ES2309153T3 - Composiciones farmaceuticas conteniendo acidos carboxilicos fluorados o perfluorados. - Google Patents

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Abstract

El uso de un compuesto de la fórmula I Z 1 - X - Z 2 I en donde: X es un grupo alquileno que está al menos 75% fluorado, es de cadena lineal, saturado y contiene entre 4 y 14 átomos de carbono; Z 1 representa -CO2H, un amonio, (alquil C1 - 6)-amonio, di-(alquil C1 - 6)-amonio o tri-(alquil C1 - 6), sal de amonio de -CO2H, o -CO2R''; Z 2 representa a F, -CO2H o CO2R''; y R'' representa un alquilo C1 - 4 saturado de cadena lineal, no sustituido. o un solvato de éste para la fabricación de un medicamento para uso como tratamiento antitumor para un humano, caballo, vaca, gato o perro.

Description

Composiciones farmacéuticas conteniendo ácidos carboxílicos fluorados o perfluorados
Esta invención se refiere al uso médico de compuestos de la Fórmula I para la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
El ácido perfluorooctanoico (PFOA) y otros ácidos grasos perfluorados o moléculas de fluoroalquilos son moléculas sintéticas usadas en aplicaciones industriales, principalmente como agentes tensoactivos. Han sido estudiados los efectos de estos compuestos sobre animales de laboratorio y células, así como los efectos de la exposición ocupacional en seres humanos (ver, por ejemplo, Gilliland & Mandel (1993) J Occup Med 35(9), 950-954; Kees et al (1992) J Med Chem 35, 944-953). La patente US 4,624,851 sugiere tratar los síntomas del cáncer usando ácidos que contienen flúor; no se presentan datos experimentales.
Sorprendentemente hemos descubierto que estos compuestos podrían tener efectos beneficiosos y ser útiles en el tratamiento del cáncer.
El compuesto de la Fórmula I es:
IZ^{1}-X-Z^{2}
en donde Z^{1}, X y Z^{2} se definen en la reivindicación 1,
tales compuestos serán referidos de ahora en adelante como "los compuestos de la invención".
El paciente podría ser un paciente con un tumor o con riesgo de desarrollar un tumor. El compuesto puede reducir el desarrollo, crecimiento o metástasis del tumor.
Los compuestos de la Fórmula I pueden presentar tautomerismo. Todas las formas tautoméricas y mezclas de ellos son incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la Fórmula I pueden también contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden exponer además diastereoisomerismo óptico. Los diastereoisómeros pueden ser separados usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los estereoisómeros pueden ser aislados por la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de compuestos de forma convencional, por ejemplo la cristalización fraccionada o por técnicas de HPLC. Por otra parte, los isómeros ópticos deseados pueden obtenerse por la reacción de materiales iniciales activos ópticamente apropiado que no produzca racemisación o epimerización, o por derivación, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por la separación de los ésteres diastereoméricos por medios convencionales (por ejemplo HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros son incluidos dentro del alcance de la invención.
Se prefiere que el compuesto de la Fórmula I contenga al menos dos átomos de flúor, preferentemente por lo menos tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de flúor.
El término alquilo usado aquí se refiere a grupos alquilos de 1 a 16 átomos de carbono, preferentemente 1 a 10 (por ejemplo 1 a 6).
Los compuestos de la Fórmula I preferidos incluyen aquéllos en los que:
el grupo alquileno X es al menos 75% fluorado;
el grupo alquileno X es de cadena lineal, saturados, y contiene entre 4 y 14 átomos de carbono;
Z^{1} representa -CO_{2}H, un amonio, (alquil C_{1-6}) amonio, di-(alquil C_{1-6}) amonio o tri-(alquil C_{1-6}) sal de amonio de CO_{2}H-, o CO_{2}R^{1};
Z^{2} representa F, -CO_{2}H o CO_{2}R^{1};
R^{1} representa un alquilo C_{1-4} saturado de cadena lineal y sin sustitución.
