ES2309153T3 - Composiciones farmaceuticas conteniendo acidos carboxilicos fluorados o perfluorados. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de la fórmula I Z 1 - X - Z 2 I en donde: X es un grupo alquileno que está al menos 75% fluorado, es de cadena lineal, saturado y contiene entre 4 y 14 átomos de carbono; Z 1 representa -CO2H, un amonio, (alquil C1 - 6)-amonio, di-(alquil C1 - 6)-amonio o tri-(alquil C1 - 6), sal de amonio de -CO2H, o -CO2R''; Z 2 representa a F, -CO2H o CO2R''; y R'' representa un alquilo C1 - 4 saturado de cadena lineal, no sustituido. o un solvato de éste para la fabricación de un medicamento para uso como tratamiento antitumor para un humano, caballo, vaca, gato o perro.
Description
Composiciones farmacéuticas conteniendo ácidos
carboxílicos fluorados o perfluorados
Esta invención se refiere al uso médico de
compuestos de la Fórmula I para la producción de un medicamento para
el tratamiento del cáncer.
El ácido perfluorooctanoico (PFOA) y otros
ácidos grasos perfluorados o moléculas de fluoroalquilos son
moléculas sintéticas usadas en aplicaciones industriales,
principalmente como agentes tensoactivos. Han sido estudiados los
efectos de estos compuestos sobre animales de laboratorio y células,
así como los efectos de la exposición ocupacional en seres humanos
(ver, por ejemplo, Gilliland & Mandel (1993) J Occup Med
35(9), 950-954; Kees et al (1992) J
Med Chem 35, 944-953). La patente US 4,624,851
sugiere tratar los síntomas del cáncer usando ácidos que contienen
flúor; no se presentan datos experimentales.
Sorprendentemente hemos descubierto que estos
compuestos podrían tener efectos beneficiosos y ser útiles en el
tratamiento del cáncer.
El compuesto de la Fórmula I es:
IZ^{1}-X-Z^{2}
en donde Z^{1}, X y Z^{2} se
definen en la reivindicación
1,
tales compuestos serán referidos de
ahora en adelante como "los compuestos de la
invención".
El paciente podría ser un paciente con un tumor
o con riesgo de desarrollar un tumor. El compuesto puede reducir el
desarrollo, crecimiento o metástasis del tumor.
Los compuestos de la Fórmula I pueden presentar
tautomerismo. Todas las formas tautoméricas y mezclas de ellos son
incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la Fórmula I pueden también
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden exponer
además diastereoisomerismo óptico. Los diastereoisómeros pueden ser
separados usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía
o cristalización fraccionada. Los estereoisómeros pueden ser
aislados por la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de
compuestos de forma convencional, por ejemplo la cristalización
fraccionada o por técnicas de HPLC. Por otra parte, los isómeros
ópticos deseados pueden obtenerse por la reacción de materiales
iniciales activos ópticamente apropiado que no produzca racemisación
o epimerización, o por derivación, por ejemplo con un ácido
homoquiral seguido por la separación de los ésteres diastereoméricos
por medios convencionales (por ejemplo HPLC, cromatografía sobre
sílice). Todos los estereoisómeros son incluidos dentro del alcance
de la invención.
Se prefiere que el compuesto de la Fórmula I
contenga al menos dos átomos de flúor, preferentemente por lo menos
tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de flúor.
El término alquilo usado aquí se refiere a
grupos alquilos de 1 a 16 átomos de carbono, preferentemente 1 a 10
(por ejemplo 1 a 6).
Los compuestos de la Fórmula I preferidos
incluyen aquéllos en los que:
- el grupo alquileno X es al menos 75% fluorado;
- el grupo alquileno X es de cadena lineal, saturados, y contiene entre 4 y 14 átomos de carbono;
- Z^{1} representa -CO_{2}H, un amonio, (alquil C_{1-6}) amonio, di-(alquil C_{1-6}) amonio o tri-(alquil C_{1-6}) sal de amonio de CO_{2}H-, o CO_{2}R^{1};
- Z^{2} representa F, -CO_{2}H o CO_{2}R^{1};
- R^{1} representa un alquilo C_{1-4} saturado de cadena lineal y sin sustitución.
