ES2307099T3 - Co-precipitado de quitosan-dioxido de silicio y uso como excipiente en formas de dosificacion solidas. - Google Patents
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Abstract
Composición de un co-precipitado de quitosán y dióxido de silicio.
Description
Co-precipitado de
quitosán-dióxido de silicio y uso como excipiente en
formas de dosificación sólidas.
La presente invención se refiere a quitosán como
un excipiente con propiedades físicas preferidas.
La presente invención se refiere a un nuevo
excipiente de quitosán silicatado cristalino para la preparación de
partículas de quitosán con capacidad de fluir, fácilmente
comprimibles.
El quitosán es un polímero muy abundante
obtenido de la desacetilación alcalina de quitina (un polímero
constituido por unidades de acetilglucosamina). La quitina está
presente en el exoesqueleto de los crustáceos, en las cutículas de
los insectos y en las paredes celulares de la mayoría de los hongos.
El quitosán es un heteropolímero que contiene tanto unidades de
glucosamina como de acetilglucosamina. La presencia de grupos amina
explica su comportamiento catiónico en disoluciones ácidas y su
afinidad por sustancias aniónicas y metales.
[E. Guibal, Heterogenous catalysis on
chitosan-based meterials: a review. Prog. Polym. Sci
(2005) 71-109]. El quitosán es una sustancia
natural y ampliamente disponible en la naturaleza, es barato, no
tóxico, biodegradable y biocompatible, en comparación con otros
polímeros. Se considera que el quitosán no es digerible por los
seres humanos cuando se toma por una vía oral; esto es debido a la
falta de las quitosanasas, que están presentes en algunas bacterias
[K. Oungbho and B. Muller. Chitosan Sponges as Sustained Release
Drug Carriers. Int. J. Pharm. 156, pp. 229-237,
1997].
Los usos farmacéuticos del quitosán son muy
numerosos. La bibliografía científica y médica enumera cientos de
aplicaciones industriales, médicas y en la dieta para el quitosán.
Estas incluyen la protección de fármacos sensibles frente a la
acción de enzimas desactivadoras, la preparación de células
artificiales, el uso de quitosán para atrapar hemoglobina, la
promoción de reparación ósea, los apósitos para quemaduras y el
material para lentes de contacto. Como un vehículo para la
liberación de fármacos, el quitosán se considera como el portador
de fármacos del siglo 21. El quitosán tiene potencial como
potenciador de la permeabilidad de compuestos macromoleculares
hidrófilos y de fármacos peptídicos. La industria farmacéutica ha
examinado extensivamente al quitosán por su potencial en sistemas
de liberación controlada de fármacos. El carácter catiónico
polimérico junto con su potencial de grupos reactivos confieren
propiedades únicas al quitosán para su utilización en la tecnología
de liberación controlada. [J. Karlsen and O. Skaugrud. Excipient
Properties of Chitosan. Manufacturing Chemist. 62, pp. 18, 1991; I.
Orienti, K. Aieda, C. Ponti, E. Gianasi, V. Zecchi. Progesterone
Loaded Chitosan Microspheres. Effect of triethylene glycol
glutarate linked to the chitosan molecule on drug release. S.T.P.
Pharm. Sci. 6, pp. 424-429, 1996; H. Takeuchi, H.
Yamamoto, T. Niwa; T. Hino and Y. Kawashima. Internal absorption of
insulin in rats from mucoadhesive chitosan-coated
liposomes. Pharm. Res. 16, pp 896-901, 1996.
Los sistemas de quitosán para la liberación oral
de fármacos se preparan según sus propiedades fisicoquímicas y
farmacéuticas:
- \bullet
- Los comprimidos por compresión directa de quitosán ofrecen una liberación sostenida del fármaco insoluble en agua, prednisolona [W. Paul, C. Sharma. Chitosan, a drug carrier for the 21st century: a review. STP Pharma Sci., 10, pp 5-22, 2000].
- \bullet
- El quitosán es un polímero que tiene buenas propiedades de adhesión mucosa. Realmente, los sistemas poliméricos de adhesión a mucosas han generado un interés significativo a lo largo de los años como un procedimiento para mejorar la actuación de los sistemas de fármacos de liberación controlada. Esto se debe a que estos sistemas pueden restringir la formulación al sitio de interés mediante liberación local o sistémica, pueden optimizar el contacto con la superficie del tejido gastrointestinal para mejorar la permeabilidad al fármaco y se pueden combinar fácilmente con agentes auxiliares, tales como los inhibidores de enzimas y los potenciadores de la adhesión y de la penetración. [K. Oungbho and B. Muller. Chitosan Sponges as Sustained Release Drug Carriers. Int. J. Pharm. 156, pp. 229-237, 1997].