Se prefieren compuestos de la Fórmula I que particularmente contengan un miembro de los siguientes grupos.
Acido perfluoroheptaneico; ácido perfluorooctanoico; ácido perfluorononanoico; ácido perfluorodecanoico; ácido perfluoroundecanoico; ácido perfluorododecanoico; ácido perfluorotetradecanoico; ácido perfluorohexadecanoico; ácido perfluorooctadecanoico, ácido perfluorosuccínico; ácido perfluoroglutárico; ácido perfluoroadípico; ácido perfluorosubérico; ácido perfluoroacelaico; ácido perfluorosebácico; ácido perfluoro-1, 10-decanedicarboxílico; perfluoroheptanoato de metilo; perfluorooctanoato de metilo; perfluorononanoato de metilo; perfluorodecanoato de metilo; perfluoroundecanoato de metilo; perfluorododecanoato de metilo; perfluorotridecanoato de metilo; perfluorotetradecanoato de metilo; perfluoropentadecanoato de metilo; perfluorohexadecanoato de metilo; perfluorooctadecanoato de metilo; perfluorosuccinato de dimetilo; perfluoroglutarato de dimetilo; perfluoroadipato de dimetilo; perfluorosuberato de dimetilo; perfluoroacelato de dimetilo; perfluorosebacato de dimetilo; ácido perfluoro-1, 10-decanedicarboxílico, éster de dimetilo; y perfluorododecanedioato de dimetilo.
Estos compuestos pueden obtenerse de cualquier proveedor apropiado, por ejemplo 3M, DuPont, Miteni o Dyneon.
Ejemplos de compuestos de fluoroalquil-carbonilos que pueden ser útiles incluyen fluoruros de fluoro-alquil-carbonilos alfa-ramificados y derivados de éstos, como se describe en US 6,013,795 o US 6,015,838) y las referencias allí dadas, por ejemplo, la patente US 2,567,011. Los métodos para preparar los mismos también son descritos. Estos compuestos también podrían ser útiles en la síntesis de compuestos adicionales de la invención.
Se prefiere que el compuesto no sea un compuesto como se describe en la patente US 6,028,109, que son indicados como agonistas PPAR. Por lo tanto, se prefiere que el compuesto no sea un compuesto representado por la Fórmula (I) de la patente US 6,028,109 (mostrado en la Figura 8).
Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula I incluyen ácidos grasos perfluorados, como por ejemplo ácido perfluorooctanoico (PFOA) o un derivado o una sal aceptable farmacéuticamente o éster de éste (por ejemplo perfluorooctanoato de amonio (APFO)). La fórmula química para APFO es CF_{3}(CF_{2})_{6}COO^{-}NH_{4}^{+} (ácido octanoico, pentadecafluoro-, sal de amonio; C-8, FC-143; CAS Registry No 3825-26-1). Puede ser obtenido de DuPont (DuPont Chemical Solutions Enterprise, DuPont-Strasse1, D-61343 Bad Homburg, Alemania). Los contaminantes comunes de APFO incluyen perfluoroheptanoato de amonio (CAS 6130-43-4), perfluorohexanoato de amonio (CAS 68259-11-0), perfluoropentanoato de amonio (CAS 21615-47-4), y homólogos de cadena ramificada que son genéricamente conocidos como perfluoroisooctanoato de amonio, perfluoroisoheptanoato de amonio, perfluoroisohexanoato de amonio y perfluoroisopentanoato de amonio. Mientras es considerado que los efectos observados en el Ejemplo 1, usando unos preparados de APFO surgen de la administración del mismo APFO, se apreciará que uno o más contaminantes, por ejemplo uno o más de los contaminantes mencionados arriba, pueden contribuir a producir los efectos observados.
Se prefiere que el compuesto no sea PFOS (perfluorooctilsulfonato) o ácido perfluorodecanoico o derivado, sal o éster del mismo; estos compuestos podrían tener efectos tóxicos o medioambientales no deseados.
