ES2318922A1 - Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones. - Google Patents
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
Nuevos dímeros derivados de ácidos biliares funcionalizados en la posición 3 del anillo A. Método para la síntesis y aplicaciones. Los nuevos compuestos resultan de la conjugación de 3u-aminoestereoides derivados de ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, chenodesoxicólico y litocólico) con las formas activadas de los puentes 1 a 10 de la Tabla 1. Los ácidos resultantes se obtienen mediante tres nuevos métodos generales de síntesis y se agrupan en las Tablas 2 a 6. Se reivindican todos los ácidos I-i-H, II-i H, III-i H, IV-i-H y V-i-H, los métodos de su obtención y sus aplicaciones como tensioactivos. Asimismo se reivindican las sales sódicas y potásicas de los ácidos anteriores y concretamente los compuestos identificados por los códigos I-i-Na, II-i Na, III-i Na, IV-i-Na y V-i-Na; I-i-K, II-i K, III-i K, IV-i-K y V-i-K, los métodos de obtención de las sales y las aplicaciones como tensioactivos de las mismas. En todas las fórmulas abreviadas i varía desde 1 hasta 10 correspondiendo con los puentes de unión.
Description
Nuevos dímeros de ácidos biliares
funcionalizados en la posición 3 del anillo A. Método para la
síntesis y aplicaciones.
La presente invención describe nuevos compuestos
tensioactivos susceptibles de ser utilizados como tales de un modo
aislado o en combinación con otros tensioactivos; como
solubilizadores de sustancias con baja solubilidad en agua, como por
ejemplo, colesterol; como fármacos para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con el metabolismo del colesterol; como
excipientes o vectores de fármacos; o bien para otros usos típicos
de este tipo de productos como, por ejemplo, antibacterianos,
antifúngicos o precursores de fármacos, productos de limpieza,
cosmética,
etc.
etc.
En particular, describe nuevos dímeros de ácidos
biliares resultantes de la conjugación de
3-amino-derivados de ácidos biliares
naturales con ácidos, cloruros de ácido y anhídridos, lo que
permite incrementar las superficies hidrófoba e hidrófila presentes
por molécula y mejorar sus propiedades tensioactivas. Por ácido
biliar o sal de ácido biliar se entiende aquí cualquiera de los
ácidos resultantes de la bioconversión o modificación química del
colesterol, particularmente, los ácidos: cólico, desoxicólico,
quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico.
\vskip1.000000\baselineskip
En la bibliografía se pueden encontrar numerosas
patentes y aplicaciones relacionadas con sales biliares en
distintos ámbitos. Así, por ejemplo, se han utilizado los ácidos
biliares como residuos portadores de agentes quelatantes (De Haen
et al. Bile acids conjugates with metal ion chelates and the
use thereof. Nº de Patente WO 01/64708; Anelli, P. L. et al.
Use of bile acid conjugates derivatives thereof with metal complexes
as blood pool agentes for nuclear magnetic resonance diagnostics.
US 6,461,588 (2002)), para ser utilizados como agentes de contraste
en resonancia magnética de imagen. También han sido preparados
diversos derivados como agentes antibacterianos (Shibagami M:
Preparation of steroid derivatives as antibacterial agents,
Application Nº JP 2002-236988, Número de patente:
JP2004075599); antifúngicos (Salunke, D. B. et al. New
Steroidal Dimers with Antifungal and Antiproliferative Activity.
J. Med. Chem. 2004, 47, 6); o precursores de
fármacos (Tolle-Sander, S. et al. Increased
Acyclovir Oral Bioavailability via a Bile Acid Conjugate.
Molecular Pharm. 2004, 1,
40-48).
Los ácidos y sales biliares son compuestos
anfipáticos resultado final del metabolismo del colesterol. Por
este motivo, y también por el hecho de que algunos de ellos
(encontrados, por ejemplo, en algunos ciprínidos) son tóxicos, se ha
prestado una gran atención a la determinación de sus propiedades
fisicoquímicas (estructura, reactividad química, agregación en
disolución acuosa, resolución de su estructura cristalina, etc.) y a
su papel biológico (Nair, P.P. et al. The Bile Acids.
Chemistry, Physiology, and Metabolism. Volume I: Chemistry. New
York, Plenum Press, 1971). Los ácidos cólico y desoxicólico son
ejemplos representativos de esta familia de compuestos y están
presentes en muchas especies de mamíferos (Hofmann A. F. Bile
Acids. In The Liver: Biology and Pathobiology, Third
Edition. New York, Raven Press Ltd. I. M. Arias et al.
eds., 1994). También pueden estar conjugados con glicina o taurina,
siendo entonces más solubles en las condiciones de pH del intestino
delgado, resisten la precipitación en presencia de iones Ca^{2+}
y no traspasan las membranas. Estas propiedades permiten que los
ácidos biliares estén presentes en altas concentraciones en los
tractos biliar e intestinal. La intervención de las sales biliares
en la circulación enterohepática permite la intervención terapéutica
de muchos fármacos (ejemplo, colestiramina) para reducir, por
ejemplo, el nivel de colesterol en sangre. En algunos casos se
producen efectos laterales no deseados como avitaminosis o bien
varios desórdenes grastrointestinales. Por este motivo es necesario
encontrar nuevos fármacos que sean capaces de reducir el contenido
de colesterol aterogénico en sangre o mejorar la circulación
enterohepática con respecto a incrementar la excreción de ácidos
biliares y la consecuente reducción del nivel colesterol, pero sin
las desventajas que algunos fármacos presentan hasta el
momento.
En la bibliografía existen publicados diversos
oligómeros (fundamentalmente dímeros) de sales biliares. Así,
Janout et al. han sintetizado diversos compuestos, recogidos
bajo la denominación genérica de "paraguas", en las que
las ácidos biliares se unen por su grupo ácido de la cadena lateral
a un puente adecuado mediante un enlace amida (J Am. Chem.
