ES2321599T3 - Procedimiento para cargar y activar termodinamicamente farmacos sobre polimeros por medio de fluidos supercriticos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para cargar un fármaco en un polímero entrecruzado, que comprende las siguientes etapas: a. El pretratamiento de dicho polímero entrecruzado con un fluido supercrítico; b. La puesta en contacto de dicho polímero entrecruzado pretratado con un fluido supercrítico que contiene el fármaco disuelto en él; c. La retirada del fluido supercrítico, provocando así que el fármaco precipite dentro de los polímeros entrecruzados.
Description
Procedimiento para cargar y activar
termodinámicamente fármacos sobre polímeros por medio de fluidos
supercríticos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento por medio de fluidos supercríticos para cargar y
activar termodinámicamente fármacos sobre polímeros inertes.
La tecnología con fluidos supercríticos se ha
desarrollado debido a las propiedades particulares de estos
fluidos, por su uso más seguro en el ámbito farmacéutico comparado
con el uso de disolventes orgánicos.
Un fluido supercrítico es un material que se
encuentra por encima de sus condiciones de presión y temperatura;
presenta un comportamiento interesante combinando las propiedades de
líquidos y gases convencionales. Aunque sus bajas viscosidades
similares a la de los a gases dan lugar a mayores velocidades de
flujo y difusión, sus densidades similares a la de los a líquidos
permiten un mayor poder disolvente. Para una descripción detallada
de fluidos supercríticos,
se puede hacer referencia a, por ejemplo, Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, vol. 23, p. 452-453.
se puede hacer referencia a, por ejemplo, Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, vol. 23, p. 452-453.
El uso de fluidos supercríticos podría ser, en
principio, una alternativa válida al uso de disolventes en el
ámbito farmacéutico. De hecho, los fluidos supercríticos, que son
gases en condiciones ambientales normales, se eliminan
completamente de los compuestos al final del procedimiento.
Los fluidos supercríticos se usan ampliamente
para reducir el tamaño de partícula de fármacos y para producir
partículas sólidas con una distribución de tamaños estrecha. Esto
también se puede realizar en condiciones de operación suaves,
evitando las tensiones producidas por otras técnicas más habituales
(por ejemplo, molienda, mecanización). Como ejemplo, el documento
WO 97/14407 (1. B. Henriksen y col.) se refiere a la preparación de
fármacos insolubles en agua con un tamaño de partícula entre 100 y
300 nm, obtenidos disolviéndolos en una disolución y a continuación
pulverizando la disolución en un fluido supercrítico en presencia de
modificadores superficiales adecuados.
En el pasado año, la tecnología con fluidos
supercríticos se ha usado para cargar moléculas orgánicas en
polímeros. M. L. Sand (Patente de EE.UU. 4.598.006) describe un
procedimiento para impregnar polímeros termoplásticos con aditivos
tales como fragancias, agentes para el control de pestes y
compuestos farmacéuticos. F. Carli y col. (WO 99/25322) describe la
carga de polímeros entrecruzados con fármacos disueltos en fluidos
supercríticos.
La administración por vía oral de fármacos poco
solubles se ha convertido, en los últimos años, en uno de los
problemas más desafiantes para la investigación farmacéutica
avanzada. Esto, a su vez, da lugar a formulaciones con un elevado
contenido en fármacos que, a menudo, se deben administrar
repetidamente para obtener y mantener niveles plasmáticos
terapéuticos.
Una forma de incrementar la solubilidad de
fármacos poco solubles o insolubles es activarlos termodinámicamente
formando una fase y/o estructuras nanocristalinas a partir del
estado cristalino original. Esto da como resultado la cinética de
solubilización del fármaco, con una velocidad de disolución y
concentraciones de supersaturación, que es mucho mayor que aquélla
obtenible con un fármaco en estado cristalino formulado de forma
diferente. Como consecuencia, se consigue un fuerte incremento de
los efectos del fármaco in vivo aumentando la
biodisponibilidad, reduciendo el comienzo de la acción (t_{max})
y disminuyendo la variabilidad entre sujetos.
El procedimiento descrito en el documento WO
99/25322 se ha aplicado a continuación para comprobar la viabilidad
de fluidos supercríticos para la activación termodinámica de
fármacos en polímeros entrecruzados. Se han obtenido resultados
positivos en términos de activación del fármaco. Ahora, nosotros
hemos encontrado de manera sorprendente que un tratamiento previo
del polímero entrecruzado con un fluido supercrítico puro consigue
un grado más alto y una cinética más rápida de carga del fármaco en
polímeros entrecruzados (tiempo del procedimiento más corto) cuando
se compara con un procedimiento normal sin tratamiento previo.
