ES2318922A1

ES2318922A1 - Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones.

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Publication number: ES2318922A1
Application number: ES200501377A
Authority: ES
Inventors: Jose Vazquez Tato; Victor Hugo Soto Tellini; Juan Ventura Trillo Novo; Santiago De Frutos Del Rio; Mercedes Alvarez Alcalde; Alvaro Antelo Queijo; Jorge Carrazana Garcia; Francisco Meijide Del Rio; Aida Jover Ramos
Original assignee: Universidade de Santiago de Compostela
Current assignee: Universidade de Santiago de Compostela
Priority date: 2005-05-30
Filing date: 2005-05-30
Publication date: 2009-05-01
Anticipated expiration: 2025-05-30
Also published as: ES2318922B1

Abstract

Nuevos dímeros derivados de ácidos biliares funcionalizados en la posición 3 del anillo A. Método para la síntesis y aplicaciones. Los nuevos compuestos resultan de la conjugación de 3u-aminoestereoides derivados de ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, chenodesoxicólico y litocólico) con las formas activadas de los puentes 1 a 10 de la Tabla 1. Los ácidos resultantes se obtienen mediante tres nuevos métodos generales de síntesis y se agrupan en las Tablas 2 a 6. Se reivindican todos los ácidos I-i-H, II-i H, III-i H, IV-i-H y V-i-H, los métodos de su obtención y sus aplicaciones como tensioactivos. Asimismo se reivindican las sales sódicas y potásicas de los ácidos anteriores y concretamente los compuestos identificados por los códigos I-i-Na, II-i Na, III-i Na, IV-i-Na y V-i-Na; I-i-K, II-i K, III-i K, IV-i-K y V-i-K, los métodos de obtención de las sales y las aplicaciones como tensioactivos de las mismas. En todas las fórmulas abreviadas i varía desde 1 hasta 10 correspondiendo con los puentes de unión.

Description

Nuevos dímeros de ácidos biliares funcionalizados en la posición 3 del anillo A. Método para la síntesis y aplicaciones.

La presente invención describe nuevos compuestos tensioactivos susceptibles de ser utilizados como tales de un modo aislado o en combinación con otros tensioactivos; como solubilizadores de sustancias con baja solubilidad en agua, como por ejemplo, colesterol; como fármacos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo del colesterol; como excipientes o vectores de fármacos; o bien para otros usos típicos de este tipo de productos como, por ejemplo, antibacterianos, antifúngicos o precursores de fármacos, productos de limpieza, cosmética,
etc.

En particular, describe nuevos dímeros de ácidos biliares resultantes de la conjugación de 3-amino-derivados de ácidos biliares naturales con ácidos, cloruros de ácido y anhídridos, lo que permite incrementar las superficies hidrófoba e hidrófila presentes por molécula y mejorar sus propiedades tensioactivas. Por ácido biliar o sal de ácido biliar se entiende aquí cualquiera de los ácidos resultantes de la bioconversión o modificación química del colesterol, particularmente, los ácidos: cólico, desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico.

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Estado de la técnica

En la bibliografía se pueden encontrar numerosas patentes y aplicaciones relacionadas con sales biliares en distintos ámbitos. Así, por ejemplo, se han utilizado los ácidos biliares como residuos portadores de agentes quelatantes (De Haen et al. Bile acids conjugates with metal ion chelates and the use thereof. Nº de Patente WO 01/64708; Anelli, P. L. et al. Use of bile acid conjugates derivatives thereof with metal complexes as blood pool agentes for nuclear magnetic resonance diagnostics. US 6,461,588 (2002)), para ser utilizados como agentes de contraste en resonancia magnética de imagen. También han sido preparados diversos derivados como agentes antibacterianos (Shibagami M: Preparation of steroid derivatives as antibacterial agents, Application Nº JP 2002-236988, Número de patente: JP2004075599); antifúngicos (Salunke, D. B. et al. New Steroidal Dimers with Antifungal and Antiproliferative Activity. J. Med. Chem. 2004, 47, 6); o precursores de fármacos (Tolle-Sander, S. et al. Increased Acyclovir Oral Bioavailability via a Bile Acid Conjugate. Molecular Pharm. 2004, 1, 40-48).

Los ácidos y sales biliares son compuestos anfipáticos resultado final del metabolismo del colesterol. Por este motivo, y también por el hecho de que algunos de ellos (encontrados, por ejemplo, en algunos ciprínidos) son tóxicos, se ha prestado una gran atención a la determinación de sus propiedades fisicoquímicas (estructura, reactividad química, agregación en disolución acuosa, resolución de su estructura cristalina, etc.) y a su papel biológico (Nair, P.P. et al. The Bile Acids. Chemistry, Physiology, and Metabolism. Volume I: Chemistry. New York, Plenum Press, 1971). Los ácidos cólico y desoxicólico son ejemplos representativos de esta familia de compuestos y están presentes en muchas especies de mamíferos (Hofmann A. F. Bile Acids. In The Liver: Biology and Pathobiology, Third Edition. New York, Raven Press Ltd. I. M. Arias et al. eds., 1994). También pueden estar conjugados con glicina o taurina, siendo entonces más solubles en las condiciones de pH del intestino delgado, resisten la precipitación en presencia de iones Ca^{2+} y no traspasan las membranas. Estas propiedades permiten que los ácidos biliares estén presentes en altas concentraciones en los tractos biliar e intestinal. La intervención de las sales biliares en la circulación enterohepática permite la intervención terapéutica de muchos fármacos (ejemplo, colestiramina) para reducir, por ejemplo, el nivel de colesterol en sangre. En algunos casos se producen efectos laterales no deseados como avitaminosis o bien varios desórdenes grastrointestinales. Por este motivo es necesario encontrar nuevos fármacos que sean capaces de reducir el contenido de colesterol aterogénico en sangre o mejorar la circulación enterohepática con respecto a incrementar la excreción de ácidos biliares y la consecuente reducción del nivel colesterol, pero sin las desventajas que algunos fármacos presentan hasta el momento.