Soc. 1996, 118, 1573-4; J. Am.
Chem. Soc. 1997, 119, 640-7; J.
Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5401-6;
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
7691-6; J. Am. Chem. Soc. 2001,
123, 9926-7). Por su parte Gouin y Zhu
(Steroids 1996, 61(11),
664-9; Langmuir 1998, 14,
4025-9) han sintetizado dímeros por la posición 3,
pero la unión con el puente es a través de un enlace éster,
fácilmente hidrolizable, que no da estabilidad a los dímeros, sobre
todo en medio
básico.
básico.
Por último, se deben citar los trabajos de
Enhsen et al. (US 5,428,182) y de Kramer et al. (US
5,250,524), en los que se describe la síntesis de una serie de
oligómeros de sales biliares entre los cuales figuran varios
dímeros y que son de interés por sus aplicaciones farmacéuticas
como sustitutos de resinas o polímeros funcionalizados con sales
biliares.
\newpage
Como material de partida se utilizan ácidos
biliares de origen natural (Figura 1). En lo que sigue CA
identificará los residuos derivados del ácido cólico, DCA los del
ácido desoxicólico, CDCA los del ácido quenodesoxicólico, UDCA los
del ácido ursodesoxicólico y LCA los del ácido litocólico.
Figura 1. Estructura de los ácidos
biliares de origen natural, nombres triviales, abreviaturas usadas
y nombres
IUPAC.
\newpage
Los productos que describe la presente invención
son nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares anteriores cuya
obtención obedece al esquema general de la Figura 2. La primera
etapa consiste en la sustitución del grupo \alphaOH de la posición
3 del ácido biliar, previa esterificación del ácido de la cadena
terminal, por un grupo amino con orientación \beta.
Posteriormente, el
3\beta-amino derivado se hace reaccionar con
puentes alifáticos y aromáticos (hidrófilos e hidrófobos)
difuncionalizados con grupos ácido activados originando el producto
final, una vez que se han hidrolizado los grupos ésteres. De este
modo, los residuos de ácido biliar se encuentran unidos a través de
un puente mediante enlaces amida. En este esquema las
modificaciones objeto de la presente invención implican únicamente
uno de los grupos sustituyentes, manteniendo los grupos remanentes
sin modificar. Se reivindican los dímeros en su forma ácida y los
procedimientos de su síntesis.
Figura 2. Esquema general de
síntesis de los nuevos dímeros derivados de ácidos biliares
naturales modificados en su posición 3 mediante un grupo amino y
posterior reacción con una molécula puente mediante enlaces amida.
R_{2} y R_{3} son los grupos sustituyentes indicados en la
Figura
1.
\newpage
Los dímeros así resultantes pueden finalmente
transformarse en sus sales sódicas o potásicas por simple
neutralización con la base correspondiente. Asimismo, se reivindican
las sales sódicas y potásicas de los dímeros y los procedimientos
de su obtención, los cuales siguen el esquema general de la Figura
3.
Figura 3. Esquema general de
síntesis de las nuevas sales derivadas de los dímeros de los ácidos
biliares naturales, sintetizados según el esquema general de la
Figura 2. R_{2} y R_{3} son los grupos sustituyentes indicados
en la Figura
1.
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En la Tabla 1 se recogen los compuestos químicos
portadores de los puentes de unión entre los ácidos biliares
naturales que por reacción con los
3\beta-aminoesteroides y otras transformaciones
que se describen en los ejemplos, dan como resultado los compuestos
objeto de reivindicación de fórmulas generales resumidas en las
Figuras 2 y 3.
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Las Figuras 4-7 recogen todos
los ácidos y sales sódicas y potásicas objeto de reivindicación.
Los compuestos son identificados mediante una nomenclatura que hace
referencia al puente según el número de la tabla 1 y al radical
esteroide según la abreviatura indicada en la figura 1, seguido con
una o dos letras que indica si trata de ácidos (letra H), de sales
de sodio (letras Na) o de sales de potasio (letra K). Los ácidos y
las sales sódicas y potásicas derivadas de los compuestos de las
Figuras 4-13 se nombran en las Tablas
2-11. Por ejemplo,
1-DCA_{2}-H se refiere al chinero formado
por dos residuos del ácidodesoxicólico unidos mediante el puente
1 de la tabla 1 en su forma
ácida.
ácida.
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Figura 4. Nuevos chineros derivados
de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los
ácidos biliares de la figura 1 y el puente 1 de la tabla 1 en
sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o
potásicas
(R_{1}=K).
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Figura 5. Nuevos dímeros derivados
de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los
ácidos biliares de la figura 1 y el puente 2 de la tabla 1 en
sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o
potásicas
(R_{1}=K).
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\vskip1.000000\baselineskip
Figura 6. Nuevos dímeros derivados
de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los
ácidos biliares de la figura 1 y el puente 3 de la tabla 1 en
sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o
potásicas
(R_{1}=K).
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Figura 7. Nuevos dímeros derivados
de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los
ácidos biliares de la figura 1 y el puente 4 de la tabla 1 en
sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o
potásicas
(R_{1}=K).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 8. Nuevos dímeros derivados
de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los
ácidos biliares de la figura 1 y el puente 5 de la tabla 1 en
sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o
potásicas
(R_{1}=K).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 9. Nuevos dímeros derivados
de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los
ácidos biliares de la figura 1 y el puente 6 de la tabla 1 en
sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o
potásicas
(R_{1}=K).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 10. Nuevos dímeros derivados
de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los
ácidos biliares de la figura 1 y el puente 7 de la tabla 1 en
sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o
potásicas
(R_{1}=K).
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Figura 11. Nuevos dímeros derivados
de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los
ácidos biliares de la figura 1 y el puente 8 de la tabla 1 en
sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o
potásicas
(R_{1}=K).
