ES2319240T3 - Uso de no (oxido nitrico)inhalado como agente anti-inflamatorio. - Google Patents
Uso de no (oxido nitrico)inhalado como agente anti-inflamatorio. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2319240T3 ES2319240T3 ES98953702T ES98953702T ES2319240T3 ES 2319240 T3 ES2319240 T3 ES 2319240T3 ES 98953702 T ES98953702 T ES 98953702T ES 98953702 T ES98953702 T ES 98953702T ES 2319240 T3 ES2319240 T3 ES 2319240T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- nitric oxide
- oxide gas
- used according
- compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Oxido nítrico gaseoso para utilizarse en el tratamiento de daño por reperfusión isquémica no pulmonar en un mamífero.
Description
Uso de NO (óxido nítrico) inhalado como agente
anti-inflamatorio.
El campo de la invención reside en el
tratamiento del daño de repercusión por isquemia y en el tratamiento
de la inflamación.
El óxido nítrico (NO) es una molécula de
radicales libres, permeable por membrana, que explica la actividad
vasodilatadora del factor de relajación derivado del endotelio
(revisado en Schmidt et al., Cell
78:919-925). El NO interacciona con varias dianas
moleculares intracelulares, una de las cuales es guanilato ciclasa
soluble (sGC). La unión de NO al grupo heme en sGC estimula la
conversión de guanosina trifosfato (GTP) a
guanosina-3',5'-monofosfato cíclico
(cGMP). El cGMP ejerce sus efectos sobre las células, en parte, a
través de su acción sobre la proteína quinasa dependiente de cGMP
(cGDPK). Otras dianas de cGMP incluyen canales iónicos regulados
por cGMP y fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos. Las
fosfodiesterasas (PDEs) inactivan cGMP convirtiéndolo en GMP. Al
menos cuatro tipos de PDEs participan al parecer en el metabolismo
de nucleótidos cíclicos en tejidos no oculares (tipos
1-3 y 5), de los cuales solo uno de ellos, tipo 5
(PDE5), es específico para el metabolismo de cGMP. Varios agentes
actúan como inhibidores selectivos de PDE5, incluyendo dipiridamol
y Zaprinast^{TM}.
Los efectos biológicos de NO son también
mediados por mecanismos independientes de cGMP. El NO puede servir
como un antioxidante, con un efecto opuesto al de los superóxidos.
Las propiedades antioxidantes del NO parecen explicar su capacidad
para modular la activación proinflamatoria de células endoteliales.
El NO también puede reaccionar con superóxido para formar
peroxinitrito el cual puede ser responsable de la toxicidad celular
asociada con altos niveles de producción de NO.
El NO disminuye la adherencia y agregación de
plaquetas expuestas a una variedad de estímulos. Esto ha sido
demostrado in vitro e in vivo (Adrie et al.,
Circulation 94:1919-1926 [1996]). El efecto del NO
sobre la función de las plaquetas parece estar mediado por cGMP y
aumenta mediante inhibidores de PDE5 (véase solicitud PCT WO
96/25184, la cual se incorpora aquí solo con fines de
referencia).
El uso de NO como fármaco se ve complicado por
la evidencia que sugiere que los altos niveles de NO pueden
contribuir a daños celulares (Nicholson et al., Trends
Pharmacol Sci. 12:19-27 [1991]). Esto es mediado, al
menos en parte, por la combinación de NO con compuestos intermedios
de oxígeno reactivo para formar peroxinitrito que se descompone a
NO_{2}^{+} tóxico y OH^{-}. El NO contribuye al daño de
células neuronales asociado con isquemia cerebral (Iadecola, Trends
Neurosci 20:132-139 [1997]). Además, el NO inhibe la
capacidad de contracción del miocardio y estimula la apoptosis de
miocitos cardiacos (Wu et al., J. Biol Chem
272:14860-14866), determinando con ello la función
cardiovascular. El NO también contribuye a la inflamación en
artritis y posiblemente a otras enfermedades autoinmunes cuando
está presente en el sitio de inflamación (Nicholson et al.,
Id).
El NO inhibe la adherencia de neutrófilos al
endotelio, un efecto que puede depender de mastocitos (Niu et
al., Circ Res 79:992-999 [1996]).
La Patente US No. 5.247.797 describe el efecto
de NO de presentar un efecto sistémico o pulmonar como es el de
prevenir o tratar la agregación y coagulación de plaquetas
sanguíneas.
La invención queda definida como en las
reivindicaciones. Se ha descubierto que el óxido nítrico gaseoso
inhalado puede actuar tanto sobre las plaquetas como sobre los
leucocitos, afectándolas/os de tal manera que las/los deja con
menos probabilidades para que se activen una vez que llegan a un
tejido susceptible a la inflamación. El efecto sobre las plaquetas
y leucocitos se presenta presumiblemente mientras se encuentran en
la circulación pulmonar, puesto que el propio NO es inactivado
rápidamente por hemoglobina una vez que entra en contacto con la
sangre (Rich et al., J Appl Physiol
75:1278-1284 [1993] y Rimar et al.,
Circulation 88:2884-2887 [1993]) y de este modo no
se desplazan probablemente hacia sitios de inflamación distales.
