ES2317310T3 - Derivados fosfoles complejados con unos metales, y sus usos farmaceuticos. - Google Patents

Abstract

Medicamento, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (A) siguiente:** ver fórmula** en la que: - a representa un enlace simple o ningún enlace, - c representa 0 cuando M está ausente o 1 cuando M está presente, - R1 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono, alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono; - R 2 representa un grupo heteroarilo nitrogenado o un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 átomos que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno; - R3 y R4 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono, alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o ariltio de 6 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, llegado el caso, un grupo alquilo puede puentear los átomos de carbono en posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol que contiene, respectivamente, los sustituyentes R3 y R4, de manera que forma un ciclo de 3 a 8 átomos de carbono; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo de cinco o seis eslabones que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno o de azufre, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono, alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o ariltio de 6 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono; - llegado el caso (b = 1) M representa un átomo metálico, que contiene eventualmente de 1 a 2 sustituyentes, R6 y R7, idénticos o diferentes, sustituyentes que se seleccionan de entre un átomo de halógeno, un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tales como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo peptídico que comprende de 1 a 5 aminoácidos, de los cuales por lo menos uno comprende un grupo tio, tal como la S-cisteína o el S-glutatión, o un grupo tioalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo tiocicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo tioarilo o tioheteroarilo de 6 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono; en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados fosfoles complejados con unos metales, y sus usos farmacéuticos.

La presente invención tiene por objeto unas composiciones farmacéuticas que comprenden unos derivados fosfoles complejados con unos metales, y sus usos para la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de patologías relacionadas con una actividad excesiva de la glutatión reductasa y/o de la tioredoxina reductasa.

Las tioredoxina reductasas (TrxR) tal como las glutatión reductasas (GR) son unas flavoenzimas diméricas dependientes de NADPH que poseen en su sitio catalítico un centro redox activo. La TrxR reduce la tioredoxina oxidada (Trx), una proteína disulfuro de 12 kDa, en tioredoxina ditiol; la GR reduce el glutatión disulfuro en glutatión reducido (GSH) (Williams, 1992; Holmgren, 2000). La Trx y el GSH en forma reducida desempeñan una función esencial en la regulación celular redox, la defensa antioxidante, la regulación enzimática, la apoptosis y la proliferación celular asociada a los tumores. Los sistemas a base de glutatión y de tioredoxina proporcionan los equivalentes reductores para un gran número de procesos intra- y extra-celulares que incluyen la reducción de los ácidos ribonucleicos, la reducción de compuestos de bajo peso molecular tales como la lipoamida, el ácido lipoico, el peróxido de hidrógeno, los hidroperóxidos lipídicos, el S-nitrosoglutatión, el ascorbato, el aloxano, el ebselen (diselénido), el metilseleninato, la ubiquinona y las proteínas tales como las que se unen al calcio (proteínas 1 y 2), la NK-lisina, la proteína disulfuro isomerasa y las glutatión peroxidasas (Arnér & Holmgren, 2000; Holmgren, 2000; Gromer & Gross, 2002; May et al., 2002; Zhong & Holmgren, 2002; Zhao et al., 2002; Zhao & Holmgren, 2002; Xia et al., 2003). Además, las Trx y/o el GSH modulan la actividad de los factores de transcripción tales como NF-Y, Pax-8, TTF-1, NF-\kappaB, y sirven de factor de activación del receptor glucocorticoide, desempeñan una función en la biosíntesis de las proteínas, tienen un impacto sobre la estructura de las proteínas de export, regulan la actividad de las enzimas, sirven de antioxidantes y pueden actuar de manera extracelular como factor de crecimiento autocrino (Holmgren, 2000).

Desde un punto de vista mecanismo catalítico, los electrones se transfieren del NADPH hacía la flavina adenina dinucleótido (FAD), el grupo prostético de estas enzimas, y de allí al puente disulfuro del sitio activo (Cys58 y Cys63 en la GR humana). En las GR, los electrones se transfieren a continuación del ditiol, generado durante la catálisis, al sustrato glutatión disulfuro. Sin embargo, en las TrxR de mamíferos, un centro redox adicional, representado por un par cisteína-selenocisteína localizada en la parte C-terminal transfiere los equivalentes reductores del primer sitio activo en la parte N-terminal al segundo sitio activo en la parte C-terminal. La flexibilidad de esta cadena polipeptídica C-terminal permite la exposición de los equivalentes reductores en la superficie de la proteína, permitiendo la reducción de la Trx, pero también de un amplio espectro de diferentes sustratos (Gladyshev et al., 1996; Arscott et al., 1997; Gromer et al., 1997 & 1998; Tamura & Stadtman, 1996; Zhong et al., 1998 & 2000). Diferentes enfoques han demostrado que la selenocisteína se localiza sobre un brazo accesible extremadamente flexible de la proteína y es esencial para el mecanismo catalítico. La primera estructura tridimensional TrxR de mamíferos -la única descrita hasta ahora- ha sido resuelta por Sandalova et al., 2001. La estructura global del mutante TrxR de rata estudiada SeCys498Cys es similar a la GR a nivel de los dominios que unen el FAD y el NADPH. Se conoce bien la estructura 3D de la GR humana.

La Trx está segregada por unas células normales y neoplásicas. Actúa en forma reducida como un factor de crecimiento autocrino (Powis et al., 1998). Se conocen numerosas células tumorales porque expresan unos índices incrementados en Trx, en glutatión, y de las dos reductasas TrxR y GR (Kahlos et al., 2001; Soini et al., 2001). La implicación del sistema tioredoxina/TrxR en oncogénesis y en tumorogénesis y su detección sistemática potencial en quimioterapia anticancerígena se han confirmado recientemente por Lincoln et al., 2003. Se ha demostrado que la Trx mitocondrial participa en la regulación de la proliferación celular (Kim et al., 2003) y la Trx-1 regula la expresión de los genes específicos del cáncer de mama (Husbeck & Powis, 2002). La sobreexpresión de la Trx-1 resulta en un incremento de la producción del factor de crecimiento vascular endotelial, y de la angiogénesis a nivel del tumor (Welsh et al., 2002). Además, puesto que la TrxR humana está inhibida por una variedad de principios activos anticancerígenos (tal como el cis-platino, la doxorubicina, la nitrosourea BCNU, etc.), la enzima se reconoce generalmente porque promueve la viabilidad y la multiplicación celulares. Por otro lado, las GR y TrxR desempeñan una función crucial en los mecanismos de resistencia a los medicamentos.

El amplio espectro funcional de las TrxR y GR de mamíferos, su implicación en una variedad de procesos celulares y por lo tanto su importancia potencial en una multitud de enfermedades hacen extremadamente interesantes estas dos flavoenzimas como candidatos a diana para el desarrollo de medicamentos contra los tumores, los parásitos, y las enfermedades inflamatorias reumatoides (Sarma et al., 2003). Una desactivación específica de estas disulfuro reductasas es en realidad un enfoque tentador para, simultáneamente, disminuir la síntesis de ADN, la defensa antioxidante, la estimulación de crecimiento autocrino, y el crecimiento de las células tumorales. Se ha demostrado recientemente que un número de medicamentos usados en clínica y experimentalmente inhiben las disulfuro reductasas de manera eficaz. Un ejemplo principal es la inhibición de las GR y TrxR por el agente citostático BCNU (carmustina). De manera más interesante, el BCNU es uno de los pocos agentes citostáticos usados con éxito en el tratamiento de los glioblastomas. La GR está inhibida por los derivados isoaloxazinas, los inhibidores de dimerización, los derivados naftoquinonas (Davioud-Charvet et al., 2001), y una variedad de compuestos que liberan óxido nítrico (Becker et al., 1998 & 2000; Savvides et al., 2002). Se han descrito diferentes compuestos para inhibir la TrxR humana y para ejercer unos efectos antitumorales; estos compuestos incluyen los complejos de oro (I) tales como la aurotioglucosa y la auranofina (Gromer et al., 1998; Smith et al., 1999), los derivados trivalentes arsenicales tales como el metil-As(III) (Lin et al., 2001), los compuestos organotelurio solubles en agua, y también las naftoquinonas (Wipf et al., 2001; Irmler et al., 2002; Engman et al., 2003), y los complejos del cis-diamindicloroplatino (II) (Arnèr et al., 2001). Además, se han descrito los complejos (2,2':6',2'-terpiridina) platino (II) para apuntar como diana casi estequiométricamente la TrxR humana, que está inhibida eficazmente in vitro. In vivo, la proliferación de diferentes líneas celulares de glioblastomas está inhibida en gran medida por estos compuestos (Becker et al., 2001; Ross et al., 2000).

Las bases de Mannich representan también unos inhibidores de TrxR de interés (Davioud-Charvet et al., 2003) puesto que estos compuestos han sido descritos y desarrollados como unos agentes antitumorales potenciales en el pasado durante cerca de 15 años (Dimmock et al., 1998). Considerando el conjunto de estos datos, los inhibidores de GR y de TrxR tienen un gran interés como candidatos a medicamentos citostáticos y antireumáticos y son unas herramientas excelentes para estudiar la función de las redes celulares reguladas de manera redox.