- \bullet
- Se pueden formar microesferas de quitosán cuando se añade una disolución ácida de quitosán sobre una disolución de tripolifosfato sódico. Estas microesferas se preparan como un portador de fármaco de liberación controlada. El quitosán se conjuga bien con fármacos o con otros restos químicos para modificar sus propiedades. El quitosán-EDTA se desarrolló como un nuevo polímero bio-adhesivo que protege a los fármacos peptídicos de degradación luminal por la aminopeptidasa N. Se ha descrito la conjugación de indometacina con quitosán, parcialmente sustituido con residuos hidrófilos, el glutarato de trietilenglicol y el glutarato del éter colina de trietilenglicol [L. Wan, L. Lim, B. Soh. Drug Release from Chitosan Beads. S.T.P. Pharma Sci. 4, pp 195-200, 1994; C. Aral, J. Akbuga. Alternative Approach to the preparation of Chitosan Beads. Int. J. Pharm. 168, pp 9-15, 1998; Y. Murata Y., T. Maeda, Miyamoto, S. Kawashima. Preparation of Chitosan-reinforced alginate gel beads-effect of chitosan on gel matrix erosion. Int. J. Pharma. 96, pp 139-145, 1993; A. Bernkop-Schunurch, C. Paikl, C. Valenta. Novel Bioadhesion Chitosan-EDTA Conjugate Protects Leucine Enkeplalin from Degradation by Aminopeptidase N. Pharm. Res. 14, pp 917-922, 1997; I. Orienti I, K. Aieda, E. Gianasi, C. Ponti, V. Zecchi. Chitosan Indomethacin Conjugates. Effect of Differente Substituents on the Polysaccharide Molecule on Drug Release. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, pp. 245-250, 1996].
- \bullet
- S.T.P. Pharma en Jan-Feb 2000 publicó un ejemplar temático completo sobre "chitosan in drug delivery systems". También, existen varios artículos de revisión sobre quitosán como un portador de fármacos [W. Paul, C. Sharma. Chitosan, a drug carrier for the 21st centuty: a review. STP Pharma Sci., 10, pp 5-22, 2000] F. Olivia, P. Buri, R. Gury. Chitosan: A unique Polysaccharide for Drug Delivery: a review. Drug Dev. Ind. Pharm. 24, pp 979-993,1998].
El enfoque principal de esta descripción es
acerca del quitosán silicatado como un excipiente para formas de
dosificación sólidas.
Con el fin de preparar una forma de dosificación
sólida se usan muchos aditivos, ya que es necesario que el material
que se va a comprimir en una forma de dosificación de comprimido
posea determinadas características físicas. Entre estas, el
material que se va a comprimir deber tener un movimiento fluido,
debe estar lubricado y, lo más importante, debe poseer una
capacidad de cohesión suficiente para asegurar que la forma de
dosificación sólida permanezca intacta tras la compresión.
El procedimiento más sencillo para la formación
de un comprimido es el procedimiento de compresión directa. Sin
embargo, el uso de la compresión directa está limitado a aquellas
situaciones en las que el fármaco y/o los excipientes tienen un
requisito de estructura cristalina y las características físicas
requeridas para la formación de un comprimido farmacéuticamente
aceptable. Sin embargo, es muy conocido en la técnica, la inclusión
de uno o más excipientes, que hacen que sea aplicable el
procedimiento de compresión directa para materiales con propiedades
físicas insuficientes. Para las formas de dosificación sólidas en
las que se tiene que incluir un material con propiedades físicas
insuficientes en una dosis relativamente alta (por ejemplo,
comprende una porción sustancial del peso total del comprimido), es
necesario que este material posea características físicas
suficientes (por ejemplo, cohesión) para que los ingredientes se
compriman directamente.
En el caso de los productos quitosán, en los que
el quitosán constituye la mayor parte del comprimido, el polvo
quitosán debe poseer propiedades de buena fluidez y cohesión. Pero
esta no es la situación en la mayoría de los casos. Se adoptan
diferentes metodologías de formulación para mejorar la fluidez
incrementado el tamaño de partícula del quitosán.