Por tanto, la invención se refiere a un método
para disminuir o prevenir el daño por reperfusión isquémica no
pulmonar en un mamífero. El método incluye identificar un mamífero
(por ejemplo, un ser humano) que tiene reperfusión por isquemia o
que está en riesgo de desarrollar reperfusión por isquemia en un
tejido no pulmonar, y hacer que el mamífero inhale una cantidad
terapéuticamente eficaz de óxido nítrico gaseoso. Esta cantidad es
suficiente para disminuir la capacidad de que los leucocitos o
plaquetas en circulación lleguen a activarse y contribuir a un
proceso inflamatorio en el sitio de reperfusión por isquemia en el
tejido no pulmonar. Esto disminuye o previene el daño por
reperfusión isquémica no pulmonar en el mamífero. En combinación con
el gas NO inhalado, el mamífero puede ser administrado con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto que
potencia el efecto terapéutico del NO gaseoso. El segundo compuesto
puede ser, por ejemplo, un inhibidor de fosfodiesterasa (por
ejemplo,
2-o-propoxifenil-8-azapurin-6-ona
[Zaprinast^{TM}], dipiridamol, teofilina, sildenafil
[Viagra^{TM}, Pfizer], o
1,3'-dimetil-6-[2-propoxi-5-metanosulfonilamidofenil]-pirazol
[3,4-D]pirimidin-4-[5H]-ona)
o superóxido dismutasa. El segundo compuesto puede ser
alternativamente un agente antitrombótico tal como ticlopidina,
estreptoquinasa, uroquinasa, t-PA o un análogo de la
misma (por ejemplo, met-t-PA,
Retevase^{TM} o FE1X), heparina, hirudina o un análogo de la
misma (por ejemplo, Hurulog^{TM}), un agente
anti-inflamatorio no esteroidal (por ejemplo,
indometacina o aspirina), un glucocorticoide (por ejemplo,
prednisona) o un agente citotóxico (por ejemplo, metotrexato) o un
agente antileucocitos tal como un anticuerpo
anti-leucocitos.
El método se emplea para tratar o prevenir el
daño por reperfusión isquémica incluyendo aquellos daños causados
por cirugía (por ejemplo, cirugía de transplantes [especialmente
cirugía de transplantes de riñón o corazón] o cirugía de bypass de
corazón), trombolisis, apoplejía, hipotensión temporal inducida por
traumas o un procedimiento de intervención vascular tal como una
aterectomía o angioplastia incluyendo el uso de un láser, balón o
dilatador. El método se puede emplear para tratar o prevenir el
daño por reperfusión isquémica después de la angioplastia coronaria
transluminal percutánea. El daño tratado o prevenido puede
presentarse en cualquier tejido no pulmonar, incluyendo riñón,
corazón o cerebro.
La invención también caracteriza un método para
disminuir o prevenir la inflamación no pulmonar en un mamífero.
Ejemplos de inflamación no pulmonar son artritis, miocarditis,
encefalitis, rechazo de transplantes, lupus eritematoso sistémico,
gota, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis o
tiroiditis. Este método incluye las etapas de identificar un
mamífero que presenta ya inflamación o se encuentra en riesgo de
desarrollar inflamación en un tejido no pulmonar; hacer que el
mamífero inhale una cantidad terapéuticamente eficaz de óxido
nítrico gaseoso suficiente para disminuir la capacidad de los
leucocitos o plaquetas en circulación para que lleguen a activarse
de una manera que contribuya a un proceso inflamatorio en el tejido
no pulmonar, disminuyendo o previniendo con ello la inflamación no
pulmonar en el mamífero; y administrar al mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto que potencia el
efecto anti-inflamatorio del óxido nítrico gaseoso
inhalado. El segundo compuesto puede ser, por ejemplo, un inhibidor
de fosfodiesterasa (por ejemplo,
2-o-propoxifenil-8-azapurin-6-ona
[Zaprinast^{TM}], dipiridamol, teofilina, sildenafil
[Viagra^{TM}, Pfizer], o
1,3'-dimetil-6-[2-propoxi-5-metanosulfonilamidofenil]-pirazol
[3,4-D]pirimidin-4-[5H]-ona)
o superóxido dismutasa. El segundo compuesto puede ser
alternativamente un fármaco anti-inflamatorio tal
como un agente anti-inflamatorio no esteroidal (por
ejemplo, indometacina o aspirina), un glucocorticoide (por ejemplo,
prednisona) o un agente citotóxico (por ejemplo, metotrexato).
El gas de NO inhalado por el mamífero en el
método de esta invención se puede administrar en una concentración
predeterminada. Preferentemente, se administra en ausencia de humo
de tabaco. Con preferencia, la concentración predeterminada es de
0,1 ppm a 300 ppm, más preferentemente de 1 ppm a 250 ppm y con suma
preferencia de 5 ppm a 200 ppm. El NO puede ser inhalado de forma
continua o intermitente durante un periodo prolongado, es decir,
durante al menos 24 horas.