La presente invención es el resultado de la demostración del hecho de que unos derivados fosfoles que contienen oro y platino, y cuya síntesis ya ha sido descrita (síntesis de los fosfoles: Hay et al., 2001; Sauthier et al., 2002; síntesis de los complejos de platino: Fave C., 2003; síntesis de los complejos de oro: Nelson L., 2002), o que nunca habían sido sintetizados anteriormente, son unos inhibidores potentes de la GR y de la TrxR humanas (véase la Tabla 1 a continuación), inhiben el crecimiento de líneas celulares tumorales (véase la Tabla 2 a continuación) y son activos in vivo contra unos tumores en la rata. Por otro lado, los inventores han mostrado que los derivados fosfoles anteriores, no complejados con unos metales, presentaban asimismo una actividad de inhibición del crecimiento de líneas celulares tumorales (véase la Tabla 2 a continuación).

Así, la presente invención tiene esencialmente como objetivo proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de patologías relacionadas en particular con una actividad excesiva de la glutatión reductasa y/o de la tioredoxina reductasa.

La presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (A) siguiente:

1

en la que:

-

\vtcortauna a representa un enlace simple o ningún enlace,

-

\vtcortauna c representa 0 cuando M está ausente o 1 cuando M está presente,

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado o un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 átomos que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, llegado el caso, un grupo alquilo puede puentear los átomos de carbono en posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol que contiene, respectivamente, los sustituyentes R_{3} y R_{4}, de manera que forma un ciclo de 3 a 8 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo de cinco o seis eslabones que poseen de 1 a 4 átomos de nitrógeno o de azufre, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna llegado el caso (c = 1) M representa un átomo metálico, que contiene eventualmente de 1 a 2 sustituyentes, R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, sustituyentes que se seleccionan de entre

\bullet

un átomo de halógeno,

\bullet

un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono; eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tal como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

un grupo peptídico que comprende de 1 a 5 aminoácidos, de los cuales por lo menos uno comprende un grupo tio, tal como la S-cisteína o el S-glutatión, o

\bullet

un grupo tioalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo tiocicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo tioarilo o tioheteroarilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como un grupo tiofenilo, 2-tiopiridilo o 4-tiopiridilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, especialmente F, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

\quad

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un modo de realización particular de la invención, en el compuesto de fórmula (A) anterior, el átomo metálico M es diferente del paladio (Pd), en particular cuando R_{6} y/o R_{7} representan un átomo de halógeno. En efecto, la reactividad importante del paladio puede ser responsable de efectos indeseables en el paciente al que se le administra un compuesto de fórmula (A).

Mediante la expresión "grupo tio-osídico" se designa un grupo que comprende por lo menos una osa, comprendiendo dicha osa por lo menos un grupo tio, en particular en sustitución de por lo menos un grupo hidroxilo de dicha osa, y eventualmente uno o varios grupos aminas. Más particularmente, y si fuese necesario, el grupo tio sustituye el grupo hidroxilo de la función hemiacetálica de la osa en forma cíclica. El grupo osídico según la invención puede comprender en particular de 1 a 10 osas, de las cuales por lo menos una es una tio-osa.

Según la invención el grupo tio-osídico puede representar en particular: la tioglucosa, la tiomanosa, la tiogalactosa, la tioribosa, la tioxilosa, la tio-alosa, la tiotalosa, la tiofucosa, la tio-N-acetil-glucosamina, la tio-N-acetil-galactosamina, la tio-N-acetil-manosamina, o la tiolactosa.

Según la invención, los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas representen en particular: un grupo acetilo, un grupo propionato, un grupo butirato, o un grupo benzoilo.

La presente invención tiene asimismo por objeto una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (I) siguiente:

2

en la que:

-

\vtcortauna a representa un enlace simple o ningún enlace,

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado o un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 átomos que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, llegado el caso, un grupo alquilo puede puentear los átomos de carbono en posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol que contiene, respectivamente, los sustituyentes R_{3} y R_{4}, de manera que forma un ciclo de 3 a 8 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo de cinco o seis eslabones que poseen de 1 a 4 átomos de nitrógeno o de azufre, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna M representa un átomo metálico, que contiene eventualmente de 1 a 2 sustituyentes, R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, sustituyentes que se seleccionan de entre

\bullet

un átomo de halógeno,

\bullet

un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono; eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tal como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

un grupo peptídico que comprende de 1 a 5 aminoácidos, de los cuales por lo menos uno comprende un grupo tio, tal como la S-cisteína o el S-glutatión, o

\bullet

un grupo tioalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo tiocicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo tioarilo o tioheteroarilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como un grupo tiofenilo, 2-tiopiridilo o 4-tiopiridilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

\quad

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere más particularmente a una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (II) siguiente:

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

-

\vtcortauna a representa un enlace simple o ningún enlace,

-

\vtcortauna b representa 0 ó 1,

-

\vtcortauna R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se han definido anteriormente,

-

\vtcortauna R_{6} y R_{7} representan, independientemente uno del otro,

\bullet

un átomo de halógeno,

\bullet

un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tal como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

un grupo peptídico que comprende de 1 a 5 aminoácidos, comprendiendo por lo menos uno de los aminoácidos un grupo tio, tal como la S-cisteína o el S-glutatión, o

\bullet

un grupo tioalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo tiocicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo tioarilo o tioheteroarilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como un grupo tiofenilo, 2-tiopiridilo o 4-tiopiridilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna M representa un átomo metálico divalente, trivalente o tetravalente, con la condición de que cuando M representa un átomo metálico divalente entonces a no representa ningún enlace y b vale 0, cuando M representa un átomo metálico trivalente entonces a no representa ningún enlace y b vale 1 y que cuando M representa un átomo metálico tetravalente entonces a representa un enlace simple y b vale 1;

\quad

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un modo de realización preferido de la invención, en los compuestos de fórmula (A), (I) o (II) anteriores, M se selecciona, llegado el caso, de entre Ag, Cu, Mn, Au y Pt, y en particular de entre Au y Pt.

\newpage

La invención tiene más particularmente por objeto una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) o (II) tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (III):

4

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido anteriormente, y M representa un átomo metálico divalente, tal como Au,

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (III) tal como se ha definido anteriormente particularmente preferida se caracteriza porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (IV) siguiente:

5

\vskip1.000000\baselineskip

en particular por lo menos un compuesto de fórmula general (IV') siguiente:

6

en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido anteriormente,

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere asimismo a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) o (II) tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (V):

7

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se han definido anteriormente, y M representa un átomo metálico tetravalente, tal como Pt,

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

\newpage

Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (V) tal como se ha definido anteriormente particularmente preferida, se caracteriza porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (VI) siguiente:

8

en particular por lo menos un compuesto de fórmula general (VI') siguiente:

9

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se han definido anteriormente

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención tiene más particularmente por objeto una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (VI) tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (VII) siguiente:

10

en particular por lo menos un compuesto de fórmula general (VII') siguiente:

11

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se han definido anteriormente,

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención tiene asimismo por objeto cualquier composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque:

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y más particularmente un grupo ciclohexilo o fenilo;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado de seis átomos que posee de 1 a 3 átomos de nitrógeno, y más particularmente el grupo 2-piridilo;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y más particularmente un grupo alquilo de 3 ó 4 átomos de carbono que une los átomos en las posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol;

-

\vtcortauna R_{5} representa un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tienilo o piridilo, sustituido o no, y más particularmente un grupo fenilo, 2-tienilo o 2-piridilo;

-

\vtcortauna R_{6} y, llegado el caso, R_{7} representan, independientemente uno del otro, un halógeno, y más particularmente un átomo de cloro, una tio-osa, en particular seleccionada de entre una tiopentosa o una tiohexosa, o un tiodiósido, eventualmente sustituido por uno o varios grupos protectores de grupos hidroxilos o aminas, y más particularmente la tioglucosa, el tetraacetato de tioglucosa, la tiomanosa, el tetraacetato de tiomanosa, la tiogalactosa, el tetraacetato de tiogalactosa, la tioribosa, el triacetato de tioribosa, la tioxilosa, el triacetato de tioxilosa, la tioalosa, el tetraacetato de tioalosa, la tiotalosa, el tetraacetato de tioalosa, la tiofucosa, el tetraacetato de tiofucosa, la tio-N-acetil-glucosamina, el triacetato de tio-N-acetil-glucosamina, la tio-N-acetil-galactosamina, el triacetato de tio-N-acetil-galactosamina, la tio-N-acetil-manosamina, el triacetato de tio-N-acetil-manosamina, la tiolactosa, el hepta-acetato de tiolactosa.