Los procedimientos de granulación seca son
útiles para mejorar la fluidez. Estos procedimientos se podrían
utilizar, cuando se añade a la fórmula uno de los constituyentes que
posee buenas propiedades de fluidez. El procedimiento incluye la
mezcla de ingredientes, el triturado, el cribado en seco, el
lubricado y, finalmente, la compresión de los ingredientes.
Otro procedimiento es un procedimiento de
granulación húmedo que podría ser útil para aumentar la capacidad
de fluir e incluye el mezclado de los polvos que se van a incorporar
en la forma de dosificación y, después de esto, la adición de
disoluciones de un agente aglutinante a los polvos mezclados para
obtener granulación. Posteriormente, se tamiza la masa húmeda y se
seca para obtener gránulos con una distribución de tamaño de
partícula específica.
También, podría ser útil cualquier otro
procedimiento para aumentar el tamaño de partícula, conocido en la
técnica. Sin embargo, estos procedimientos generalmente consumen
dinero, tiempo y trabajo. Un defecto importante apreciado en los
procedimientos para aumentar el tamaño de partícula es la baja
compresibilidad del comprimido formado. Los productos que contienen
un alto porcentaje de quitosán sufren, generalmente, de una unión
baja de una partícula con otra, esto es, cohesión. Esta
característica aumenta la probabilidad de la friabilidad del
comprimido. Esto se ha observado en estudios de recuperación
elástica realizados para elucidar los mecanismos de unión
desarrollados por el comprimido después de la compresión de polvo
fino y de gránulos de un tamaño de partícula mayor de formulaciones
de quitosán. [Formulation of a Universal Controlled Release
Hydrophilic Polymer Mixtures Ready for Direct Compression, Jordan
University of Science and Technology, May, 2003, tesis enviada en
cumplimiento parcial de los requerimientos del grado de Ph.D. en
tecnología farmacéutica por M. Al-Remawi,
supervisada por el Dr. A. Badwan y el Dr. M. Salem].
El procedimiento de
co-precipitación de quitosán con sílice, aumenta el
tamaño de partícula, esto es, mejora las propiedades de flujo y,
sorprendentemente, aumenta las propiedades de compresibilidad del
quitosán.
Se revela un excipiente con base de quitosán que
tiene una capacidad de fluir y compresibilidad mejorada, tanto si
se utiliza en formulaciones de compresión directa, como de
granulación seca o de granulación húmeda. El excipiente es una
composición de un precipitado de dióxido de silicio y quitosán,
preferentemente, un co-precipitado de una
disolución ácida de un polímero de quitosán y una dispersión
alcalina coloidal de dióxido de silicio, en la que la composición
óptima contiene dióxido de silicio en el intervalo del
1-75% peso/peso, y la concentración más preferida
es del 50% peso/peso. El quitosán y el dióxido de silicio están en
una estrecha asociación una con otro. El dióxido de silicio tiene
un tamaño de partícula en el intervalo de nanómetros a
aproximadamente 100 micrómetros. La calidad más preferida es dióxido
de silicio coloidal.
El quitosán se usa en formulaciones de
comprimidos de liberación sostenida como un agente de retardo de la
liberación. También, se usa en formulaciones de liberación inmediata
como un agente activo para la unión a grasa.
Normalmente, el quitosán tiene una densidad
aparente de aproximadamente 0,15 g/cc. a 0,4/cc.
Las calidades de quitosán de alta densidad
alcanzan hasta 0,6 g/cc. (2-3- veces más que el
quitosán normal)
[http://www.uchitotech.com/Specifications/specifications.html#CHITOSANTOP].
La densidad del quitosán es una cuestión del
tamaño de partícula. El tamaño de partícula de quitosán menor
tiene, normalmente, una baja densidad aparente (relación de volumen
respecto del peso alta) pero tiene una compresibilidad alta y malas
propiedades de flujo. Por otra parte, el tamaño de partícula de
quitosán mayor posee una densidad más alta, pero una
compresibilidad más baja y buenas propiedades de flujo.
Esto constituye un problema industrial cuando se
incorpora el quitosán en un alto porcentaje en los comprimidos,
bien como una terapia de unión a grasa, o bien como un excipiente en
liberación sostenida para comprimidos de alta resistencia. El uso
de quitosán de baja densidad resulta en un problema de rellenado de
la pastilla antes de la compresión, esto es, sólo una pequeña
cantidad de quitosán rellenará la pastilla completamente y, de esta
forma, el comprimido producido será muy delgado. También, calidades
de baja densidad sufren de propiedades de fluidez insuficientes.
