accgccagat
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50
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<210> 290
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG290
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ERCC6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
tgcactttcc atagaacttc tggtggtgaa ggaatttgga aactcaagcc
\hfill
50
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<210> 291
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG291
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CUZD1
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
cacagtgagg cattttgtaa atcaacgggc agactacaaa taccagaagc
\hfill
50
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<210> 292
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG292
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ETV6
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
aatcatgagt ggccgaacag accgtctgga gcacctagag tcccaggagc
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50
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<210> 293
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG293
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EIF4E
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
attatggaat acaaaactca caccgacagc atcaaaatgc caggcaggct
\hfill
50
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<210> 294
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG294
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EIF5A
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
ccttggcaag gagattgagc agaagtacga ctgtggagaa gagatcctga
\hfill
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<210> 295
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG295
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EZH2
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
tccacggcag ccttgtgaca gttcgtgccc ttgtgtgata gcacaaaatt
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 296
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG296
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FADD
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
atgtccccga tgtcatggaa ctcagacgca tctacctccg aagcgtcctg
\hfill
50
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<210> 297
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG297
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PTK2
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\hskip-.1em\dddseqskip
gcacccaccg agagattgag atggcacaga agctattgaa ctctgacctg
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 298
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG298
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FAT
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttgtagagaa ccccatgccc cttacccgcc agggtatcaa agacacttcg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 299
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG299
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FGFR1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttcttctggt tcggccatca cggctctcct ccagtgggac tcccatgcta
\hfill
50
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<210> 300
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG300
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FGFR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aggagctaga ggttctctcc ttgcacaacg tcacctttga ggacgccggg
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 301
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG301
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FHIT
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcctgcctct tggagatcag aggaggaaat ggcagcagaa gccgcagctc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 302
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG302
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FLT3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tggagcgcgt gaacacggag atacactttg tcaccaaatg tgcctttcag
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50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 303
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG303
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GRIA3
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
gcgatacttg attgactgcg aagtcgaaag gattaacaca attttggaac
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<210> 304
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG304
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FUS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gggacagccc atgattaatt tgtacacaga cagggaaact ggcaagctga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 305
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG305
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EIF4E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cccacgcaga cacagctact aagagcggct ccaccactaa aaataggttt
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50
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<210> 306
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG306
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SIAT4A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agactttgag tctaacgtga cggccacctt ggcctccatc aataaaatcc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 307
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG307
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CSF3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcttcctgga ggtgtcgtac cgcgttctac gccaccttgc ccagccctga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 308
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG308
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CSF2
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccctccaacc ccggaaactt cctgtgcaac ccagattatc acctttgaaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 309
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG309
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NR3C1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cagccagaac tggcagcggt tttatcaact gacaaaactc ttggattcta
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 310
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG310
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GSTT1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ataaggtgat gttccctgtg ttcctgggtg ggccagtatc tccccagaca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 311
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG311
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GZMA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggcctggtgt ctatattctt ctctcaaaga aacacctcaa ctggataatt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 312
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> SG312
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DNAJA1
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agatcttctg ccatctagac cggaagttcc taacataatt ggagaaacag
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<210> 313
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<212> DNA
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<220>
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<223> SG313
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HLF
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gatcctgaca ccatccaggt cccagtgggt tatgagccag acccagcaga
\hfill
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG314
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BST2
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agaagagaaa accaggtctt aagcgtgaga atcgcggaca agaagtacta
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<210> 315
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG315
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HOXA9
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ggggtgactg tcccacgctt gacactcaca ctttgtccct gactgactat
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG316
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TLX1
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gacaggttca caggtcaccc ctatcagaac cggacgcccc ccaagaagaa
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<210> 317
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG317
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano UHRF1
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cgctacgatg gcatctacaa ggttgtgaaa tactggcccg agaaggggaa
\hfill
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<210> 318
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG318
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IER3
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aaaaggcttc tctttctgct gctcaccatc gtcttctgcc agatcctgat
\hfill
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<210> 319
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG319
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL1B
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cagaccttcc aggagaatga cctgagcacc ttctttccct tcatctttga
\hfill
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<210> 320
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG320
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL2
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
agcaaccatt gtagaatttc tgaacagatg gattaccttt tgtcaaagca
\hfill
50
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<210> 321
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG321
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL3
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gcacccacgc gacatccaat ccatatcaag gacggtgact ggaatgaatt
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<210> 322
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG322
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL6
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gaacaagcca gagctgtcca gatgagtaca aaagtcctga tccagttcct
\hfill
50
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<210> 323
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG323
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL6R
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\vskip1.000000\baselineskip
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cacggagccc ttatgacatc agcaatacag actacttctt ccccagatag
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50
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<210> 324
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG324
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccaagagaaa ggcatctaca aagccatgag tgagtttgac atcttcatca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 325
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG325
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
atacggaaag tgatgttcac cccagttgca aagtaacagc aatgaagtgc
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<210> 326
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG326
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IRF4
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
atccagaaga ttaccacaga tctatccgcc attcctctat tcaagaatga
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<210> 327
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG327
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano JAK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aacgcctgcc gtgcccacct aactgtccag atgaggttta tcagcttatg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 328
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG328
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano JAK2
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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aatcaacgcc cctcctttag ggatctagct cttcgagtgg atcaaataag
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50
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<210> 329
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG329
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MKI67
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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tgtgtcaaga aaataacaac cagaagtcat agggacagtg aagatatttg
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<210> 330
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG330
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano XRCC5
\newpage
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\hskip-.1em\dddseqskip
tgggaaattg ttgtccagga tggaattact ctgatcacca aagaggaagc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 331
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG331
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LAG3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agcaagggat tcaccctcgc caggctcaga cgcaagatag aggagctgga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 332
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG332
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LCK
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cccttcaggc atcaagttga ccatcaacaa actcctggac atggcagccc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 333
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG333
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LCP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tttcaaggac ccgaagatta gtacaagtct gcctgttctg gacctcatcg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 334
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG334
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LEPR
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agaattgttc ctgggcacaa ggacttaatt ttcagaagag aacggacatt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 335
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG342
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MAGEA1
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG343
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MAPK10
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG344
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MBP1
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ccatgcagag tctgtcctcc cagtcggtgc agcaaactca gggaagccat
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG345