La invención tiene más particularmente por objeto una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula siguiente:

12

en la que R_{5} representa un grupo 2-tienilo o 2-piridilo, M representa Au o Pt, a representa un enlace simple cuando M representa Pt o ningún enlace cuando M representa Au, b representa 1 cuando M representa Pt y 0 cuando M representa Au, y R_{6} y R_{7} son tal como se han definido anteriormente.

La invención se refiere más particularmente a una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula siguiente:

13

en la que R_{5} representa un grupo 2-tienilo o 2-piridilo, y R_{6} es tal como se ha definido anteriormente.

La invención tiene más particularmente por objeto cualquier composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula (1), (2), (3), (4), u (8) siguiente:

14

140

\vskip1.000000\baselineskip

La presente invención se refiere asimismo a una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (A) que corresponde en particular a la fórmula general (VIII) siguiente:

15

en la que:

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado o un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 átomos que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, llegado el caso, un grupo alquilo puede puentear los átomos de carbono en posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol que contiene, respectivamente, los sustituyentes R_{3} y R_{4}, de manera que forma un ciclo de 3 a 8 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo de cinco o seis eslabones que poseen de 1 a 4 átomos de nitrógeno o de azufre, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

\quad

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según un modo de realización particular de la composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente:

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y más particularmente un grupo ciclohexilo o fenilo;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado de seis átomos que posee de 1 a 3 átomos de nitrógeno, y más particularmente el grupo 2-piridilo;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y más particularmente un grupo alquilo de 3 ó 4 átomos de carbono que une los átomos en las posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol;

-

\vtcortauna R_{5} representa un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tienilo o piridilo, sustituido o no, y más particularmente un grupo fenilo, 2-tienilo o 2-piridilo;

La invención se refiere más particularmente a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula siguiente:

16

en la que R_{5} es tal como se ha definido anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

Según otro modo de realización preferido de la composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente, dicha composición comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula siguiente:

17

La invención se refiere asimismo a cualquier composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, caracterizada porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (A), y más particularmente de fórmula (I) a (VIII), tal como se ha definido anteriormente, en asociación con por lo menos un compuesto anticanceroso tal como el cisplatino, la mitomicina C, la doxorubicina, el etopósido, la carmustina.

Para ello, la invención tiene más particularmente por objeto los productos que comprenden:

\bullet

por lo menos un compuesto de fórmula general (A), y más particularmente de fórmula (I) a (VIII), tal como se ha definido anteriormente, y

\bullet

por lo menos un compuesto anticanceroso, tal como se ha definido anteriormente,

como productos de combinación para un uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo, en terapia cancerígena.

Ventajosamente, los productos de combinación mencionados anteriormente contienen un producto de fórmula (A), en particular de fórmula (I), y un agente anticancerígeno en una relación de aproximadamente 0,1/1 a aproximadamente 2,5/1 y, llegado el caso, uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables.

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas, o productos de combinación mencionados anteriormente, se presentan en forma administrable por vía intravenosa.

Ventajosamente también, la posología de los compuestos de fórmula (A), en particular de fórmula (I), contenidos en las composiciones farmacéuticas o productos de combinación mencionados anteriormente, es de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg/m^{2}/d o por cura.

La invención se refiere asimismo al uso de por lo menos un compuesto de fórmula general (I), y más particularmente de fórmula (II) a (VIII), tal como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de patologías relacionadas con una actividad excesiva de la glutatión reductasa y/o de la tioredoxina reductasa.

Una actividad excesiva de la glutatión reductasa y/o de la tioredoxina reductasa se puede detectar según los siguientes procedimientos. Se basan en la dosificación de la concentración en proteína, o de la actividad enzimática, o de la concentración en producto de la reacción catalizada (glutatión, tioredoxina), o de la concentración de ARNm.

El exceso de proteína es difícil de demostrar mediante transferencia western, debido al bajo contenido de estas enzimas en la célula. Existen unos anticuerpos anti-glutatión reductasa y unos anticuerpos anti-tioredoxina reductasa.

El procedimiento más fiable consiste en tomar un número de células exacto, en preparar un extracto y en medir la actividad enzimática mediante espectrofotometría habitual, midiendo la oxidación del NADPH durante la reducción del glutatión disulfuro o de la tioredoxina oxidada. La comparación de la actividad obtenida con la de un mismo número de células sanas, como control, permite evaluar el exceso en actividad disulfuro reductasa.

Otro procedimiento consiste también en medir el potencial redox en una sola célula mediante el procedimiento electroquímico. Como el glutatión es el tiol mayoritario en la célula, la medición del potencial redox en el citosol permite dar una imagen muy exacta del coeficiente GSH/GSSG. Para conocer el coeficiente tioredoxina/tioredoxina reducida, se necesita realizar el mismo tratamiento en presencia de diamida.

Los procedimientos de mediciones del índice de glutatión son numerosos. Sin embargo, todos tienen por defecto dar una imagen poco exacta de la realidad. Cuando se prepara un extracto celular, numerosas reacciones (oxidación con aire, condiciones de lisis de las células, etc.) modifican el coeficiente inicial de glutatión reducido/glutatión oxidado. Tan bien que los resultados de la bibliografía son poco fiables.

Generalmente, es más bien a nivel de los ARNm donde el exceso se puede demostrar mediante transferencia northern.

Entre las patologías relacionadas con una actividad excesiva de la glutatión reductasa y/o de la tioredoxina reductasa susceptibles de poder ser tratadas en el marco de la presente invención, se pueden citar en particular:

-

\vtcortauna los cánceres, es decir todos los tumores líquidos o sólidos, y más particularmente los cánceres asociados con la infección por el virus de Epstein-Barr,

-

\vtcortauna la poliartritis reumatoide,

-

\vtcortauna la psoriasis o los reumatismos psoriásicos,

-

\vtcortauna el síndrome de Sjögren,

-

\vtcortauna la infección con el virus del VIH y enfermedades asociadas tales como el carcinoma de Kaposi.

La presente invención se refiere asimismo al uso de por lo menos un compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres.

La invención tiene asimismo por objeto el uso de por lo menos un compuesto de fórmula general (A), y más particularmente de fórmula (I) a (VIII) tal como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de los fenómenos de resistencia a los medicamentos anticancerígenos tales como el cisplatino, la mitomicina C, la doxorubicina, el etopósido, la carmustina y, llegado el caso, a los medicamentos anti-infecciosos tales como el metronidazol, la isoniazida.

La presente invención se refiere asimismo a los compuestos de fórmula general (IX) siguiente:

18

en la que:

-

\vtcortauna a representa un enlace simple o ningún enlace,

-

\vtcortauna b representa 0 ó 1,

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado o un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 átomos que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, llegado el caso, un grupo alquilo puede puentear los átomos de carbono en posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol que contiene, respectivamente, los sustituyentes R_{3} y R_{4}, de manera que forma un ciclo de 3 a 8 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo de cinco o seis eslabones que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno o de azufre, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna M representa un átomo divalente, trivalente o tetravalente, con la condición de que cuando M representa un átomo metálico divalente entonces a no representa ningún enlace y b vale 0, cuando M representa un átomo metálico trivalente entonces a no representa ningún enlace y b vale 1 y que cuando M representa un átomo metálico tetravalente entonces a representa un enlace simple y b vale 1;

-

\vtcortauna R_{6} representa un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono; eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tal como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono,

-

\vtcortauna R_{7} representa

\bullet

un átomo de halógeno

\bullet

un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tal como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

un grupo peptídico que comprende de 1 a 5 aminoácidos, de los cuales por lo menos uno comprende un grupo tio, tal como la S-cisteína o el S-glutatión, o

\bullet

un grupo tioalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo tiocicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo tioarilo o tioheteroarilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como un grupo tiofenilo, 2-tiopiridilo o 4-tiopiridilo, eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, en particular F, Cl, Br o I, en particular F, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

\vskip1.000000\baselineskip

En un modo de realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (IX) definida anteriormente, que corresponde más particularmente al compuesto de fórmula general (X):

19

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido anteriormente, y M representa un átomo metálico divalente, tal como Au.

\newpage

En otro modo de realización particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (IX) o (X) definida anteriormente, que corresponde más particularmente al compuesto de fórmula general (XI):

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido anteriormente.

En otro modo de realización particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IX), (X) o (XI) en la que:

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y más particularmente un grupo ciclohexilo o fenilo;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado de seis átomos que posee de 1 a 3 átomos de nitrógeno, y más particularmente el grupo 2-piridilo;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y más particularmente un grupo alquilo de 3 ó 4 átomos de carbono que une los átomos en las posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol;

-

\vtcortauna R_{5} representa un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tienilo o piridilo, sustituido o no, y más particularmente un grupo fenilo, 2-tienilo o 2-piridilo;

-

\vtcortauna R_{6} representa una tio-osa, seleccionada en particular de entre una tiopentosa o una tiohexosa, o un tiodiósido, eventualmente sustituido por uno o varios grupos protectores de grupos hidroxilos o aminas, y más particularmente la tioglucosa, el tetraacetato de tioglucosa, la tiomanosa, el tetraacetato de tiomanosa, la tiogalactosa, el tetraacetato de tiogalactosa, la tioribosa, el triacetato de tioribosa, la tioxilosa, el triacetato de tioxilosa, la tioalosa, el tetraacetato de tioalosa, la tiotalosa, el tetraacetato de tiotalosa, la tiofucosa, el tetraacetato de tiofucosa, la tio-N-acetil-glucosamina, el triacetato de tio-N-acetil-glucosamina, la tio-N-acetil-galactosamina, el triacetato de tio-N-acetil-galactosamina, la tio-N-acetil-manosamina, el triacetato de tio-N-acetil-manosamina, la tiolactosa, el hepta-acetato de tiolactosa.