Esto constituye un gran problema en la producción cuando se usan
máquinas de compresión de alta velocidad, que requieren una
capacidad de flujo excelente. Sin embargo, el uso de quitosán de
alta densidad resolverá los problemas de rellenado de la pastilla y
de flujo. Pero los comprimidos formados sufrirán de una unión débil,
esto es, se forman comprimidos frágiles.
Se ha observado que cuando el nuevo excipiente
de la invención utiliza un dióxido de silicio coloidal, el producto
excipiente resultante proporciona, sorprendentemente, una
compresibilidad que está sustancialmente mejorada en formas de
realización preferidas, incluso en comparación con calidades de
quitosán de alta densidad disponibles comercialmente.
La composición óptima contiene dióxido de
silicio en el intervalo del 1-75% peso/peso y, más
preferentemente, la concentración es del 50% peso/peso.
El quitosán, tanto en la forma de masa húmeda
como de dióxido de silicio, son sustancialmente insolubles en agua.
Por tanto, no hay una disolución apreciable de ninguno de los
ingredientes en la suspensión acuosa. Después de que se obtiene un
mezclado uniforme de los ingredientes en la masa húmeda, la masa
húmeda se seca para proporcionar partículas de excipiente con base
de quitosán.
Según la presente invención, las partículas
comprenden quitosán como un componente esencial.
Los materiales de quitosán para su uso en esta
memoria tienen un grado medio de desacetilación de más del 50%,
preferentemente del 75% a aproximadamente el 100% y, más
preferentemente, del 85% a aproximadamente el 100%.
Los materiales de quitosán, que generalmente
podrían tener un amplio intervalo de pesos moleculares, son
adecuados para su uso en la presente invención, teniendo
normalmente los materiales de quitosán para su uso en esta memoria
un peso molecular en el intervalo de 1.000 a 10.000.000 gramos por
mol y, más preferentemente, de 2.000 a 1.000.000 gramos por mol.
El pH de los materiales de quitosán depende de
la preparación de quitosán. El pH preferido es ácido, normalmente en
el intervalo de 4 a 6. Sin embargo, los intervalos de pH básicos,
normalmente aproximadamente 8, se podrían preferir para la
preparación de una base amino primaria quitosán.
Los aminoglucósicos particularmente adecuados
para su uso en esta memoria incluyen a las sales de
aminopolisacáridos, especialmente a las sales de quitosán, que
incluyen sales orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica.
Los quitosanes modificados particularmente
adecuados para su uso en esta memoria, incluyen a los derivados de
quitosán unidos covalentemente, solubles en agua o insolubles en
agua, o a los derivados de quitosán unidos iónicamente, conocidos en
la técnica.
Según la presente invención, los artículos
comprenden sílice como el otro componente esencial.
La sílice, esto es, dióxido de silicio, existe
en distintas formas cristalinas y modificaciones amorfas, cualquiera
de las cuales es adecuada para su uso en esta memoria. En
particular, se prefiere sílice que tenga un área de superficie alta,
tal como sílice coloidal.
Según la presente invención, los artículos
normalmente comprenden de 5 a 300 gm^{-2}, más preferentemente
10-250 gm^{-2}, lo más preferido entre 15 y 200
gm^{-2} de sílice.
También, son adecuadas en la presente invención
cualquier modificación o sal de sílice, tales como los
silicatos.
También se podrían incluir agentes opcionales,
tales como los de carga, lubricantes, materiales de absorción de
grasa, agentes tamponadores del pH, para facilitar y/o mejorar las
propiedades del co-precipitado.
Los procedimientos de
co-precipitación podrían incluir cualquier técnica
industrial conocida en la técnica tal como atomización, o
liofilización, o un mezclado de disoluciones simple.
Los productos quitosán se presentan
principalmente en formas de dosificación sólidas como formulaciones
de liberación sostenida. Sin embargo, el quitosán silicatado es
adecuado para formulaciones, tanto de liberación inmediata, como de
liberación sostenida, dependiendo de la fórmula usada, como se
muestra en los ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron dos técnicas para probar la
cristalinidad: difracción de rayos X en polvo y medidas del espectro
infrarrojo.