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MCL1
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG346
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MDM2
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tgaatctctc gactcagaag attatagcct tagtgaagaa ggacaagaac
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG347
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ABCB1
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tagctcgtgc ccttgttaga cagcctcata ttttgctttt ggatgaagcc
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG348
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ABCB4
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tagcgatttt tggaccaggc gatgatgcag tgaagcagca gaagtgcaac
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG349
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MEN1
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG350
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CXCL9
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG351
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MLF1
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ggggacaaac tccacatcaa aggctcatct gtgaaaagca acaaaaaata
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG352
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MLL
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG353
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MMP9
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agtgagttga accaggtgga ccaagtgggc tacgtgacct atgacatcct
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG354
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NDUFB
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ccggaacaag agtatgttat ttaaaaggga attgcaaccc agtgaagaag
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG355
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MPO
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atcaccaccg tgtctaagaa caacatcttc atgtccaact catatccccg
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG356
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ABCC3
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ccaggtaaag caaatgaaat tgaaggactc gcgcatcaag ctgatgagtg
\hfill
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<210> 357
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<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG357
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ABCC5
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catcggtcct tctgtccaac gacagttccc gattctatgc catgtttgct
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50
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<210> 358
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MTCP1
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<223> SG359
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MTCP1
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gtgttgtgct cagtatccca agggaagatc tgtcgtctgt tcaggatttg
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MYOD1
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NINJ1
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<223> SG364
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<223> SG365
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NUMA1
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano POU2F2
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<212> DNA
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<223> SG367
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano POU2F2
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tcccaagctt ccagcagtct gagcacaaca gttactacct tatcctcagc
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<223> SG368
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano OGGI
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG369
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDKN2B
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gcggatccca acggagtcaa ccgtttcggg aggcgcgcga tccaggtcat
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG370
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDKN2A
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tgaggagcca gcgtctaggg cagcagccgc ttcctagaag accaggtcat
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG371
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDKN2C
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ttagcctgat gcaggcaaac ggggctgggg gagccacaaa tcttcaataa
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG372
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDKN1A
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG373
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDKN1B
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cctgcaaccg acgattcttc tactcaaaac aaaagagcca acagaacaga
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG374
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDK5R1
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agaacctgaa gaagtcgctg tcgtgcgcca acctgtccac attcgcccag
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG375
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TOPORS
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aaccagccca gtaacattgt gtctcttcaa actgagccat caaggcaatt
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<210> 376
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG376
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano P55CDC
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ggatgcccat tcccaggtgt gctccatcct ctggtctccc cattacaagg
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG377
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDKN1C
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cgcctgagaa gtcgtcgggc gatgtccccg cgccgtgtcc ctctccaagc
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<210> 378
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG378
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TP73
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ctgcatcgag tatttcacct cccaagggtt acagagcatt taccacctgc
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<210> 379
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG379
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PAX5
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cccccccgct ggacagggca gctactcagc accgacgctg acagggatgg
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50
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<210> 380
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG380
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PBX1
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acagtccgca gggcatcagt gctaatggag gttggcagga tgctactacc
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ccaaattccg gttcttctgg ttcttttaac ctcccaaatt ctggggacat
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<210> 382
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<212> DNA
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ENPP1
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aaacatctat gctgtcaaga ccgccgtgtc agtcacccag gggggccaca
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<212> DNA
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PCA1
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tcactggact cagcttctat caacaaagaa aagagccagt ttcagacatt
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gctcctgaag ccgaaaccag ctagactttc ctccttcccg cctgcctgta
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<212> DNA
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PDGFRB
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PRKCQ
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<212> DNA
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PLK1
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG388
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PML
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<210> 389
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG389
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PRAME
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<221> Sonda
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<223> SG390
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PRKCI
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tctcagttta ctaatgaacc tgtccagctc actccagatg acgatgacat
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG392
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PTGS1
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gtacagctac gagcagttct tgttcaacac ctccatgttg gtggactatg
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG393
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PTHLH
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agtgactggg agtgggctag aaggggacca cctgtctgac acctccacaa
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<210> 394
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG394
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SPI1
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gatctatacc aacgccaaac gcacgagtat tacccctatc tcagcagtga
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<210> 395
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG395
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PTK2B
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG396
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RAD51
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ggttccttga gcacccggaa acggtcacga gacccagagg aagaattata
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG397
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RAG1
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ggcaagctta ggggacccat taggcataga ggactctctg gaaagccaag
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<210> 398
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG398
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RARA
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cagcttccag ttagtggata tagcacacca tccccagcca ccattgagac
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50
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<210> 399
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG399
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano KRAS2
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gttgatgatg ccttctatac attagttcga gaaattcgaa aacataaaga
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG400
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RB1
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aactggcaga aatgacttct actcgaacac gaatgcaaaa gcagaaaatg
\hfill
50
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<210> 401
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<212> DNA
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<211> 50
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG401
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano VEGF
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\hskip-.1em\dddseqskip
aaatgttcct gcaaaaacac acactcgcgt tgcaaggcga ggcagcttga
\hfill
50
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<210> 402
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG402
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ZYX
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gaagaagttc ggccctgtgg tggccccaaa gcccaaagtg aatcccttcc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 403
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG403
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD28
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\hskip-.1em\dddseqskip
cccctatttc ccggaccttc taagcccttt tgggtgctgg tggtggttgg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 404
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG404
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
caaaattgaa gttatgtatc ctcctcctta cctagacaat gagaagagca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 405
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG405
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RBEP4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ttctgtatca gaagacaata tcatgcaagt gtggcaaatg gcagagaaca
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 406
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG406
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DDX6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgtatgtggc agaataccac agcgagcctg tagaagatga gaaaccttaa
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG407
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano APEX
\newpage
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gcgccttgat tactttttgt tgtcccactc tctgttacct gcattgtgtg
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 408
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG408
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DPF2
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cagggcatcc atcttgcctc caatttaccc ccgtgatgat ggcggcagtg
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 409
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> Sonda
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<223> SG409
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RGS1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctggcttgtg aagactataa gaaaacagag tctgatcttt tgccctgtaa
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 410
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG410
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HMMR
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tttgccctga agaccccatt aaaagaaggc aatacaaact gttaccgagc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 411
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG411
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano STAT5B
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tccttgacac cgatggggac ttcgatctgg aggacacaat ggacgtagcg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 412
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG412
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BIRC5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cgctttcctt tctgtcaaga agcagtttga agaattaacc cttggtgaat