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Figura 12. Nuevos dímeros derivados
de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los
ácidos biliares de la figura 1 y el puente 9 de la tabla 1 en
sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o
potásicas
(R_{1}=K).
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Figura 13. Nuevos dímeros derivados
de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los
ácidos biliares de la figura 1 y el puente 10 de la tabla 1
en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o
potásicas
(R_{1}=K).
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, se reivindican las aplicaciones como
agentes tensioactivos de todos los compuestos sintetizados, tanto
en sus formas ácidas como de sales, dado que se ha comprobado que
estos compuestos presentan una mayor actividad superficial que los
ácidos y sales biliares de partida. Entre estas aplicaciones típicas
cabe mencionar: modificadores de las características reológicas,
estabilización o rotura de interfases, producción de nanomateriales
por autoensamblado vía estructuras micelares, vesiculares,
cristales líquidos, emulsiones y microemulsiones o cualquier otro
tipo de micro o nanonestructuras; como excipientes,
solubililizantes, estabilizadores para formulaciones farmacológicas
como pomadas, ungüentos, geles, cremas, comprimidos, grageas,
emulsiones, pellets, granulados, jarabes, suspensiones, soluciones,
cápsulas, supositorios, parches, inyectables, aerosoles, como
vectores de fármacos y para la dosificación controlada de fármacos;
productos de cosmética, acondicionadores de pelo, champús, jabones,
geles, productos de limpieza facial, cremas hidratantes, nutritivas,
antiarrugas, regeneradoras, maquillajes, lociones, sprays, lacas de
uñas, pinturas y lápices de ojos, barras y perfiladores de labios,
coloretes, polvos faciales; pastas dentífricas; como sondas
bioquímicas, purificación de receptores, separación de proteínas,
agentes desnaturalizantes, identificación de proteínas,
solubilización de proteínas, cristalización de proteínas,
disociación de proteínas de ácidos nucleicos o su extracción de
materiales biológicos, solubilización de enzimas y su aislamiento
de proteínas hidrófobas; formulación de pesticidas y fertilizantes
líquidos, aplicaciones en fermentaciones; tratamientos de aguas
como agentes antievaporación y dispersantes, humectantes para
facilitar la entrada de los biocidas en los microorganismos,
permeabilización de precipitados porosos o no; productos de
limpieza doméstica o industrial, lavado de vidrio óptico, doméstico
o de laboratorio, desengrasado de productos, limpieza de
superficies incluyendo las metálicas, suelos, cementos, limpieza de
textiles, a mano o en máquina; pinturas y recubrimientos, artes
gráficas, ceras, y adhesivos; como lubricantes para minimizar la
fricción entre superficies en rozamiento; humectación de
sustancias; solubilización de compuestos químicos, incluyendo
disolventes, no solubles o inmiscibles con el agua o disoluciones de
la misma; emulsificadores y dispersantes en los que la fase
continua es agua, una disolución salina o una disolución reguladora
a cualquier valor del pH; solubilización de grasas, en particular
de colesterol; tecnología de polímeros incluyendo los procesos de
polimerización, emulsiones, espumas; catalizadores químicos;
técnicas analíticas como las cromatografía preparativa o analítica
de HPLC y electroforesis; como fármacos, en particular para todos
los tratamientos relacionados con el metabolismo del colesterol;
aditivos alimentarios. Esta utilización puede ser como producto puro
o en combinación con otros tensioactivos que pudieran originar un
efecto multiplicativo (sinérgico) de su actividad.
La obtención de los compuestos de las Tablas
2-11 a partir de los ácidos biliares cólico,
desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico
comprende métodos sintéticos implicando reacciones como:
1.- Protección y desprotección de
grupos funcionales.
2.- Funcionalización de grupos
sustituyentes.
3.- Funcionalización de los ácidos
biliares.
4.- Síntesis convergente de los
sintones para generar la estructura final.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión entre los sintones se logra a través de
enlaces amida utilizando alguno de los siguientes métodos:
1.- Por reacción de un grupo amino
ubicado en la posición 3 del ácido biliar con un cloruro de ácido.
El grupo ácido del esteroide ha de ser protegido en forma de
éster.
2.- Por reacción de dos sintones
(puente y esteroide), portando el puente dos grupos ácido y el
esteroide un grupo amino primario en la posición 3. En el proceso se
utilizan catalizadores (como DEPC (dietilcianofosfonato) ó
HOBt/DIC(1-hidroxibenzotriazol/1,3-diisopropilcarbodiimida))
para acelerar la formación del enlace amida. El grupo ácido del
esteroide ha de ser protegido en forma de éster y, en el caso
particular de los ácidos iminoacético (puente 4 de la Tabla 1) y
5-aminoisoftálico (puente 10 de la Tabla 1), se
protegió, adicionalmente, el grupo amino con DIBOC.
3.- Por reacción de dos sintones
(puente y esteroide), siendo el puente una molécula que es a la vez
un diéster y un diácido (ver Tabla 1, puentes 5, 8 y 9) o el
dianhídrido correspondiente que reacciona con 2 equivalentes del
3-amino derivado del ácido biliar.
4.- En todos los casos: (i) los
ácidos se obtienen por la posterior hidrólisis básica de los grupos
éster y neutralización con ácido clorhídrico y, en el caso
particular de los dímeros con los puentes iminoacético (puente 4 de
la Tabla 1) y 5-aminoisoftálico (puente 10 de la
Tabla 1), se requiere de una hidrólisis adicional con ácido
trifluoracético para desproteger el grupo amino del puente; y (ii)
las sales derivadas de los ácidos, se obtienen por neutralización
con hidróxido de sodio o hidróxido potásico de estos ácidos y
posterior precipitación en una mezcla de agua y acetona. Puede
observarse que el puente utilizado puede tener naturaleza aromática
o alifática y puede estar sustituido por otros grupos funcionales
no utilizados en el proceso sintético.