En la bibliografía existen publicados diversos oligómeros (fundamentalmente dímeros) de sales biliares. Así, Janout et al. han sintetizado diversos compuestos, recogidos bajo la denominación genérica de "paraguas", en las que las ácidos biliares se unen por su grupo ácido de la cadena lateral a un puente adecuado mediante un enlace amida (J Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1573-4; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 640-7; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5401-6; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7691-6; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9926-7). Por su parte Gouin y Zhu (Steroids 1996, 61(11), 664-9; Langmuir 1998, 14, 4025-9) han sintetizado dímeros por la posición 3, pero la unión con el puente es a través de un enlace éster, fácilmente hidrolizable, que no da estabilidad a los dímeros, sobre todo en medio
básico.

Por último, se deben citar los trabajos de Enhsen et al. (US 5,428,182) y de Kramer et al. (US 5,250,524), en los que se describe la síntesis de una serie de oligómeros de sales biliares entre los cuales figuran varios dímeros y que son de interés por sus aplicaciones farmacéuticas como sustitutos de resinas o polímeros funcionalizados con sales biliares.

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Descripción de la invención

Como material de partida se utilizan ácidos biliares de origen natural (Figura 1). En lo que sigue CA identificará los residuos derivados del ácido cólico, DCA los del ácido desoxicólico, CDCA los del ácido quenodesoxicólico, UDCA los del ácido ursodesoxicólico y LCA los del ácido litocólico.

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Figura 1. Estructura de los ácidos biliares de origen natural, nombres triviales, abreviaturas usadas y nombres IUPAC.

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Los productos que describe la presente invención son nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares anteriores cuya obtención obedece al esquema general de la Figura 2. La primera etapa consiste en la sustitución del grupo \alphaOH de la posición 3 del ácido biliar, previa esterificación del ácido de la cadena terminal, por un grupo amino con orientación \beta.

Posteriormente, el 3\beta-amino derivado se hace reaccionar con puentes alifáticos y aromáticos (hidrófilos e hidrófobos) difuncionalizados con grupos ácido activados originando el producto final, una vez que se han hidrolizado los grupos ésteres. De este modo, los residuos de ácido biliar se encuentran unidos a través de un puente mediante enlaces amida. En este esquema las modificaciones objeto de la presente invención implican únicamente uno de los grupos sustituyentes, manteniendo los grupos remanentes sin modificar. Se reivindican los dímeros en su forma ácida y los procedimientos de su síntesis.

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Figura 2. Esquema general de síntesis de los nuevos dímeros derivados de ácidos biliares naturales modificados en su posición 3 mediante un grupo amino y posterior reacción con una molécula puente mediante enlaces amida. R_{2} y R_{3} son los grupos sustituyentes indicados en la Figura 1.

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Los dímeros así resultantes pueden finalmente transformarse en sus sales sódicas o potásicas por simple neutralización con la base correspondiente. Asimismo, se reivindican las sales sódicas y potásicas de los dímeros y los procedimientos de su obtención, los cuales siguen el esquema general de la Figura 3.

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Figura 3. Esquema general de síntesis de las nuevas sales derivadas de los dímeros de los ácidos biliares naturales, sintetizados según el esquema general de la Figura 2. R_{2} y R_{3} son los grupos sustituyentes indicados en la Figura 1.

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En la Tabla 1 se recogen los compuestos químicos portadores de los puentes de unión entre los ácidos biliares naturales que por reacción con los 3\beta-aminoesteroides y otras transformaciones que se describen en los ejemplos, dan como resultado los compuestos objeto de reivindicación de fórmulas generales resumidas en las Figuras 2 y 3.

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TABLA 1 Estructura del puente y especies reactivas (portadoras del puente) utilizadas en las reacciones con los 3\beta-aminoesteroides para la formación de los dímeros. En todas las fórmulas, el sustituyente X puede ser OH o bien Cl

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Las Figuras 4-7 recogen todos los ácidos y sales sódicas y potásicas objeto de reivindicación. Los compuestos son identificados mediante una nomenclatura que hace referencia al puente según el número de la tabla 1 y al radical esteroide según la abreviatura indicada en la figura 1, seguido con una o dos letras que indica si trata de ácidos (letra H), de sales de sodio (letras Na) o de sales de potasio (letra K). Los ácidos y las sales sódicas y potásicas derivadas de los compuestos de las Figuras 4-13 se nombran en las Tablas 2-11. Por ejemplo, 1-DCA_{2}-H se refiere al chinero formado por dos residuos del ácidodesoxicólico unidos mediante el puente 1 de la tabla 1 en su forma
ácida.

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Figura 4. Nuevos chineros derivados de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los ácidos biliares de la figura 1 y el puente 1 de la tabla 1 en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o potásicas (R_{1}=K).

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TABLA 2 Relación de compuestos que pertenecen a la fórmula general de la figura 4

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Figura 5. Nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los ácidos biliares de la figura 1 y el puente 2 de la tabla 1 en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o potásicas (R_{1}=K).

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TABLA 3 Relación de compuestos que pertenecen a la fórmula general de la figura 5

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Figura 6. Nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los ácidos biliares de la figura 1 y el puente 3 de la tabla 1 en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o potásicas (R_{1}=K).

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TABLA 4 Relación de compuestos que pertenecen a la fórmula general de la figura 6

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Figura 7. Nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los ácidos biliares de la figura 1 y el puente 4 de la tabla 1 en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o potásicas (R_{1}=K).

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TABLA 5 Relación de compuestos que pertenecen a la fórmula general de la figura 7

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Figura 8. Nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los ácidos biliares de la figura 1 y el puente 5 de la tabla 1 en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o potásicas (R_{1}=K).