Se prefiere que el compuesto de la Fórmula I sea metabólicamente estable; por ejemplo que tenga una proporción del metabolismo similar al ácido perfluorooctanoico. El compuesto puede ser considerado ser un lípido mimético que puede ser metabólicamente estable.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que necesite un agente antitumor.
El medicamento podría comprender más de uno (por ejemplo dos) compuestos de la Fórmula I (como ácidos grasos perfluorados o sus derivados). El medicamento podría comprender un profármaco, por ejemplo una molécula que es cambiada por una molécula con la actividad biológica requerida, seguida de la administración del medicamento al paciente.
Se prefiere que el paciente sea mamífero, preferentemente humano o un animal domesticado, por ejemplo un animal que se mantenga como mascota o para la agricultura por ejemplo un caballo, vaca, gato o perro.
Mientras no se desee estar limitado por la teoría, se considera que el compuesto de la invención, por ejemplo un ácido graso perfluorado por ejemplo: APFO o PFOA, pueden unir un receptor activado proliferador de perosixoma (PPAR), por ejemplo PPAR\alpha, PPAR\delta o PPAR\gamma (Kliewer et al (1994) PNAS, 91, 7355-7359; reviewed in Gelman et al (1999) Cell Mol Sci 55, 932-943; Kersten et al (2000) Nature 405, 421-424 and Issemann & Green (1990) Nature 347,645-650) y puede ser un PPAR agonista o antagonista. Se prefiere que el compuesto enlace un receptor activado proliferador de peroxisoma (PPAR), por ejemplo PPAR\alpha, PPAR\delta o PPAR\gamma. Se prefiere además si es un modulador PPAR\alpha, PPAR\delta o PPAR\gamma, por ejemplo, un PPAR\alpha, PPAR\delta o PPAR\gamma agonista o antagonista. De forma particular se prefiere un PPAR\alpha, o PPAR\gamma agonista y un PPAR\delta antagonista. Cualquier método apropiado puede usarse para determinar si un compuesto se una y/o sea un modulador, por ejemplo un agonista o antagonista de un PPAR.
También mientras no se desee estar limitado por la teoría, un compuesto de la invención, por ejemplo un ácido graso perfluorado, por ejemplo APFO o PFOA, pueda enlazarse a un lípido metabolizado o entidad enlazante, por ejemplo una cicloxigenasa, por ejemplo COXI ó COXII, o Fosfolipasa A, o por ejemplo fosfolipasa A2, o lipoxigenasa, y puede ser un modulador por ejemplo, un activador o inhibidor, de la actividad de tal entidad (incluyendo el grado de la activación). Se prefiere que el compuesto se una a una enzima metabolizada, por ejemplo una cicloxigenasa, por ejemplo COXI o COXII. Además se prefiere que el compuesto sea un modulador de la actividad de una enzima metabolizada de un lípido, por ejemplo un cicloxigenasa, por ejemplo COXI o COXII. Cualquier método apropiado puede usarse para determinar si el compuesto que se une es un modulador, por ejemplo un activador o inhibidor de una entidad metabolizada o enlazante de un lípido.
Figura 1: Efecto citotóxico de APFO sobre células HepG2 (A), células HT-29 (B) y células MCF7 (C).
Figura 2: Efecto del tratamiento profiláctico con APFO sobre el volumen del tumor en un modelo de xenoinjerto HT-29*= Administración de APFO. La flecha indica el punto de implantación de la célula tumoral. La medición del tumor empezó en el día 1.
Figura 3: Efecto de la administración de APFO profiláctico sobre el volumen del tumor entre el día 1 y el día 15 del tratamiento. Los valores son la media de la \pm DS. Es significativamente diferente del grupo de control respectivo (0 mg/kg); *p<0.05; **p<0.01; ***p< 0.001.