-

\vtcortauna llegado el caso, R_{7} representa un halógeno, y más particularmente un átomo de cloro, una tio-osa, en particular seleccionada de entre una tiopentosa o una tiohexosa, o un tiodiósido, eventualmente sustituido por uno o varios grupos protectores de grupos hidroxilos o aminas, y más particularmente la tioglucosa, el tetraacetato de tioglucosa, la tiomanosa, el tetraacetato de tiomanosa, la tiogalactosa, el tetraacetato de tiogalactosa, la tioribosa, el triacetato de tioribosa, la tioxilosa, el triacetato de tioxilosa, la tioalosa, el tetraacetato de tioalosa, la tiotalosa, el tetraacetato de tioalosa, la tiofucosa, el tetraacetato de tiofucosa, la tio-N-acetil-glucosamina, el triacetato de tio-N-acetil-glucosamina, la tio-N-acetil-galactosamina, el triacetato de tio-N-acetil-galactosamina, la tio-N-acetil-manosamina, el triacetato de tio-N-acetil-manosamina, la tiolactosa, el hepta-acetato de tiolactosa.

La invención se refiere más particularmente a un compuesto de fórmula (IX), (X) u (XI) tal como se ha definido anteriormente, de fórmula (XII) siguiente:

\vskip1.000000\baselineskip

21

en la que R_{5} y R_{6} son tal como se han definido anteriormente.

En un modo de realización preferido, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IX), (X), (XI) o (XII) que corresponde más particularmente al compuesto de fórmula (8) siguiente:

22

Ventajosamente, los compuestos de fórmula (IX), (X), (XI), (XII) u (8) son solubles en unos disolventes acuosos y estables en el tiempo. La parte glucosa (osídica) protegida a nivel de los grupos hidroxilos, por ejemplo mediante unos grupos alcanoilos, tal como unos acetatos, confiere una permeabilidad oral mientras que una parte glucosa no protegida (funciones hidroxilos libres) confiere una actividad similar al complejo protegido pero con una administración por vía inyectable.

La invención se ilustrará con mayor detalle con la ayuda de la descripción detallada siguiente de la síntesis de derivados fosfoles usados en el marco de la presente invención, y de la demostración de sus propiedades de inhibición de la GR y de la TrxR humanas.

Los 2-piridilfosfoles son accesibles mediante diversos procedimientos conocidos por el experto en la materia. Se pueden citar las siguientes referencias: (a) C. Hay, D. Le Vilain, V. Deborde, L. Toupet, R. Réau Chem. Commun., 1999, 345-346 (b) Holand, S.; Jeanjean, M.; Mathey, F. Angew. Chem., Int. Ed. 1997, 36, 98. (c) M. Sauthier, F. Leca, L. Toupet, R. Réau Organometallics, 2002, 3 21, 1591.

Más particularmente, los 2-piridilfosfoles (5) y (6) siguientes se describen en las publicaciones (a) y (c) respectivamente.

23

La reacción de un compuesto (5) ó (6) con un complejo de fórmula LAuX o HAuCl_{4}, 3H_{2}O para obtener el complejo de fórmula (1) ó (2) correspondiente mencionado anteriormente se puede realizar bajo atmósfera inerte (argón, nitrógeno) en un disolvente orgánico habitual a una temperatura comprendida entre -90ºC y +80ºC.

Los compuestos (1) y (2) se purifican mediante unos procedimientos habituales de purificación (lavados y cristalización en frío). Estos compuestos se describen en el informe Diplôme d'Etude Approfondie de Chimie Moléculaire de N. Lessen, Universidad de Rennes, 1 de junio de 2002.

La reacción de un compuesto (5) ó (6) con un complejo de fórmula L_{2}PtX_{2} para obtener el complejo (3) ó (4) correspondiente se puede realizar bajo atmósfera inerte (argón, nitrógeno) en un disolvente orgánico habitual a una temperatura comprendida entre -90ºC y +80ºC. Los compuestos (3) y (4) se purifican mediante unos procedimientos habituales de purificación (lavados y cristalización en frío).

Estos compuestos se describen en la memoria de doctorado de la Universidad de Rennes 1 de C. Fave, octubre 2003.

En los precursores citados anteriormente LauX y L_{2}PtX_{2}, L puede ser un ligando de tipo base de Lewis, y más particularmente un ligando azufrado tal como el dimetilsulfuro o el tetrahidrotiofeno, o nitrogenado tal como el acetonitrilo o el benzonitrilo. X es un átomo de halógeno, tal como se ha definido anteriormente. Estos complejos son comerciales o accesibles mediante los procedimientos conocidos por el experto en la materia.

El compuesto (8) se obtiene desprotonando la función tiol del tetraacetato de 1-tiol-\beta-D-glucosa en un disolvente orgánico y después haciéndolo reaccionar con el compuesto (1).

Como disolvente orgánico habitual, se pueden citar unos hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, etc.), unos éteres (dietiléter, tetrahidrofurano, etc.), unos halogenoalcanos (diclorometano, cloroformo, etc.) así como unos alcoholes alifáticos (metanol, etanol, etc.).

Descripción de la figura 1

La figura 1 representa el aumento del volumen de tumores (eje de las ordenadas, en porcentaje) implantados en el cerebro de 4 ratas de control (histograma de la izquierda) y de 4 ratas tratadas mediante el complejo (1) (histograma de la derecha) con la dosis de 25 mg/kg administrado por vía intravenosa tres veces consecutivamente durante el desarrollo del tumor.

Ejemplos

Los ejemplos 1 a 5 siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos de síntesis.

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Ejemplo 1

Síntesis del complejo (1)

Se añade a una disolución de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) 1-fenil-2,5-di(2-piridil)fosfol (5) (0,030 g, 0,081 mmoles), AuCl (tetrahidrotiofeno) (0,026 g, 0,081 mmoles) en forma de polvo a temperatura ambiente. La mezcla se deja durante tres horas bajo agitación a temperatura ambiente, y después se evaporan los productos volátiles al vacío. El sólido se lava con pentano (4 x 10 ml) y el complejo (1) se obtiene en forma de un sólido estable al aire (0,034 g, 70% de rendimiento).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,85 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 7,09 (dd, J(H,H) = 7,2 Hz, J(H,H) = 4,7 Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,68 (m, 6H), 8,51 (d, 2H, J(H,H) = 4,7 Hz),

RMN ^{13}C-{^{1}H} (CDCl_{3}; 75,46 MHz): \delta 22,7 (s), 30,0 (s), 30,2 (s), 122,8 (s), 124,5 (d, J(P,C) = 5,5 Hz), 129,3 (d, J(P,C) = 12,4 Hz), 132,2 (s), 134,5 (d, J(P,C) = 14,0 Hz) 137,2 (s), 149,4 (s), 152,2 (d, J(P,C) = 13,9 Hz), 153,6 (m); no se observa ningún átomo de carbono cuaternario,

RMN ^{31}p-{1H} (CDCl_{3}, 121,5 MHz): \delta +39,9 (s),

Espectrometría de masas de alta resolución (mNBA, FAB): (m/z) 601,0859 [M+H]^{+},

UV-Vis, (CH_{2}Cl_{2}) \lambdamax (nm), \varepsilon (M^{-1} cm^{-1}): 271 (7850), 383 (8300), Emisión (CH_{2}Cl_{2}) \lambda em (nm): 495.