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TABLA 6 Relación de compuestos que pertenecen a la fórmula general de la figura 8

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Figura 9. Nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los ácidos biliares de la figura 1 y el puente 6 de la tabla 1 en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o potásicas (R_{1}=K).

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TABLA 7 Relación de compuestos que pertenecen a la fórmula general de la figura 9

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Figura 10. Nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los ácidos biliares de la figura 1 y el puente 7 de la tabla 1 en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o potásicas (R_{1}=K).

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TABLA 8 Relación de compuestos que pertenecen a la fórmula general de la figura 10

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Figura 11. Nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los ácidos biliares de la figura 1 y el puente 8 de la tabla 1 en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o potásicas (R_{1}=K).

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TABLA 9 Relación de compuestos que pertenecen a la fórmula general de la figura 11

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Figura 12. Nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los ácidos biliares de la figura 1 y el puente 9 de la tabla 1 en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o potásicas (R_{1}=K).

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TABLA 10 Relación de compuestos que pertenecen a la fórmula general de la figura 12

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Figura 13. Nuevos dímeros derivados de los ácidos biliares naturales formados por dos residuos de los ácidos biliares de la figura 1 y el puente 10 de la tabla 1 en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) o potásicas (R_{1}=K).

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TABLA 11 Relación de compuestos que pertenecen a la fórmula general de la figura 13

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Asimismo, se reivindican las aplicaciones como agentes tensioactivos de todos los compuestos sintetizados, tanto en sus formas ácidas como de sales, dado que se ha comprobado que estos compuestos presentan una mayor actividad superficial que los ácidos y sales biliares de partida. Entre estas aplicaciones típicas cabe mencionar: modificadores de las características reológicas, estabilización o rotura de interfases, producción de nanomateriales por autoensamblado vía estructuras micelares, vesiculares, cristales líquidos, emulsiones y microemulsiones o cualquier otro tipo de micro o nanonestructuras; como excipientes, solubililizantes, estabilizadores para formulaciones farmacológicas como pomadas, ungüentos, geles, cremas, comprimidos, grageas, emulsiones, pellets, granulados, jarabes, suspensiones, soluciones, cápsulas, supositorios, parches, inyectables, aerosoles, como vectores de fármacos y para la dosificación controlada de fármacos; productos de cosmética, acondicionadores de pelo, champús, jabones, geles, productos de limpieza facial, cremas hidratantes, nutritivas, antiarrugas, regeneradoras, maquillajes, lociones, sprays, lacas de uñas, pinturas y lápices de ojos, barras y perfiladores de labios, coloretes, polvos faciales; pastas dentífricas; como sondas bioquímicas, purificación de receptores, separación de proteínas, agentes desnaturalizantes, identificación de proteínas, solubilización de proteínas, cristalización de proteínas, disociación de proteínas de ácidos nucleicos o su extracción de materiales biológicos, solubilización de enzimas y su aislamiento de proteínas hidrófobas; formulación de pesticidas y fertilizantes líquidos, aplicaciones en fermentaciones; tratamientos de aguas como agentes antievaporación y dispersantes, humectantes para facilitar la entrada de los biocidas en los microorganismos, permeabilización de precipitados porosos o no; productos de limpieza doméstica o industrial, lavado de vidrio óptico, doméstico o de laboratorio, desengrasado de productos, limpieza de superficies incluyendo las metálicas, suelos, cementos, limpieza de textiles, a mano o en máquina; pinturas y recubrimientos, artes gráficas, ceras, y adhesivos; como lubricantes para minimizar la fricción entre superficies en rozamiento; humectación de sustancias; solubilización de compuestos químicos, incluyendo disolventes, no solubles o inmiscibles con el agua o disoluciones de la misma; emulsificadores y dispersantes en los que la fase continua es agua, una disolución salina o una disolución reguladora a cualquier valor del pH; solubilización de grasas, en particular de colesterol; tecnología de polímeros incluyendo los procesos de polimerización, emulsiones, espumas; catalizadores químicos; técnicas analíticas como las cromatografía preparativa o analítica de HPLC y electroforesis; como fármacos, en particular para todos los tratamientos relacionados con el metabolismo del colesterol; aditivos alimentarios. Esta utilización puede ser como producto puro o en combinación con otros tensioactivos que pudieran originar un efecto multiplicativo (sinérgico) de su actividad.

Modo de realización

La obtención de los compuestos de las Tablas 2-11 a partir de los ácidos biliares cólico, desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico comprende métodos sintéticos implicando reacciones como:

1.- Protección y desprotección de grupos funcionales.

2.- Funcionalización de grupos sustituyentes.

3.- Funcionalización de los ácidos biliares.

4.- Síntesis convergente de los sintones para generar la estructura final.

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La unión entre los sintones se logra a través de enlaces amida utilizando alguno de los siguientes métodos:

1.- Por reacción de un grupo amino ubicado en la posición 3 del ácido biliar con un cloruro de ácido. El grupo ácido del esteroide ha de ser protegido en forma de éster.

2.- Por reacción de dos sintones (puente y esteroide), portando el puente dos grupos ácido y el esteroide un grupo amino primario en la posición 3. En el proceso se utilizan catalizadores (como DEPC (dietilcianofosfonato) ó HOBt/DIC(1-hidroxibenzotriazol/1,3-diisopropilcarbodiimida)) para acelerar la formación del enlace amida. El grupo ácido del esteroide ha de ser protegido en forma de éster y, en el caso particular de los ácidos iminoacético (puente 4 de la Tabla 1) y 5-aminoisoftálico (puente 10 de la Tabla 1), se protegió, adicionalmente, el grupo amino con DIBOC.

3.- Por reacción de dos sintones (puente y esteroide), siendo el puente una molécula que es a la vez un diéster y un diácido (ver Tabla 1, puentes 5, 8 y 9) o el dianhídrido correspondiente que reacciona con 2 equivalentes del 3-amino derivado del ácido biliar.