Figura 4. Efecto de la administración profiláctica de APFO sobre el peso del tumor. Los valores son la media de la \pm DS. Es significativamente diferente del grupo de control respectivo (0 mg/kg); *p<0.05; **p<0.01; ***p< 0.001.
Figura 5: Efecto del tratamiento terapéutico de APFO sobre el volumen de tumor en un modelo de xenoinjerto HT-29*=Administración de APFO. La flecha indica el punto de implantación de la célula tumoral. La medición del tumor empezó sobre el día 1.
Figura 6: Efecto de la administración terapéutica de APFO sobre el volumen del tumor entre el día 1 y el día 17 del tratamiento. Los valores son la media de la \pm DS. Es significativamente diferente del grupo de control respectivo (0 mg/kg); *p<0.05; **p<0.01; ***p< 0.001.
Figura 7: Efecto de la administración terapéutica de APFO sobre el peso del tumor. Los valores son la media de la \pm DS. Es significativamente diferente del grupo de control respectivo (0 mg/kg); *p<0.05; *p<0.01; ***p< 0.001.
Figura 8: Efecto de la administración de APFO profiláctico sobre el peso corporal de ratón, nu/nu.
Figura 9: Efecto de la administración de APFO terapéutico sobre el peso corporal de ratón, nu/nu.
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1. Potencial terapéutico de APFO como un agente antitumoral
Fue revisado el efecto de APFO in vitro contra las líneas de células tumorales humanas e in vivo en un modelo de xenoinjerto de tumor humano.
1.1 Actividad in vitro del tumor
Tres líneas de células cancerígenas humanas se expusieron a APFO y se valoraron sus niveles de citotoxicidad con el objeto de evaluar funciones del APFO como un agente antitumoral.
1.1.1 Métodos y diseño experimental
Células HT-29 (derivada de tumor de colon humano), células MCF7 (derivada de cáncer de mama humano) y células de HepG2 (derivada de cáncer de hígado humano) se cultivaron en un medio de Eagles Modified Dulbecco (DMEM) complementado con suero de feto de ternero al 10% inactivado por calor, 2 mM de L-Glutamina, penicilina (50 IU/ml), estreptomicina (50 \mug/ml) y aminoácidos no esenciales al 1%. Las células se cosecharon por tripsinización y diluidas a 5x10^{4} células/ml, se ubican y 200 \muL de células suspendidas dentro de un pocillo de una placa de pocillo de 96 y dejado durante toda la noche a 37ºC con CO_{2} al 5%. Las células se expusieron a varias concentraciones de APFO (0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30 y 100 y 1000 \muM) en un medio de crecimiento durante cuatro horas. 20 \muL de una solución de MTT de 5mg/lm se añaden a cada orificio de la placa y las células son incubadas durante 4 horas a 37ºC. El medio se elimina y se adicionan 200 \muL de DMSO para disolver cristales de formazan. La placa se lee a 570 nm y se resta el fondo leído a 690 nm. Los resultados se exhiben gráficamente como el porcentaje de células sobrevivientes contra la concentración de APFO.
1.1.2 Resultados y discusión
El APFO extrajo un efecto citotóxico después de 4 horas a concentraciones por encima de 500 \muL (Figura 1).
1.1.3 Conclusiones
Este estudio indicó que el APFO es eficaz para eliminar un rango de cáncer humano in vitro.
1.2 Modelo de xenoinjerto HT-29 en ratones desnudos
El objeto de este estudio era examinar la capacidad antitumoral de APFO en un modelo de xenoinjerto animal. Los efectos de APFO sobre la evolución del tumor se evaluaron sobre células derivadas de cáncer de colon humano en una línea de xenoinjerto obtenida en ratones inmunodeficientes de nu/nu. Los efectos profilácticos y terapéuticos de APFO fueron evaluados por la medición del tamaño de tumor a intervalos regulares durante la administración de APFO.