Tal y como aquí se emplea, la expresión
"prevenir" un daño significa prevenir al menos parte del daño y
no implica que se prevenga el 100% del daño. El daño prevenido es
un daño por reperfusión isquémica o inflamación. Tal y como aquí se
emplea, un daño que se "presenta de manera espontánea" quiere
significar que el daño no tiene una causa fácilmente
observable.
Tal y como aquí se emplea, la expresión
"potencial el efecto terapéutico del óxido nítrico gaseoso"
(mediante un segundo compuesto), significa el incremento de la
duración o magnitud del efecto.
Tal y como aquí se emplea, la expresión
"procedimiento de intervención vascular" significa cualquier
procedimiento quirúrgico que implique una interrupción anatómica o
una perturbación mecánica de un vaso sanguíneo.
Otras características y ventajas de la presente
invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente
descripción detallada y también a partir de las
reivindicaciones.
Esta invención se refiere a métodos de
tratamiento o prevención de un daño por reperfusión isquémica o de
un estado inflamatorio a través de la inhalación de óxido nítrico
gaseoso. Los métodos son simples y rápidos, afectan a tejidos no
pulmonares y no conducen a citotoxicidad asociada con el NO en los
tejidos no pulmonares.
Se cree que el experto en la materia, tomando
como base la descripción anterior y la descripción que se ofrece a
continuación podrá utilizar, sin mayores complicaciones, la presente
invención en su amplitud más completa. La siguiente descripción ha
de ser considerada como meramente ilustrativa de cómo el experto en
la materia puede tratar o prevenir un daño por reperfusión
isquémica o inflamación en tejidos no pulmonares empleando óxido
nítrico inhalado, y ello no supone una limitación del resto de la
descripción de manera alguna. Cualesquiera publicaciones citadas en
esta descripción se incorporan aquí solo con fines de
referencia.
El NO inhalado se administra preferentemente
desde una fuente de gas de NO comprimido, almacenado. El gas
comprimido de NO se puede obtener a partir de un proveedor comercial
tal como Ohmeda, habitualmente como una mezcla de
200-800 ppm de NO en N_{2} gaseoso puro. La fuente
de NO puede consistir en 100% de NO, o puede estar diluido con
N_{2} o con cualquier otro gas inerte (por ejemplo, helio). Es
vital que el NO se obtenga y almacene como una mezcla libre de
cualquier O_{2} contaminante u óxidos superiores de nitrógeno,
debido a que dichos óxidos superiores de nitrógeno (que se pueden
formar mediante reacción de O_{2} con NO) son potencialmente
perjudiciales para los tejidos pulmonares. Si se desea, la pureza
del NO se puede demostrar mediante análisis de quimiluminiscencia,
empleando métodos conocidos, antes de administrarse al paciente. En
el comercio pueden encontrarse analizadores de
NO-NO_{x} por quimiluminiscencia (por ejemplo,
Model 14A, Thermo Environmetanl Instruments, Franklin, MA). La
mezcla de NO-N_{2} se puede mezclar con aire u
O_{2} por medio, por ejemplo, de rotámetros calibrados que han
sido validados previamente con un espirómetro. La concentración
final de NO en la mezcla a respirar se puede verificar mediante una
técnica química o de quimiluminiscencia bien conocida para los
expertos en este campo (por ejemplo, Fontijin et al., Anal.
Chem. 42:575 [1970]). Alternativamente, las concentraciones de NO y
NO_{2} se pueden controlar por medio de un analizador
electroquímico. Cualesquiera impurezas, tal como NO_{2}, se
pueden eliminar mediante exposición a soluciones de NaOH, baralima o
sodalima. Como un control adicional, también se puede evaluar el
FiO_{2} de la mezcla gaseosa final. Opcionalmente, el ventilador
puede tener un barredor de gas incorporado en la salida de
expiración para asegurar que no escapen cantidades importantes de NO
al entorno adyacente.
En una situación de hospital o emergencia, la
administración de NO gaseoso se puede efectuar, por ejemplo,
uniendo un tanque de gas comprimido de NO en N_{2} y un segundo
tanque de oxígeno o de una mezcla de oxígeno/N_{2}, a un
inhalador diseñado para mezclar gases procedentes de las dos
fuentes. Mediante el control de flujo de gas procedente de cada
fuente, la concentración de NO inhalado por el paciente se puede
mantener en un nivel óptimo. El NO también se puede mezclar con
aire del ambiente, empleando un mezclador de bajo flujo convencional
(por ejemplo, Bird Blender, Plam Springs, CA). El NO se puede
generar a partir de N_{2} y O_{2} (es decir, aire) empleando un
generador eléctrico de NO. Un generador adecuado de NO es el
descrito por Zapol, Patente US No. 5.396.882. Además, el NO se
puede proporcionar de manera intermitente a partir de un inhalador
equipado con una fuente de NO tal como NO comprimido o un generador
eléctrico de NO. El uso de un inhalador puede resultar
particularmente ventajoso si se administra un segundo compuesto (por
ejemplo, un inhibidor de fosfodiesterasa) oralmente o por
inhalación, en combinación con el NO.