4.- En todos los casos: (i) los ácidos se obtienen por la posterior hidrólisis básica de los grupos éster y neutralización con ácido clorhídrico y, en el caso particular de los dímeros con los puentes iminoacético (puente 4 de la Tabla 1) y 5-aminoisoftálico (puente 10 de la Tabla 1), se requiere de una hidrólisis adicional con ácido trifluoracético para desproteger el grupo amino del puente; y (ii) las sales derivadas de los ácidos, se obtienen por neutralización con hidróxido de sodio o hidróxido potásico de estos ácidos y posterior precipitación en una mezcla de agua y acetona. Puede observarse que el puente utilizado puede tener naturaleza aromática o alifática y puede estar sustituido por otros grupos funcionales no utilizados en el proceso sintético.

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Como material de partida se utilizan los ácidos biliares de la Figura 1. En un primer paso, el grupo ácido se protege como su éster de metilo (Gouin, S.; Zhu, X. X.: Synthesis of 3\alpha-, 3\beta-dimers from selected bile acids. Steroids 1996, 61, 664-669). Posteriormente, se convierte en su 3\beta-aminoderivado en condiciones de Mitsunobu y por reducción de Staudinger (Anelli, P.L et al. One-pot Mitsunobu-Staudinger preparation of 3-aminocholan-24-oic acid esters from 3-hydroxycholan-24-oic acid esters. Synth. Commun. 1998, 28, 109-117; Davis, A. P. et al. Mitsunobu reactions with methanesulfonic acid; the replacement of equatorial hydroxyl groups by azide with net retention of conFiguration. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4305-8; Anelli, P. L. et al. Conjugates of Gadolinium Complexes to Bile Acids as Hepatocyte-Directed Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging. J. Med. Chem. 2004, 47, 3629-3641). Los 3\beta-aminoderivados se hacen reaccionar con dicloruros de ácido, ácidos carboxílicos activados o bien anhídridos, de acuerdo con los métodos que se detallan en los siguientes apartados. La protección y desprotección de los grupos amino de los puentes 4 y 10, se lleva a cabo siguiendo las reacciones propuestas por Huang (Huang I. O. et al. J. Polym. Sci. A 2003, 41, 1881-1891) y Boger (Boger, D. L. Convergent síntesis of iminodiacetic acid diamide-based combinatorial libraries using solution phase methodologies. WO 9835231).

1) Procedimiento General tipo 1: 3\beta-aminoderivados + dicloruros de ácido

Los dicloruros de ácido (por ejemplo, el dicloruro del ácido 1,3-ciclohexanodicarboxílico) se hacen reaccionar con los 3\beta-aminoderivados de los esteroides en DMF o cloroformo con catálisis de trietilamina con el fin de generar una serie de amidas, que finalmente se hidrolizan para eliminar el grupo éster terminal de forma convencional (metanol, KOH), obteniéndose, previa neutralización (con HCl) y cristalización (de metanol, etanol), los dímeros de ácidos biliares modificados en la posición 3 objeto de la reivindicación. No se emplea este método con los puentes 4 y 10 de la Tabla 1.

Ejemplo 1 Obtención del compuesto 1-CA_{2}-H de acuerdo con el Procedimiento General de tipo 1: 3\beta-aminocolato de metilo + dicloruro del ácido 1,3-ciclohexanodicarboxílico (Figura 14)

Una disolución del 3\beta-aminocolato de metilo (4,5 mmol; 1,89 g) y trietilamina (4,5 mmol; 0,46 g, 0,72 mL) en 50 mL de CHCl_{3} seco, se agita vigorosamente, se enfría a 0ºC y se le agrega, gota a gota, una disolución del dicloruro del ácido 1,3-ciclohexanodicarboxílico (2 mmol; 0,42 g) en 5 mL de CHCl_{3}. La disolución se agita durante 12 horas. El precipitado se lava con cloroformo y el sólido se elimina posteriormente. Se juntan las fases orgánicas y se lavan con agua (2\times20 mL) y una disolución acuosa de NaOH al 10% (2\times15 mL) y finalmente con agua (20 mL). Se seca sobre MgSO_{4} y se separa por cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente 9:1 acetato de etilo:metanol). Una vez obtenido el producto se hidrolizan los grupos éster como sigue: 1 g del producto protegido se añade en 50 mL de una disolución de KOH en metanol 1 mol dm^{-3}, refluyendo durante 1 hora. Evaporado el disolvente, el concentrado se añade a 400 mL de agua, neutralizándolo con HCl concentrado hasta su completa precipitación. Filtrado el producto se lava con 5\times20 mL de agua, se seca y se recristaliza de etanol.

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Figura 14. Obtención por el método general de tipo 1, del compuesto 1-CA_{2}-H: Ácido 4-[3-(3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a] fenantren-17-il]-pentanoico.

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El ejemplo 1 ha sido aplicado con éxito, con las lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas y reactivos puente, en la obtención de los compuestos i-CA_{2}-H, i-DCA_{2}-H, i-CDCA-H_{2}, i-UDCA_{2}-H e i-LCA_{2}-H siendo i=1-3 e i=5-9 según figura 1 y tabla 1.

