ES2306886T3

ES2306886T3 - Proceso para la preparacion de compuestos enantiomericamente enriquecidos.

Info

Publication number: ES2306886T3
Application number: ES03755060T
Authority: ES
Inventors: Adriaan Jacobus Minnaard; Ben Feringa; Rosalinde Imbos; Jean-Guy Boiteau
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2002-05-23
Filing date: 2003-03-20
Publication date: 2008-11-16
Anticipated expiration: 2023-03-20
Also published as: US20050245756A1; EP1364932A1; DE60321335D1; CN1656047A; CN100497271C; ATE396962T1; WO2003099745A1; AU2003225408A1; US20080275274A1; EP1506148A1; EP1506148B1; CA2486546A1

Abstract

Proceso para la preparación de compuestos enantioméricamente enriquecidos que tienen la fórmula Ar-C(R 1 )-C (R 2 )-Z en donde Ar representa un grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido, R 1 y R 2 , cada uno independientemente, representan H, un grupo alquilo, (hetero)arilo, dialquil-amino, amido, tioéter, alcoxi o ariloxi con la salvedad de que R 1 y R 2 no representan ambos H, o R 1 y R 2 forman junto con los átomos C a los que están unidos un anillo (hetero) alquilo o (hetero)alquenilo y Z representa un grupo que sustrae electrones, en cuyo proceso un derivado de ácido borónico de fórmula Ar-B(OR 3 )OR 4 o su anhídrido, en donde Ar es igual que se ha descrito arriba y R 3 y R 4 , cada uno independientemente, representan H o un grupo alquilo, se hace reaccionar con un compuesto insaturado olefínico que tiene la fórmula R 2 -C=C-(R 1 )Z, en donde R 1 , R 2 y Z son iguales que se han descrito arriba, en presencia de un catalizador de metal de transición que comprende un metal de transición que es Rh y un ligando L enantioméricamente enriquecido, caracterizado porque L es un ligando enantioméricamente enriquecido que tiene la fórmula (I) (Ver fórmula) en donde C n junto con los dos átomos O y el átomo P forma un anillo sustituido o no sustituido que tiene 2-6 átomos C, R 5 y R 6 representan cada uno independientemente H, un grupo alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituido, o representan el grupo que tiene la fórmula (II) (Ver fórmula) en donde C n 1 puede tener los mismos significados dados para Cn y Bg representa un grupo formador de puentes, o R 5 y R 6 pueden formar un anillo heterocíclico junto con el átomo N al cual están unidos.

Description

Proceso para la preparación de compuestos enantioméricamente enriquecidos.

La invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos enantioméricamente enriquecidos que tienen la fórmula Ar-C(R^{1})-C(R^{2})-Z en donde Ar representa un grupo (hetero)arilo, R^{1} y R^{2}, cada uno independientemente, representan H, un grupo alquilo, (hetero)arilo, dialquil-amino, amido, tioéter, alcoxi o ariloxi con la salvedad de que R^{1} y R^{2} no representan ambos H, o R^{1} y R^{2}, o R^{1} y Z o R^{2} y Z forman junto con los átomos C a los que están unidos un anillo (hetero)alquilo o (hetero)alquenilo que tiene, por ejemplo, 2-20 átomos C, y Z representa un grupo que sustrae electrones, en cuyo proceso un derivado de ácido borónico de fórmula Ar-B(OR^{3})OR^{4} o su anhídrido, en donde Ar es igual que se ha descrito arriba y R^{3} y R^{4}, cada uno independientemente, representan H o un grupo alquilo que tiene, por ejemplo, 1-6 átomos C, se hace reaccionar con un compuesto insaturado olefínico que tiene la fórmula R^{1}-C=C-(R^{2})Z, en donde R^{1}, R^{2} y Z son iguales que se han descrito arriba, en presencia de un catalizador de metal de transición que comprende un metal de transición que es Rh y un ligando L enantioméricamente enriquecido.

La adición asimétrica 1,4 catalizada por rodio de ácidos organoborónicos a olefinas se describe por Hayashi en Synlett 2001, nº SI, 879-887, en donde se hace uso de Binap como ligando enantioméricamente enriquecido, y por M. Reetz en Org. Lett. 2001, 3, 4083-4085 en donde se hace uso de difosfonitos basados en BINOL.

Un inconveniente del proceso conocido es que la reacción es bastante lenta y por ello se requiere una temperatura de reacción más alta y/o un tiempo de reacción más largo.