El NO se puede administrar a un mamífero
identificado como teniendo un daño por reperfusión isquémica no
pulmonar o una inflamación no pulmonar, o a un mamífero
identificado como que está en riesgo de desarrollar un daño por
reperfusión isquémica no pulmonar o una inflamación no pulmonar.
Preferentemente, la concentración de NO es de 0,1 ppm a 300 ppm en
aire, oxígeno puro u otro gas o mezcla gaseosa que resulten
adecuados. El NO se puede administrar durante el tiempo que sea
necesario. La concentración se puede aumentar temporalmente durante
cortos periodos de tiempo, por ejemplo 5 minutos, a 200 ppm de NO.
Esto se puede efectuar cuando se desee un efecto inmediato.
Para el tratamiento o prevención de un daño por
reperfusión isquémica no pulmonar o un estado inflamatorio no
pulmonar, el NO inhalado se puede administrar mediante bifurcaciones
nasales, máscaras, estarcidos, catéteres intratraqueales o tubos
endotraqueales, durante un periodo prolongado, es decir, días o
semanas. La administración puede ser continua, durante el periodo
prolongado. Alternativamente, la administración puede ser
intermitente durante el periodo prolongado. La administración de NO
gaseoso puede ser por medio de ventilación espontánea o
mecánica.
Cuando se administra NO inhalado, es conveniente
controlar los efectos de la inhalación de NO. Dicho control se
puede emplear, en un individuo particular, para verificar los
efectos deseables y para identificar efectos secundarios
indeseables que pudieran ocurrir. Dicho control también es útil para
ajustar el nivel de dosis, la duración y frecuencia de
administración del NO inhalado en un individuo determinado.
El NO se descompone rápidamente por reacción con
oxígeno molecular para producir nitrito y nitrato. Además, el NO
que entra en la sangre es inactivado rápidamente mediante una unión
fuerte a hemoglobina. Por estos motivos, el NO solo tiene una vida
media corta en la sangre arterial. Esto significa que el NO inhalado
evita convenientemente la vasodilatación sistémica, un efecto
secundario indeseable, potencialmente peligroso, asociado con la
liberación sistémica sostenida de NO a partir de compuestos
donadores de NO tal como nitroglicerina.
Puede ser deseable prolongar los efectos
beneficiosos del NO inhalado dentro de leucocitos o plaquetas, o
bien dentro de células que interaccionan con los leucocitos o
plaquetas en el pulmón. A la hora de determinar cómo se puede
prolongar los efectos beneficiosos del NO inhalado, es de utilidad
considerar que uno de los efectos in vivo del NO es la
activación de guanilato ciclasa soluble, que estimula la producción
de cGMP. Al menos alguno de los efectos beneficiosos del NO pueden
resultar a partir de su estimulación de la biosíntesis de cGMP. Por
tanto, en ciertas modalidades de la invención, se administra un
inhibidor de fosfodiesterasa en combinación con la inhalación de
NO, para inhibir la ruptura del cGMP por fosfodiesterasas
endógenas.
El inhibidor de fosfodiesterasa se puede
introducir en el mamífero por cualquier método adecuado, incluyendo
la vía oral, transmucosal, intravenosa, intramuscular, subcutánea o
intraperitoneal. Alternativamente, el inhibidor puede ser inhalado
por el mamífero. Para la inhalación, el inhibidor de fosfodiesterasa
se formula convenientemente como un polvo seco o como una solución
aerosolizada o nebulizada que tiene un tamaño de partícula o gotita
menor de
10 \mum para lograr así una deposición óptima en los alveolos, y opcionalmente puede ser inhalada en un gas que contiene NO.
10 \mum para lograr así una deposición óptima en los alveolos, y opcionalmente puede ser inhalada en un gas que contiene NO.
Un inhibidor de fosfodiesterasa adecuado es
Zaprinast^{TM} (M&B 22948;
2-o-propoxifenil-8-azapurina-6-ona;
Rhone-Poulenc Rorer, Dagenham Essex, UK). El
Zaprinast^{TM} inhibe selectivamente la hidrólisis de cGMP con
efectos mínimos sobre la rotura de monofosfato cíclico de adenosina
en células vasculares del músculo liso (Trapani et al., J
Pharmacol Exp Ther 258:269 [1991]; Harris et al., J Pharmacol
Exp Ther 249:394 [1989]; Lugnier et al., Biochem Pharmacol
35:1743 [1986]; Souness et al., Br J Pharmacol 98:725
[1989]). Cuando se emplea Zaprinast^{TM} de acuerdo con esta
invención, las vías de administración preferidas son la intravenosa
o la oral. El intervalo de dosis adecuado puede ser determinado por
el experto en la materia. Se puede preparar una solución madre de
Zaprinast^{TM} en 0,05 N NaOH. La solución madre puede ser
entonces diluida con solución de lactato de Ringer hasta la
concentración final deseada de Zaprinast^{TM}, inmediatamente
antes de su uso.