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2) Procedimiento General tipo 2: 3\beta-aminoderivados + ácido carboxílicos activados

Otra ruta sintética, probada con éxito para todos los puentes de la Tabla 1 (los puentes 4 y 10 han de protegerse antes de esta reacción como sus ésteres t-butiloxocarbonílicos), consiste en utilizar diácidos como puente de unión entre los derivados aminados en cuyo caso, se emplearán las estrategias de acoplamiento con los sistemas DEPC (dietilcianofosfonato) y HOBt/(DIC ó DCC) (1-hidroxibenzotriazol/1,3-diisopropil carbodiimida o diciclohexilcarbodiimida) (ver: Anelli, P. L. et al. L-Glutamic acid and L-lysine as useful building blocks for the preparation of bifunctional DTPA-like ligands. Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137-140; Auzely-Velty, R. et al. Micellization of Hydrophobically Modified Cyclodextrins. 1. Micellar Structure. Langmuir 2000, 16, 3727-3734; Auzely-Velty, R. et al.: Cholesteryl-cyclodextrins: synthesis and insertion into phospholipid membranes. Carbohydr. Res. 1999, 318, 82-90; Finke, P. E. et al.: Inhibition of human leukocyte elastase. 4. Selection of a substituted cephalosporin (L-658,758) as a topical aerosol. J. Med. Chem. 1992, 35, 3731-44; Kim, D. C. et al. Evaluation of the bile acid transporter in enhancing intestinal permeability to renin-inhibitory peptides. J. Drug Targeting 1993, 1, 347-59). Estos productos son de uso común en la síntesis de péptidos, siendo de los pocos reactivos que se han empleado con éxito para generar enlaces amida con derivados esteroideos.

Al igual que en el caso anterior, la hidrólisis de los grupos protectores de tipo éster de las sales biliares se realiza en condiciones básicas (en el caso de los dímeros con los puentes 4 y 10 se requiere de hidrólisis previa del grupo tert-butiloxocarbonil con ácido trifluoroacético). Los ácidos deseados se obtienen luego de neutralizar con HCl y cristalizar con metanol o etanol.

Ejemplo 2 Obtención del compuesto 2-CA_{2}-H de acuerdo con el Método General de tipo 2: 3\beta-aminocolato de metilo + ácido 1,4-ciclohexanodicarboxílico, agente DEPC (Figura 15)

En un balón de 100 mL, provisto de agitador y atmósfera de argón, se dispersan 0,86 g (5 mmol) de ácido trans-1,4-dicarboxílico en 30 mL de DMF seca. Posteriormente se adicionan 1,4 mL (11,9 mmol) de DEPC (dietilcianofosfonato). Una vez disuelto el sólido en suspensión se adicionan 4,64 g (11 mmol) de 3-\beta-aminocolato de metilo y se agita durante 10 minutos. Se enfría a continuación a 0ºC y se adicionan 1,5 mL (10,5 mmol) de trietilamina gota a gota. El baño se mantiene durante 30 minutos y se retira para dejar agitando la reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Acabado este tiempo, se adicionan 15 mL de agua y se agita durante 15 minutos. Se evapora el disolvente a presión reducida y el crudo de reacción se disuelve en 400 mL de acetato de etilo y se lava con 3 porciones de 150 mL de agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra para concluir la purificación del producto mediante cromatografía de columna en gel de sílice con una mezcla de elución 9:1 en acetato de etilo:metanol. Una vez obtenido el producto se hidrolizan los grupos éster como sigue: 1 g del producto protegido se añade en 50 mL de una disolución de KOH en metanol 1 mol dm^{-3}, refluyendo durante 1 hora. Evaporado el disolvente, el concentrado se añade a 150 mL de agua, neutralizándolo con HCl concentrado hasta su completa precipitación. Filtrado el producto se lava con 5\times20 mL de agua, se seca y se recristaliza de etanol.

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Figura 15. Obtención por el método general de tipo 2, del compuesto 2-CA_{2}-H (Ácido 4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico)

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El ejemplo 2 ha sido aplicado con éxito, con las lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas y reactivos puente, en la obtención de los compuestos i-CA_{2}-H, i-DCA_{2}-H, i-CDCA-H_{2}, i-UDCA_{2}-H e i-LCA_{2}-H siendo i=1-10 según figura 1 y tabla 1.

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3) Procedimiento General tipo 3: 3\beta-aminoderivados + anhídridos

Alternativamente, los 3-aminoderivados de los ácidos biliares se acoplan con el anhídrido del AEDT mediante reacciones de sustitución sobre el grupo carbonilo. Posteriormente, se obtienen los ácidos libres por hidrólisis básica y neutralización, siguiendo los procedimientos descritos en los casos anteriores.

Ejemplo 3 Obtención del compuesto 5-CA_{2}-H de acuerdo con el Método General de tipo 2: 3\beta-aminocolato de metilo + Ácido {[2-(carboximetil-metioxicarbonilmetil-amino)-etil]-metoxicarbonil-amino}-acético + agentes HOBt/DIC (Figura 16)

A una disolución de 6,53 g (0,01 mol) del dimetoxi-AEDT (puente 5, Tabla 1), 12,7 g (0,03 mol), 3\beta-aminocolato de metilo y 3,4 g (0,025 mol) de hidroxibenzotriazol (HOBt) en 300 mL de THF a 0ºC se añaden 5,2 g (0,025 mol) de DCC ó 3,2 g (0,025 mol) de DIC. La disolución se agita durante 30 minutos a 0ºC y luego a temperatura ambiente durante 20 horas. Para completar la reacción se adicionan 1,7 g (0,0125 mol) más de HOBt y 2,6 g de DCC ó 1,6 g de DIC y se agita durante 20 horas más. Se filtra el precipitado formado, se concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La disolución se lava sucesivamente con ácido cítrico 2 M, agua y disolución saturada de NaHCO_{3}. Se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna. Una vez obtenido el producto se hidrolizan los grupos éster como sigue: 1 g del producto protegido se añade en 100 mL de una disolución de KOH en metanol 1 M, refluyendo durante 1 hora.

Evaporado el disolvente, el concentrado se añade a 150 mL de agua, neutralizándolo con HCl concentrado hasta su completa precipitación. Filtrado el producto se lava 5\times20 mL de agua, se seca y se recristaliza de etanol.