Además, también se obtiene una mayor activación termodinámica de
los fármacos por medio de una etapa de tratamiento previo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de carga de fármacos en una forma activada
termodinámica en polímeros por medio de fluidos supercríticos. El
procedimiento incluye una etapa de tratamiento previo del polímero
entrecruzado con un fluido supercrítico puro para conseguir un grado
más alto y una cinética más rápida de carga del fármaco en
polímeros entrecruzados y también una activación termodinámica más
alta de los fármacos.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para cargar fármacos en polímeros entrecruzados por
medio de fluidos supercríticos. El procedimiento incluye una etapa
de tratamiento previo de un polímero entrecruzado con un fluido
supercrítico; este procedimiento permite obtener un grado más alto y
una cinética más rápida de carga del fármaco en polímeros
entrecruzados (tiempo del procedimiento más corto) y también una
activación termodinámica más alta de los fármacos.
El fluido supercrítico usado en la etapa de
tratamiento previo está exento de todo fármaco (en lo sucesivo
denominado "fluido supercrítico puro"); el fluido supercrítico
puro como tal se puede producir por medios conocidos en la materia,
es decir, comprimiendo el fluido y pasándolo a través de un
intercambiador de calor para llevarlo más allá de aquellos valores
de presión y temperatura a los cuales se forma un fluido
supercrítico. Ejemplos no limitantes de sustancias a partir de las
cuales se pueden obtener fluidos supercríticos son dióxido de
carbono, hidrocarburos (etileno, propileno), clorofluorocarbonos,
óxido nitroso; los fluidos supercríticos se pueden usar solos o como
una mezcla de algunos de ellos.
En la etapa de tratamiento previo, el fluido
supercrítico se bombea en un reactor que contiene el polímero
entrecruzado puro (es decir, el polímero que no contiene ningún
fármaco) y se mantiene en condiciones de presión y temperatura
supercríticas; el tiempo de contacto entre el fluido supercrítico
puro y el polímero puro está preferentemente entre 1 minuto y 6
horas, lo más preferentemente entre 5 minutos y 4 horas. El polímero
pretratado de esta manera se puede descargar del reactor (después
de eliminar el fluido supercrítico) y se puede preservar para
cargarlo posteriormente con un fármaco, o se puede cargar
inmediatamente con el fármaco. En ambos casos, la etapa de carga
del fármaco se puede llevar a cabo mediante la puesta en contacto
del polímero con una alícuota del fluido supercrítico que contiene
el fármaco disuelto en él (esta disolución se puede formar, por
ejemplo, pasando un fluido supercrítico a través de un extractor
que contiene el fármaco a solubilizar) y bombeando esta disolución
en el reactor que contiene el polímero entrecruzado, mantenido en
condiciones de presión y temperatura supercríticas adecuadas. El
tiempo de contacto del fluido supercrítico que contiene el fármaco
solubilizado con el polímero está preferentemente entre 2 minutos y
48 horas, lo más preferentemente entre 10 minutos y 12 horas.
El contacto entre el polímero y el fluido, tanto
para la etapa de pretratamiento como de carga del fármaco, se puede
llevar a cabo en condiciones estáticas o dinámicas o en una
combinación de ellas. En el caso estático, un volumen
predeterminado de fluido supercrítico, con (etapa de carga del
fármaco) o sin (etapa de pretratamiento) el fármaco solubilizado,
se introduce en un contenedor y se deja equilibrar en contacto con
el polímero. En el procedimiento dinámico, la corriente de fluido
supercrítico, generada mediante la bomba en la salida del
extractor, se pasa a través de una columna que contiene el polímero.
El procedimiento combinado, estático más dinámico, se puede
obtener, por ejemplo, pasando dinámicamente un volumen de un fluido
supercrítico sin el fármaco solubilizado, a través de una columna,
deteniendo la corriente, dejando al fluido supercrítico en contacto
con el polímero en condiciones estáticas, y a continuación pasando
de nuevo el fluido supercrítico con el fármaco solubilizado a
través de la columna, y dejando al fluido supercrítico en contacto
con el polímero en condiciones estáticas.
Durante las etapas de pretratamiento y de carga
del fármaco, la presión y temperatura se mantienen controladas,
preferentemente constantes, para así mantener el fluido dentro del
reactor en condiciones supercríticas: esto se puede realizar usando
convenientemente cambiadores de calor, el control constante de la
presión, y la liberación controlada de cantidades de fluido
supercrítico cuando se añada fluido nuevo al reactor.