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 413
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG413
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TAL1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttccccctat gagatggaga ttactgatgg tccccacacc aaagttgtgc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 414
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG414
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NXF1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tatggtgaag gaaaccgtag gtctggaaga ggcggttctg gtattcggtc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 415
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG415
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TCL1A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttctggtgga gagaagtgag aataggcagc ccccaaataa aaaatattca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 416
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG416
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TRA@
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
attattccag aagacacctt cttccccagc ccagaaagtt cctgtgatgt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 417
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG417
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TCR beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cagccgtgta tctccgtgcc agcagcttca aaggtgccca ggccggttag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 418
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG418
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DNTT
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgtatttgg agtggggctg aagacttctg agaagtggtt caggatgggt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 419
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG419
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TERT
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
attcctgctc aagctgactc gacaccgtgt cacctacgtg ccactcctgg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 420
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG420
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ERBB4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttgacaaccc tgactactgg aaccacagcc tgccacctcg gagcaccctt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 421
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG421
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ERBB2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cacccagcac cttcaaaggg acacctacgg cagagaaccc agagtacctg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 422
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG422
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EGFR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cccagaaagg cagccaccaa attagcctgg acaaccctga ctaccagcag
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 423
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG423
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano THPO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cttctaaaca catcctacac ccactcccag aatctgtctc aggaagggta
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 424
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG424
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TIAM1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aggaagtcat ttgggttagg cgtgaagact ttgccccctc caggaaactg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 425
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG425
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TK1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggaagctctt tgccccacag cagattctgc aatgcagccc tgccaactga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 426
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG426
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TNFRSF1A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agaagtggga ggacagcgcc cacaagccac agagcctaga cactgatgac
\hfill
50
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<210> 427
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> SG427
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TOP2A
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gcctgatcct gccaaaacca agaatcgccg caaaaggaag ccatccactt
\hfill
50
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<210> 428
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG428
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FAIM3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
accagcctgc cgccatgatg gaggacagtg attcagatga ctacatcaat
\hfill
50
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<210> 429
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG429
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PLS3
\newpage
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gtggcaatct aacagaagat gacaagcaca ataatgccaa gtatgcagtg
\hfill
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG430
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TRADD
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\hskip-.1em\dddseqskip
cgccacctgc ccagactttt ctgttccagg gtcagcctgt agtgaatcgg
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<210> 431
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG431
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TNFSF10
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gtaacaaatg agcacttgat agacatggac catgaagcca gttttttcgg
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<210> 432
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG432
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TRAP 1
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\hskip-.1em\dddseqskip
aagtttgagg acaggtcccc agccgccgag tgcctatcag agaaggagac
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<210> 433
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG433
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano THBS1
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
tagagtggtg atgtatgaag ggaagaaaat catggctgac tcaggaccca
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<210> 434
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG434
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SUMO1
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
atgtgattga agtttatcag gaacaaacgg ggggtcattc aacagtttag
\hfill
50
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<210> 435
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG435
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano UVRAG
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
gaagaaatca tcgggctgga agcacaggtt tcgcctcagg tgatcagcta
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 436
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG436
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano VPREB1
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgtcctgct catgctgttt gtctactgca caggttgtgg tcctcagccg
\hfill
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 437
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG437
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano WNT16
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tggtgctgct atgtccgttg caggaggtgt gaaagcatga ctgatgtcca
\hfill
50
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<210> 438
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG438
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano WT1
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
accacagcac agggtacgag agcgataacc acacaacgcc catcctctgc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 439
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG439
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano XRCC3
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
gacaccttgt tggagtgtgt gaataagaag gtccccgtac tgctgtctcg
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50
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<210> 440
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG440
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CCND3
\newpage
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttataccttt gccatgtacc cgccatccat gatcgccacg ggcagcattg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 441
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG441
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDK2
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
accctttctt ccaggatgtg accaagccag taccccatct tcgactctga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 442
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG442
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano p14ARF
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aataaaataa ggggaatagg ggagcgggga cgcgagcagc accagaatcc
\hfill
50
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<210> 443
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG443
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HELLS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaccgagaaa gagctgttgt ggaagtgaat atccctgtag aatctgaagt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 444
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG444
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GATA2
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tttcggcttc ccacccacgc cacccaaaga agtgtctcct gaccctagca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 445
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG445
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GATA1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
atccggccca agaagcgcct gattgtcagt aaacgggcag gtactcagtg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 446
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG446
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MLLT10
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ttaaattctc aacagctcac accagtacac aggcaccccc acttcacaca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 447
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG447
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PICALM
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cggaaatgga accactaaga atgatgtaaa ttggagtcaa ccaggtgaaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 448
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG448
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano KIT
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
atgtatgaca taatgaagac ttgctgggat gcagatcccc taaaaagacc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 449
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG449
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL3RA
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
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gcctggagga gtgtctggtg actgaagtac aggtcgtgca gaaaacttga
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50
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG450
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CEBPA
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aacgtggaga cgcagcagaa ggtgctggag ctgaccagtg acaatgaccg
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50
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<210> 451
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG451
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ITGA6
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agatccatgc tcagccatct gataaagaga ggcttacttc tgatgcatag
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<210> 452
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG452
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CML66
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caggttgcta agcagcaagt agcaagccta gaaaccaatg atcctatttt
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<210> 453
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG453
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TRAF3
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\hskip-.1em\dddseqskip
actggagaga tgaatatcgc ctctggctgc ccagtctttg tggcccaaac
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<210> 454
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG454
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DAPK1
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ccttttgctg aaggcatcct ctgtgttcaa aatcaacctg gatggcaatg
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG455
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MAP3K12
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cttcccggcc tgcaaccccc aaaatggatt ctgcgaggat gacaatgttt
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG456
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PRKDC
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\hskip-.1em\dddseqskip
ttaggattaa ttgagtggct tgaaaatact gttaccttga aggaccttct
\hfill
50
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<210> 457
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG457
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DNMT3B
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
ggcggaagcc catgcaacga tctctcaaat gtgaatccag ccaggaaagg
\hfill
50
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<210> 458
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG458
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GSTP1
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
cctcccctga gtacgtgaac ctccccatca atggcaacgg gaaacagtga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 459
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG459
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HLA-DRA
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\vskip1.000000\baselineskip
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agccctgtgg aactgagaga gcccaacgtc ctcatctgtt tcatcgacaa
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50
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG460
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HOXA10
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\hskip-.1em\dddseqskip