Se prefieren compuestos de la Fórmula I que
particularmente contengan un miembro de los siguientes grupos.
- Acido perfluoroheptaneico; ácido perfluorooctanoico; ácido perfluorononanoico; ácido perfluorodecanoico; ácido perfluoroundecanoico; ácido perfluorododecanoico; ácido perfluorotetradecanoico; ácido perfluorohexadecanoico; ácido perfluorooctadecanoico, ácido perfluorosuccínico; ácido perfluoroglutárico; ácido perfluoroadípico; ácido perfluorosubérico; ácido perfluoroacelaico; ácido perfluorosebácico; ácido perfluoro-1, 10-decanedicarboxílico; perfluoroheptanoato de metilo; perfluorooctanoato de metilo; perfluorononanoato de metilo; perfluorodecanoato de metilo; perfluoroundecanoato de metilo; perfluorododecanoato de metilo; perfluorotridecanoato de metilo; perfluorotetradecanoato de metilo; perfluoropentadecanoato de metilo; perfluorohexadecanoato de metilo; perfluorooctadecanoato de metilo; perfluorosuccinato de dimetilo; perfluoroglutarato de dimetilo; perfluoroadipato de dimetilo; perfluorosuberato de dimetilo; perfluoroacelato de dimetilo; perfluorosebacato de dimetilo; ácido perfluoro-1, 10-decanedicarboxílico, éster de dimetilo; y perfluorododecanedioato de dimetilo.
Estos compuestos pueden obtenerse de cualquier
proveedor apropiado, por ejemplo 3M, DuPont, Miteni o Dyneon.
Ejemplos de compuestos de
fluoroalquil-carbonilos que pueden ser útiles
incluyen fluoruros de
fluoro-alquil-carbonilos
alfa-ramificados y derivados de éstos, como se
describe en US 6,013,795 o US 6,015,838) y las referencias allí
dadas, por ejemplo, la patente US 2,567,011. Los métodos para
preparar los mismos también son descritos. Estos compuestos también
podrían ser útiles en la síntesis de compuestos adicionales de la
invención.
Se prefiere que el compuesto no sea un compuesto
como se describe en la patente US 6,028,109, que son indicados como
agonistas PPAR. Por lo tanto, se prefiere que el compuesto no sea un
compuesto representado por la Fórmula (I) de la patente US 6,028,109
(mostrado en la Figura 8).
Los compuestos particularmente preferidos de la
Fórmula I incluyen ácidos grasos perfluorados, como por ejemplo
ácido perfluorooctanoico (PFOA) o un derivado o una sal aceptable
farmacéuticamente o éster de éste (por ejemplo perfluorooctanoato de
amonio (APFO)). La fórmula química para APFO es
CF_{3}(CF_{2})_{6}COO^{-}NH_{4}^{+} (ácido
octanoico, pentadecafluoro-, sal de amonio; C-8,
FC-143; CAS Registry No
3825-26-1). Puede ser obtenido de
DuPont (DuPont Chemical Solutions Enterprise,
DuPont-Strasse1, D-61343 Bad
Homburg, Alemania). Los contaminantes comunes de APFO incluyen
perfluoroheptanoato de amonio (CAS
6130-43-4), perfluorohexanoato de
amonio (CAS 68259-11-0),
perfluoropentanoato de amonio (CAS
21615-47-4), y homólogos de cadena
ramificada que son genéricamente conocidos como
perfluoroisooctanoato de amonio, perfluoroisoheptanoato de amonio,
perfluoroisohexanoato de amonio y perfluoroisopentanoato de amonio.
Mientras es considerado que los efectos observados en el Ejemplo 1,
usando unos preparados de APFO surgen de la administración del mismo
APFO, se apreciará que uno o más contaminantes, por ejemplo uno o
más de los contaminantes mencionados arriba, pueden contribuir a
producir los efectos observados.