En la salida del reactor, la corriente del
fluido se pasa a través de un absorbente adecuado para eliminar de
la corriente cualquier traza de fármaco residual. La corriente del
fluido a continuación se vuelve a llevar a condiciones ambientales
y se purga o, si fuera necesario, se enfría, se lleva hasta un
receptor de reflujo y se recicla.
La adición del fluido supercrítico cargado con
el fármaco da como resultado que la estructura polimérica se llene
con la disolución supercrítica del fármaco. Después de la fase de
carga del fármaco, el fluido supercrítico se retira del reactor,
provocando que el fármaco disuelto precipite en forma de
micropartículas en el interior de la red polimérica entrecruzada;
la retirada del fluido supercrítico se puede llevar a cabo
convenientemente reduciendo la presión (y/o incrementando la
temperatura), en el interior del reactor, permitiendo así que el
fluido se evapore en forma gaseosa; cuando la concentración del
fármaco se incrementa por encima del valor de la solubilidad en el
fluido, el fármaco comienza a precipitar en la red polimérica; la
retirada total del fluido deja un polvo sólido en el reactor que
consiste en el polímero cargado de fármaco.
Los polímeros entrecruzados útiles para la
presente invención son cualquier polímero (hidrófilos, hidrófobos o
anfífilos), cuyas cadenas poliméricas están entrecruzadas mediante
enlaces intercatenarios: estos enlaces pueden estar presentes de
forma natural en el polímero como tales, o se pueden añadir llevando
a cabo reacciones de entrecruzamiento
ad-hoc: como es sabido en la materia, el
entrecruzamiento se puede obtener mediante procedimientos de
polimerización que producen polímeros físicamente entrecruzados, o
mediante una reacción química de polímeros lineales con agentes de
entrecruzamiento. Ejemplos no exhaustivos de polímeros entrecruzados
útiles para la presente invención son: polivinilpirrolidona
entrecruzada, derivados de celulosa entrecruzados tales como
croscarmelosa sódica, fécula y sus derivados tales como glicolato
sódico de fécula, ciclodextrinas y sus derivados, poliestireno
entrecruzado y polímeros acrílicos entrecruzados. Los polímeros
entrecruzados se pueden usar solos o como una mezcla de algunos de
ellos.
El polímero entrecruzado cargado mediante este
procedimiento contiene preferentemente entre el 0,5% y el 70%, más
preferentemente entre el 3% y el 50% en peso del fármaco activo
sobre la masa total final (polímero entrecruzado + fármaco
cargado). Se puede usar cualquier fármaco que se pueda solubilizar
en el fluido supercrítico para los propósitos de la presente
invención. Entre los fármacos que se pueden cargar y activar según
el procedimiento de la invención, ejemplos no exhaustivos son:
inhibidores de la Cox-2, fármacos antiinflamatorios
tales como nimesulida, piroxicam, naproxeno, ketoprofeno,
ibuprofeno y diacereína, fármacos antifúngicos tales como
griseofulvina, itraconazol, fluconazol, miconazol y ketoconazol,
broncodilatadores/agentes antiasmáticos tales como zafirlukast,
salbutamol, beclometasona, flunisolida, clenbuterol, salmeterol y
budesonida, esteroides tales como estradiol, estriol, progesterona,
acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona, agentes
anti-hipertensivos/antitrombóticos/vasodilatadores
tales como nifedipina, nicergolina, nicardipina, lisinopril,
enalapril, nicorandil, celiprolol y verapamil, benzodiacepinas
tales como temazepam, diazepam, lorazepam, fluidiazepam, medazepam y
oxazolam, fármacos anti-migrañas tales como
zolmitriptan y sumatriptan, fármacos
anti-hiperlipoproteinémicos tales como fenofibrato,
lovastatina, atorvastatina, fluvastatina y simvastatina, fármacos
anti-víricos/antibacterianos tales como
tosufloxacina, ciprofloxacina, ritonavir, saquinavir, nelfinavir,
aciclovir y indinavir, fármaco inmunodepresores tales como
tacrolimus, rapamicina y didanisina, fármacos antihistamínicos tales
como loratidina, fármacos antitumorales tales como etoposido,
bicalutamida, tamoxifeno, doclitaxel y paclitaxel, fármacos
antipsicóticos tales como risperidona, fármacos
anti-osteoporóticos tales como raloxifeno,
anti-convulsivos tales como carbamazepina, fármacos
analgésicos/narcóticos tales como oxicodona, hidrocodona, morfina y
butorpanol, relajantes musculares tales como tinazadina, fármacos
anticonvulsivos tales como fenitoína, fármacos
anti-ulcerativos tales como famotidina.