En una modalidad preferida, el NO se administra
a 20 ppm en aire durante 45 minutos. Al comienzo del periodo de 45
minutos, se administra 1,0 mg de Zaprinast^{TM} por kg de peso
corporal durante 4 minutos, seguido por una infusión continua de
0,004 mg/kg/min durante el resto del periodo de 45 minutos.
Alternativamente, al comienzo del periodo de 45 minutos, se
administran 0,15 mg de dipiridamol por kg de peso corporal durante
4 minutos, seguido por una infusión continua de 0,004 mg/kg/min
durante el resto del periodo de 45 minutos. El Zaprinast^{TM} o
el dipiridamol se administran en una solución de salida. Además, los
métodos no quedan limitados a la co-administración
de solo un fármaco. Por ejemplo, la administración de cualquier
inhibidor de fosfodiesterasa indicado anteriormente se puede
aumentar por la administración de un superóxido dismutasa.
Esta invención se puede poner en práctica con
otros inhibidores de fosfodiesterasa. En la técnica se conocen
varios inhibidores de fosfodiesterasa, incluyendo dipiridamol y
teofilina. Una vía adecuada de administración y un intervalo de
dosis apropiado se pueden determinar por parte del experto en la
materia.
Se pueden administrar agentes antitrombóticos
junto con NO de acuerdo con la invención. Dichos agentes
antitrombóticos sirven (1) para restaurar la perfusión de los
tejidos susceptibles a daño por reperfusión isquémica por vía de
trombolisis y (2) para aumentar los efectos terapéuticos del NO
inhalado al disminuir el potencial de activación de plaquetas en
tejidos no pulmonares. Ejemplos de agentes antitrombóticos son
aspirina, estreptoquinasa, uroquinasa, activador de plasminógeno
tisular ("t-PA"),
met-t-PA (es decir,
t-PA con un residuo de metionina
N-terminal), FE1X (un análogo de
t-PA), heparina, hirudina, Hirulog^{TM} (un
análogo de hirudina), ticlopidina y IIb/IIIa (por ejemplo,
Rheopro^{TM}). También podrían utilizarse otros agentes
antitrombóticos en la puesta en práctica de esta invención. Uno o
más de tales agentes antitrombóticos se pueden administrar a un
mamífero antes, durante o después del tratamiento con NO inhalado,
de manera que se disminuya el potencial de las plaquetas para llegar
a activarse en tejidos no pulmonares.
Además, en los métodos de esta invención se
pueden administrar uno o más agentes anti-leucocitos
(por ejemplo, anticuerpos anti-leucocitos). Dichos
agentes se pueden administrar con NO inhalado con o sin agentes
antitrombóticos. Cuando se administran tanto los agentes
anti-leucocitos como los agentes antitrombóticos
junto con NO, dichos agentes pueden aumentar el efecto terapéutico
del NO al disminuir adicionalmente la activación potencial de los
leucocitos y de las plaquetas en el tejido no pulmonar susceptible a
daño por reperfusión isquémica o inflamación.
El experto en la materia podrá seleccionar los
agentes antitrombóticos y/o anti-leucocitos
adecuados que han de administrarse en combinación con NO inhalado,
así como la selección de la dosis y vía de administración adecuadas
de dichos agentes antitrombóticos.
Claims (42)
1. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse en el
tratamiento de daño por reperfusión isquémica no pulmonar en un
mamífero.
2. Un producto que contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de óxido nítrico gaseoso y un segundo
compuesto que potencia el efecto terapéutico del óxido nítrico
gaseoso como un preparado combinado para su uso simultáneo en el
tratamiento de daño por reperfusión isquémica no pulmonar.
3. Un producto según la reivindicación 2, en
donde el segundo compuesto se elige del grupo consistente en un
inhibidor de fosfodiesterasa y superóxido dismutasa.
4. Un producto según la reivindicación 3, en
donde el inhibidor de fosfodiesterasa se elige del grupo consistente
en
2-o-propoxifenil-8-azapurin-6-ona,
dipiridamol, teofilina, sildenafil y
1,3-dimetil-6-(2-propoxi-5-metanosulfonilamidofenil]-pirazol[3,4-D]pirimidin-4-(5H)-ona.
5. Un producto según la reivindicación 4, en
donde el segundo compuesto se elige del grupo consistente en
aspirina, ticlopidina, estreptoquinasa, uroquinasa,
t-PA y análogos de la misma, heparina e hirudina y
análogos de la misma.
6. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el daño por reperfusión isquémica es
causado por cirugía.
7. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 6, en donde la cirugía es cirugía de
transplantes.
8. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 7, en donde la cirugía de transplantes es cirugía
de transplante de riñón o cirugía de transplante de corazón.
9. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 8, en donde la cirugía es cirugía de bypass de
corazón.
10. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el daño es causado por un
procedimiento de intervención vascular.
11. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 10, en donde el procedimiento de intervención es
una angioplastia.
12. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 11, en donde la angioplastia incluye el uso de
láser, balón o dilatador.
13. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 11, en donde la angioplastia es una
aterectomía.
14. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 10, en donde el procedimiento de intervención
vascular es una angioplastia coronaria transluminal percutánea.
15. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el daño es causado por
trombolisis.
16. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el daño por reperfusión isquémica es
causado por una apoplejía.
17. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el daño por reperfusión isquémica
ocurre en el riñón.
18. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el daño por reperfusión isquémica
ocurre en el corazón.
19. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el daño por reperfusión isquémica
ocurre en el cerebro.
20. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el daño por reperfusión isquémica
ocurre de manera espontánea.
21. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz
de óxido nítrico se administra al mamífero en un intervalo de
concentración predeterminado.
22. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 21, en donde la concentración es de 0,1 ppm a 300
ppm.
23. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el mamífero es un ser humano.
24. Oxido nítrico gaseoso de utilidad para
disminuir la inflamación no pulmonar en un mamífero.
25. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 24, en donde la inflamación no pulmonar es
artritis, miocarditis, encefalitis, rechazo de transplantes, lupus
eritematoso sistémico, gota, dermatitis, enfermedad inflamatoria
del intestino, hepatitis o tiroiditis.
26. Un producto que contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de óxido nítrico gaseoso y un segundo
compuesto que potencia el efecto terapéutico del óxido nítrico
gaseoso como un preparado combinado para su uso secuencial, separado
o simultáneo para disminuir la inflamación no pulmonar en un
mamífero.
27. Un producto según la reivindicación 26, en
donde el segundo compuesto se elige del grupo consistente en un
inhibidor de fosfodiesterasa y superóxido dismutasa.
28. Un producto según la reivindicación 27, en
donde el inhibidor de fosfodiesterasa se elige del grupo consistente
en
2-o-propoxifenil-8-azapurin-6-ona,
dipiridamol, teofilina, sildenafil y
1,3-dimetil-6-(2-propoxi-5-metanosulfonilamidofenil]-pirazol[3,4-D]pirimidin-4-(5H)-ona.
29. Un producto según la reivindicación 26, en
donde la inflamación no pulmonar es artritis, miocarditis,
encefalitis, rechazo de transplantes, lupus eritematoso sistémico,
gota, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis
o tiroiditis.
30. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 24, en donde el óxido nítrico es inhalado en un
intervalo de concentración predeterminado.
31. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 30, en donde la concentración es de 0,1 ppm a 300
ppm.
32. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 24, en donde el mamífero es un ser humano.
33. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el daño es causado por un trauma.
34. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, en donde el daño es causado por una hipotensión
temporal.
35. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 1, que comprende además el uso de un segundo
compuesto que potencia el efecto terapéutico del óxido nítrico
gaseoso.
36. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 35, en donde el segundo compuesto se elige del
grupo consistente en un inhibidor de fosfodiesterasa y superóxido
dismutasa.
37. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 36, en donde el inhibidor de fosfodiesterasa se
elige del grupo consistente en
2-o-propoxifenil-8-azapurin-6-ona,
dipiridamol, teofilina, sildenafil y
1,3-dimetil-6-(2-propoxi-5-metanosulfonilamidofenil]-pirazol[3,4-D]pirimidin-4-(5H)-ona.
38. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 35, en donde el segundo compuesto es seleccionado
del grupo consistente en ticlopidina, estreptoquinasa, uroquinasa,
t-PA y análogo de la misma, heparina e hirudina y
análogos de la misma.
39. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 24, que comprende además el uso de un segundo
compuesto que potencia el efecto terapéutico del óxido nítrico
gaseoso.
40. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 39, en donde el segundo compuesto se elige del
grupo consistente en un inhibidor de fosfodiesterasa y superóxido
dismutasa.
41. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 40, en donde el inhibidor de fosfodiesterasa se
elige del grupo consistente en
2-o-propoxifenil-8-azapurin-6-ona,
dipiridamol, teofilina, sildenafil y
1,3-dimetil-6-(2-propoxi-5-metanosulfonilamidofenil]-pirazol[3,4-D]pirimidin-4-(5H)-ona.