Difractómetro de rayos X (Philips PW 1729
X-Ray Genearator). Los patrones DRX se midieron con
un difractómetro de rayos X. Se usaron las radiaciones generadas a
partir de una fuente de Co K_{\alpha} y filtradas a través de
filtros de Ni con una longitud de onda de 1,79025 \ring{A} a 40
mA y 35 kV. El instrumento se operó a lo largo de un intervalo de
2\theta a 5-65º.
Los espectros infrarrojos se obtuvieron usando
un FTIR 480, Jasco, Japón. La transformación de Fourier del
espectrofotómetro infrarrojo se realizó bajo aire ambiente y
temperatura ambiente y un disco KBr. Las muestras se colocaron,
antes de hacer cualquier medida, en un horno a 105ºC durante 3 horas
para eliminar la humedad. Aproximadamente 150 mg de KBr y 5 mg de
muestra en polvo se mezclaron con un mortero y una maza durante 5
minutos. El disco de la muestra se preparó a una presión de 9
toneladas durante 2 minutos.
El quitosán y la sílice coloidal no tienen picos
agudos de rayos X, lo que indica su naturaleza amorfa, como se
muestra en la Fig. 1. Los dos nuevos picos agudos que aparecen a 2,
0 alrededor de 45 y 50, en el quitosán silicatado
co-precipitado, son un indicador de la cristalinidad
de esta forma de quitosán modificada.
El espectro IR de la mezcla física de quitosán y
sílice mostró un espectro IR suave sin proyecciones o zonas agudas,
como se muestra en la Figura 2. El quitosán silicatado
co-precipitado mostró dos picos agudos y la
presencia de hombros con los picos principales. Esto indica que las
moléculas estaban presentes en un estado cristalino ordenado.
Estos resultados indicaron que el procedimiento
de co-precipitación resultó en la producción de
formas cristalinas de quitosán en la matriz amorfa. Esto mejora sus
propiedades físicas, como se muestra en el ejemplo siguiente.
Quitosán en polvo con una densidad aparente
(0.19 g/cm^{3}) y dióxido de silicio coloidal con una densidad
aparente (0,03 g/cm^{3}). Esto significa que los dos materiales
son altamente suaves y porosos.
La sílice coloidal se dispersó en un medio
alcalino y el quitosán en un medio ácido. Posteriormente, se añadió
la disolución de quitosán ácida, con agitación, a la sílice coloidal
alcalina. Así, tiene lugar la co-precipitación. El
pH se monitoriza para precipitar completamente el polímero de
quitosán. Se eliminan las sales del co-precipitado
mediante lavado, se seca en un horno a 120ºC. Las partículas se
tamizan utilizando una criba de 0,425 mm.
Las Tablas 1-4 resumen las
características físicas de las partículas de quitosán silicatado.
Las partículas de quitosán sin sílice tienen propiedades de flujo
buenas y propiedades de compresibilidad malas, como se muestra en
la Tabla 1. Mientras que cuando se co-precipita el
quitosán con la sílice a una relación adecuada, las propiedades de
flujo y de compresibilidad se mejoran significativamente, como se
muestra en las Tablas 2-4.
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Se preparó un comprimido de liberación sostenida
utilizando quitosán silicatado. El sistema contiene 120 mg de
pseudoefedrina HCL y un excipiente que modifica la liberación
(quitosán o quitosán modificado junto con goma de xantano), como se
muestra en las Tablas 5 y 6. Los componentes de cada comprimido se
mezclaron geométricamente mediante un mortero y una maza de
porcelana durante aproximadamente 10 minutos, antes de la
compresión. Los comprimidos planos circulares se fabricaron con un
diámetro de 10 mm. Compresión de las mezclas de polvo por aplicación
de una presión de aproximadamente 200 MPa durante 15 segundos
mediante una prensa hidráulica.
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Se usó un aparato USP II (Paddle). Los
recipientes se colocaron en un baño de agua regulado para mantener
una temperatura de 37 \pm 0,5ºC durante el análisis. Se usó una
cubierta ajustada sobre el recipiente para evitar cualquier
evaporación durante el tiempo del ensayo. Todos los comprimidos se
expusieron a 1000 ml. Los comprimidos se expusieron a HCl 0,1 M
durante 1 hora y, posteriormente, a tampón fosfato sódico 0,1 M, pH
7,5 durante el resto del periodo de disolución. La velocidad del
análisis de disolución se estableció a 50 rpm. A intervalos de
tiempo específicos, se retiraron alícuotas de 5 ml. En cada
intervalo de tiempo se reemplazó la muestra retirada con una
alícuota igual en volumen para mantener el volumen original del
medio de disolución.