1.2.1 Métodos y diseño experimental
Ratones desnudos (nu/nu) atímicos de ICRF (HsdO1a:ICORF-nu) fueron obtenidos de Clare Hall (alfareros barra, R.U.). Todos los animales eran de sexo femenino y aproximadamente de 9 semanas. Los animales, alojados en jaulas separadoras y manejados en flujo laminar, fueron divididos en un grupo control y dos grupos de tratamiento, con 5 ratones de sexo femenino por grupo para ambos programas profiláctico y terapéutico.
Células HT-29 se cultivaron de acuerdo a las condiciones descritas en la sección 2.1.1. Las células se cosecharon, removieron por centrifugación y se resuspendieron en 5 ml de medio al que se añadió 5 ml de Matrigel (la matriz de membrana basal). 100 \mul de suspensión de célula se inyectaron subcutáneamente en cada costado de los ratones (1.75x10^{6} células por costado). Para evaluar el efecto profiláctico de APFO, a la mitad de los animales se le administró el compuesto inmediatamente después de la implantación de la célula tumoral. Para el programa terapéutico, el APFO se inyectó tan pronto se habían desarrollado los tumores.
A los animales se les administró APFO, disuelto en agua, por inyección intraperitoneal (ip) 3 veces por semana por un mes. Las dosis de APFO eran 15 mg/kg y 25 mg/kg de peso corporal. El volumen de la solución de dosis era 10 ml/kg de peso corporal. Los animales del grupo control recibieron un volumen equivalente de agua.
El peso corporal de los animales se registró durante todo el estudio. El crecimiento de tumor se midió 3 veces por semana con el uso de calibradores digitales y el volumen fue calculado usando la Fórmula:
1
Donde d_{1} = longitud media (n=2) y d_{2} = ancho medio (n=2). (NB, n = 4 si el tumor fuera de forma irregular).
El volumen máximo de tumor permitido, de acuerdo con los términos de la licencia del Ministerio de Gobierno, era 1,44 cm^{3}. Los resultados se expresan gráficamente para cada punto de tiempo contra volumen medio de tumores. Los pesos de los tumores se registraron al final del estudio, y las muestras de tumores se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido o se almacenaron en formol salino para un análisis adicional.
1.2.2 Resultados y discusión
Los tumores de HT-29 obtenidos desarrollaron aproximadamente a los 14 días en el estudio.
El crecimiento del tumor en ambos grupos tanto profiláctico como terapéutico prosiguió en un ritmo mucho más rápido en los grupos de control comparado con tumores en animales tratados con APFO (Figuras 2 y 5 respectivamente). Por consiguiente, el estudio terapéutico no se completó porque los animales de control se perdieron, además porque el volumen de tumor excedía el tamaño permitido, o porque los tumores fueron estimados ulcerosos, y otra vez la continuación no fue permitida en las condiciones de la licencia de proyecto. Por lo tanto, los animales en el estudio terapéutico fueron inyectados en 8 puntos de tiempo comparado con los 13 puntos de tiempo en el estudio profiláctico.
La proporción del crecimiento del tumor en animales tratados profilácticamente es notablemente más lenta en animales tratados con APFO, con una fase de duración de 15 días para el grupo control comparado a 22 días en ratones tratados con APFO (Figura 2). En animales administrados con 25 mg/kg de APFO, el crecimiento del tumor llegó a un período de estancamiento después de 26 días, mientras que en animales medicados con 15 mg/kg, el volumen del tumor continuó en aumento (Figura 2). El volumen de tumor en los grupos profilácticos incrementó 18 pliegues en controles, 8 pliegues en 15 mg/kg y 6 pliegues en 25 mg/kg entre el principio de medición del tumor (día 1) y el final del estudio (día 15) (Figura 3). Por necroscopía, en los grupos de 15 mg/kg y 25 mg/kg respectivamente, el peso de tumor era 22% y 58% más pequeño que en el grupo control (Figura 4).