Los presentes inventores han encontrado que
cuando un polímero entrecruzado se trata con un fluido supercrítico
según el tratamiento previo descrito anteriormente, se puede cargar
con cantidades de fármaco mucho mayores que en el caso del polímero
sin tratar: se cree que el tratamiento previo con el fluido
supercrítico (que no contiene ningún fármaco) produce una
modificación físico-química en la red polimérica,
haciéndolo más propenso a capturar las partículas de fármaco en un
procedimiento de carga del fármaco posterior: este hecho se confirma
en la parte experimental, donde se demuestra que un procedimiento
de carga del fármaco por medio de fluidos supercríticos da como
resultado un porcentaje significativamente superior de incorporación
de fármaco si, en lugar de un polímero entrecruzado normal, se usa
el polímero entrecruzado pretratado de acuerdo con el tratamiento
previo de la invención.
De acuerdo con los hallazgos anteriores, la
presente invención también contempla un procedimiento para
incrementar la capacidad de carga del fármaco de un polímero
entrecruzado, caracterizado por el tratamiento de dicho polímero
entrecruzado con un fluido supercrítico que no contiene ningún
fármaco. Un objeto consecuente adicional de la invención es un
polímero entrecruzado modificado, con una capacidad para incorporar
fármacos mejorada, obtenido tratando un polímero entrecruzado con
un fluido supercrítico que no contiene ningún fármaco, en las
modalidades descritas anteriormente.
Un hallazgo sorprendente adicional es que el
fármaco incorporado en el polímero según el presente procedimiento
presenta una cantidad incrementada en sus fracciones amorfas y
nanocristalinas altamente biodisponibles. El incremento en la
fracción amorfa/nanocristalina consigue una biodisponibilidad
incrementada del fármaco, debido a la solubilidad mucho más rápida
de estas formas con respecto a la forma cristalina.
De acuerdo con los hallazgos anteriores, la
invención también comprende un procedimiento para incrementar la
fracción amorfa/nanocristalina de un fármaco (o para reducir su
fracción cristalina e incrementar así su grado de activación),
caracterizado por: (a) pretratamiento de un polímero entrecruzado
con un fluido supercrítico; (b) puesta en contacto de dicho
polímero pretratado con un fluido supercrítico que contiene el
fármaco disuelto en él; (c) retirada del fluido supercrítico, que
produce que el fármaco se precipite dentro del polímero entrecruzado
en una fracción amorfa/nanocristalina incrementada.
El procedimiento de la invención permite por
primera vez incorporar grandes cantidades de fármacos en polímeros
entrecruzados mientras, al mismo tiempo, se incrementa
sustancialmente la biodisponibilidad del fármaco incorporado. En
consecuencia, se pueden obtener nuevas composiciones farmacéuticas
muy potentes, asociando un elevado contenido en fármaco con una
biodisponibilidad del mismo mejorada. Estas composiciones
farmacéuticas también están dentro del alcance de la presente
invención.
La invención se ilustra adicionalmente con
referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
La presencia de la fase amorfa, nanocristalina o
cristalina se puede detectar por medio de calorimetría de barrido
diferencial (DSC). Comparado con los picos de fusión nítidos del
cristal del fármaco, los nanocristales presentan un pico más ancho
con un máximo de temperatura marcadamente inferior (I. Colombo y
col. 4th lnt. Conf. Pharm. Technol., 1986; F. Carli y col. Acta
Pharm. Yugosl. 38, 361, 1988). La fase amorfa no presenta ningún
proceso térmico.
En los ejemplos, el nivel de activación se
expresa como la fracción de la forma cristalina. Se determina
comparando la entalpía relativa a la fusión de los cristales en el
polímero (AH_{fusión}) a aquella del fármaco puro
(\DeltaH_{0}). La relación AH_{fusión}/\DeltaH_{0},
normalizada de acuerdo con el fármaco sometido a ensayo en el
polímero, se considera entonces igual a la fracción de la forma
cristalina. Cuanto mayor es la cantidad de cristales (mayor
cristalinidad), menor es el nivel de activación termodinámica del
fármaco.