La presente invención proporciona ahora un proceso para la arilación asimétrica de compuestos olefínicamente insaturados con mayor velocidad de reacción.

Esto se consigue de acuerdo con la invención utilizando como el ligando L un ligando enantioméricamente enriquecido que tiene la fórmula (I)

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en donde C_{n} junto con los dos átomos O y el átomo P forma un anillo sustituido o no sustituido que tiene 2-6 átomos C, R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente H, un grupo alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituido, o representan el grupo que tiene la fórmula (II)

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en donde C_{n}^{1} puede tener los mismos significados dados para C_{n} en toda la memoria descriptiva y Bg representa un grupo formador de puentes, o R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo heterocíclico junto con el átomo N al cual están unidos. Los ligandos enantioméricamente enriquecidos pueden ser por tanto ligandos mono-, bi- o tridentados. Preferiblemente se utilizan ligandos monodentados cuando el proceso está encaminado a la obtención de productos arilados con ee (exceso enantiomérico) alto.

Una ventaja adicional del proceso de la presente invención es que como regla, los ligandos L pueden prepararse simplemente en uno o dos pasos a partir de materias primas disponibles comercialmente. Un ligando de este tipo ha sido descrito por B. Feringa en Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36 Nº 23, 2620-2623, donde el mismo se utiliza en una adición asimétrica 1,4 catalizada de compuestos de dialquil-cinc a enonas.

Utilizando un catalizador de acuerdo con la invención en la arilación asimétrica de un compuesto olefínicamente insaturado, se pueden obtener compuestos enantioméricamente enriquecidos con un ee >60%, en particular >80%, y de modo más particular >95%.

Los grupos alquilo, arilo, aralquilo y alcarilo en R^{5} y R^{6} y el anillo de R^{5} y R^{6} junto con el átomo N al cual están unidos, tienen preferiblemente 1-20 átomos C y pueden estar sustituidos opcionalmente, por ejemplo, con uno o más grupos ceto, hidroxi, alcoxi, etilo o éster carboxílico, o halógenos. Preferiblemente, R^{5} y R^{6} representan cada uno con independencia un grupo alquilo, por ejemplo un grupo alquilo con 1-6 átomos C, en particular 1-3 átomos C, y muy preferiblemente R^{6} y R^{8} representan un grupo etilo. R^{5} y/o R^{6} pueden ser parte de una cadena principal de polímero.

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El grupo Bg formador de puentes puede ser por ejemplo CO, un grupo alquileno, alquenileno, arileno, naftaleno o heteroarileno, o una combinación de los mismos, con, por ejemplo, 1-20 átomos C, preferiblemente 1-8 átomos C. El grupo alquileno, alquenileno, arileno, naftaleno o heteroarileno puede contener uno o más heteroátomos, por ejemplo N, O, P o S, y/o puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que son inertes en el sistema de reacción. Sustituyentes adecuados, que tienen preferiblemente 0-60 átomos C, son por ejemplo grupos alquilo, arilo, alcoxi, ceto, ariloxi, éster, éter, nitrilo, amido o carbamato. Cada par de sustituyentes puede formar junto con los átomos C a los cuales están unidos, un anillo de 4-8 miembros que puede estar condensado con otros anillos. Ejemplos adecuados de Bg son CO, oxalilo, maleílo, succinilo, 1,2-etileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,2-ciclopropilideno, 1,2-ciclobutilideno, 1,3-ciclobutilideno, 1,2-ciclopentilideno, 2,3-norbornil-ideno, 2,5-norbornilideno, orto-, meta- o para-fenileno, 1,2-furilideno, -(CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2})-, ésteres de lisina u ornitina. El grupo formador de puentes puede ser quiral o no quiral.

El catalizador de metal de transición utilizado de acuerdo con la invención comprende un metal de transición que es Rh. El catalizador de acuerdo con la invención puede estar constituido por un complejo preformado o puede prepararse in situ. Un catalizador adecuado puede prepararse por ejemplo por combinación del ligando enantioméricamente enriquecido con un precursor del catalizador.

El precursor del catalizador puede encontrarse por ejemplo en forma de un metal, o una sal, un complejo o una agrupación del metal, o formas oligómeras o polímeras del metal o la sal, el complejo o la agrupación de los mismos. Preferiblemente, el precursor del catalizador es un complejo, representado por ejemplo por la fórmula MX_{a}S_{b}, en donde a y b están comprendidos cada uno independientemente entre 0 y 5 inclusive.