\vskip1.000000\baselineskip
Como material de partida se utilizan los ácidos
biliares de la Figura 1. En un primer paso, el grupo ácido se
protege como su éster de metilo (Gouin, S.; Zhu, X. X.: Synthesis
of 3\alpha-, 3\beta-dimers from selected bile
acids. Steroids 1996, 61,
664-669). Posteriormente, se convierte en su
3\beta-aminoderivado en condiciones de Mitsunobu y
por reducción de Staudinger (Anelli, P.L et al.
One-pot Mitsunobu-Staudinger
preparation of
3-aminocholan-24-oic
acid esters from
3-hydroxycholan-24-oic
acid esters. Synth. Commun. 1998, 28,
109-117; Davis, A. P. et al. Mitsunobu
reactions with methanesulfonic acid; the replacement of equatorial
hydroxyl groups by azide with net retention of conFiguration.
Tetrahedron Lett. 1997, 38,
4305-8; Anelli, P. L. et al. Conjugates of
Gadolinium Complexes to Bile Acids as
Hepatocyte-Directed Contrast Agents for Magnetic
Resonance Imaging. J. Med. Chem. 2004, 47,
3629-3641). Los
3\beta-aminoderivados se hacen reaccionar con
dicloruros de ácido, ácidos carboxílicos activados o bien
anhídridos, de acuerdo con los métodos que se detallan en los
siguientes apartados. La protección y desprotección de los grupos
amino de los puentes 4 y 10, se lleva a cabo siguiendo las
reacciones propuestas por Huang (Huang I. O. et al. J. Polym.
Sci. A 2003, 41, 1881-1891) y
Boger (Boger, D. L. Convergent síntesis of iminodiacetic acid
diamide-based combinatorial libraries using
solution phase methodologies. WO 9835231).
Los dicloruros de ácido (por ejemplo, el
dicloruro del ácido 1,3-ciclohexanodicarboxílico)
se hacen reaccionar con los 3\beta-aminoderivados
de los esteroides en DMF o cloroformo con catálisis de trietilamina
con el fin de generar una serie de amidas, que finalmente se
hidrolizan para eliminar el grupo éster terminal de forma
convencional (metanol, KOH), obteniéndose, previa neutralización
(con HCl) y cristalización (de metanol, etanol), los dímeros de
ácidos biliares modificados en la posición 3 objeto de la
reivindicación. No se emplea este método con los puentes 4 y 10 de
la Tabla 1.
Una disolución del
3\beta-aminocolato de metilo (4,5 mmol; 1,89 g) y
trietilamina (4,5 mmol; 0,46 g, 0,72 mL) en 50 mL de CHCl_{3}
seco, se agita vigorosamente, se enfría a 0ºC y se le agrega, gota
a gota, una disolución del dicloruro del ácido
1,3-ciclohexanodicarboxílico (2 mmol; 0,42 g) en 5
mL de CHCl_{3}. La disolución se agita durante 12 horas. El
precipitado se lava con cloroformo y el sólido se elimina
posteriormente. Se juntan las fases orgánicas y se lavan con agua
(2\times20 mL) y una disolución acuosa de NaOH al 10%
(2\times15 mL) y finalmente con agua (20 mL). Se seca sobre
MgSO_{4} y se separa por cromatografía de columna (gel de sílice,
eluyente 9:1 acetato de etilo:metanol). Una vez obtenido el
producto se hidrolizan los grupos éster como sigue: 1 g del
producto protegido se añade en 50 mL de una disolución de KOH en
metanol 1 mol dm^{-3}, refluyendo durante 1 hora. Evaporado el
disolvente, el concentrado se añade a 400 mL de agua,
neutralizándolo con HCl concentrado hasta su completa precipitación.
Filtrado el producto se lava con 5\times20 mL de agua, se seca y
se recristaliza de etanol.
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Figura 14. Obtención por el método
general de tipo 1, del compuesto
1-CA_{2}-H: Ácido
4-[3-(3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]
fenantren-17-il]-pentanoico.
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El ejemplo 1 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas y
reactivos puente, en la obtención de los compuestos
i-CA_{2}-H,
i-DCA_{2}-H,
i-CDCA-H_{2},
i-UDCA_{2}-H e
i-LCA_{2}-H siendo
i=1-3 e i=5-9 según figura 1 y tabla
1.
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Otra ruta sintética, probada con éxito para
todos los puentes de la Tabla 1 (los puentes 4 y 10 han de
protegerse antes de esta reacción como sus ésteres
t-butiloxocarbonílicos), consiste en utilizar
diácidos como puente de unión entre los derivados aminados en cuyo
caso, se emplearán las estrategias de acoplamiento con los sistemas
DEPC (dietilcianofosfonato) y HOBt/(DIC ó DCC)
(1-hidroxibenzotriazol/1,3-diisopropil
carbodiimida o diciclohexilcarbodiimida) (ver: Anelli, P. L. et
al. L-Glutamic acid and L-lysine
as useful building blocks for the preparation of bifunctional
DTPA-like ligands. Bioconjugate Chem.
1999, 10, 137-140;
Auzely-Velty, R. et al. Micellization of
Hydrophobically Modified Cyclodextrins. 1. Micellar Structure.
Langmuir 2000, 16, 3727-3734;
Auzely-Velty, R. et al.:
Cholesteryl-cyclodextrins: synthesis and insertion
into phospholipid membranes. Carbohydr. Res. 1999,
318, 82-90; Finke, P. E. et al.:
Inhibition of human leukocyte elastase. 4. Selection of a
substituted cephalosporin (L-658,758) as a topical
aerosol. J. Med. Chem. 1992, 35,
3731-44; Kim, D. C. et al. Evaluation of the
bile acid transporter in enhancing intestinal permeability to
renin-inhibitory peptides. J. Drug Targeting
1993, 1, 347-59). Estos productos son
de uso común en la síntesis de péptidos, siendo de los pocos
reactivos que se han empleado con éxito para generar enlaces amida
con derivados esteroideos.