5 g de polivinilpirrolidona entrecruzada,
puestos en un reactor cilíndrico de 50 cm de longitud y 0,6 cm de
diámetro, se pusieron en contacto durante 8 horas con una corriente
de fluido supercrítico de 450 ml/minuto en dióxido de carbono
(CO_{2}) saturado con nimesulida. La temperatura y la presión son
de 40ºC y 130 bar, respectivamente.
5 g de polivinilpirrolidona entrecruzada,
puestos en un reactor cilíndrico de 50 cm de longitud y 0,6 cm de
diámetro, se pretrataron durante 30 minutos con una corriente del
fluido supercrítico de 450 ml/minuto en dióxido de carbono
(CO_{2}). A continuación el polímero entrecruzado se puso en
contacto durante 6 horas con una corriente de fluido supercrítico
de 450 ml/minuto en dióxido de carbono (CO_{2}) saturado con
nimesulida. La temperatura y la presión de las etapas de
pretratamiento y carga son de 40ºC y 130 bar, respectivamente.
Los resultados, presentados en la Tabla 1,
muestran un mayor grado de carga del fármaco, un tiempo de
procesamiento más corto (incluso considerando la etapa de
pretratamiento) y un mayor nivel de activación (menor cristalinidad)
en el ejemplo 1I de la invención comparado con el ejemplo de
referencia 1R de la técnica anterior.
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5 g de polivinilpirrolidona entrecruzada,
puestos en un reactor cilíndrico de 50 cm de longitud y 0,6 cm de
diámetro, se pusieron en contacto durante 8 horas con una corriente
de fluido supercrítico de 450 ml/minuto en dióxido de carbono
(CO_{2}) saturado con ibuprofeno. La temperatura y la presión son
de 40ºC y 130 bar, respectivamente.
5 g de polivinilpirrolidona entrecruzada,
puestos en un reactor cilíndrico de 50 cm de longitud y 0,6 cm de
diámetro, se pretrataron durante 30 minutos con una corriente del
fluido supercrítico de 450 ml/minuto en dióxido de carbono
(CO_{2}). A continuación el polímero entrecruzado se puso en
contacto durante 6 horas con una corriente de fluido supercrítico
de 450 ml/minuto en dióxido de carbono (CO_{2}) saturado con
ibuprofeno. La temperatura y la presión de las etapas de
pretratamiento y carga son de 40ºC y 130 bar, respectivamente.
Los resultados, presentados en la Tabla 2,
muestran un mayor grado de carga del fármaco, un tiempo de
procesamiento más corto (incluso considerando la etapa de
pretratamiento) y un mayor nivel de activación (menor cristalinidad)
en el ejemplo 2I de la invención comparado con el ejemplo de
referencia 2R de la técnica anterior.
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5 g de polivinilpirrolidona entrecruzada,
puestos en un reactor cilíndrico de 50 cm de longitud y 0,6 cm de
diámetro, se pusieron en contacto durante 8 horas con una corriente
de fluido supercrítico de 450 ml/minuto en etileno saturado con
ibuprofeno. La temperatura y la presión son de 30ºC y 120 bar,
respectivamente.
5 g de polivinilpirrolidona entrecruzada,
puestos en un reactor cilíndrico de 50 cm de longitud y 0,6 cm de
diámetro, se pretrataron durante 30 minutos con una corriente de
fluido supercrítico de 450 ml/minuto en etileno. A continuación el
polímero entrecruzado se puso en contacto durante 6 horas con una
corriente de fluido supercrítico de 450 ml/minuto en etileno
saturado con ibuprofeno. La temperatura y la presión de las etapas
de pretratamiento y carga son de 40ºC y 130 bar,
respectivamente.
Los resultados, presentados en la Tabla 3,
muestran un mayor grado de carga del fármaco, un tiempo de
procesamiento más corto (incluso considerando la etapa de
pretratamiento) y un mayor nivel de activación (menor cristalinidad)
en el ejemplo 3I de la invención comparado con el ejemplo de
referencia 3R de la técnica anterior.
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Claims (21)
1. Un procedimiento para cargar un fármaco en un
polímero entrecruzado, que comprende las siguientes etapas:
- a.
- El pretratamiento de dicho polímero entrecruzado con un fluido supercrítico;
- b.
- La puesta en contacto de dicho polímero entrecruzado pretratado con un fluido supercrítico que contiene el fármaco disuelto en él;
- c.
- La retirada del fluido supercrítico, provocando así que el fármaco precipite dentro de los polímeros entrecruzados.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en la etapa a., el polímero entrecruzado se mantiene en
contacto con el fluido supercrítico durante un tiempo comprendido
entre 1 minuto y 6 horas.