tcccttcgcc aaattatccc acaacaatgt catcgtcgga gagccccgcc
\hfill
50
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<210> 461
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG461
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IRFB
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ggatatggcc cccttgcgct ccaaactcat tctcgtgcag attgagcagc
\hfill
50
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<210> 462
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG462
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ID2
\newpage
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aattcccttc tgagttaatg tcaaatgaca gcaaagcact gtgtggctga
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 463
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG463
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ACTB
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<400>
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tgatgatatc gccgcgctcg tcgtcgacaa cggctccggc atgtgcaagg
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<210> 464
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG464
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ACTB
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
acgttgctat ccaggctgtg ctatccctgt acgcctctgg ccgtaccact
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 465
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG465
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GRK4
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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atggtgaaac cccgtctcta ctaaaaatac aaaaattagc cgggcgtggt
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50
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<210> 466
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG466
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GAPD
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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tgcttttaac tctggtaaag tggatattgt tgccatcaat gaccccttca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 467
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG467
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GAPD
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtctcctctg acttcaacag cgacacccac tcctccacct ttgacgctgg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 468
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG468
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano STAT1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
atccaaatat tgacaaagac catgcctttg gaaagtatta ctccaggcca
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 469
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG469
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano 18S rRNA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttgactatct agaggaagta aaagtcgtaa caaggtttcc gtaggtgaac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 470
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG470
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TFRC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccagctttac tggagaactt gaaactgcgt aaacaaaata acggtgcttt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 471
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG471
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano 28S rRNA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tctccccttc cttggtgcct tctcggctct tgacacttag ccgctgtctc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 472
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG472
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RPL37A
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tcacggtaaa gtccgccatc agaagactga aggagttgaa agaccagtag
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<212> DNA
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<223> SG473
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RPL41
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tggaggaaga agcgaatgcg caggctgaag cgcaaaagaa gaaagatgag
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG474
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HNRPL
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acccttacac tctgaagttg tgtttctcca ctgctcagca cgcctcctaa
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG475
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ILF2
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ctatcttgct tctgaaatat ctacctggga tggagtgata gtaacacctt
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<212> DNA
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<223> SG476
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TAGLN2
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gttccctaag aaatccaagg agaatcctcg gaacttctca gataaccagc
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG477
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CANP2
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aaggcattag aagaagcagg tttcaagatg ccctgtcaac tccaccaagt
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<210> 478
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG478
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PSMA5
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accacaagtc tatgactttg aaagaagcca tcaagtcttc actcatcatc
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG479
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PMM1
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atccacttct ttgggaacga gactagccct ggtgggaacg actttgagat
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG480
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MLF2
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aatacgggtg atggtgcccc caaggtctac caagagacat cagagatgcg
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG481
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PPP1CC
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gagacctgta acgcctccaa ggggtatgat cacaaagcaa gcaaagaaat
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG482
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CASC3
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atcacaggta tatggaggag tgacctacta taaccccgcc cagcagcagg
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<210> 483
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG483
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano KIAA0864
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tgccttacca tctctgccac ctgtggaatc gctgagagat tgccagaagc
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG484
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TXNRD1
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gccattggaa tggacgattc cgtcaagaga taacaacaaa tgttatgcaa
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG485
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PSMD7
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tgcacaacct catcaacaac aagattgcca accgggatgc agagaagaaa
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG486
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EIF2B2
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caccttccta catctaccgc ctgatgagtg aactctacca tcctgatgat
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG487
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HLA-A
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG488
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MCM7
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ggcagcttca atcgccccag aaatatacgg gcatgaagat gtgaagaagg
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG489
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TNFRSF25
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ctgacctaca cataccgcca ctgctggcct cacaagcccc tggttactgc
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG490
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano LGALS3
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agtacaatca tcgggttaaa aaactcaatg aaatcagcaa actgggaatt
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG491
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HLA-DPA1
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gaacagatta cagcttccac aagttccatt acctgacctt tgtgccctca
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG492
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PLAU
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ctcgtctgtt ccctccaagg ccgcatgact ttgactggaa ttgtgagctg
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG493
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano COL3A1
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tcgaggattc cctggtaatc caggtgcccc aggttctcca ggccctgctg
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<210> 494
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<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG494
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ANK2
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ctcagttcct gaggacatct ttgacacaag gcccatttgg gatgagtcta
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 495
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG495
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SERPINA9
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gcacctctat tgcagaatta caataacaca ttcaataaaa ctaaaatatg
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<210> 496
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<212> DNA
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<223> SG496
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NPM3
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ggcaccagat tgttacgatg agcaatgatg tttctgagga ggagagcgag
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<210> 497
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG497
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CCR6
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gcagaccagt gagaccgcag ataacgacaa tgcgtcgtcc ttcactatgt
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<210> 498
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG498
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HCK
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ccgagctgcc aacatcttgg tctctgcatc cctggtgtgt aagattgctg
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<210> 499
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG499
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GNL3
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aggacataca tgaagaattg ccaaaacgga aagaaaggaa gcaggaggag
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GRB2
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG501
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BCL2A1
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ggagttcata atgaataaca caggagaatg gataaggcaa aacggaggct
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG502
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ELF1
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gtttagaggt ctaatgctat gttttcatat tacagagtga atttgtattt
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<210> 503
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG503
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CTSB
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tgctctacaa gtcaggagtg taccaacacg tcaccggaga gatgatgggt
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 504
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG504
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GCET2
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
atcctggttc tctctcttcc tccatctgtg actttgaaca tgctacttgg
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<210> 505
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG505
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FN1
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<400>
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\hskip-.1em\dddseqskip
tcgtgctttg acccctacac agtttcccat tatgccgttg gagatgagtg
\hfill
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<210> 506
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG506
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PDCD1
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ttcctagcgg aatgggcacc tcatcccccg cccgcagggg ctcagccgac
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG507
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HLA-DRB3
\vskip1.000000\baselineskip
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<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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gttcatctac ttcaggaatc agaaaggaca ctctggactt cagccaacag
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<210> 508
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG508
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HLA-DQA1
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gcagtcagtc acagaagatg tttctgagac cagcttcctc tccaagagtg
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<210> 509
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG509
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GCET2
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ggtgaaggct ccacaaacct gtgacacatg caagctcaag ccattgcatt
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<210> 510
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG510
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SERPNINA9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ggagccccaa ggaatgaaat atggtaaccc agcaacatcc catgaagcta
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50
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<210> 511
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG511
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CDKN3
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ctgcacatct atcatcaaga gattcacaat caagatctgt atcaagataa
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<210> 512
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG512