Se prefiere que el compuesto no sea PFOS
(perfluorooctilsulfonato) o ácido perfluorodecanoico o derivado, sal
o éster del mismo; estos compuestos podrían tener efectos tóxicos o
medioambientales no deseados.
Se prefiere que el compuesto de la Fórmula I sea
metabólicamente estable; por ejemplo que tenga una proporción del
metabolismo similar al ácido perfluorooctanoico. El compuesto puede
ser considerado ser un lípido mimético que puede ser metabólicamente
estable.
Un aspecto adicional de la invención proporciona
el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un paciente que necesite un
agente antitumor.
El medicamento podría comprender más de uno (por
ejemplo dos) compuestos de la Fórmula I (como ácidos grasos
perfluorados o sus derivados). El medicamento podría comprender un
profármaco, por ejemplo una molécula que es cambiada por una
molécula con la actividad biológica requerida, seguida de la
administración del medicamento al paciente.
Se prefiere que el paciente sea mamífero,
preferentemente humano o un animal domesticado, por ejemplo un
animal que se mantenga como mascota o para la agricultura por
ejemplo un caballo, vaca, gato o perro.
Mientras no se desee estar limitado por la
teoría, se considera que el compuesto de la invención, por ejemplo
un ácido graso perfluorado por ejemplo: APFO o PFOA, pueden unir un
receptor activado proliferador de perosixoma (PPAR), por ejemplo
PPAR\alpha, PPAR\delta o PPAR\gamma (Kliewer et al (1994)
PNAS, 91, 7355-7359; reviewed in Gelman et al (1999)
Cell Mol Sci 55, 932-943; Kersten et al (2000)
Nature 405, 421-424 and Issemann & Green (1990)
Nature 347,645-650) y puede ser un PPAR agonista
o antagonista. Se prefiere que el compuesto enlace un receptor
activado proliferador de peroxisoma (PPAR), por ejemplo
PPAR\alpha, PPAR\delta o PPAR\gamma. Se prefiere además si es
un modulador PPAR\alpha, PPAR\delta o PPAR\gamma, por ejemplo,
un PPAR\alpha, PPAR\delta o PPAR\gamma agonista o antagonista.
De forma particular se prefiere un PPAR\alpha, o PPAR\gamma
agonista y un PPAR\delta antagonista. Cualquier método apropiado
puede usarse para determinar si un compuesto se una y/o sea un
modulador, por ejemplo un agonista o antagonista de un PPAR.
También mientras no se desee estar limitado por
la teoría, un compuesto de la invención, por ejemplo un ácido graso
perfluorado, por ejemplo APFO o PFOA, pueda enlazarse a un lípido
metabolizado o entidad enlazante, por ejemplo una cicloxigenasa, por
ejemplo COXI ó COXII, o Fosfolipasa A, o por ejemplo fosfolipasa A2,
o lipoxigenasa, y puede ser un modulador por ejemplo, un activador o
inhibidor, de la actividad de tal entidad (incluyendo el grado de la
activación). Se prefiere que el compuesto se una a una enzima
metabolizada, por ejemplo una cicloxigenasa, por ejemplo COXI o
COXII. Además se prefiere que el compuesto sea un modulador de la
actividad de una enzima metabolizada de un lípido, por ejemplo un
cicloxigenasa, por ejemplo COXI o COXII. Cualquier método apropiado
puede usarse para determinar si el compuesto que se une es un
modulador, por ejemplo un activador o inhibidor de una entidad
metabolizada o enlazante de un lípido.
Figura 1: Efecto citotóxico de APFO sobre
células HepG2 (A), células HT-29 (B) y células MCF7
(C).
Figura 2: Efecto del tratamiento profiláctico
con APFO sobre el volumen del tumor en un modelo de xenoinjerto
HT-29*= Administración de APFO. La flecha indica el
punto de implantación de la célula tumoral. La medición del tumor
empezó en el día 1.
Figura 3: Efecto de la administración de APFO
profiláctico sobre el volumen del tumor entre el día 1 y el día 15
del tratamiento. Los valores son la media de la \pm DS. Es
significativamente diferente del grupo de control respectivo (0
mg/kg); *p<0.05; **p<0.01; ***p< 0.001.