42. Oxido nítrico gaseoso para utilizarse según
la reivindicación 39, en donde el segundo compuesto es seleccionado
del grupo consistente en un agente anti-inflamatorio
no esteroidal, un glucocorticoide y un agente citotóxico.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US971003 | 1992-11-02 | ||
| US6292697P | 1997-10-21 | 1997-10-21 | |
| US62926P | 1997-10-21 | ||
| US08/971,003 US6656452B1 (en) | 1997-10-21 | 1997-11-14 | Use of inhaled NO as anti-inflammatory agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2319240T3 true ES2319240T3 (es) | 2009-05-05 |
Family
ID=26742873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98953702T Expired - Lifetime ES2319240T3 (es) | 1997-10-21 | 1998-10-19 | Uso de no (oxido nitrico)inhalado como agente anti-inflamatorio. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6656452B1 (es) |
| EP (1) | EP1073416B1 (es) |
| JP (1) | JP2003532615A (es) |
| AR (1) | AR015973A1 (es) |
| AT (1) | ATE421874T1 (es) |
| AU (1) | AU751853B2 (es) |
| CA (1) | CA2309038C (es) |
| CY (1) | CY1110228T1 (es) |
| DE (1) | DE69840526D1 (es) |
| DK (1) | DK1073416T3 (es) |
| ES (1) | ES2319240T3 (es) |
| PT (1) | PT1073416E (es) |
| WO (1) | WO1999020251A1 (es) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| US20030070674A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Bryan Perry | Use of aerosolized compounds in the treatment of exercise induced pulmonary hemorrhage in an equine |
| GB0125222D0 (en) * | 2001-10-19 | 2001-12-12 | Barts & London Nhs Trust | Composition for the treatment of microbial infections |
| US7086397B2 (en) * | 2002-02-16 | 2006-08-08 | Graham Lindley Spruiell | Patient usable emergency medical kit |
| US7091207B2 (en) * | 2002-05-22 | 2006-08-15 | Virginia Commonwealth University | Method of treating myocardial infarction with PDE-5 inhibitors |
| CN1668316A (zh) * | 2002-06-12 | 2005-09-14 | 梅瑟·格里斯海姆有限公司 | 含氙的解痉药 |
| EP1515753A4 (en) * | 2002-06-21 | 2009-07-15 | Univ Pittsburgh | PHARMACEUTICAL USE OF NITROGEN MONOXIDE, HEME OXYGENASE-1 AND HEME DEGRADATION PRODUCTS |
| SE0300971D0 (sv) * | 2003-04-03 | 2003-04-03 | Aga Ab | Nitric oxide in treatment of inflammation |
| CA2536827C (en) * | 2003-07-09 | 2014-09-16 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of nitrite salts for the treatment of cardiovascular conditions |
| US20050255178A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-11-17 | Bloch Kenneth D | Enhancing the effectiveness of an inhaled therapeutic gas |
| US7362274B1 (en) * | 2004-07-09 | 2008-04-22 | Huan-Cheng Lien | Coupled feed-in butterfly shaped left/right hand circularly polarized microstrip antenna |
| WO2006125123A2 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | University Of Cincinnati | Methods for treating bacterial respiratory tract infections in an individual using acidified nitrite |
| US7829097B2 (en) * | 2006-02-06 | 2010-11-09 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of HMGB1 for protection against ischemia reperfusion injury |
| WO2008063868A2 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-29 | The General Hospital Corporation | Attenuation of vasoactive oxygen carrier-induced vasoconstriction |
| WO2008132239A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Nnoxe Pharmaceutiques Inc | Pharmaceutical composition comprising at least one thrombolytic agent (a) and at least one gas (b) selected from the group consisting of nitrous oxide, argon, xenon, helium, neon |
| WO2010049423A1 (en) * | 2008-10-27 | 2010-05-06 | Life Sciences Research Partners Vzw | Effects of nitric oxide inhalation on long-term myocardial reperfusion injury |
| NO2440239T3 (es) | 2009-06-09 | 2018-02-10 | ||
| JP5581500B2 (ja) * | 2010-03-10 | 2014-09-03 | 学校法人北里研究所 | 虚血再灌流障害軽減用治療剤および治療装置 |
| EP3360557A3 (en) * | 2010-12-03 | 2018-11-07 | Geno LLC | Nitric oxide treatments |
| WO2013052548A2 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Nitric Generation Technologies Llc | Apparatus and method for generating nitric oxide in controlled and accurate amounts |
| EP2776047A4 (en) | 2011-11-07 | 2015-07-22 | Gen Hospital Corp | TREATMENT OF RED GLOBLES |
| JP2014141536A (ja) * | 2014-05-16 | 2014-08-07 | Kitasato Institute | 虚血再灌流障害軽減用治療剤および治療装置 |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| WO2023190532A1 (ja) * | 2022-03-29 | 2023-10-05 | 康太郎 木田 | 横紋筋融解症を治療するための医薬組成物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5396882A (en) | 1992-03-11 | 1995-03-14 | The General Hospital Corporation | Generation of nitric oxide from air for medical uses |
| US5536241A (en) * | 1990-12-05 | 1996-07-16 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for relaxing smooth muscle contractions |