Las muestras de disolución se analizaron
utilizando un procedimiento mediante un espectrofotómetro UV
validado. Los detalles de las condiciones del análisis se muestran
en la Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
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La liberación de pseudoefedrina HCl a partir del
producto comercial se comparó con la fórmula óptima (fórmula 1
determinada mediante el trabajo previo. La fórmula óptima contiene
quitosán en polvo fino, como se muestra en la Figura 3. El quitosán
precipitado sin sílice tiene un tamaño de partícula mayor (fórmula
2) en comparación con el quitosán en polvo fino (fórmula 1). No
obstante, tiene un comportamiento de liberación similar, esto es,
el proceso de precipitación que conduce al aumento de tamaño no
afecta significativamente al comportamiento de liberación del
fármaco.
El perfil de liberación también fue similar a la
liberación de la fórmula óptima incluso cuando la cantidad de
quitosán disminuye y se reemplaza por sílice, como en el caso de la
fórmula 3, Figura 4. La cantidad de quitosán disminuyó en esta
fórmula pero el comportamiento de liberación no se modificó. Esto se
debe a que la sílice reemplaza al quitosán en este porcentaje. Una
ventaja económica de usar quitosán modificado se puede manifestar en
esta memoria. El precio de la sílice es aproximadamente 10 veces
inferior que el del quitosán.
A medida que aumenta la cantidad de sílice a
costa del quitosán, especialmente en las fórmulas 4 y 5, el retraso
en la liberación del polvo disminuye significativamente, como se
muestra en las Figuras 5 y 6.
Sin embargo, esto no significa que el retraso en
la liberación del polvo se pierda. Realmente, el retraso en la
liberación del polvo se puede recuperar de nuevo cuando se aumenta
la cantidad de quitosán incluida en el comprimido, como se observa
con las fórmulas 6 y 7, en las Figuras 7 y 8.
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El sistema contiene 60 mg de pseudoefedrina HCl
y 60 mg del excipiente quitosán (quitosán o quitosán modificado con
sílice), como se muestra en la Tabla 8. Los componentes de cada
comprimido se mezclaron geométricamente con un mortero y una maza
de porcelana durante aproximadamente 10 minutos, antes de la
compresión. Los comprimidos planos circulares se fabricaron con un
diámetro de 9 mm. Compresión de las mezclas de polvo por aplicación
de una presión de aproximadamente 200 MPa durante 15 segundos
mediante una prensa hidráulica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un aparato USP II (Paddle). Los
recipientes se colocaron en un baño de agua regulado para mantener
una temperatura de 37 \pm 0,5ºC durante el análisis. Se usó una
cubierta ajustada sobre el recipiente para evitar cualquier
evaporación durante el tiempo del ensayo. Todos los comprimidos se
expusieron a 900 ml de agua. La velocidad del análisis de
disolución se estableció a 50 rpm. A intervalos de tiempo
específicos, se retiraron alícuotas de 5 ml. En cada intervalo de
tiempo se reemplazó la muestra retirada con una alícuota igual en
volumen para mantener el volumen original del medio de disolución.
Las muestras de disolución se analizaron utilizando un
procedimiento UV validado, como se mencionó previamente en el
ejemplo 3.
La liberación de pseudoefedrina HCl a partir de
la matriz de quitosán (fórmula 8) se comparó con la fórmula de
matriz de quitosán silicatado (fórmula 9), como se muestra en la
Figura 9. La matriz de quitosán silicatado mostró una
característica de desintegración rápida (en 5 minutos), liberándose
inmediatamente el contenido completo de fármaco al medio de
disolución, mientras que la matriz de quitosán normal mostró una
liberación lenta del fármaco. Esta liberación ocurrió debido a la
alta solubilidad del fármaco en el medio de disolución. Las
diferencias en la liberación del fármaco sugieren que el quitosán
silicatado absorbe más humedad debido a la presencia de sílice, lo
que conduce a la desintegración del comprimido. Así, el nuevo
quitosán silicatado es adecuado para formas de dosificación de
liberación inmediata.