Figura 4. Efecto de la administración
profiláctica de APFO sobre el peso del tumor. Los valores son la
media de la \pm DS. Es significativamente diferente del grupo de
control respectivo (0 mg/kg); *p<0.05; **p<0.01; ***p<
0.001.
Figura 5: Efecto del tratamiento terapéutico de
APFO sobre el volumen de tumor en un modelo de xenoinjerto
HT-29*=Administración de APFO. La flecha indica el
punto de implantación de la célula tumoral. La medición del tumor
empezó sobre el día 1.
Figura 6: Efecto de la administración
terapéutica de APFO sobre el volumen del tumor entre el día 1 y el
día 17 del tratamiento. Los valores son la media de la \pm DS. Es
significativamente diferente del grupo de control respectivo (0
mg/kg); *p<0.05; **p<0.01; ***p< 0.001.
Figura 7: Efecto de la administración
terapéutica de APFO sobre el peso del tumor. Los valores son la
media de la \pm DS. Es significativamente diferente del grupo de
control respectivo (0 mg/kg); *p<0.05; *p<0.01; ***p<
0.001.
Figura 8: Efecto de la administración de APFO
profiláctico sobre el peso corporal de ratón, nu/nu.
Figura 9: Efecto de la administración de APFO
terapéutico sobre el peso corporal de ratón, nu/nu.
\vskip1.000000\baselineskip
Fue revisado el efecto de APFO in vitro
contra las líneas de células tumorales humanas e in vivo en
un modelo de xenoinjerto de tumor humano.
Tres líneas de células cancerígenas humanas se
expusieron a APFO y se valoraron sus niveles de citotoxicidad con el
objeto de evaluar funciones del APFO como un agente antitumoral.
Células HT-29 (derivada de tumor
de colon humano), células MCF7 (derivada de cáncer de mama humano) y
células de HepG2 (derivada de cáncer de hígado humano) se cultivaron
en un medio de Eagles Modified Dulbecco (DMEM) complementado con
suero de feto de ternero al 10% inactivado por calor, 2 mM de
L-Glutamina, penicilina (50 IU/ml), estreptomicina
(50 \mug/ml) y aminoácidos no esenciales al 1%. Las células se
cosecharon por tripsinización y diluidas a 5x10^{4} células/ml, se
ubican y 200 \muL de células suspendidas dentro de un pocillo de
una placa de pocillo de 96 y dejado durante toda la noche a 37ºC con
CO_{2} al 5%. Las células se expusieron a varias concentraciones
de APFO (0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30 y 100 y 1000 \muM) en
un medio de crecimiento durante cuatro horas. 20 \muL de una
solución de MTT de 5mg/lm se añaden a cada orificio de la placa y
las células son incubadas durante 4 horas a 37ºC. El medio se
elimina y se adicionan 200 \muL de DMSO para disolver cristales de
formazan. La placa se lee a 570 nm y se resta el fondo leído a 690
nm. Los resultados se exhiben gráficamente como el porcentaje de
células sobrevivientes contra la concentración de APFO.
El APFO extrajo un efecto citotóxico después de
4 horas a concentraciones por encima de 500 \muL (Figura 1).
Este estudio indicó que el APFO es eficaz para
eliminar un rango de cáncer humano in vitro.
El objeto de este estudio era examinar la
capacidad antitumoral de APFO en un modelo de xenoinjerto animal.
Los efectos de APFO sobre la evolución del tumor se evaluaron sobre
células derivadas de cáncer de colon humano en una línea de
xenoinjerto obtenida en ratones inmunodeficientes de nu/nu. Los
efectos profilácticos y terapéuticos de APFO fueron evaluados por la
medición del tamaño de tumor a intervalos regulares durante la
administración de APFO.