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ELF1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cttctctcaa gcttcttggc cttcaagtat tctttctcta tcgtcttttg
\hfill
50
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<210> 513
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<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG513
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CATSD
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtgccgctga ttcagggcga gtacatgatc ccctgtgaga aggtgtccac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 514
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG514
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HSPB1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
atggctacat ctcccggtgc ttcacgcgga aatacacgct gccccccggt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 515
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG515
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ACTN1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cccctacaca accatcacgc ctcaggagat caatggcaaa tgggaccacg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 516
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG516
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano BMP6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
gaaccccgag tatgtcccca aaccgtgctg tgcgccaact aagctaaatg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 517
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG517
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FAM38A
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
gtctgtggtc atccccaatc tcttccccaa gtacatccgt gcccccaacg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 518
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG518
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CD48
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ttatacttgc caagtcagca attctgtgag cagcaagaat ggcaccgtct
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<210> 519
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG519
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano IL4R
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tcacagtggg agaagcggtc ccgaggccag gaaccagcca agtgcccaca
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG520
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano DRP2
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG521
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano JUNB
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ggaggacaag gtgaagacgc tcaaggccga gaacgcgggg ctgtcgagta
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG522
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano S100A8
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aattgctaga gaccgagtgt cctcagtata tcaggaaaaa gggtgcagac
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG523
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ZNFN1A1
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG524
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano MERTK
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG525
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano KLF13
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tgcctagtgc tgaggcctct ggggctggaa agcctcagca gaaaggaggc
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<210> 526
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG526
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CBFB
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aatttcccct gagggaatcg ctttttaagt gatccttaca gtggtgtttt
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<210> 527
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG527
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CEBPB
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tcctctccga cctcttctcc gacgactacg ggggcaagaa ctgcaagaag
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<210> 528
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG528
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CEBPD
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cggggcggga gagactcagc aacgacccat acctcagacc cgacggcccg
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<210> 529
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG529
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TFCP2
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ctgcagttga gggagcagca acaacagcag cagcaacagc agcagaagca
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG530
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CREB1
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cgcctgtaat cccagcactt tgggaggcca aggtgggtgg atcacctgtg
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<210> 531
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG531
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NFIC
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gcggcgatta ctacacttcg cccagctcgc ccacgagtag cagccgcaac
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<210> 532
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG532
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GABPB2
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tgctccattg tccaattctt cagaaactcc agtagtggcc acagaagaag
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<210> 533
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG533
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EGR1
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gatggcttga catgtgcaat tgtgagggac atgctcacct ctagccttaa
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50
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<210> 534
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG534
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano KLF1
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gccactaccg gaaacacacg gggcagcgcc ccttccgctg ccagctctgc
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<210> 535
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG535
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ELF1
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tatggctgac cctgtttcag aagcaggata gtataaaagc atcagcctaa
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<210> 536
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG536
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ETS1
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\hskip-.1em\dddseqskip
ctcgagctgg ccccagactt tgttggggac atcttatggg aacatctaga
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50
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<210> 537
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG537
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ETS2
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tatttgaaat aagaattcag acatctgagg ttttatttca tttttcaata
\hfill
50
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<210> 538
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG538
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano FLI1
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\hskip-.1em\dddseqskip
attcgcaagt gctgtgcgct tgtcagacca tcagaccagg gccaaccaat
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 539
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG539
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano GATA3
\newpage
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\hskip-.1em\dddseqskip
gagccctgct cgatgctcac agggccccca gcgagagtcc ctgcagtccc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 540
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG540
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano CBFA2T1
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
tgttggacaa atgtgaagat gcattgtagt ttaaccatat gcccacattt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 541
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<212> DNA
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<223> SG541
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HIF1A
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atgcattctt agcaaaattg cctagtatgt taatttgctc aaaatacaat
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<210> 542
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG542
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TCF1
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cccgagcagc tgagcagggc cggggaactg gccaagctga ggtgcccagg
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<210> 543
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<212> DNA
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<221> Sonda
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<223> SG543
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HOXD8
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caaatttccc gtttcccggc aggaggtgaa ggacggggaa acgaaaaagg
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG544
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano HOXD9
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cctcagcttg cagcgaccac ccgatcccag gctgttcgct gaaggaggag
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<223> SG545
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<223> Disefiada para hibridar con cRNA del gen humano MAFB
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agcgctccta gggtgagagg cttagccatc cctgaccctg gcagtgcact
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG546
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<220>
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<223> Disefiada para hibridar con cRNA del gen humano MAFK
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gcggcgggca ggcgggtggg ggcacacccc tcgtacctgt cactgggatg
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<210> 547
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG547
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano EDF1
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG548
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ELF4
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ctagatgggg tccaccccca ttcctgctca agcatgggca cctaccacat
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<210> 549
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG549
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ZNF42
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tccgcgtaca cacgggcgag aaaccctttg cctgccccga gtgtggccag
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG550
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NF1
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ggaattgatg aagaaaccag tgaagaatcc ctcctgactc ccacatctcc
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<210> 551
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG551
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano NFATC1
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ttctcgtctc acgcagttcg aggaggaccc tagaaagcca ggagctgtga
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<210> 552
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG552
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PAX6
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ggtgtgtcag ttccagttca agttcccgga agtgaacctg atatgtctca
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<210> 553
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG553
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PAX8
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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gcaccacccc aggtcctcct gcagtgcggc atccccttgg cagctgccgt
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<210> 554
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG554
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PLP
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gccagtgatg gtgggtgggg gctgggcctt ccccgccacc tccacccctg
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<210> 555
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG555
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano PLZF
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gtgctccctc tcactggtgg ggcgtggctt cctcacagag agggacgaca
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<210> 556
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SG556
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano RBP4
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<210> 557
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG557
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ROBA
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cagacctgga gcgccacaca ctgcacatct tttggtgatc ggggtcaggc
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> Sonda
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<223> SG558
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano SP1
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cctgcttccc cttcctaagt ctgtcatcct ctggaaggga tgggtggtgc
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<210> 559
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG559
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano STAT1
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atatcaatag aaggatgtac atttccaaat tcacaagttg tgtttgatat
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG560
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<220>
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TBP
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tgcagggtgt ggcaccaggt gatgcccttc tgtaagtgcc caccgcggga
\hfill
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<210> 561
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG561
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano TCF7
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aagggctgcc gggccaggcg cggtggctca cgcctgtaat cccagcactt
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50
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<210> 562
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<211> 50
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<221> Sonda
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<223> SG562
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ETV7