Es importante mencionar que el puente 5 se sintetiza a partir del dianhídrido de AEDT que se obtiene como sigue (Wieder, I.; Wollenberg, R. H. Species-linked diamine triacetic acids and their chelates. Species-linked diamine triacetic acids and their chelates. US Patent Nº 4,352,751; Lennon, W. J. Stabilization of fats and oils with esters of EDTA and related compounds. US Patent Nº 3,497,535): En un balón se depositan 3,64 g (0,0125 mol) de AEDT, 5,19 g (4,8 mL; 0,051 mol) de anhídrido acético y 6 g de piridina (6,13 mL; 0,076 mol) y se calientan a 65ºC durante 24 horas. Se filtra a 24ºC y el residuo se lava primero con anhídrido acético 2\times50 mL y con éter etílico 3\times50 mL. Se seca a 60ºC a vacío y se obtiene un producto con un rendimiento casi cuantitativo.

El ácido {[2-(carboximetil-metioxicarbonilmetil-amino)-etil]-metoxicarbonil-amino}-acético, al igual que los ácidos m-dimetoxipiromielítico (puente 8, Tabla 1) p-dimetoxipiromielítico (puente 9, Tabla 1), se obtuvieron siguiendo la síntesis propuesta por Houlihan (Houlihan, F. M. et al.: Synthesis and characterization of the tert-butyl ester of the oxydianiline/pyromellitic dianhydride polyamic acid. Macromolecules 1989, 22, 4477-83) y Mythili (Mythili A. Majali et al. Applied radiation and isotopes 2002, 56, 863-869), según las cuales se refluyen los anhídridos con metanol durante 2 horas. Luego, se evapora parcialmente el disolvente hasta la aparición de una turbidez y se deja precipitar a baja temperatura. De ser necesario, se agrega agua para producir la precipitación de los mismos.

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Figura 16. Obtención por el método general de tipo 2, del compuesto 5-CA_{2}-H Ácido 4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

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El ejemplo 3 ha sido aplicado con éxito, con las lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas y reactivos puente, en la obtención de los compuestos i-CA_{2}-H, i-DCA_{2}-H, i-CDCA-H_{2}, i-UDCA_{2}-H e i-LCA_{2}-H siendo i=1-10 según figura 1 y tabla 1.

Ejemplo 4 Obtención del compuesto 5-CA_{2}-H de acuerdo con el Método General tipo 3: 3\beta-aminocolato de metilo + dianhídrido del AEDT (Figura 17)

En un balón se agregan 1 g (2,37 mmol) de 3\beta-aminocolato de metilo, 30 mL (28,3 g; 0,43 mol) de DMF seca y 15 mL (10,9 g; 0,11 mol) de trietilamina seca. La mezcla se agita hasta apreciar completa disolución. Se agregan, gota a gota, 0,29 g (1,14 mmol) del dianhídrido del AEDT disueltos en 15 mL (14,15 g; 0,215 mol) de DMF seca y se calienta la mezcla a 70ºC durante 12 horas. Se evapora la DMF y se lava con agua 3\times25 mL, previa disolución en 100 mL de cloroformo. Se seca (con Na_{2}SO_{4}), evapora y purifica por cromatografía en columna. Una vez obtenido el producto se hidrolizan los grupos éster como sigue: 1 g del producto protegido se añade a 100 mL de una disolución de KOH en metanol 1 mol dm^{-3}, refluyendo durante 1 hora. Evaporado el disolvente, el concentrado se añade a 150 mL de agua, neutralizándolo con HCl concentrado hasta su completa precipitación. Filtrado el producto se lava 5\times20 mL de agua, se seca y se recristaliza de etanol.

El dianhídrido del AEDT se obtiene de la misma forma que en el Ejemplo 3.

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Figura 17. Obtención por el método general de tipo 3, del compuesto 5-CA_{2}-H.

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El ejemplo 4 ha sido aplicado con éxito, con las lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas, en la obtención de los compuestos 5-CA_{2}-H, 5-DCA_{2}-H, 5-CDCA-H_{2}, 5-UDCA_{2}-H y 5-LCA_{2}-H según figura 1 y tabla 1.

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4) Procedimiento General de obtención de las sales sódicas y potásicas

Todas las sales de potasio y sodio que se reivindican, se obtienen a partir de los ácidos correspondientes por neutralización con NaOH ó KOH en medio acuoso y posterior precipitación en acetona y secado.

Ejemplo 5 Obtención de las sales por el Método General 4: 1-CA_{2}-Na y 1-CA_{2}-K (Figura 18)

0,6 g (0,55 mmol) de I-1-H se disuelven con dos equivalentes (0,044 g, 1,1 mmol) de NaOH ó con dos equivalentes de KOH (0,06 g, 1,1 mmol) en la mínima cantidad de agua (aprox. 10 mL). Una vez disuelto el ácido se le añaden 300 mL de acetona y se deja reposar a temperatura ambiente hasta la aparición de un precipitado. Se filtra y se seca en estufa a vacío a 80ºC durante el tiempo necesario para garantizar la ausencia de disolvente orgánico ocluido en el sólido.

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Figura 18. Preparación de la sal sódica 1-CA_{2}-Na y la sal potásica 1-CA_{2}-K.

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El ejemplo 5 ha sido aplicado con éxito, con las lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas, a todos los compuestos i-CA_{2}-H, i-DCA_{2}-H, i-CDCA-H_{2}, i-UDCA_{2}-H e i-LCA_{2}-H siendo i=1-10, para obtener las sales correspondientes nombradas = en las Tablas 2-11.

La estructura de los compuestos de esta invención fue determinada mediante las técnicas siguientes: Resonancia Magnética Nuclear mono- (^{1}H; ^{13}C) y bidimensional (COSY ^{1}H-^{1}H; HMQC ^{1}H-^{13}C; HMBC; ROESY) y Espectrometría de masas (Maldi-tof; impacto electrónico). En algunos casos ha sido también determinada mediante Espectroscopia de rayos-X.