| DE69133575T2 (de) * | 1990-12-05 | 2008-04-17 | The General Hospital Corp., Boston | Verwendung von NO zur Behandlung der persistenten pulmonaren Hypertonie des Neugeborenen |
| US5570683A (en) * | 1990-12-05 | 1996-11-05 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for treating pulmonary vasoconstriction and asthma |
| US5427797A (en) | 1993-04-06 | 1995-06-27 | Brigham And Women's Hospital | Systemic effects of nitric oxide inhalation |
| GB9320978D0 (en) | 1993-10-12 | 1993-12-01 | Higenbottam Timohy W | Nitric oxide treatment |
| ES2149338T3 (es) | 1993-11-02 | 2000-11-01 | Us Health | Utilizacion de compuestos que liberan oxido nitrico para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento de lesiones por reperfusion isquemica. |
| US5521191A (en) | 1994-10-17 | 1996-05-28 | Washington University | Method for treatment of arterial stenosis |
| US6063407A (en) | 1995-02-16 | 2000-05-16 | The General Hospital Corporation | Treatment of vascular thrombosis and restenosis with inhaled nitric oxide |
| US5823180A (en) | 1995-04-03 | 1998-10-20 | The General Hospital Corporation | Methods for treating pulmonary vasoconstriction and asthma |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| US5725492A (en) * | 1996-03-04 | 1998-03-10 | Cormedics Corp | Extracorporeal circulation apparatus and method |
| ES2267141T3 (es) | 1996-04-05 | 2007-03-01 | The General Hospital Corporation | Tratamiento de una hemoglobinopatia. |
| US6601580B1 (en) | 2000-06-28 | 2003-08-05 | The General Hospital Corporation | Enhancing therapeutic effectiveness of nitric oxide inhalation |
-
1997
- 1997-11-14 US US08/971,003 patent/US6656452B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-19 EP EP98953702A patent/EP1073416B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-19 ES ES98953702T patent/ES2319240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-19 DK DK98953702T patent/DK1073416T3/da active
- 1998-10-19 WO PCT/US1998/022044 patent/WO1999020251A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-19 JP JP2000516651A patent/JP2003532615A/ja active Pending
- 1998-10-19 PT PT98953702T patent/PT1073416E/pt unknown
- 1998-10-19 AU AU11012/99A patent/AU751853B2/en not_active Ceased
- 1998-10-19 DE DE69840526T patent/DE69840526D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-19 CA CA002309038A patent/CA2309038C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-19 AT AT98953702T patent/ATE421874T1/de active
- 1998-10-20 AR ARP980105231A patent/AR015973A1/es unknown
-
2003
- 2003-10-27 US US10/694,490 patent/US6811768B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-04-13 CY CY20091100436T patent/CY1110228T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999020251A1 (en) | 1999-04-29 |
| EP1073416A4 (en) | 2004-07-07 |
| US6811768B2 (en) | 2004-11-02 |
| AR015973A1 (es) | 2001-05-30 |
| US20040096523A1 (en) | 2004-05-20 |
| US6656452B1 (en) | 2003-12-02 |
| EP1073416B1 (en) | 2009-01-28 |
| PT1073416E (pt) | 2009-03-17 |
| CY1110228T1 (el) | 2015-01-14 |
| JP2003532615A (ja) | 2003-11-05 |
| DE69840526D1 (de) | 2009-03-19 |
| AU751853B2 (en) | 2002-08-29 |
| EP1073416A1 (en) | 2001-02-07 |
| CA2309038A1 (en) | 1999-04-29 |
| ATE421874T1 (de) | 2009-02-15 |
| AU1101299A (en) | 1999-05-10 |
| DK1073416T3 (da) | 2009-03-09 |
| CA2309038C (en) | 2009-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2319240T3 (es) | Uso de no (oxido nitrico)inhalado como agente anti-inflamatorio. | |
| ES2263159T3 (es) | Tratamientos de restenosis vascular con oxido nitrico inhalado. | |
| ES2224123T3 (es) | Tratamiento de vasoconstriccion pulmonar y del asma. | |
| AU701760B2 (en) | Compound on a base of nitrogen monoxide used as a medication | |
| ES2316583T3 (es) | El monoxido de carbono mejora los resultados de trasplantes de tejidos y organos y suprime la adoptosis. | |
| US5823180A (en) | Methods for treating pulmonary vasoconstriction and asthma | |
| JP6095709B2 (ja) | 血管作動性酸素運搬体に誘導される血管収縮の減弱 | |
| US20050255178A1 (en) | Enhancing the effectiveness of an inhaled therapeutic gas | |
| WO1994022306A1 (en) | Nitric oxide combination therapy | |
| ES2248153T3 (es) | Uso de oxido nitrico para el tratamiento de la construccion de las vias aereas. | |
| KR19990022586A (ko) | 혈관 산화질소 저장기로서의 액체 플루오로카본에멀젼 | |
| Ichinose et al. | Inhaled nitric oxide—current practice and future potential uses and development | |
| MASSION et al. | Protective effects of adenosine triphosphate administration in irreversible hemorrhagic shock | |
| Rovira | Use of nitric oxide in acute respiratory failure | |
| MXPA97006257A (es) | Tratamiento de la trombosis vascular y la restenosis con oxido nitrico inhalado | |
| Dobyns et al. | Nitric Oxide | |
| MXPA97009695A (es) | Emulsion liquida de fluorocarbono como reserva vascular de oxido nitrico |