Como conclusión, la sílice además de mejorar las
propiedades físicas de las partículas de quitosán, aumenta también
su poder de retardo de la liberación del fármaco cuando se usa con
otro polímero y hace que el quitosán sea adecuado para formas de
dosificación de liberación inmediata cuando se usa sólo o con un
agente de desintegración.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: Difracción de rayos X de polvo de A)
sílice; B) polvo de quitosán; C) co-precipitado de
quitosán:sílice 50:50 peso/peso.
Figura 2: Espectro IR de A) mezcla física de
quitosán:sílice 50:50 peso/peso; B) co-precipitado
de quitosán:sílice 50:50 peso/peso.
Figura 3: Perfil de disolución in vitro
de pseudoefedrina HCl a partir de los sistemas de liberación
sostenida Contac 12 hr ®, y de fórmula I de quitosán y de fórmula 2
de quitosán descritos en la invención.
Figura 4: Perfil de disolución in vitro
de pseudoefedrina HCl a partir de los sistemas de liberación
sostenida de fórmula 2 y fórmula 3 de quitosán descritos en la
invención.
Figura 5: Perfil de disolución in vitro
de pseudoefedrina HCl a partir de los sistemas de liberación
sostenida de fórmula 2 y fórmula 4 de quitosán descritos en la
invención.
Figura 6: Perfil de disolución in vitro
de pseudoefedrina HCl a partir de los sistemas de liberación
sostenida de fórmula 2 y fórmula 5 de quitosán descritos en la
invención.
Figura 7: Perfil de disolución in vitro
de pseudoefedrina HCl a partir de los sistemas de liberación
sostenida de fórmula 2 y fórmula 6 de quitosán descritos en la
invención.
Figura 8: Perfil de disolución in vitro
de pseudoefedrina HCl a partir de los sistemas de liberación
sostenida de fórmula 2 y fórmula 7 de quitosán descritos en la
invención.
Figura 9: Perfil de disolución in vitro
de pseudoefedrina HCl a partir de los sistemas de liberación
inmediata de quitosán y quitosán silicatado 50:50.
Claims (18)
1. Composición de un
co-precipitado de quitosán y dióxido de
silicio.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el contenido de dióxido de silicio está en el intervalo del 1 al
75% peso/peso.
3. Composición según la reivindicación 2, en la
que el contenido de dióxido de silicio es de aproximadamente el 50%
peso/peso.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en las que el dióxido de silicio está
presente en una forma cristalina o amorfa, o como una forma
modificada o una sal de dióxido de silicio, tal como silicato.
5. Composición según la reivindicación 4, en la
que el dióxido de silicio está presente en forma de dióxido de
silicio coloidal.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el material quitosán tiene
un grado medio de desacetilación superior al 50%.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que el material quitosán tiene un grado medio de desacetilación
superior al 75%.
8. Composición según la reivindicación 7, en la
que el material quitosán tiene un grado medio de desacetilación
superior al 85%.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el material quitosán tiene
un peso molecular medio que oscila entre 1.000 y 10.000.000
g/mol.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que el material quitosán tiene un peso molecular medio que oscila
entre 2.000 y 100.000 g/mol.
11. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el material quitosán es una
sal de quitosán con un ácido orgánico o inorgánico.
12. Procedimiento para la producción de una
composición de un co-precipitado de quitosán y
dióxido de silicio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
en el que el procedimiento de co-precipitación se
selecciona entre atomización, liofilización o mezclado de
disoluciones.
13. Una composición farmacéutica que comprende,
como excipiente, una composición de un
co-precipitado de quitosán y dióxido de silicio
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
14. La composición farmacéutica según la
reivindicación 13 que comprende, adicionalmente, uno o más entre
agentes de carga, lubricantes, materiales absorbentes de grasas y
agentes tamponadores del pH.
15. La composición farmacéutica según la
reivindicación 13 que comprende, como agente activo, pseudofedrina
HCl.
16. El uso de una composición de un
co-precipitado de quitosán y dióxido de silicio
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, como un excipiente
para la fabricación de una formulación de liberación sostenida.
17. El uso de una composición de un
co-precipitado de quitosán y dióxido de silicio
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, como un excipiente
para la fabricación de una formulación de liberación inmediata.
18. El uso según la reivindicación 16 ó 17, en
la que la formulación de liberación sostenida está en forma de un
comprimido o una cápsula.
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