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\hskip-.1em\dddseqskip
cagccattgc ttgggaaggc tgggaggcct cccatccagg acactggggg
\hfill
50
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 563
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
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<223> SG563
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Diseñada para hibridar con cRNA del gen humano ZAP70
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cgcggaagga gcagggcaca tacgccctgt ccctcatcta tgggaagacg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 564
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SC1
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggggaaagaa agatcgatga gaaagaggaa cggggattga caggaatgaa gaagg
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 565
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SC2
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cgtctcggtg aactcaagtg aatcaaggga agagaattcc taactgcacg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 566
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SC3
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcagcttcct ttctcccttt cctccttcct tccttctcac catcctgtcc ttttt
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 567
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SC4
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaggaaacag gaaagaagag gaaggaagga agacagggaa gaaaagaggg aggga
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 568
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SC5
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tctgtgggga ggggttgttt tggggttgtt tttgtttttt cttgccaggt agat
\hfill
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 569
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SC6
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctctctctct ctctctctct ctctctgtct ctccccacct ctctcacatc ccttg
\hfill
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 570
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SC7
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tggtgttgtg tgtgtttgtg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 571
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN1
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtcgtcaaga tgctaccgtt cagga
\hfill
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 572
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN2
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control positivo de hibridación
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aggccgtgaa gatatattca tcagctacca tgcgaaagac gatgtccaaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 573
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN3
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control positivo de hibridación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cgagccaggc aaagcggagt aactcagttc gaagtaaggg gaaaatgtcg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 574
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN4
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Da lugar a hibridación inespecífica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcttttcttc gtttatcatc accatcacca tcatcatcat catcatcatc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 575
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN5
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gccaggatct caaacccacc aaaccgttcc agaatcatgg accgctttcg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 576
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN6
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control positivo de hibridación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtccaagcga gaagatactt aacaatatca acattaccat taccagcaga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 577
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN7
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
atcccgatgc aaaaggcgga cgacaaggac tacggtctag aagctctgga
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 578
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN8
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control positivo de hibridación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccacatcacc ttcaccattt ttcttcttcg ttgattctct gtttgtgttt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 579
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN9
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Da lugar a hibridación inespecífica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcctctgttt tgctcttgcc ttatccgctg cttctctctc cctctctttc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 580
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN10
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control negativo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgtgacacga cctacaacaa tggctgcaac ggtggtctca tggactatgc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 581
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN11
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control positivo de hibridación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agaataataa atgaagtgat gatgattgat gattgatgat tgatgattat
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 582
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN12
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control positivo de hibridación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agtgacaagt ttcgctgatt atagtggtta atgctggtct tatcttcgtc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 583
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SCN13
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Control positivo de hibridación
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
atgggcggtg cggggttgat gttgacgacg gtgtggctgc ggttgggtat
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 584
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SSPC1
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Actúa como control positivo interno del proceso: spiked control
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cctcaacgcc tacaaaagcc agtttatccc gtcaaaggat tccgtttcta
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 585
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SSPC2
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Actúa como control positivo interno del proceso: spiked control
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cgttatacgg aagatgatga accgcttcat gccactgaat acgttgaaaa
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 586
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SSPC3
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Actúa como control positivo interno del proceso: spiked control
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctaccaagtg gctaaacgga ccgcagattt gtacggaaaa gaaatgcctc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 587
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SSPC4
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Actúa como control positivo interno del proceso: spiked control
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aacacaagcg gtttccacca tgtccacaag aaaggggagg taacaccagg
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 588
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SSPC5
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Actúa como control positivo interno del proceso: spiked control
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gccagcaaca actcaaccag caacaaaacc agtttcacag gtgtcaggac
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 589
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SSPC6
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Actúa como control positivo interno del proceso: spiked control
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aagcagattc agtagcagat gccgttcaaa aggtcgattt aagtagaagt
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 590
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Sonda
\vskip0.400000\baselineskip
<223> SSPC7
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Actúa como control positivo interno del proceso: spiked control
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gacttcctga tattgttgat acatgcggaa cagggggaga cggtatttcc
\hfill
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 591
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Oligonucleótido antisentido
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C2
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Complementario a SCN2
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Resto de biotina en 5'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\hskip1cm
100
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 592
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Oligonucleótido antisentido
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C3
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Complementario a SCN3
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Resto de biotina en 5'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\hskip1cm
101
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 593
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Oligonucleótido antisentido
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C6
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Complementario a SCN6
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Resto de biotina en 5'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\hskip1cm
102
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 594
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Oligonucleótido antisentido
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C8
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Complementario a SCN8
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Resto de biotina en 5'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\hskip1cm
103
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 595
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Oligonucleótido antisentido
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C11
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Complementario a SCN11
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Resto de biotina en 5'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\hskip1cm
104
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 596
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Oligonucleótido antisentido
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C12
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Complementario a SCN12
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Resto de biotina en 5'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\hskip1cm
105
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 597
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Oligonucleótido antisentido
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C13
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Complementario a SCN13
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Resto de biotina en 5'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\hskip1cm
106
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 598
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<223> PSMB4_F
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gen PSMB4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttctgggaga tggacacagc tata
\hfill
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 599
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<223> PSMB4_R
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gen PSMB4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccacaaaggg ttcatcttcg a
\hfill
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 600
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<223> CD23A_F
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gen CD23A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgccctgaaa agtggatcaa t
\hfill
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 601
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<223> CD23A_R
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gen CD23A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccatgtcgtc acaggcatac c
\hfill
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 602
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<223> LCP1_F
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gen LCP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccaggtaccc ttctcgcttt t
\hfill
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 603
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<223> LCP1_R
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gen LCP1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctcctggccc tcatcttgaa
\hfill
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 604
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ABCC5_F
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gen ABCC5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccctcaaagt ctgcaacttt aagc
\hfill
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 605
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ABCC5_R
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gen ABCC5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
acacaccaaa ccacacagca a
\hfill
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 606
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<223> POU2F2_F
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gen POU2F2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaggaccagc atcgagacaa a
\hfill
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 607
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<223> POU2F2_R
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gen POU2F2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aaccagacgc ggatcacttc
\hfill
20

Claims (18)

1. Composición que comprende al menos los oligonucleótidos del grupo: SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 216 y SEQ ID NO: 366 ó 367.