Ratones desnudos (nu/nu) atímicos de ICRF
(HsdO1a:ICORF-nu) fueron obtenidos de Clare Hall
(alfareros barra, R.U.). Todos los animales eran de sexo femenino y
aproximadamente de 9 semanas. Los animales, alojados en jaulas
separadoras y manejados en flujo laminar, fueron divididos en un
grupo control y dos grupos de tratamiento, con 5 ratones de sexo
femenino por grupo para ambos programas profiláctico y
terapéutico.
Células HT-29 se cultivaron de
acuerdo a las condiciones descritas en la sección 2.1.1. Las células
se cosecharon, removieron por centrifugación y se resuspendieron en
5 ml de medio al que se añadió 5 ml de Matrigel (la matriz de
membrana basal). 100 \mul de suspensión de célula se inyectaron
subcutáneamente en cada costado de los ratones (1.75x10^{6}
células por costado). Para evaluar el efecto profiláctico de APFO, a
la mitad de los animales se le administró el compuesto
inmediatamente después de la implantación de la célula tumoral. Para
el programa terapéutico, el APFO se inyectó tan pronto se habían
desarrollado los tumores.
A los animales se les administró APFO, disuelto
en agua, por inyección intraperitoneal (ip) 3 veces por semana por
un mes. Las dosis de APFO eran 15 mg/kg y 25 mg/kg de peso corporal.
El volumen de la solución de dosis era 10 ml/kg de peso corporal.
Los animales del grupo control recibieron un volumen equivalente de
agua.
El peso corporal de los animales se registró
durante todo el estudio. El crecimiento de tumor se midió 3 veces
por semana con el uso de calibradores digitales y el volumen fue
calculado usando la Fórmula:
Donde d_{1} = longitud media (n=2) y d_{2} =
ancho medio (n=2). (NB, n = 4 si el tumor fuera de forma
irregular).
El volumen máximo de tumor permitido, de acuerdo
con los términos de la licencia del Ministerio de Gobierno, era 1,44
cm^{3}. Los resultados se expresan gráficamente para cada punto de
tiempo contra volumen medio de tumores. Los pesos de los tumores se
registraron al final del estudio, y las muestras de tumores se
congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido o se almacenaron en
formol salino para un análisis adicional.
Los tumores de HT-29 obtenidos
desarrollaron aproximadamente a los 14 días en el estudio.
El crecimiento del tumor en ambos grupos tanto
profiláctico como terapéutico prosiguió en un ritmo mucho más rápido
en los grupos de control comparado con tumores en animales tratados
con APFO (Figuras 2 y 5 respectivamente). Por consiguiente, el
estudio terapéutico no se completó porque los animales de control se
perdieron, además porque el volumen de tumor excedía el tamaño
permitido, o porque los tumores fueron estimados ulcerosos, y otra
vez la continuación no fue permitida en las condiciones de la
licencia de proyecto. Por lo tanto, los animales en el estudio
terapéutico fueron inyectados en 8 puntos de tiempo comparado con
los 13 puntos de tiempo en el estudio profiláctico.
La proporción del crecimiento del tumor en
animales tratados profilácticamente es notablemente más lenta en
animales tratados con APFO, con una fase de duración de 15 días para
el grupo control comparado a 22 días en ratones tratados con APFO
(Figura 2). En animales administrados con 25 mg/kg de APFO, el
crecimiento del tumor llegó a un período de estancamiento después de
26 días, mientras que en animales medicados con 15 mg/kg, el volumen
del tumor continuó en aumento (Figura 2). El volumen de tumor en
los grupos profilácticos incrementó 18 pliegues en controles, 8
pliegues en 15 mg/kg y 6 pliegues en 25 mg/kg entre el principio de
medición del tumor (día 1) y el final del estudio (día 15) (Figura
3). Por necroscopía, en los grupos de 15 mg/kg y 25 mg/kg
respectivamente, el peso de tumor era 22% y 58% más pequeño que en
el grupo control (Figura 4).
La proporción del crecimiento del tumor en
animales tratados terapéuticamente es notablemente más lenta en
animales tratados con APFO, con una fase de duración de 17 días para
el grupo control comparado a 26 días en ratones tratados (Figura 5).