3. Procedimiento según las reivindicaciones
1-2, en el que en la etapa a., el polímero
entrecruzado se mantiene en contacto con el fluido supercrítico
durante un tiempo comprendido entre 5 minutos y 4 horas.
4. Procedimiento según las reivindicaciones
1-3, en el que en la etapa b., el polímero
entrecruzado pretratado se mantiene en contacto con el fluido
supercrítico durante un tiempo comprendido entre 2 minutos y 48
horas.
5. Procedimiento según las reivindicaciones
1-4, en el que en la etapa b., el polímero
entrecruzado pretratado se mantiene en contacto con el fluido
supercrítico durante un tiempo comprendido entre 10 minutos y 12
horas.
6. Procedimiento según las reivindicaciones
1-5, en el que el contacto del polímero entrecruzado
con el fluido supercrítico se lleva a cabo en condiciones estáticas
y/o dinámicas.
7. Procedimiento según las reivindicaciones
1-6, en el que dicho fluido supercrítico se
selecciona entre dióxido de carbono, etileno, propileno,
clorofluorocarbono, óxido nitroso, y sus mezclas.
8. Procedimiento según las reivindicaciones
1-7, en el que dicho polímero entrecruzado se
selecciona entre polivinilpirrolidona entrecruzada, derivados de
celulosa entrecruzados, fécula y sus derivados, ciclodextrinas y
sus derivados, poliestireno entrecruzado, polímeros acrílicos
entrecruzados, y sus mezclas.
9. Procedimiento según las reivindicaciones
1-8, caracterizado adicionalmente porque el
fármaco así cargado está presente en el polímero entrecruzado en un
alto contenido en la fracción amorfa y nanocristalina.
10. Un procedimiento para incrementar la
capacidad de carga del fármaco de un polímero entrecruzado, que
consiste en el tratamiento de dicho polímero entrecruzado con un
fluido supercrítico que no contiene ningún fármaco.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el polímero entrecruzado se mantiene en contacto con el
fluido supercrítico durante un tiempo comprendido entre 1 minuto y 6
horas.
12. Procedimiento según las reivindicaciones
10-11, en el que el polímero entrecruzado se
mantiene en contacto con el fluido supercrítico durante un tiempo
comprendido entre 5 minutos y 4 horas.
13. Procedimiento según las reivindicaciones
10-12, en el que el contacto del polímero con el
fluido supercrítico se lleva a cabo en condiciones estáticas y/o
dinámicas.
14. Procedimiento según las reivindicaciones
10-13, en el que el fluido supercrítico se
selecciona entre dióxido de carbono, etileno, propileno,
fluorocarbono, óxido nitroso, y sus mezclas.
15. Procedimiento según las reivindicaciones
10-14, en el que el polímero entrecruzado se
selecciona entre polivinilpirrolidona entrecruzada, derivados de
celulosa entrecruzados, fécula y sus derivados, ciclodextrinas y
sus derivados, poliestireno entrecruzado, polímeros acrílicos
entrecruzados, y sus mezclas.
16. Polímero entrecruzado modificado, con
propiedades de carga del fármaco mejoradas, obtenible a partir de
un polímero seleccionado entre el grupo constituido por
polivinilpirrolidona entrecruzada, derivados de celulosa
entrecruzados, fécula y sus derivados, ciclodextrinas y sus
derivados, poliestireno entrecruzado, polímeros acrílicos
entrecruzados, y sus mezclas tratando el polímero entrecruzado solo
con un fluido supercrítico que no contiene ningún fármaco.
17. Polímero entrecruzado modificado según la
reivindicación 16, obtenible tratando el polímero entrecruzado solo
con el fluido supercrítico durante un tiempo comprendido entre 1
minuto y 6 horas.
18. Polímero entrecruzado modificado según las
reivindicaciones 16 ó 17, obtenible tratando el polímero
entrecruzado solo con el fluido supercrítico durante un tiempo
comprendido entre 5 minutos y 4 horas.
19. Polímeros entrecruzados modificados según
las reivindicaciones 16-18, en los que el fluido
supercrítico se selecciona entre dióxido de carbono, etileno,
propileno, clorofluorocarbono, óxido nitroso, y sus mezclas.
20. Polímero entrecruzado modificado según las
reivindicaciones 16-19, cargado con un fármaco.
21. Composición farmacéutica que contiene un
polímero entrecruzado modificado según la reivindicación 20.
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