La proporción del crecimiento del tumor en animales tratados terapéuticamente es notablemente más lenta en animales tratados con APFO, con una fase de duración de 17 días para el grupo control comparado a 26 días en ratones tratados (Figura 5). Ningún período de estancamiento fue llegado en el grupo de dosis más alto, pero el estudio estaba incompleto ya que los animales fueron tratados por un tiempo más breve que el período previsto. El volumen de tumor se incrementó 15 pliegues en controles, 14 pliegues en 15 mg/kg, y 7 pliegues en 25 mg/kg entre el día 1 y el día 17 (Figura 6). Los pesos de tumor eran 45% y 37% más pequeño en los grupos de dosis de 15 mg/kg y 25 mg/kg respectivamente (Figura 7). Debe notarse que 5 animales (4 controles y un animal de dosis alta) habían estado perdidos durante el estudio lo que, por lo tanto, afecta los valores medios de peso de tumor finales.
Los tumores son retirados de los animales al final del período de estudio y revisados macroscópicoamente. Los tumores control del grupo de profiláctico eran sólidos, mientras que los de animales tratados con APFO produjeron tumores llenos de fluido, indicando la muerte de células en el centro de los tumores. Las diferencias entre el control y los grupos tratados son menos obvias en los animales tratados terapéuticamente, pero estos animales fueron medicados por un período más breve. Muestras de tumores se almacenaron en formalina y también congeladas en nitrógeno líquido para examen histopatológico.
Los pesos corporales de los animales se monitorearon y registraron durante todo el estudio. No había ninguna diferencia significativa entre el control y los animales tratados en los grupos profilácticos o terapéuticos en animales implantados con células HT-29 (Figuras 8 y 9).
1.2.3 Conclusiones
En resumen, el APFO demostró capacidad antitumoral en una línea de célula cancerígena humana aún cuando presentaban concomitancia con las células tumorales o luego del establecimiento de tumor. Adicionalmente, el peso corporal permanece inmune al agente de prueba, indicando que no ocurre la pérdida de peso asociada al tratamiento, una ventaja muy importante para un agente quimioterapéutico. Es probable que la pérdida de peso asociada al tratamiento no ocurra porque el APFO se centra de forma selectiva en sujetos obesos y no en sujetos delgados (por ejemplo, ratones de nu/nu).
Finalmente, el APFO mostró capacidad antitumoral contra células HT-29, una línea de célula cancerígena de colon humana, demostrando por consiguiente que es capaz de impedir el crecimiento de células tumorales humanas.
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Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.
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Claims (5)

1. El uso de un compuesto de la fórmula I
IZ^{1}-X-Z^{2}
en donde:
X es un grupo alquileno que está al menos 75% fluorado, es de cadena lineal, saturado y contiene entre 4 y 14 átomos de carbono;
Z^{1} representa -CO_{2}H, un amonio, (alquil C_{1-6})-amonio, di-(alquil C_{1-6})-amonio o tri-(alquil C_{1-6}), sal de amonio de -CO_{2}H, o -CO_{2}R';
Z^{2} representa a F, -CO_{2}H o CO_{2}R'; y
R' representa un alquilo C_{1-4} saturado de cadena lineal, no sustituido.
o un solvato de éste para la fabricación de un medicamento para uso como tratamiento antitumor para un humano, caballo, vaca, gato o perro.
2. El uso de la Reivindicación 1, en donde el compuesto es, o comprende, un ácido graso perfluorado o un derivado de éste.
3. El uso de la Reivindicación 1, en donde el compuesto es, o comprende, un ácido carboxílico fluorado o un ácido carboxílico perfluorado, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o haluro de éste.
4. El uso de la Reivindicación 2 ó la 3, en donde el compuesto es ácido perfluorooctanoico (PFOA) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o haluro de éste, por ejemplo perfluorooctanoato de amonio (APFO).
5. El uso de una cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 4, en donde el paciente es humano.
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