S representa un ligando extra que puede estar presente o no y que puede ser quiral o no quiral. Ligandos S adecuados son ligandos basados en fósforo, tales como fosfinas, fosfitos, fosfinitos, fosfonitos o fosforamiditos; olefinas, por ejemplo anhídrido maleico o etileno; dienos, por ejemplo 1,5-ciclooctadieno, 1,3-butadieno y 2,5-norbornadieno; aromáticos, por ejemplo benceno, hexametil-benceno, cimeno y cumeno, ligandos ciclopentadienilo eta-5 coordinados, por ejemplo ciclopentadienilo y pentametil-ciclopentadienilo; o CO, o un disolvente, por ejemplo acrilonitrilo.

El ion de carga opuesta X puede ser un anión o un catión. Ejemplos de aniones adecuados son Cl, Br, I, OAc, BF_{4}, PF_{5}, SbF_{5}, ClO_{4}, p-toluenosulfonato, benceno-fosfonato, tetra-pentafluorofenilborato, o, preferiblemente, acetilacetonato (acac) opcionalmente sustituido. Si el catalizador es aniónico, X es un catión. Ejemplos de cationes adecuados son metales alcalinos, por ejemplo Li, Na o K, metales alcalinotérreos tales Mg o Ca, o amonio, o amonio sustituido con alquilo.

El catalizador puede formarse in situ por adición del ligando enantioméricamente enriquecido a una solución de un precursor del catalizador. Preferiblemente, el precursor del catalizador y los ligandos enantioméricamente enriquecidos y opcionalmente el o los ligandos extra se agitan juntos en solución durante cierto periodo que puede variar desde unos cuantos minutos a varias horas, por ejemplo 5 a 30 minutos, antes del contacto con las sustancias reaccionantes. En general serán suficientes 10-20 minutos. Es también posible combinar el precursor del catalizador y el ligando quiral. A continuación, después de agitar durante cierto periodo, se retira el disolvente por evaporación o por filtración. Subsiguientemente, el residuo puede disolverse en el mismo disolvente o uno diferente. El catalizador puede añadirse opcionalmente en forma dímera, cambiando la forma dímera subsiguientemente en su totalidad o en parte in situ por la forma monómera.

La cantidad de ligando monodentado enantioméricamente enriquecido a añadir, por ejemplo, puede variar desde 0,5 a 5, preferiblemente desde 2 a 4, equivalentes con relación al metal. La cantidad de ligando bi- o tridentado enantioméricamente enriquecido a añadir puede variar por ejemplo desde 0,25 a 2, con preferencia desde 0,6 a 1,2. Preferiblemente se aplica un pequeño exceso de ligando ópticamente activo con relación a la cantidad deseada de ligando ópticamente activo en el catalizador. La relación óptima de ligando ópticamente activo a metal en el catalizador puede diferir para cada ligando ópticamente activo y cada metal y puede ser determinada fácilmente mediante experimentos. Puede ser ventajoso en ciertos casos utilizar una mezcla de más de un ligando ópticamente activo. Puede ser ventajoso ajustar el estado de oxidación del catalizador por adición de un agente reductor, tal como NaBH_{4}, Zn o un reactivo de Grignard.

Ejemplos de precursores del catalizador adecuados, que junto con el ligando quiral forman el catalizador, son (acac = acetilacetonato, COD = 1,5-ciclooctadieno; COE = cicloocteno, nbd = norbornadieno, L = ligando I de la invención, S = un ligando como se ha definido arriba, n = 0-12): [Rh(acac)(C_{2}H_{4})_{2}], [Rh(acac)(COE)_{2}], [Rh (COD)Cl]_{2}, [Rh(COD)(MeCN)_{2}]BF_{4}, [[Rh(COD)_{2}]BF, [Rh(nbd)_{2}]BF_{4}, [Rh(acac)(CO)_{2}], [Rh(nbd)_{2}]ClO_{4}.

Ejemplos de complejos preformados son [RhL_{2}(acac)], Rh(COD)L_{2}BF_{4}. En el caso de que el ligando sea bidentado, L_{2} se convierte en L en estos complejos preformados. Asimismo, L_{2} puede hacer referencia a una mezcla de dos ligandos ópticamente activos.