La medición de las características tensioactivas de los compuestos obtenidos se ha llevado a cabo mediante medidas de tensión superficial, que ha permitido determinar la concentración micelar crítica (cmc) de las sales de estos compuestos. De un modo general, puede afirmarse que las propiedades tensioactivas de los nuevos compuestos son mejores que las de los ácidos biliares naturales de partida, dado que sus valores de cmc son menores. Así, por ejemplo, se ha determinado para el compuesto V-3-Na un valor de cmc igual a 2 \muM que es cuatro órdenes de magnitud inferior a la de la sal biliar de partida (colato sódico) cuyo valor es 15-20 mM. Esto es debido a la gran superficie por molécula que ocupan los derivados objeto de la presente invención y que en algunos casos superan los 600 \ring{A}^{2}/molécula.

Claims

1. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) que comprenden un grupo que actúa como puente de unión entre los dos esteroides, de fórmula general

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caracterizados porque:

R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas (R_{1}=K).

2. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que el puente tiene como fórmula general

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dando origen a dímeros de fórmula general

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en sus formas de ácido (R_{1}=H), sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas (R_{1}=K).

3. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 2, en las que R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, que son nominalmente:

Ácido 4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenan-
tren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

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4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de sodio

4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de potasio

4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de sodio

4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de potasio

4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de sodio

4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de potasio

4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de sodio

4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de potasio

4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de sodio

4-[3-({3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de potasio

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4. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que el puente tiene como fórmula general

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dando origen a dímeros de fórmula general

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5. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 4, en las que R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, que son nominalmente:

Ácido 4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-({4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

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4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de sodio

4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de potasio

4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de sodio

4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de potasio

4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de sodio

4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de potasio

4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de sodio

4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de potasio

4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de sodio

4-[3-({4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-ciclohexanocarbonil}-amino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de potasio

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6. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que el puente tiene como fórmula general

55

dando origen a dímeros de fórmula general

56

7. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 6, en las que R1 es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, que son nominalmente:

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

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4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-7[3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-propionilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

\vskip1.000000\baselineskip

8. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que el puente tiene como fórmula general

\vskip1.000000\baselineskip

57

dando origen a dímeros de fórmula general

58

9. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 8, en las que R1 es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, que son nominalmente:

Ácido 4-{3-[2-({[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico

Ácido 4-{3-[2-({[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico

Ácido 4-{3-[2-({[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico

Ácido 4-{3-[2-({[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico

Ácido 4-{3-[2-({[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico

\vskip1.000000\baselineskip

4-{3-[2-({[1-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato de sodio

4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato de potasio

4-{3-[2-({[1-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil-amino)-acetilamino]-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato de sodio

4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato de potasio

4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato de sodio

4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil)-amino)-acetilamino]-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato de potasio

4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato de sodio

4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato de potasio

4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato de sodio

4-{3-[2-({[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoato de potasio

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10. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que el puente tiene como fórmula general

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59

dando origen a dímeros de fórmula general

60

en sus formas de ácido (R1=1-1), sales sódicas (R_{1}=Na) y potásicas (R_{1}=K).

11. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 10, en las que R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, que son nominalmente:

Ácido 4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7(3-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

Ácido 4-[3-(2-{carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico

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4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de tetrasodio

4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7,12-dihidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de tetrapotasio

4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de tetrasodio

4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-12\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de tetrapotasio

4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de disodio

4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7\alpha-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de dipotasio

4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7\beta-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7\beta-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de tetrasodio

4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-7\beta-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-7\beta-hidroxi-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de tetrapotasio

4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de disodio

4-[3-(2-{Carboximetil-[2-(carboximetil-{[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-metil}-amino)-etil]-amino}-acetilamino)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoato de dipotasio

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12. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que el puente tiene como fórmula general

61

dando origen a dímeros de fórmula general

62

\vskip1.000000\baselineskip

13. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 12, en las que R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, que son nominalmente:

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

Ácido 4-(3-{3-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro ciclopenta[a]fenantren-3-il-carbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

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14. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que el puente tiene como fórmula general

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63

dando origen a dímeros de fórmula general

64

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15. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 14, en las que R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, que son nominalmente:

Ácido 4-(3-{4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{4-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{4-[17-(3-Carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

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16. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que el puente tiene como fórmula general

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65

dando origen a dímeros de fórmula general

66

17. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 16, en las que R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, que son nominalmente:

Ácido 4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftálico

Ácido 4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftálico

Ácido 4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftálico

Ácido 4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftálico

Ácido 4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftálico

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4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato de tetrasodio

4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato de tetrapotasio

4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato de tetrasodio

4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato de tetrapotasio

4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato de tetrasodio

4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato de tetrapotasio

4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato de tetrasodio

4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato de tetrapotasio

4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato de tetrasodio

4,6-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-isoftalato de tetrapotasio

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18. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que el puente tiene como fórmula general

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67

dando origen a dímeros de fórmula general

68

19. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 18, en las que R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, que son nominalmente:

Ácido 2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftálico

Ácido 2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftálico

Ácido 2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftálico

Ácido 2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftálico

Ácido 2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftálico

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2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato de tetrasodio

2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato de tetrapotasio

2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato de tetrasodio

2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato de tetrapotasio

2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftaloato de tetrasodio

2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftaloato de tetrapotasio

2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato de tetrasodio

2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato de tetrapotasio

2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato de tetrasodio

2,5-Bis-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-tereftalato de tetrapotasio

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20. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 1, en las que el puente tiene como fórmula general

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69

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dando origen a dímeros de fórmula general

70

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21. Nuevos dímeros derivados de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico, litocólico) según reivindicación 20, en las que R_{1} es un átomo de hidrógeno, sodio o potasio; R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (con orientación \alpha ó \beta) y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con orientación \alpha, que son nominalmente:

Ácido 4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

Ácido 4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico

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4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-12\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\alpha-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-7\beta-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de sodio

4-(3-{3-Amino-5-[17-(3-carboxi-1-metilpropil)-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ilcarbamoil]-benzoilamino}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoato de potasio

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22. Método para la síntesis de nuevos dímeros de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos cólico, desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico, según reivindicación 1, mediante acoplamiento del grupo amino de los 3\beta-aminoesteroides con los cloruros de los ácidos: 1,3-ciclohexanocarboxílico, 1,4-ciclohexanocarboxílico, succínico, [2-(carboximetil-metoxicarbonilmetil-amino)-etil]-metoxicarbonilmetil-amino-acético (ácido dimetoxi-AEDT), isoftálico, tereftálico, 2,4-dimetil éster del ácido benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico y 1,4-dimetil éster del ácido benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico, respectivamente, para obtener los compuestos de las reivindicaciones 2-19.