Al igual que en el caso anterior, la hidrólisis
de los grupos protectores de tipo éster de las sales biliares se
realiza en condiciones básicas (en el caso de los dímeros con los
puentes 4 y 10 se requiere de hidrólisis previa del grupo
tert-butiloxocarbonil con ácido trifluoroacético).
Los ácidos deseados se obtienen luego de neutralizar con HCl y
cristalizar con metanol o etanol.
En un balón de 100 mL, provisto de agitador y
atmósfera de argón, se dispersan 0,86 g (5 mmol) de ácido
trans-1,4-dicarboxílico en 30 mL de
DMF seca. Posteriormente se adicionan 1,4 mL (11,9 mmol) de DEPC
(dietilcianofosfonato). Una vez disuelto el sólido en suspensión se
adicionan 4,64 g (11 mmol) de
3-\beta-aminocolato de metilo y se
agita durante 10 minutos. Se enfría a continuación a 0ºC y se
adicionan 1,5 mL (10,5 mmol) de trietilamina gota a gota. El baño
se mantiene durante 30 minutos y se retira para dejar agitando la
reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Acabado este
tiempo, se adicionan 15 mL de agua y se agita durante 15 minutos.
Se evapora el disolvente a presión reducida y el crudo de reacción
se disuelve en 400 mL de acetato de etilo y se lava con 3 porciones
de 150 mL de agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio
anhidro y se concentra para concluir la purificación del producto
mediante cromatografía de columna en gel de sílice con una mezcla
de elución 9:1 en acetato de etilo:metanol. Una vez obtenido el
producto se hidrolizan los grupos éster como sigue: 1 g del producto
protegido se añade en 50 mL de una disolución de KOH en metanol 1
mol dm^{-3}, refluyendo durante 1 hora. Evaporado el disolvente,
el concentrado se añade a 150 mL de agua, neutralizándolo con HCl
concentrado hasta su completa precipitación. Filtrado el producto se
lava con 5\times20 mL de agua, se seca y se recristaliza de
etanol.
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Figura 15. Obtención por el método
general de tipo 2, del compuesto 2-CA_{2}-H
(Ácido
4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico)
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El ejemplo 2 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas y
reactivos puente, en la obtención de los compuestos
i-CA_{2}-H,
i-DCA_{2}-H,
i-CDCA-H_{2},
i-UDCA_{2}-H e
i-LCA_{2}-H siendo
i=1-10 según figura 1 y tabla 1.
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Alternativamente, los
3-aminoderivados de los ácidos biliares se acoplan
con el anhídrido del AEDT mediante reacciones de sustitución sobre
el grupo carbonilo. Posteriormente, se obtienen los ácidos libres
por hidrólisis básica y neutralización, siguiendo los
procedimientos descritos en los casos anteriores.
A una disolución de 6,53 g (0,01 mol) del
dimetoxi-AEDT (puente 5, Tabla 1), 12,7 g (0,03
mol), 3\beta-aminocolato de metilo y 3,4 g (0,025
mol) de hidroxibenzotriazol (HOBt) en 300 mL de THF a 0ºC se añaden
5,2 g (0,025 mol) de DCC ó 3,2 g (0,025 mol) de DIC. La disolución
se agita durante 30 minutos a 0ºC y luego a temperatura ambiente
durante 20 horas. Para completar la reacción se adicionan 1,7 g
(0,0125 mol) más de HOBt y 2,6 g de DCC ó 1,6 g de DIC y se agita
durante 20 horas más. Se filtra el precipitado formado, se
concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La
disolución se lava sucesivamente con ácido cítrico 2 M, agua y
disolución saturada de NaHCO_{3}. Se seca, se concentra y se
purifica mediante cromatografía en columna. Una vez obtenido el
producto se hidrolizan los grupos éster como sigue: 1 g del
producto protegido se añade en 100 mL de una disolución de KOH en
metanol 1 M, refluyendo durante 1 hora.
Evaporado el disolvente, el concentrado se añade
a 150 mL de agua, neutralizándolo con HCl concentrado hasta su
completa precipitación. Filtrado el producto se lava 5\times20 mL
de agua, se seca y se recristaliza de etanol.
Es importante mencionar que el puente 5 se
sintetiza a partir del dianhídrido de AEDT que se obtiene como
sigue (Wieder, I.; Wollenberg, R. H. Species-linked
diamine triacetic acids and their chelates.
Species-linked diamine triacetic acids and their
chelates. US Patent Nº 4,352,751; Lennon, W. J. Stabilization of
fats and oils with esters of EDTA and related compounds. US Patent
Nº 3,497,535): En un balón se depositan 3,64 g (0,0125 mol) de
AEDT, 5,19 g (4,8 mL; 0,051 mol) de anhídrido acético y 6 g de
piridina (6,13 mL; 0,076 mol) y se calientan a 65ºC durante 24
horas. Se filtra a 24ºC y el residuo se lava primero con anhídrido
acético 2\times50 mL y con éter etílico 3\times50 mL. Se seca a
60ºC a vacío y se obtiene un producto con un rendimiento casi
cuantitativo.
El ácido
{[2-(carboximetil-metioxicarbonilmetil-amino)-etil]-metoxicarbonil-amino}-acético,
al igual que los ácidos m-dimetoxipiromielítico
(puente 8, Tabla 1) p-dimetoxipiromielítico (puente
9, Tabla 1), se obtuvieron siguiendo la síntesis propuesta por
Houlihan (Houlihan, F. M. et al.: Synthesis and
characterization of the tert-butyl ester of the
oxydianiline/pyromellitic dianhydride polyamic acid. Macromolecules
1989, 22, 4477-83) y Mythili (Mythili
A. Majali et al. Applied radiation and isotopes 2002,
56, 863-869), según las cuales se refluyen
los anhídridos con metanol durante 2 horas. Luego, se evapora
parcialmente el disolvente hasta la aparición de una turbidez y se
deja precipitar a baja temperatura. De ser necesario, se agrega
agua para producir la precipitación de los mismos.