2. Composición, según la reivindicación 1, que además comprende al menos uno o la totalidad de los oligonucleótidos del grupo: SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 293 ó 305, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 309, SEQ ID NO: 333, SEQ ID NO: 343, SEQ ID NO: 357, SEQ ID NO: 439, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 555 y SEQ ID NO: 556.
3. Composición, según la reivindicación 1, que además comprende los oligonucleótidos del grupo: SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 428, SEQ ID NO: 459, SEQ ID NO: 507 y SEQ ID NO: 508.
4. Composición, según la reivindicación 3, que además comprende los oligonucleótidos del grupo: SEQ ID NO: 461 y SEQ ID NO: 493.
5. Composición, según la reivindicación 3, que además comprende el oligonucleótido de SEQ ID NO: 237.
6. Composición, según las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la totalidad de los oligonucleótidos del grupo: SEQ ID NO: 1-462, 465, 468-563.
7. Composición, según las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende la pareja de oligonucleótidos SEQ ID NO: 463 y SEQ ID NO: 464 y/o la pareja de oligonucleótidos SEQ ID NO: 466 y SEQ ID NO: 467.
8. Composición, según las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende al menos uno o la totalidad de los oligonucleótidos del grupo: SEQ ID NO: 584-590.
9. Composición, según las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende al menos uno o la totalidad de los oligonucleótidos del grupo: SEQ ID NO: 572, SEQ ID NO: 573, SEQ ID NO: 576, SEQ ID NO: 578, SEQ ID NO: 581, SEQ ID NO: 582 y SEQ ID NO: 583.
10. Composición, según las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende al menos uno o la totalidad de los oligonucleótidos del grupo: SEQ ID NO: 571, SEQ ID NO: 575, SEQ ID NO: 577, SEQ ID NO: 580, SEQ ID NO: 564, SEQ ID NO: 565, SEQ ID NO: 566, SEQ ID NO: 567, SEQ ID NO: 568, SEQ ID NO: 569 y SEQ ID NO: 570.
11. Microarray que comprende la composición de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Uso del microarray de la reivindicación 11 para el diagnóstico y/o pronóstico in vitro de la evolución de neoplasias originadas a partir de células hematopoyéticas, preferentemente leucemia linfática crónica.
13. Método in vitro para el diagnóstico y/o pronóstico de neoplasias originadas a partir de células hematopoyéticas, preferentemente leucemia linfática crónica, que comprende la estimación del nivel de expresión de al menos el grupo de genes comprendido por: PSMB4, FCER2 o CD23A y POU2F2 empleando la composición de la reivindicación 1.
14. Método, según la reivindicación 13, que además comprende la estimación del nivel de expresión del al menos uno, o de la totalidad, de los genes: ODC1, CD79A, CD2, CD3E, CDS, MS4A1, EIF4E, FHIT, NR3C1, LCP1, MAPK10, ABCC5, XRCC3, CML66, PLZF y RBP4 empleando la composición de la reivindicación 2.
15. Método, según la reivindicación 13, que además comprende la estimación del nivel de expresión del grupo de genes: CD79A, FAIM3, HLA-DRA, HLA-DRB3 y HLA-DQA1 empleando la composición de la reivindicación 3.
16. Método, según la reivindicación 15, que además comprende la estimación del nivel de expresión de al menos los genes IRF8 y COL3A1 empleando la composición de la reivindicación 4.
17. Método, según la reivindicación 15, que además comprende la estimación del nivel de expresión de al menos el gen CDW52 empleando la composición de la reivindicación 5.
18. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 13-17, comprende la estimación del nivel de expresión grupo de genes: 18S rRNA, PSMB4, FCER2 o CD23A, POU2F2, ODC1, CD79A, CD2, CD3E, CDS, MS4A1, FHIT, NR3C1, LCP1, MAPK10, ABCC5, XRCC3, CML66, PLZF, RBP4, CEBPD, FAIM3, HLA-DRA, HLA-DRB3, HLA-DQA1, IRF8, COL3A1, CDW52, GABARAP, IGLV6-57, PCD, NCALD, DLAD, SOSTDC1, TIA-2, PYGB, LIMS1, ABL1, DRG1, BRMSI, ABHD1, IFRD1, RPL36A, IGFBP2, NDRG1, FKBP9, NDP52, FABP5, FARP1, PGF, GDI2, BLVRB, TACSTD2, TCEB1, EEF1A1, H3F3A, IGFBP3, NCL, RPL24, GJA1, GUSB, HSD17B1, SFTPB, RPL23A, CSRP2, CXADR, EEFIG, CKS2, COL4A6, CRYAB, CYC1, FNTB, GOT1, LGALS7, SERPINBS, PSMC5, PTN, RBBP8, RXRA, SDHD, SEPW1, SSBP1, TEGT, HISTIH2BN, BECN1, ANXA7, NDUFA1, ARHGEF2, C5orfl3, XBP1, GIP2, GLUD1, S100A2, LASP1, PGRMCI, ZFPL1, MAP4K1, HNRPH3, TMEM4, KIAA0247, RIS1, ARS2, CAl2, EEF1B2, TRIB2, FLJ22169, ASNS, WBSCR20C, AKR1A1, SPRR1A, EFNB1, RPS5, RPS9, RPL17, EIF4B, ZYX, XPO6, LOC285148, C21orf33, EEF1D, PABPC1, RBBP6, HRAS, GGA3, CFL1, EIF3S2, KRT18, IGFIR, ILB, IRF1, IRF2, LYN, LYZ, NFKBIA, MAZ, MCM3, MEIS1, PRTN3, MMP2, MMP7, MMP8, DOK1, PDGFA, PRL, RAF1, RARB, OPRD1, RET, SREBF1, TNF, TERF1, VCAM1, ATPSO, TNFSF5, POLR2C, PLA2G6, CCT6A, PDHA1, LADH, SNRPB, H2AFX, MRPL37, UBE2C, RPS3, ALDHIA1, AF1q, RUNX1, MYBL1, ANXA6, ALK, MNDA, APAF1, BIRC3, ABCC6, ATIC, ATM, BAX, CCND1, BCL2, BCL3, BCL6, BCL7A, BCL7b, BCL10, BCL2L1, BCR, OLIG2, BIK, BCL2LAA, BMI1, BLMH, BLR1, IBSP, BTG1, BUB1, CASP1, CASP3, CASP4, CASP5, CASP6, CASP7, CASP8, CASP9, CBFB, CALD1, CAST, CDC25A, CDC25B, CD4, CD6, CD7, CD8, CD9, MME, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ANPEP, CD14, SELE, FCGR3A, FCGR3B, ITGB2, CD19, CR2, CD22, CD24, IL2RA, DPP4, ITGB1, TNFRSF8, CD33, CD34, CD36, CD38, TNFRSF5, SPN, CD44, CD44v6, PTPRCCD, CD47, ITGA2, ITGA3, ITGA4, ITGAS, ICAM3, ICAM1, NCAM1, CD58, CD59, SELL, CD79B, CD81, KAI1, CD83, CD86, TNFRSF6, TNFSF6, SLC7A5, SDC1, CDK4, STAT3, FGR, FOS, CCNE1, CDA, MAFB, MPL, MYC, MYB, CKMT1, CREBBP, CTGF, CXCR3, CXCR4, CCNA1, CCNB1, CCND2, CYP1A1, CYP2A6, DAD-1, TNFRSF10C, DEK, DCK, DHFR, TCF3, E2F1, EB-1, CCR7, EBI2, MUC- 1, EphA3, EPOR, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC5, ERCC6, CUZD1, ETV6, EIF4E, EIFSA, EZH2, FADD, PTK2, FAT, FGFR1, FGFR3, FLT3, GRIA3, FUS, SIAT4A, CSF3, CSF2, GSTT1, GZMA, DNAJA1, HLF, BST2, HOXA9, TLX1, UHRF1, IER3, ILIB, IL2, IL3, IL6, IL6R, IL10, IL15, IRF4, JAK1, JAK2, MKI67, XRCC5, LAG3, LCK, LEPR, LMO2, LIF, LRP, LSP1, LYL1, NFKB1, MAL, MAGEA1, MBP1, MCL1, MDM2, ABCB1, ABCB4, MEN1, CXCL9, MLF1, MLL, MMP9, NDUFB, MPO, ABCC3, MTCP1, MYOD1, MX1, NINJ1, NPM1, IL32, NUMA1, OGGI, CDKN2B, CDKN2A, CDKN2C, CDKN1A, CDKN1B, CDK5R1, TOPORS, P55CDC, CDKN1C, TP73, PAX5, PBX1, PBX3, ENPP1, PCA1, PCNA, PDGFRB, PRKCQ, PLK1, PML, PRAME, PRKCI, PTEN, PTGS1, PTHLH, SPI1, PTK2B, RAD51, RAG1, RARA, KRAS2, RBI, VEGF, CD28, RBBP4, DDX6, APEX, DPF2, RGS1, HMMR, STAT5B, BIRC5, TALI, NXF1, TCL1A, TRA@, TCRbeta, DNTT, TERT, ERBB4, ERBB2, EGFR, THPO, TIAM1, TK1, TNFRSF1A, TOP2A, PLS3, TRADD, TNFSF10, TRAP1, THBS1, SUMO1, UVRAG, VPREB1, WNT16, WT1, CCND3, CDK2, p14ARF, HELLS, GATA2, GATA1, MLLTIO, PICALM, KIT, IL3RA, CEBPA, ITGA6, TRAF3, DAPK1, MAP3K12, PRKDC, DNMT3B, GSTP1, HOXA10, ID2, GRK4, STAT1, TFRC, RPL37A, RPL41, HNRPL, ILF2, TAGLN2, CAPN2, PSMA5, PMM1, MLF2, PPP1CC, CASC3, KIAA0864, TXNRD1, PSMD7, EIF2B2, HLA-A, MCM7, TNFRSF25, LGALS3, HLA-DPA1, PLAU, ANK2, SERPINA9, NPM3, CCR6, HCK, GNL3, GRB2, BCL2A1, ELF1, CTSB, GCET2, FN1, PDCD1, CDKN3, CATSD, HSPB1, ACTN1, BMP6, FAM38A, CD48, IL4R, DRP2, JUNB, S100A8, ZNFNIA1, MERTK, KLF13, CEBPB, TFCP2, CREB1, NFIC, GABPB2, EGR1, KLF1, ETS1, ETS2, FLI1, GATA3, CBFA2T1, HIF1A, TCF1, HOXD8, HOXD9, MAFK, EDF1, ELF4, ZNF42, NF1, NFATC1, PAX6, PAX8, PLP, RORA, SP1, TBP, TCF7, ETV7 y ZAP70 empleando la composición de la reivindicación 6.
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