Caracterizadores específicamente preferidos son los catalizadores que comprenden un metal de transición M, un ligando L enantioméricamente enriquecido, un ligando extra S y un ion de carga opuesta X en donde M es Rh, S es (C_{2}H_{4})_{2}, X es acetilacetonato y N es un ligando que tiene la fórmula I

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donde C_{n} junto con los dos átomos O y el átomo P forma un anillo sustituido o no sustituido con 2-6 átomos C, R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente H, un grupo alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituido, o representan el grupo que tiene la fórmula (II)

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en donde C_{n}^{1} puede tener los mismos significados que se han dado para C_{n} y Bg representa un grupo formador de puentes, o R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo heterocíclico junto con el átomo N al cual están unidos, por ejemplo un anillo de 4-8 miembros sustituido o no sustituido que tiene por ejemplo 3-20 átomos C. La invención, por consiguiente, se refiere también a tales catalizadores.

En el ligando enantioméricamente enriquecido L de fórmula (I), C_{n} y/o R^{5} y/o R^{6} son quirales o forman parte de un entidad quiral. C_{n} representa preferiblemente una cadena C_{4} quiral sustituida (cadena con 4 átomos C opcionalmente sustituidos), o predominantemente una configuración, por ejemplo con un exceso enantiomérico mayor que 95%, en particular mayor que 99%, y de modo más particular mayor que 99,5%. C_{n} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que son inertes en el sistema de reacción. Sustituyentes adecuados tienen preferiblemente 0-60 átomos C. Ejemplos de tales sustituyentes para C_{n} son, por ejemplo, grupos alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, éster (insaturado), éter, nitrilo, nitro, amido o carbamato, CF_{3} o halógenos. Cada par de sustituyentes puede formar junto con el o los átomos C a los cuales están unidos, un anillo de 4-8 miembros que puede estar condensado con otros anillos. Preferiblemente, C_{n} junto con los dos átomos O y el átomo P forma un anillo de 7 miembros con 4 átomos C que, 2 a 2, forman parte de un grupo (hetero)arilo o un grupo naftilo, muy preferiblemente un grupo tetrahidronaftilo. Se obtienen resultados muy satisfactorios utilizando un ligando enantioméricamente enriquecido que tiene la fórmula (I) en la cual C_{n} junto con los dos átomos O a los que está unido y el átomo P al cual están unidos los átomos O, forma un anillo de 7 miembros con 4 átomos C que, 2 a 2, forman parte de un grupo tetrahidronaftilo (v.g., la fórmula 22 siguiente), y en donde R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente un grupo alquilo inferior que tiene por ejemplo 1-3 átomos C, particularmente en el que R^{5} y R^{6} representan etilo. Ejemplos de ligandos enantioméricamente enriquecidos de acuerdo con la invención son

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Se comprenderá que donde se representa un solo enantiómero, el otro enantiómero es aplicable de modo similar.

Tales ligandos que tienen la fórmula (I) pueden prepararse simplemente como se describe por ejemplo en Houben-Weil Methoden der Organischen Chemie Band XII/2. Organische Phosphorverbindungen. G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1964. Teil 2 (4th ed.), pp. 99-105. Un método de preparación preferido está basado en la reacción de un compuesto de tipo HO-C_{n}-OH con P(NMe_{2})_{3} o P(NEt_{2})_{3} (Me = metilo, Et = etilo), con reacción subsiguiente con R^{5}R^{6}NH, preferiblemente en un disolvente que tiene un punto de ebullición >80ºC, por ejemplo tolueno. Ejemplos de catalizadores adecuados para la última reacción son cloruro de amonio, tetrazol o triflato de bencimidazolio. Ejemplos de HO-C_{n}-OH son bisnaftoles quirales, por ejemplo (R)- o (S)-1,1'-bi-(2-naftol), bisfenoles quirales, por ejemplo (R)- o (S)-6,6'-dimetoxi-2,2'-bisfenol, dioles, por ejemplo (R,R) o (S,S)-2,2-dimetil-1,3-dioxo-lano-4,5-bis-(1,1-difenil)metanol (TADDOL) o (S,R)- o (R,S)-indano-1,2-diol; 1,2-dioles y 1,3-dioles basados en azúcares, por ejemplo dioles que tienen la fórmula:

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Ejemplos de R^{1}R^{2}NH son bencil-amina, dibencil-amina, diisopropil-amina, (R)- o (S)-1-metil-bencil-amina, piperidina, morfolina, (R,R)- o (S,S)-bis-(1-metilbencil)-amina.