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Figura 16. Obtención por el método
general de tipo 2, del compuesto 5-CA_{2}-H
Ácido
4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
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El ejemplo 3 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas y
reactivos puente, en la obtención de los compuestos
i-CA_{2}-H,
i-DCA_{2}-H,
i-CDCA-H_{2},
i-UDCA_{2}-H e
i-LCA_{2}-H siendo
i=1-10 según figura 1 y tabla 1.
En un balón se agregan 1 g (2,37 mmol) de
3\beta-aminocolato de metilo, 30 mL (28,3 g; 0,43
mol) de DMF seca y 15 mL (10,9 g; 0,11 mol) de trietilamina seca. La
mezcla se agita hasta apreciar completa disolución. Se agregan,
gota a gota, 0,29 g (1,14 mmol) del dianhídrido del AEDT disueltos
en 15 mL (14,15 g; 0,215 mol) de DMF seca y se calienta la mezcla a
70ºC durante 12 horas. Se evapora la DMF y se lava con agua
3\times25 mL, previa disolución en 100 mL de cloroformo. Se seca
(con Na_{2}SO_{4}), evapora y purifica por cromatografía en
columna. Una vez obtenido el producto se hidrolizan los grupos éster
como sigue: 1 g del producto protegido se añade a 100 mL de una
disolución de KOH en metanol 1 mol dm^{-3}, refluyendo durante 1
hora. Evaporado el disolvente, el concentrado se añade a 150 mL de
agua, neutralizándolo con HCl concentrado hasta su completa
precipitación. Filtrado el producto se lava 5\times20 mL de agua,
se seca y se recristaliza de etanol.
El dianhídrido del AEDT se obtiene de la misma
forma que en el Ejemplo 3.
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Figura 17. Obtención por el método
general de tipo 3, del compuesto
5-CA_{2}-H.
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El ejemplo 4 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas, en la
obtención de los compuestos 5-CA_{2}-H,
5-DCA_{2}-H,
5-CDCA-H_{2},
5-UDCA_{2}-H y
5-LCA_{2}-H según figura 1 y tabla 1.
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Todas las sales de potasio y sodio que se
reivindican, se obtienen a partir de los ácidos correspondientes
por neutralización con NaOH ó KOH en medio acuoso y posterior
precipitación en acetona y secado.
0,6 g (0,55 mmol) de
I-1-H se disuelven con dos
equivalentes (0,044 g, 1,1 mmol) de NaOH ó con dos equivalentes de
KOH (0,06 g, 1,1 mmol) en la mínima cantidad de agua (aprox. 10
mL). Una vez disuelto el ácido se le añaden 300 mL de acetona y se
deja reposar a temperatura ambiente hasta la aparición de un
precipitado. Se filtra y se seca en estufa a vacío a 80ºC durante el
tiempo necesario para garantizar la ausencia de disolvente orgánico
ocluido en el sólido.
Figura 18. Preparación de la sal
sódica 1-CA_{2}-Na y la sal potásica
1-CA_{2}-K.
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El ejemplo 5 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas, a
todos los compuestos i-CA_{2}-H,
i-DCA_{2}-H,
i-CDCA-H_{2},
i-UDCA_{2}-H e
i-LCA_{2}-H siendo i=1-10,
para obtener las sales correspondientes nombradas = en las Tablas
2-11.
La estructura de los compuestos de esta
invención fue determinada mediante las técnicas siguientes:
Resonancia Magnética Nuclear mono- (^{1}H; ^{13}C) y
bidimensional (COSY ^{1}H-^{1}H; HMQC
^{1}H-^{13}C; HMBC; ROESY) y Espectrometría de
masas (Maldi-tof; impacto electrónico). En algunos
casos ha sido también determinada mediante Espectroscopia de
rayos-X.
La medición de las características tensioactivas
de los compuestos obtenidos se ha llevado a cabo mediante medidas
de tensión superficial, que ha permitido determinar la
concentración micelar crítica (cmc) de las sales de estos
compuestos. De un modo general, puede afirmarse que las propiedades
tensioactivas de los nuevos compuestos son mejores que las de los
ácidos biliares naturales de partida, dado que sus valores de cmc
son menores. Así, por ejemplo, se ha determinado para el compuesto
V-3-Na un valor de cmc igual a 2
\muM que es cuatro órdenes de magnitud inferior a la de la sal
biliar de partida (colato sódico) cuyo valor es
15-20 mM. Esto es debido a la gran superficie por
molécula que ocupan los derivados objeto de la presente invención y
que en algunos casos superan los 600 \ring{A}^{2}/molécula.