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Ejemplo 2

Síntesis del complejo (2)

Se añade a una disolución de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) 1-fenil-2-(2-piridil)-5-(2-tienil)fosfol (6) (0,092 g, 0,25 mmoles), AuCl (tetrahidrotiofeno) (0,079 g, 0,25 mmoles) en forma de polvo a temperatura ambiente. La mezcla se deja durante tres horas bajo agitación a temperatura ambiente, y después se evaporan los productos volátiles al vacío. El sólido se lava con pentano (4 x 10 ml) y el complejo (2) se obtiene en forma de un sólido estable al aire (0,105 g, 70% de rendimiento).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,85-2,10 (m, 4H), 2,95-3,35 (m, 4H), 6,99 (dd, J(H,H) = 4,5 Hz, 3 J(H,H) = 4,0 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J(H,H) = 2,3 Hz, J(H,H) = 4,6 Hz, J(H,H) = 6,8 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,77 (ddd, J(H,H) = 1,3 Hz, J(H,H) = 7,4 Hz, J(H,H) = 8,0 Hz, 1H), 8,52 (dd, 2H, J(H,H) = 4,6 Hz, J(H,H) = 1,6 Hz),

RMN ^{13}C-{^{1}H} (CDCl_{3}; 75,46 MHz): \delta 22,7 (s), 22,8 (s), 29,7 (d, J(P,C) = 10,2 Hz), 30,5 (d, J(P,C) = 9,9 Hz), 122,4 (s), 123,5 (d, J(P,C) = 7,1 Hz), 127,8 (s), 128,1 (s), 128,8 (d, J(P,C) = 7,8 Hz), 129,6 (d, J(P,C) = 12,5 Hz), 132,5 (d, J(P,C) = 3,1 Hz), 134,4 (d, J(P,C) = 14,0 Hz) 136,7 (s), 149,7 (s); no se observa ningún átomo de carbono cuaternario,

RMN ^{31}P-{^{1}H} (CDCl_{3}, 121,5 MHz): \delta +40,2 (s),

Espectrometría de masas de alta resolución (mNBA, FAB): (m/z) 606,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 3

Síntesis del complejo (4)

Se añade a una disolución de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) 1-fenil-2,5-di(2-piridil)fosfol (5) (0,10 g, 0,27 mmoles), (PhCN)_{2}
PtCl_{2} (0,128 g, 0,27 mmoles) en forma de polvo a temperatura ambiente. La mezcla se deja durante una hora bajo agitación a temperatura ambiente, y después se evaporan los productos volátiles al vacío. El sólido se lava con éter dietílico (3 x 10 ml) y el complejo (3) se obtiene en forma de un sólido estable al aire (86% de rendimiento).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,70-2,00 (m, 4H), 2,50-2,75 (m, 1H), 2,85-3,22 (m, 3H), 7,08 (dd, J(H,H) = 7,3 Hz, 3 J(H,H) = 4,9 Hz, 1H), 7,72-8,00 (m, 9H), 8,55 (d, J(H,H) = 8,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J(H,H) = 4,1 Hz, 1H), 9,94 (d, J(H,H) = 6,1 Hz, 1H),

RMN ^{13}C-{^{1}H} (CDCl_{3}; 75,46 MHz): \delta 21,2 (s), 22,8 (s), 28,1 (d, J(P,C) = 9,4 Hz), 30,6 (d, J(P,C) = 10,1 Hz), 123,0 (s), 124,2 (s), 127,9 (s), 129,4 (d, J(P,C) = 12,2 Hz), 129,5 (s), 132,9 (d, J(P,C) = 2,8 Hz), 134,2 (d, J(P,C) = 12,7 Hz), 139,2 (s), 149,8 d, J(P,C) = 13,6 Hz), 149,5 (s), 149,8 (d, J(P,C) = 12,1 Hz), 152,1 (d, J(P,C) = 18,4 Hz), 152,8 (d, J(P,C) = 14,0 Hz), 153,1 (s).

RMN ^{31}P-{^{1}H} (CDCl_{3}, 121,5 MHz): \delta +35,7 (s, J(P,Pt) = 3712 Hz),

Espectrometría de masas de alta resolución (oNPOE, FAB): (m/z) 635,0568 [M+H]^{+}.

Ejemplo 4

Síntesis del complejo (4)

Se añade a una disolución de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) 1-fenil-2-(2-piridil)-5-(2-tienil)fosfol (6) (0,07 g, 0,20 mmoles), (PhCN)_{2}PtCl_{2} (0,09 g, 0,20 mmoles) en forma de polvo a temperatura ambiente. La mezcla se deja durante una hora bajo agitación a temperatura ambiente, y después se evaporan los productos volátiles al vacío. El sólido se lava con éter dietílico (3 x 10 ml) y el complejo (4) se obtiene en forma de un sólido estable al aire (0,11 g, 86% de rendimiento).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,62-2,00 (m, 4H), 2,60-2,73 (m, 2H), 3,07-2,86 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 2H), 6,26 (d, J(H, H) = 4,3 Hz, 1H), 7,10-7,90 (m, 9H), 9,88 (d, 2H, J(H,H) = 5,8 Hz),

RMN ^{13}C-{^{1}H} (CDCl_{3}; 75,46 MHz): \delta 21,5 (s), 22,4 (s), 27,9 (d, J(P,C) = 9,3 Hz), 29,5 (d, J(P,C) = 10,6 Hz), 122,4 (s), 123,4 (d, J(P,C) = 9,7 Hz), 123,5 (s), 124,3 (d, J(P,C) 57,3 Hz), 127,7 (s), 128,8 (d, J(P,C) = 12,4 Hz), 129,1 (s), 130,5 (d, J(P,C) = 60,6 Hz), 132,6 (d, J(P,C) = 2,9 Hz), 133,5 (d, J(P,C) = 12,9 Hz), 133,9 (d, J(P,C) = 4,1 Hz), 135,3 (d, J(P,C) = 19,4 Hz), 135,8 (d, J(P,C)= 57,5 Hz), 138,9 (s), 148,3 (d, J(P,C) = 15,8 Hz), 150,8 (d, J(P,C) = 12,0 Hz), 152,1 (s),

RMN ^{31}P-{^{1}H} (CDCl_{3}, 121,5 MHz): \delta +37,3 (s, J(P,Pt) = 3704 Hz).

Espectrometría de masas de alta resolución (mNBA, FAB): (m/z) 602,0375 [M-Cl]^{+}.

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Ejemplo 5

Síntesis del complejo (8)

24

Se añaden 2,2 equivalentes de NaH (0,014 g; 0,61 mmoles) a una disolución de tetraacetato de 1-tio-\beta-D-glucosa (0,100 g; 0,28 mmoles) en THF (10 ml). La disolución se deja bajo agitación durante 90 minutos, y después se añade un equivalente del complejo (1) (0,165 g; 0,028 mmoles). La mezcla resultante se deja bajo agitación durante 90 minutos. La disolución de concentra al cuarto al vacío, y después se añade éter (20 ml). La agitación continúa durante 10 minutos. Se recoge el sobrenadante y se extrae el residuo sólido nuevamente con éter (20 ml). Se reúnen las fases líquidas y se eliminan los disolventes al vacío. El complejo (8) se purifica entonces mediante cromatografía en columna de gel de sílice con la mezcla éter/acetato de etilo (65/35) como eluyente. El complejo (8) se obtiene en forma de un polvo amarillo con un rendimiento de 62%.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta = 1,77 (s, 3H, CH_{3} glucosa), 1,73-1,88 (m, 4H, =CCH_{2}CH_{2}), 1,99 (s, 3H, CH_{3} glucosa), 2,00 (s, 3H, CH_{3} glucosa), 2,02 (s, 2H, CH_{2} glucosa), 2,07 (s, 3H, CH_{3} glucosa), 2,91-3,10 (m, 2H, =CCH_{2}), 3,22-3,42 (m, 2H, =CCH_{2}), 3,64-3,74 (m, 1H, CH glucosa), 3,95-4,16 (m, 2H, CH glucosa), 4,88-5,2 (m, 2H, CH glucosa), 7,03-7,15 (m, 2H, H^{5} Py), 7,23-7,31 (m, 3H, H_{meta} Ph, H_{para} Ph), 7,58-7,81 (m, 6H, H^{4} Py,H^{3} PY, H_{orto} Ph), 8,53 (ancho d, J_{HH} = 4,7 Hz,1H, H^{6} Py), 8,60 (dl, J_{HH} = 4,7 Hz,1H, H^{6} Py),

RMN ^{13}C-{^{1}H} (CD_{2}Cl_{2}, 75,469 MHz): \delta = 20,4 (s, CH_{3} glucosa), 22,3 (s, =CCH_{2}CH_{2}), 29,7 (s, =CCH_{2}), 29,8 (s, =CCH_{2}), 29,9 (s1, =CCH_{2}), 62,7 (s, C glucosa), 68,8 (s, C glucosa), 74,1 (s, C glucosa), 75,7 (s, C glucosa), 77,6 (s, C glucosa), 83,0 (s, C glucosa), 122,2 (s, C^{5} Py), 122,3 (s, C^{5} Py), 123,7 (d, J_{PC}= 6,4 Hz, C^{3} Py), 123,9 (d, J_{PC}= 6,3 Hz, C^{3} Py), 128,7 (s, m-Ph), 128,9 (s, m-Ph), 131,3 (s, p-Ph), 131,4 (s, p-Ph), 133,9 (s, o-Ph), 134,1 (s, o-Ph), 136,5 (s1, C^{4} Py), 149,2 (s, C^{6} Py), 149,3 (s, C^{6} Py), 152,1 (s, C^{2} Py), 152,3 (s, C^{2} Py), 153,01 (d, J_{PC} = 6,3 Hz, P-C=C), 153,46 (d, J_{PC}= 6,1 Hz, P-C=C), 169,3 (s, C=O glucosa), 169,4 (s, C=O glucosa), 169,9 (s, C=O glucosa), 170,4 (s, C=O glucosa).