23. Método para la síntesis de nuevos dímeros de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos cólico, desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico, según reivindicación 1, caracterizado porque comprende el acoplamiento del grupo amino de los 3\beta-aminoesteroides, mediante el uso de DEPC (dietilcianofosfonato), con los siguientes diácidos: 1,3-ciclohexanocarboxílico, 1,4-ciclohexanocarboxílico, succínico, [2-carboximetil-metoxicarbonilmetil-amino)-etil]-metoxicarbonilmetil-amino-acético (ácido dimetoxi-AEDT), isoftálico, tereftálico, 2,4-dimetil éster del ácido benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico, 1,4-dimetil éster del ácido benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico y ácido 3-aminoisoftálico, para obtener los compuestos de las reivindicaciones 2-21.

24. Método para la síntesis de nuevos dímeros de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos cólico, desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico, según reivindicación 1, caracterizado porque comprende el acoplamiento del grupo amino de los 3\beta-aminoesteroides, mediante el uso de los sistemas HOBt/DCC (1-hidroxibenzotriazol/1,3-diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida), con los siguientes diácidos 1,3-ciclohexanocarboxílico, 1,4-ciclohexanocarboxílico, succínico, [2-carboximetil-metoxicarbonilmetil-amino)-etil]-metoxicarbonilmetil-amino}-acético (ácido dimetoxi-AEDT), isoftálico, tereftálico, 2,4-dimetil éster del ácido benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico, 1,4-dimetil éster del ácido benceno-1,2,4,5-tetracarboxílico y ácido 3-aminoisoftálico, para obtener los compuestos de las reivindicaciones 2-21.

25. Método para la síntesis de nuevos dímeros de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos cólico, desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico, según reivindicación 1, por acoplamiento del grupo amino de los 3\beta-aminoesteroides con el dianhídrido de AEDT de forma directa.

26. Método para la síntesis de las sales sódicas y potásicas de nuevos dímeros de 3\beta-aminoesteroides de los ácidos cólico, desoxicólico, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico, recogidas en las reivindicaciones 2-21, obtenidas por neutralización con NaOH ó KOH a partir de los dímeros de ácidos biliares reivindicados y posterior precipitación en acetona.

27. Uso de los compuestos, según las reivindicaciones 1 a 21, de forma aislada o en combinación con otros tensioactivos que pudieran originar un efecto multiplicativo (sinérgico) de su actividad, en cualquiera de las aplicaciones asociadas a este tipo de compuestos, los tensioactivos, entre las que cabe mencionar: modificadores de las características reológicas, estabilización o rotura de interfases, producción de nanomateriales por autoensamblado vía estructuras micelares, vesiculares, cristales líquidos, emulsiones y microemulsiones o cualquier otro tipo de micro o nanonestructuras; como excipientes, solubililizantes, estabilizadores para formulaciones farmacológicas como pomadas, ungüentos, geles, cremas, comprimidos, grageas, emulsiones, pellets, granulados, jarabes, suspensiones, soluciones, cápsulas, supositorios, parches, inyectables, aerosoles, como vectores de fármacos y para la dosificación controlada de fármacos; productos de cosmética, acondicionadores de pelo, champús, jabones, geles, productos de limpieza facial, cremas hidratantes, nutritivas, antiarrugas, regeneradoras, maquillajes, lociones, sprays, lacas de uñas, pinturas y lápices de ojos, barras y perfiladores de labios, coloretes, polvos faciales; pastas dentífricas; como sondas bioquímicas, purificación de receptores, separación de proteínas, agentes desnaturalizantes, identificación de proteínas, solubilización de proteínas, cristalización de proteínas, disociación de proteínas de ácidos nucleicos o su extracción de materiales biológicos, solubilización de enzimas y su aislamiento de proteínas hidrófobas; formulación de pesticidas y fertilizantes líquidos, aplicaciones en fermentaciones; tratamientos de aguas como agentes antievaporación y dispersantes, humectantes para facilitar la entrada de los biocidas en los microorganismos, permeabilización de precipitados porosos o no; productos de limpieza doméstica o industrial, lavado de vidrio óptico, doméstico o de laboratorio, desengrasado de productos, limpieza de superficies incluyendo las metálicas, suelos, cementos, limpieza de textiles, a mano o en máquina; pinturas y recubrimientos, artes gráficas, ceras, y adhesivos; como lubricantes para minimizar la fricción entre superficies en rozamiento; humectación de sustancias; solubilización de compuestos químicos, incluyendo disolventes, no solubles o inmiscibles con el agua o disoluciones de la misma; emulsificadores y dispersantes en los que la fase continua es agua, una disolución salina o una disolución reguladora a cualquier valor del pH; solubilización de grasas, en particular de colesterol; tecnología de polímeros incluyendo los procesos de polimerización, emulsiones, espumas; catalizadores químicos; técnicas analíticas como las cromatografía preparativa o analítica de HPLC y electroforesis; como fármacos, en particular para todos los tratamientos relacionados con el metabolismo del colesterol; aditivos alimentarios.