Claims (27)
1. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) que comprenden un grupo que actúa
como puente de unión entre los dos esteroides, de fórmula
general
caracterizados
porque:
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R^{3} es un átomo
de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, en sus
formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
2. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que
el puente tiene como fórmula general
dando origen a dímeros de fórmula
general
en sus formas de ácido (R_{1}=H),
sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
3. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 2, en las que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó
\beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo
con orientación \alpha, que son nominalmente:
Ácido
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenan-
tren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
tren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de sodio
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de potasio
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de sodio
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de potasio
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de sodio
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de potasio
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de sodio
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de potasio
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de sodio
4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
4. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que
el puente tiene como fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
dando origen a dímeros de fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
en sus formas de ácido (R_{1}=H),
sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
5. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 4, en las que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó
\beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo
con orientación \alpha, que son nominalmente:
Ácido
4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de sodio
4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de potasio
4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de sodio
4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de potasio
4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de sodio
4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de potasio
4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de sodio
4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de potasio
4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de sodio
4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de potasio
\newpage
6. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que
el puente tiene como fórmula general
dando origen a dímeros de fórmula
general
en sus formas de ácido (R_{1}=H),
sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
7. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 6, en las que
R1 es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo
de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó
\beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo
con orientación \alpha, que son nominalmente:
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
\vskip1.000000\baselineskip
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7[3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
8. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que
el puente tiene como fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
dando origen a dímeros de fórmula
general
en sus formas de ácido (R_{1}=H),
sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
9. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 8, en las que
R1 es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo
de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó
\beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo
con orientación \alpha, que son nominalmente:
Ácido
4-{3-[2-({[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico
Ácido
4-{3-[2-({[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico
Ácido
4-{3-[2-({[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico
Ácido
4-{3-[2-({[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico
Ácido
4-{3-[2-({[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico
\vskip1.000000\baselineskip
4-{3-[2-({[1-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato
de sodio
4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato
de potasio
4-{3-[2-({[1-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil-amino)-acetilamino]-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato
de sodio
4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato
de potasio
4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato
de sodio
4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil)-amino)-acetilamino]-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato
de potasio
4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato
de sodio
4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato
de potasio
4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato
de sodio
4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
10. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que
el puente tiene como fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
dando origen a dímeros de fórmula
general
en sus formas de ácido
(R1=1-1), sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
11. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 10, en las que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó
\beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo
con orientación \alpha, que son nominalmente:
Ácido
4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7(3-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
Ácido
4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de tetrasodio
4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de tetrapotasio
4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de tetrasodio
4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de tetrapotasio
4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de disodio
4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de dipotasio
4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7\beta-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7\beta-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de tetrasodio
4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7\beta-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7\beta-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de tetrapotasio
4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de disodio
4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato
de dipotasio
\vskip1.000000\baselineskip
12. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que
el puente tiene como fórmula general
dando origen a dímeros de fórmula
general
en sus formas de ácido (R_{1}=H),
sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
\vskip1.000000\baselineskip
13. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 12, en las que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó
\beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo
con orientación \alpha, que son nominalmente:
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
Ácido
4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro
ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
14. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que
el puente tiene como fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
dando origen a dímeros de fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
en sus formas de ácido (R_{1}=H),
sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
15. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 14, en las que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó
\beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo
con orientación \alpha, que son nominalmente:
Ácido
4-(3-{4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
16. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que
el puente tiene como fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
dando origen a dímeros de fórmula
general
en sus formas de ácido (R_{1}=H),
sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
17. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 16, en las que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó
\beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo
con orientación \alpha, que son nominalmente:
Ácido
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftálico
Ácido
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftálico
Ácido
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftálico
Ácido
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftálico
Ácido
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftálico
\vskip1.000000\baselineskip
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato
de tetrasodio
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato
de tetrapotasio
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato
de tetrasodio
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato
de tetrapotasio
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato
de tetrasodio
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato
de tetrapotasio
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato
de tetrasodio
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato
de tetrapotasio
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato
de tetrasodio
4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato
de tetrapotasio
\vskip1.000000\baselineskip
18. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que
el puente tiene como fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
dando origen a dímeros de fórmula
general
en sus formas de ácido (R_{1}=H),
sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
19. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 18, en las que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó
\beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo
con orientación \alpha, que son nominalmente:
Ácido
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftálico
Ácido
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftálico
Ácido
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftálico
Ácido
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftálico
Ácido
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftálico
\vskip1.000000\baselineskip
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato
de tetrasodio
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato
de tetrapotasio
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato
de tetrasodio
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato
de tetrapotasio
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftaloato
de tetrasodio
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftaloato
de tetrapotasio
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato
de tetrasodio
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato
de tetrapotasio
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato
de tetrasodio
2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato
de tetrapotasio
\vskip1.000000\baselineskip
20. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que
el puente tiene como fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
dando origen a dímeros de fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
en sus formas de ácido (R_{1}=H),
sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas
(R_{1}=K).
21. Nuevos dímeros derivados de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 20, en las que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó
\beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo
con orientación \alpha, que son nominalmente:
Ácido
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
Ácido
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
\vskip1.000000\baselineskip
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de sodio
4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
22. Método para la síntesis de nuevos dímeros de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos cólico,
desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico,
según reivindicación 1, mediante acoplamiento del grupo amino de
los 3\beta-aminoesteroides con los cloruros de
los ácidos: 1,3-ciclohexanocarboxílico,
1,4-ciclohexanocarboxílico, succínico,
[2-(carboximetil-metoxicarbonilmetil-amino)-etil]-metoxicarbonilmetil-amino-acético
(ácido dimetoxi-AEDT), isoftálico, tereftálico,
2,4-dimetil éster del ácido
benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico y
1,4-dimetil éster del ácido
benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico,
respectivamente, para obtener los compuestos de las reivindicaciones
2-19.
23. Método para la síntesis de nuevos dímeros de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos cólico,
desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico,
según reivindicación 1, caracterizado porque comprende el
acoplamiento del grupo amino de los
3\beta-aminoesteroides, mediante el uso de DEPC
(dietilcianofosfonato), con los siguientes diácidos:
1,3-ciclohexanocarboxílico,
1,4-ciclohexanocarboxílico, succínico,
[2-carboximetil-metoxicarbonilmetil-amino)-etil]-metoxicarbonilmetil-amino-acético
(ácido dimetoxi-AEDT), isoftálico, tereftálico,
2,4-dimetil éster del ácido
benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico,
1,4-dimetil éster del ácido
benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico y
ácido 3-aminoisoftálico, para obtener los compuestos
de las reivindicaciones 2-21.