RMN ^{31}P{^{1}H} (CDCl_{3}, 81,0 MHz) \delta = +47,3 ppm (ancho s);

HR-MS (ESI, CH_{2}Cl_{2}): m/z 951,1768 (M^{+}+Na^{+}: calculado 951,1755).

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Ejemplo 6

Estudio de las propiedades de inhibición de la GR y de la TrxR humanas por los compuestos (1) a (4)

Los derivados fosfoles que contienen oro y platino han sido identificados como unos inhibidores potentes de la GR y de la TrxR humanas (véase la Tabla 1). Con el sustrato TrxC72S o el DTNB, se han obtenido valores muy bajos de IC50 en el bajo nanomolar - reacción casi-estequiométrica - con la TrxR humana de tipo salvaje. Por el contrario, los valores de IC50 con el mutante Sec \rightarrow Cys eran por lo menos 1.000 veces más altos, demostrando que el residuo de selenocisteína es la diana de inhibición de la TrxR humana. La GR humana era inhibida muy eficazmente por los complejos del oro y menos eficazmente por los de platino (véase la Tabla 1). Una reducción de estas enzimas es necesaria para completar la inhibición, lo que demuestra que el sitio activo compuesto de los residuos Cys/Cys en la GR o Cys/Sec en la TrxR es el sitio de la desactivación. La pre-reducción de estas enzimas acelera la inhibición. La reacción entre el inhibidor y estas enzimas es muy rápida y no se puede medir exactamente con las técnicas de enzimología estándar. Los inhibidores muestran una competición muy baja con el GSSG y la Trx con unos valores de Ki en la escala del bajo \muM. Esta competición no contribuiría aparentemente a la desactivación irreversible enzimática.

La estequiometría de unión de (1) con la GR humana ha sido determinada mediante titulación. En base a estos experimentos, (1) se une muy estrechamente al sitio de unión del GSSG de cada sub-unidad de GR humana. El valor de la constante de disociación Kd = Ki = [GR humana][(1)]/[GR humana*(1)], determinado a partir de las cinéticas medidas en velocidad inicial con 0,5-2,0 \muM GSSG, era de 0,46 \muM. Las diferencias del coeficiente de extinción a unas longitudes de onda seleccionadas han revelado una estequiometría de 1,25 equivalentes de (1) por FAD o por sub-unidad de GR humana. Aunque numerosos inhibidores hidrófobos de la GR humana y de la GR de Plasmodium falciparum se unen en la cavidad entre las dos sub-unidades del dímero con una estequiometría de 0,5 por sub-unidad, no es el caso para el inhibidor (1). La estequiometría de 1,25 equivalentes de (1) por FAD o por sub-unidad de GR humana puede explicarse por la presencia de una segunda molécula de (1) unida menos estrechamente a otra posición en la GR humana, en confirmación con la estructura 3D del complejo GR-(1). La estructura tridimensional de la GR humana alquilada muestra en efecto dos sitios de unión para el metalo-fosfol (1):

-

\vtcortauna el átomo de oro (Au) está covalentemente unido entre la Cys58 y la Cys63 que forman el centro redox del sitio activo. El mecanismo de desactivación de la GR humana implica por lo tanto una coordinación S-Au(I)-S y la pérdida del ligando fosfol;

-

\vtcortauna el segundo sitio para el metalo-fosfol (1) es la Cys284 expuesta al disolvente, a 23 \ring{A} del sitio activo localizado en una cavidad hidrófoba. En este caso, el átomo de azufre de la Cys284 permanece unido a la entidad Au-fosfol.

En base tanto a unos estudios de cinética como a los datos previos de la radiocristalografía, (1) reacciona con la Cys58 y/o la Cys63 de la GR humana según el orden secuencial de la adición de los reactantes en el medio de pre-incubación, por ejemplo, pre-reducción de la enzima por el agente reductor y después reacción con el inhibidor, o pre-reacción de la enzima con el inhibidor y después reducción mediante el agente reductor. Sea cual sea el orden secuencial seleccionado, las moléculas de GR humana modificadas por (1) ya no tienen ninguna actividad catalítica. En conclusión, (1) se une estrechamente al sitio de unión de GSSG de cada sub-unidad de GR humana (Eox) con un Kd en la escala submicromolar. Además, el inhibidor forma una unión covalente con la Cys58 y/o la Cys63 de la enzima reducida, lo que conduce a una desactivación completa de la GR humana.

En base a las funciones esenciales de la TrxR y de la GR humanas en el equilibrio redox celular, la promoción del crecimiento celular, la síntesis del ADN, los procesos de regulación dependientes de redox tanto como la resistencia a los medicamentos, estas proteínas sirven de dianas prometedoras para el desarrollo de los agentes quimioterapéuticos contra los tumores, los parásitos, los insectos, y otras enfermedades caracterizadas por una inflamación y/o una intensa proliferación celular (tal como la poliartritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la psoriasis). Los fosfoles (1) a (4) tanto como sus derivados son altamente eficaces como inhibidores de TrxR y GR humanas y, por lo tanto, pueden servir tanto como medicamentos potenciales para la quimioterapia de las enfermedades mencionadas anteriormente como para estudiar el metabolismo celular redox.

En los experimentos preliminares, los inhibidores son activos contra las células humanas de los glioblastomas en la escala del bajo micromolar.

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Ejemplo 7

Ensayos de proliferación in vitro del complejo (1) y análogos (2)-(6) y (8)

Se ha usado el kit III BrdU Marquage et Detection (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania) para determinar la síntesis de ADN de diferentes líneas celulares de glioblastomas humanos (NCH37, NCH82 y NCH89) en presencia de los diferentes compuestos (1-8).

25

Brevemente, las células tumorales se cultivan y se duplican en placas de 96 pocillos en el medio RPMI 1640 completado con 10% de suero de ternera fetal y unos antibióticos (densidad celular: 7 x 10^{3} células). Después de 24 h, se han añadido los compuestos (1)-(8) con diferentes concentraciones. Después de 48 h, se ha añadido el reactivo 5-bromo-2'-desoxiuridina (BrdU) con la concentración final de 10 \muM para un periodo de incubación de 19 h. El valor medio de la absorbencia de las muestras de control que no contienen ningún compuesto (1)-(8) se define al 100% como valor máximo de proliferación. El compuesto (7) (complejo de cloruro Au-trifenilfosfina, (PPh_{3})AuCl) y la nitrosourea 1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea (BCNU, carmustina) son unos controles positivos ya informados en la bibliografía. Las diferentes líneas celulares de glioblastomas ensayadas son resistentes a la carmustina, que es un medicamento usado habitualmente en terapia anticancerígena, como agente citostático contra los tumores cerebrales.

En estas condiciones, los efectos anti-proliferativos más potentes entre los derivados (1) a (8) se observan (Tabla 2) después del tratamiento para el complejo (8), seguido del compuesto (1), del compuesto (2) y del compuesto (7) ((PPh_{3})AuCl) con unos valores de IC_{50} en la escala del bajo micromolar. Los compuestos (5) y (6) presentan asimismo un efecto anti-proliferativo superior al del compuesto (7) en la línea celular NCH89. Por comparación, la carmustina ha mostrado 50% de inhibición del crecimiento de las líneas celulares de glioblastomas NCH37, NCH82 y NCH89 a 300 \pm 12, 385 \pm 25, y 615 \pm 38 \muM, respectivamente.

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Ejemplo 8

Actividad antitumoral del complejo (1) in vivo en la rata

La actividad antitumoral del complejo ha sido ensayada en la rata. El modelo de inoculación ortópico de células del glioma de rata C6 es un modelo in vivo bien establecido para analizar y evaluar los efectos terapéuticos de moléculas contra los gliomas malignos.

Se han implantado las células de glioma C6 de rata en el cerebro de ratas Wistar macho de 6 a 8 semanas de edad. Se han fijado las cabezas de las ratas en un cuadro de orientación estereotáctico, y se han inoculado 5 x 10^{5} células tumorales (de manera lateral a 4 mm a partir del bregma y a una profundidad de 5-6 mm debajo de la duramadre). Se han determinado los tamaños de los tumores en los cerebros de las ratas como imágenes por resonancia magnética (RMI) convencional. Ésta se ha efectuado en los días 9 y 15 con una unidad Small-Bore RMI 2.35 Tesla. Antes de la formación de imágenes, se ha inyectado un agente paramagnético de contraste por vía intravenosa con la dosis de 0,1 ml por 100 g de masa corporal. En base a las imágenes RMI convencionales, se han podido delimitar bien todos los tumores del tejido cerebral que rodea el tumor.