Ningún período de estancamiento fue llegado en el grupo de dosis más
alto, pero el estudio estaba incompleto ya que los animales fueron
tratados por un tiempo más breve que el período previsto. El volumen
de tumor se incrementó 15 pliegues en controles, 14 pliegues en 15
mg/kg, y 7 pliegues en 25 mg/kg entre el día 1 y el día 17 (Figura
6). Los pesos de tumor eran 45% y 37% más pequeño en los grupos de
dosis de 15 mg/kg y 25 mg/kg respectivamente (Figura 7). Debe
notarse que 5 animales (4 controles y un animal de dosis alta)
habían estado perdidos durante el estudio lo que, por lo tanto,
afecta los valores medios de peso de tumor finales.
Los tumores son retirados de los animales al
final del período de estudio y revisados macroscópicoamente. Los
tumores control del grupo de profiláctico eran sólidos, mientras que
los de animales tratados con APFO produjeron tumores llenos de
fluido, indicando la muerte de células en el centro de los tumores.
Las diferencias entre el control y los grupos tratados son menos
obvias en los animales tratados terapéuticamente, pero estos
animales fueron medicados por un período más breve. Muestras de
tumores se almacenaron en formalina y también congeladas en
nitrógeno líquido para examen histopatológico.
Los pesos corporales de los animales se
monitorearon y registraron durante todo el estudio. No había ninguna
diferencia significativa entre el control y los animales tratados en
los grupos profilácticos o terapéuticos en animales implantados con
células HT-29 (Figuras 8 y 9).
En resumen, el APFO demostró capacidad
antitumoral en una línea de célula cancerígena humana aún cuando
presentaban concomitancia con las células tumorales o luego del
establecimiento de tumor. Adicionalmente, el peso corporal permanece
inmune al agente de prueba, indicando que no ocurre la pérdida de
peso asociada al tratamiento, una ventaja muy importante para un
agente quimioterapéutico. Es probable que la pérdida de peso
asociada al tratamiento no ocurra porque el APFO se centra de forma
selectiva en sujetos obesos y no en sujetos delgados (por ejemplo,
ratones de nu/nu).
Finalmente, el APFO mostró capacidad antitumoral
contra células HT-29, una línea de célula
cancerígena de colon humana, demostrando por consiguiente que es
capaz de impedir el crecimiento de células tumorales humanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Este listado de referencias citadas por el
solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No
forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto
gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden
excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier
responsabilidad en este sentido.
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Nature, 2000, vol. 405, 421-424
\bulletISSEMANN; GREEN.
Nature, 1990, vol. 347, 645-650.
Claims (5)
1. El uso de un compuesto de la fórmula I
IZ^{1}-X-Z^{2}
en
donde:
X es un grupo alquileno que está al menos 75%
fluorado, es de cadena lineal, saturado y contiene entre 4 y 14
átomos de carbono;
Z^{1} representa -CO_{2}H, un amonio,
(alquil C_{1-6})-amonio,
di-(alquil C_{1-6})-amonio o
tri-(alquil C_{1-6}), sal de amonio de
-CO_{2}H, o -CO_{2}R';
Z^{2} representa a F, -CO_{2}H o CO_{2}R';
y
R' representa un alquilo
C_{1-4} saturado de cadena lineal, no
sustituido.
o un solvato de éste para la fabricación de un
medicamento para uso como tratamiento antitumor para un humano,
caballo, vaca, gato o perro.
2. El uso de la Reivindicación 1, en donde el
compuesto es, o comprende, un ácido graso perfluorado o un derivado
de éste.
3. El uso de la Reivindicación 1, en donde el
compuesto es, o comprende, un ácido carboxílico fluorado o un ácido
carboxílico perfluorado, o una sal farmacéuticamente aceptable,
éster o haluro de éste.
4. El uso de la Reivindicación 2 ó la 3, en
donde el compuesto es ácido perfluorooctanoico (PFOA) o una sal
farmacéuticamente aceptable, éster o haluro de éste, por ejemplo
perfluorooctanoato de amonio (APFO).
5. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones de la 1 a la 4, en donde el paciente es humano.
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