24. Método para la síntesis de nuevos dímeros de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos cólico,
desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico,
según reivindicación 1, caracterizado porque comprende el
acoplamiento del grupo amino de los
3\beta-aminoesteroides, mediante el uso de los
sistemas HOBt/DCC
(1-hidroxibenzotriazol/1,3-diisopropilcarbodiimida
o diciclohexilcarbodiimida), con los siguientes diácidos
1,3-ciclohexanocarboxílico,
1,4-ciclohexanocarboxílico, succínico,
[2-carboximetil-metoxicarbonilmetil-amino)-etil]-metoxicarbonilmetil-amino}-acético
(ácido dimetoxi-AEDT), isoftálico, tereftálico,
2,4-dimetil éster del ácido
benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico,
1,4-dimetil éster del ácido
benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico y
ácido 3-aminoisoftálico, para obtener los compuestos
de las reivindicaciones 2-21.
25. Método para la síntesis de nuevos dímeros de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos cólico,
desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico,
según reivindicación 1, por acoplamiento del grupo amino de los
3\beta-aminoesteroides con el dianhídrido de AEDT
de forma directa.
26. Método para la síntesis de las sales sódicas
y potásicas de nuevos dímeros de
3\beta-aminoesteroides de los ácidos cólico,
desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico,
recogidas en las reivindicaciones 2-21, obtenidas
por neutralización con NaOH ó KOH a partir de los dímeros de ácidos
biliares reivindicados y posterior precipitación en acetona.
27. Uso de los compuestos, según las
reivindicaciones 1 a 21, de forma aislada o en combinación con
otros tensioactivos que pudieran originar un efecto multiplicativo
(sinérgico) de su actividad, en cualquiera de las aplicaciones
asociadas a este tipo de compuestos, los tensioactivos, entre las
que cabe mencionar: modificadores de las características
reológicas, estabilización o rotura de interfases, producción de
nanomateriales por autoensamblado vía estructuras micelares,
vesiculares, cristales líquidos, emulsiones y microemulsiones o
cualquier otro tipo de micro o nanonestructuras; como excipientes,
solubililizantes, estabilizadores para formulaciones farmacológicas
como pomadas, ungüentos, geles, cremas, comprimidos, grageas,
emulsiones, pellets, granulados, jarabes, suspensiones, soluciones,
cápsulas, supositorios, parches, inyectables, aerosoles, como
vectores de fármacos y para la dosificación controlada de fármacos;
productos de cosmética, acondicionadores de pelo, champús, jabones,
geles, productos de limpieza facial, cremas hidratantes,
nutritivas, antiarrugas, regeneradoras, maquillajes, lociones,
sprays, lacas de uñas, pinturas y lápices de ojos, barras y
perfiladores de labios, coloretes, polvos faciales; pastas
dentífricas; como sondas bioquímicas, purificación de receptores,
separación de proteínas, agentes desnaturalizantes, identificación
de proteínas, solubilización de proteínas, cristalización de
proteínas, disociación de proteínas de ácidos nucleicos o su
extracción de materiales biológicos, solubilización de enzimas y su
aislamiento de proteínas hidrófobas; formulación de pesticidas y
fertilizantes líquidos, aplicaciones en fermentaciones;
tratamientos de aguas como agentes antievaporación y dispersantes,
humectantes para facilitar la entrada de los biocidas en los
microorganismos, permeabilización de precipitados porosos o no;
productos de limpieza doméstica o industrial, lavado de vidrio
óptico, doméstico o de laboratorio, desengrasado de productos,
limpieza de superficies incluyendo las metálicas, suelos, cementos,
limpieza de textiles, a mano o en máquina; pinturas y
recubrimientos, artes gráficas, ceras, y adhesivos; como
lubricantes para minimizar la fricción entre superficies en
rozamiento; humectación de sustancias; solubilización de compuestos
químicos, incluyendo disolventes, no solubles o inmiscibles con el
agua o disoluciones de la misma; emulsificadores y dispersantes en
los que la fase continua es agua, una disolución salina o una
disolución reguladora a cualquier valor del pH; solubilización de
grasas, en particular de colesterol; tecnología de polímeros
incluyendo los procesos de polimerización, emulsiones, espumas;
catalizadores químicos; técnicas analíticas como las cromatografía
preparativa o analítica de HPLC y electroforesis; como fármacos, en
particular para todos los tratamientos relacionados con el
metabolismo del colesterol; aditivos alimentarios.
Priority Applications (1)
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ES200501377A ES2318922B1 (es) | 2005-05-30 | 2005-05-30 | Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones. |
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ES200501377A ES2318922B1 (es) | 2005-05-30 | 2005-05-30 | Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones. |
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ES2318922A1 true ES2318922A1 (es) | 2009-05-01 |
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
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ES2096614T3 (es) * | 1990-12-06 | 1997-03-16 | Hoechst Ag | Derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y utilizacion de este compuesto como medicamento. |
ES2111092T3 (es) * | 1992-06-12 | 1998-03-01 | Hoechst Ag | Derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y utilizacion de estos compuestos como medicamentos. |
-
2005
- 2005-05-30 ES ES200501377A patent/ES2318922B1/es active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2096614T3 (es) * | 1990-12-06 | 1997-03-16 | Hoechst Ag | Derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y utilizacion de este compuesto como medicamento. |
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WO1995032741A1 (en) * | 1994-05-26 | 1995-12-07 | Bracco S.P.A. | Bile acid conjugates, derivatives thereof with metal complexes and related uses |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
TAMMINEN, J. & KOLEHMAINEN, E. "Bile Acids as Building Blocks o Supramolecular Hosts". Molecules, 2001, Volumen 6, páginas 21-46. Ver figura 11, compuesto 21. * |
TAMMINEN, J. & KOLEHMAINEN, E. "Bile Acids as Building Blocks of Supramolecular Hosts". Molecules, 2001, Volumen 6, páginas 21-46. Ver figura 11, compuesto 21. * |
Also Published As
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ES2318922B1 (es) | 2010-02-12 |
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