Después de la confirmación del crecimiento tumoral en el día 9 mediante RMI, se han tratado las ratas portadoras de tumores con inyección intravenosa con el compuesto (1) a una concentración de 25 mg/kg (n=4). Se ha comparado el crecimiento tumoral con el de los animales de control no tratados (n = 4), El tratamiento empezó en el día 9 y continuó en los días 11 y 13. El día 15 después de la implantación de las células tumorales, se han sacrificado todas las ratas por decapitación. En estas condiciones, se ha observado una reducción del crecimiento tumoral de 44% entre los días 9 y 15 con la dosis del compuesto (1) de 25 mg/kg de masa corporal en comparación con la del grupo de control (Figura 1).

La masa corporal total de las ratas C6 portadoras de gliomas no ha mostrado ninguna diferencia significativa entre los dos grupos de animales tratados o de control. Asimismo, ningún animal ha muerto mediante el tratamiento con el compuesto (1), lo cual indica que la terapia ha sido bien tolerada a 25 mg/kg.

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Ejemplo 9

Unión al ADN del complejo 1

Además de su actividad principal sobre las disulfuro reductasas humanas, la glutatión reductasa y la tioredoxina reductasa, se ha medido la unión del complejo (1) con el ADN en unos ensayos de desnaturalización térmica del ADN. El complejo 1 resultó ser activo desde 1 \muM en los ensayos realizados con una concentración comprendida entre 0 y 20 \muM de complejo (1).

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TABLA 1 Inhibición de las TrxR y GR humanas por los fosfoles P9-P12

Condiciones: 10 min. De pre-incubación con 200 \muM de NADPH (en el ensayo de reducción del DTNB por la TrxR) o con 100 \muM de NADPH (en el ensayo de reducción de la Trx por la TrxR, y el ensayo de reducción del GSSG por la GR). Concentraciones enzimáticas: con el mutante hTrxR-Mut, ensayo DTNB: 90,6 nM; ensayo Trx: 1,8 \muM; con el tipo salvaje hTrxR-Wt, ensayo DTNB: 4,8 nM, ensayo Trx: 24 nM. Se han realizado los ensayos TrxR o bien en presencia de 3 mM de DTNB o de 20 \muM de hTrxC72S; se han realizado los ensayos GR en presencia de 100 \muM de GSSG.

26

TABLA 2 Efectos citotóxicos de los compuestos 1-8 sobre la proliferación de las líneas celulares de glioblastomas in vitro

27

Referencias

Arnér ES, Holmgren A. Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin reductase. Eur J Biochem 2000; 267: 6102-09.

Arnér ES, Nakamura H, Sasada T, Yodoi J, Holmgren A, Spyrou G. Analysis of the inhibition of mammalian thiore-doxin, thioredoxin reductase and glutaredoxin by cis-diamminedichlorplatinum(II) and its major metabolite, glutathione-platinum complex. Free Rad Biol Med 2001; 31:1170-78.

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\newpage

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Claims (34)

1. Medicamento, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (A) siguiente:

28

en la que:

-

\vtcortauna a representa un enlace simple o ningún enlace,

-

\vtcortauna c representa 0 cuando M está ausente o 1 cuando M está presente,

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado o un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 átomos que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, llegado el caso, un grupo alquilo puede puentear los átomos de carbono en posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol que contiene, respectivamente, los sustituyentes R_{3} y R_{4}, de manera que forma un ciclo de 3 a 8 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo de cinco o seis eslabones que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno o de azufre, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna llegado el caso (b = 1) M representa un átomo metálico, que contiene eventualmente de 1 a 2 sustituyentes, R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, sustituyentes que se seleccionan de entre

\bullet

un átomo de halógeno,

\bullet

un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tales como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

un grupo peptídico que comprende de 1 a 5 aminoácidos, de los cuales por lo menos uno comprende un grupo tio, tal como la S-cisteína o el S-glutatión, o

\bullet

un grupo tioalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo tiocicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo tioarilo o tioheteroarilo de 6 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

\quad

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (I) siguiente:

29

en la que:

-

\vtcortauna a representa un enlace simple o ningún enlace,

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado o un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 átomos que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, llegado el caso, un grupo alquilo puede puentear los átomos de carbono en posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol que contiene, respectivamente, los sustituyentes R_{3} y R_{4}, de manera que forma un ciclo de 3 a 8 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo de cinco o seis eslabones que poseen de 1 a 4 átomos de nitrógeno o de azufre, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna M representa un átomo metálico, que contiene eventualmente de 1 a 2 sustituyentes, R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, sustituyentes que se seleccionan de entre

\bullet

un átomo de halógeno,

\bullet

un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono; eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tal como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

un grupo peptídico que comprende de 1 a 5 aminoácidos, de los cuales por lo menos uno comprende un grupo tio, tal como la S-cisteína o el S-glutatión, o

\bullet

un grupo tioalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo tiocicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo tioarilo o tioheteroarilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como un grupo tiofenilo, 2-tiopiridilo o 4-tiopiridilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

\quad

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (II) siguiente:

30

en la que:

-

\vtcortauna a representa un enlace simple o ningún enlace,

-

\vtcortauna b representa 0 ó 1,

-

\vtcortauna R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se han definido en la reivindicación 1 ó 2,

-

\vtcortauna R_{6} y R_{7} representan, independientemente uno del otro,

\bullet

un átomo de halógeno,

\bullet

un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tal como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono, o

\bullet

un grupo peptídico que comprende de 1 a 5 aminoácidos, comprendiendo por lo menos uno de los aminoácidos un grupo tio, tal como la S-cisteína o el S-glutatión, o

\bullet

un grupo tioalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo tiocicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo tioarilo o tioheteroarilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como un grupo tiofenilo, 2-tiopiridilo o 4-tiopiridilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna M representa un átomo metálico divalente, trivalente o tetravalente, con la condición de que cuando M representa un átomo metálico divalente entonces a no representa ningún enlace y b vale 0, cuando M representa un átomo metálico trivalente entonces a no representa ningún enlace y b vale 1 y que cuando M representa un átomo metálico tetravalente entonces a representa un enlace simple y b vale 1;

\vskip1.000000\baselineskip

4. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (III):

31

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido en la reivindicación 1, 2 ó 3, y M representa un átomo metálico divalente, tal como Au.

\vskip1.000000\baselineskip

5. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (IV) siguiente:

32

en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido en la reivindicación 1, 2 ó 3.

\vskip1.000000\baselineskip

6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (IV') siguiente:

33

en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido en la reivindicación 1, 2 ó 3.

\vskip1.000000\baselineskip

7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (V):

34

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se han definido en la reivindicación 1, 2 ó 3, y M representa un átomo metálico tetravalente, tal como Pt.

8. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 3 y 7, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (VI) siguiente:

35

en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido en la reivindicación 1, 2 ó 3.

9. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 3, 7 y 8, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (VI') siguiente:

36

en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido en la reivindicación 1, 2 ó 3.

10. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 9, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (VII) siguiente:

37

en la que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se han definido en la reivindicación 1, 2 ó 3.

11. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 10, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (VII') siguiente:

38

en la que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se han definido en la reivindicación 1, 2 ó 3.

12. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque:

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y más particularmente un grupo ciclohexilo o fenilo;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado de seis átomos que posee de 1 a 3 átomos de nitrógeno, y más particularmente el grupo 2-piridilo;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y más particularmente un grupo alquilo de 3 ó 4 átomos de carbono que une los átomos en las posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol;

-

\vtcortauna R_{5} representa un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tienilo, o piridilo, sustituido o no, y más particularmente un grupo fenilo, 2-tienilo o 2-piridilo;

-

\vtcortauna R_{6} y, llegado el caso, R_{7} representan, independientemente uno del otro, un halógeno, y más particularmente un átomo de cloro, una tio-osa, en particular seleccionada de entre una tiopentosa o una tiohexosa, o un tiodiósido, eventualmente sustituido por uno o varios grupos protectores de grupos hidroxilos o aminas, y más particularmente la tioglucosa, el tetraacetato de tioglucosa, la tiomanosa, el tetraacetato de tiomanosa, la tiogalactosa, el tetraacetato de tiogalactosa, la tioribosa, el triacetato de tioribosa, la tioxilosa, el triacetato de tioxilosa, la tioalosa, el tetraacetato de tioalosa, la tiotalosa, el tetraacetato de tioalosa, la tiofucosa, el tetraacetato de tiofucosa, la tio-N-acetil-glucosamina, el triacetato de tio-N-acetil-glucosamina, la tio-N-acetil-galactosamina, el triacetato de tio-N-acetil-galactosamina, la tio-N-acetil-manosamina, el triacetato de tio-N-acetil-manosamina, la tiolactosa, el hepta-acetato de tiolactosa.

13. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula siguiente:

39

en la que R_{5} representa un grupo 2-tienilo o 2-piridilo, M representa Au o Pt, a representa un enlace simple cuando M representa Pt o ningún enlace cuando M representa Au, b representa 1 cuando M representa Pt y 0 cuando M representa Au, y R_{6} y R_{7} son tal como se han definido en la reivindicación 12.

14. Medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula siguiente:

40

en la que R_{5} representa un grupo 2-tienilo o 2-piridilo, y R_{6} es tal como se ha definido en la reivindicación 12.

15. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula siguiente:

41

410

16. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (VIII) siguiente:

42

en la que:

-

\vtcortauna R_{1} representa

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado o un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 átomos que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, llegado el caso, un grupo alquilo puede puentear los átomos de carbono en posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol que contiene, respectivamente, los sustituyentes R_{3} y R_{4}, de manera que forma un ciclo de 3 a 8 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo de cinco o seis eslabones que poseen de 1 a 4 átomos de nitrógeno o de azufre, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

\quad

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Medicamento según la reivindicación 16, caracterizado porque:

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y más particularmente un grupo ciclohexilo o fenilo;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado de seis átomos que posee de 1 a 3 átomos de nitrógeno, y más particularmente el grupo 2-piridilo;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y más particularmente un grupo alquilo de 3 ó 4 átomos de carbono que une los átomos en las posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol;

-

\vtcortauna R_{5} representa un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tienilo o piridilo, sustituido o no, y más particularmente un grupo fenilo, 2-tienilo o 2-piridilo;

\vskip1.000000\baselineskip

18. Medicamento según la reivindicación 16 ó 17, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula siguiente

43

en la que R_{5} es tal como se ha definido en la reivindicación 17.

19. Medicamento según una de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula siguiente:

44

20. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque comprende a título de compuesto activo por lo menos un compuesto de fórmula general (A), y más particularmente de fórmula (I) a (VIII), en asociación con por lo menos un compuesto anticanceroso tal como el cisplatino, la mitomicina C, la doxorubicina, el etopósido, la carmustina.

21. Productos que comprenden:

\bullet

por lo menos un compuesto de fórmula general (A), y más particularmente de fórmula (I) a (VIII), tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 19, y

\bullet

por lo menos un compuesto anticanceroso, al como se define en la reivindicación 20,

como productos de combinación para un uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo, en terapia cancerosa.

22. Producto de combinación según la reivindicación 21, caracterizado porque contiene un producto de fórmula (A) y un agente anticanceroso en una relación de aproximadamente 0,1/1 a aproximadamente 2,5/1 y, llegado el caso, uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables.

23. Medicamento o productos de combinación, según una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizados porque se presentan en forma administrable por vía intravenosa.

24. Medicamento, o productos de combinación, según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque la posología de los compuestos de fórmula (A) contenidos en estas composiciones farmacéuticas o productos de combinación, es de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg/m^{2}/d o por cura.

25. Uso de por lo menos un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 2 a 15 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de patologías relacionadas con una actividad excesiva de la glutatión reductasa y/o de la tioredoxina reductasa.

26. Uso según la reivindicación 25, caracterizado porque las patologías relacionadas con una actividad excesiva de la glutatión reductasa y/o de la tioredoxina reductasa son:

-

\vtcortauna los cánceres, es decir todos los tumores líquidos o sólidos, y más particularmente los cánceres asociados con la infección por el virus de Epstein-Barr,

-

\vtcortauna la poliartritis reumatoide,

-

\vtcortauna la psoriasis o los reumatismos psoriásicos,

-

\vtcortauna el síndrome de Sjögren,

-

\vtcortauna la infección con el virus del VIH y enfermedades asociadas tales como el carcinoma de Kaposi.

27. Uso de por lo menos un compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 16 a 19, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres.

28. Uso de por lo menos un compuesto de fórmula general (A) tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de los fenómenos de resistencia a los medicamentos anticancerígenos tales como el cisplatino, la mitomicina C, la doxorubicina, el etopósido, la carmustina y, llegado el caso, a los medicamentos anti-infecciosos tales como el metronidazol, la isoniazida.

29. Compuesto de fórmula general (IX) siguiente:

45

en la que:

-

\vtcortauna a representa un enlace simple o ningún enlace,

-

\vtcortauna b representa 0 ó 1,

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

\newpage

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado o un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 átomos que poseen de 1 a 4 átomos de nitrógeno;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, llegado el caso, un grupo alquilo puede puentear los átomos de carbono en posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol que contiene, respectivamente, los sustituyentes R_{3} y R_{4}, de manera que forma un ciclo de 3 a 8 átomos de carbono;

-

\vtcortauna R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo de cinco o seis eslabones que posee de 1 a 4 átomos de nitrógeno o de azufre, o un grupo

\bullet

alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

arilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalcoxi saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono,

\bullet

ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,

\bullet

cicloalquiltio saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono, o

\bullet

ariltio de 6 a 14 átomos de carbono,

\quad

eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

-

\vtcortauna M representa un átomo divalente, trivalente o tetravalente, con la condición de que cuando M representa un átomo metálico divalente entonces a no representa ningún enlace y b vale 0, cuando M representa un átomo metálico trivalente entonces a no representa ningún enlace y b vale 1 y que cuando M representa un átomo metálico tetravalente entonces a representa un enlace simple y b vale 1;

-

\vtcortauna R_{6} representa un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono; eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tal como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono,

-

\vtcortauna R_{7} representa

\bullet

un átomo de halógeno

\bullet

un grupo tio-osídico de 3 a 60 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre los grupos protectores de grupos hidroxilos y aminas, tal como un grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono,

\bullet

un grupo peptídico que comprende de 1 a 5 aminoácidos, de los cuales por lo menos uno comprende un grupo tio, tal como la S-cisteína o el S-glutatión, o

\bullet

un grupo tioalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo tiocicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo tioarilo o tioheteroarilo de 6 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular CF_{3}, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono;

30. Compuesto según la reivindicación 29, de fórmula general (X):

46

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido en la reivindicación 29, y M representa un átomo metálico divalente, tal como Au.

31. Compuesto según la reivindicación 29 ó 30, de fórmula general (XI):

47

en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido en la reivindicación 26.

32. Compuesto según una de las reivindicaciones 29 a 31, en el que

-

\vtcortauna R_{1} representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y más particularmente un grupo ciclohexilo o fenilo;

-

\vtcortauna R_{2} representa un grupo heteroarilo nitrogenado de seis átomos que posee de 1 a 3 átomos de nitrógeno, y más particularmente el grupo 2-piridilo;

-

\vtcortauna R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y más particularmente un grupo alquilo de 3 ó 4 átomos de carbono que une los átomos en las posiciones 3 y 4 del ciclo fosfol;

-

\vtcortauna R_{5} representa un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tienilo o piridilo, sustituido o no, y más particularmente un grupo fenilo, 2-tienilo o 2-piridilo;

-

\vtcortauna R_{6} representa una tio-osa, seleccionada en particular de entre una tiopentosa o una tiohexosa, o un tiodiósido, eventualmente sustituido por uno o varios grupos protectores de grupos hidroxilos o aminas, y más particularmente la tioglucosa, el tetraacetato de tioglucosa, la tiomanosa, el tetraacetato de tiomanosa, la tiogalactosa, el tetraacetato de tiogalactosa, la tioribosa, el triacetato de tioribosa, la tioxilosa, el triacetato de tioxilosa, la tioalosa, el tetraacetato de tioalosa, la tiotalosa, el tetraacetato de tiotalosa, la tiofucosa, el tetraacetato de tiofucosa, la tio-N-acetil-glucosamina, el triacetato de tio-N-acetil-glucosamina, la tio-N-acetil-galactosamina, el triacetato de tio-N-acetil-galactosamina, la tio-N-acetil-manosamina, el triacetato de tio-N-acetil-manosamina, la tiolactosa, el hepta-acetato de tiolactosa;

-

\vtcortauna llegado el caso, R_{7} representa un halógeno, y más particularmente un átomo de cloro, una tio-osa, seleccionada en particular de entre una tiopentosa o una tiohexosa, o un tiodiósido, eventualmente sustituido por uno o varios grupos protectores de grupos hidroxilos o aminas, y más particularmente la tioglucosa, el tetraacetato de tioglucosa, la tiomanosa, el tetraacetato de tiomanosa, la tiogalactosa, el tetraacetato de tiogalactosa, la tioribosa, el triacetato de tioribosa, la tioxilosa, el triacetato de tioxilosa, la tioalosa, el tetraacetato de tioalosa, la tiotalosa, el tetraacetato de tioalosa, la tiofucosa, el tetraacetato de tiofucosa, la tio-N-acetil-glucosamina, el triacetato de tio-N-acetil-glucosamina, la tio-N-acetil-galactosamina, el triacetato de tio-N-acetil-galactosamina, la tio-N-acetil-manosamina, el triacetato de tio-N-acetil-manosamina, la tiolactosa, el hepta-acetato de tiolactosa.

33. Compuesto según una de las reivindicaciones 29 a 32, de fórmula siguiente:

48

en la que R_{5} y R_{6} son tal como se han definido en la reivindicación 32.

34. Compuesto según una de las reivindicaciones 29 a 33, de fórmula siguiente:

49