Una segunda preparación preferida está basada en la reacción de un compuesto HO-C_{n}-OH con PCl_{3}, con reacción subsiguiente con R^{5}R^{6}NH, preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo Et_{3}N, y en presencia de un disolvente, por ejemplo tolueno Ejemplos de HO-C_{n}-OH son en principio los mismos que se han mencionado arriba en relación con la primera preparación preferida. Ejemplos de R^{5}R^{6}NH son amoniaco, bencil-amina, dibencilamina, diisopropil-amina, (R)- o (S)-1-metil-bencil-amina, piperidina, morfolina, (R,R)- o (S,S)-bis-(1-metilbencil)
amina.

Los ligandos bi- o tri-dentados de la invención pueden prepararse de manera similar, reemplazando la amina R^{5}R^{6}NH con un compuesto de diamina puenteado (R^{6})HN-B-NH(R^{6}). Es también posible preparar ligandos bidentados fosforamidito asimétricos. Esto puede realizarse por reacción de un grupo (R^{6})NH-BNH(R^{6}) primeramente con 1 equivalente de

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Después de esta reacción, el grupo amino remanente se hace reaccionar con 1 equivalente de

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La invención se refiere también a la preparación de los ligandos enantioméricamente enriquecidos de fórmula
(I).

Sustratos adecuados para la reacción de arilación asimétrica son compuestos insaturados que tienen la fórmula R^{1}-C=C-(R^{2})Z, en donde R^{1} y R^{2}, cada uno independientemente, representan H, un grupo alquilo, (hetero)arilo, dialquil-amino, amido, alcoxi, ariloxi o tioéter con, por ejemplo, 1-20 átomos C (con inclusión de cualesquiera sustituyentes) con la salvedad de que R^{1} y R^{2} no representan ambos H, o R^{1} y R^{2} forman junto con los átomos C a los cuales están unidos un anillo (hetero)alquilo o (hetero)alquenilo que tiene, por ejemplo, 2-20 átomos C con inclusión de cualesquiera sustituyentes, o R^{1} y Z, o R^{2} y Z forman junto con el o los átomos C a los cuales están unidos un anillo, preferiblemente un anillo de 5-12 miembros, por ejemplo una cetona cíclica, una lactona o una lactama. Ejemplos de R^{1} y R^{2} son: hidrógeno, grupos alquilo, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, butilo; grupos (hetero)arilo, por ejemplo fenilo, 4-bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-indenilo, 2-indolinilo, o 2-quinolinilo; grupos amina sustituidos, por ejemplo dimetilamino, dibencilamino, metilbencilamino, metilanilinilo, N-piperidinilo o N-pirrolilo, o N-pirrolidinilo o N-morfolinilo; grupos amida, por ejemplo aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo o bencilaminocarbonilo; grupos tioéter, por ejemplo metilmercapto, bencilmercapto, fenilmercapto; grupos alcoxi, por ejemplo metoxi, etoxi, benciloxi; o grupos (hetero)ariloxi, por ejemplo fenoxi, 2-fluorofenoxi o 2-furaniloxi. R^{1} y/o R^{2} están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes que son inertes en el sistema de reacción. Sustituyentes adecuados tienen preferiblemente 0-60 átomos C. Ejemplos de tales sustituyentes para R^{1} y R^{2} son por ejemplo halógenos; grupos alquilo que tienen por ejemplo 1-10 átomos C, grupos arilo que tienen por ejemplo 1-10 átomos C, por ejemplo fenilo, grupos alcoxi que tienen por ejemplo 1-10 átomos C, grupos ariloxi que tienen por ejemplo 6-10 átomos C (éster) (insaturado), éter, nitrilo, nitro, amido o carbamato, y Z representa un grupo que sustrae electrones. Ejemplos adecuados de Z son grupos éster, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo o un grupo 2-metoxietoxicarbonilo; grupos amida, por ejemplo aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo o bencilaminocarbonilo; grupos acilo, por ejemplo acetilo, propionilo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, 2-picolilo, 4-fenilbenzoílo, 4-nitrobenzoílo o m-fluorobenzoílo; un grupo nitro o un nitrilo o un éster fosfonato, por ejemplo dietil-fosfonato o dibencilfosfonato, sulfóxidos, por ejemplo metilsulfinilo o fenilsulfinilo; una sulfona, por ejemplo metilsulfonilo o fenilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo o 2-furilsulfonilo. Debe entenderse que la totalidad de los grupos arriba mencionados pueden llevar sustituyentes
adicionales.

Ejemplos de sustratos son los isómeros Z y E de ésteres acrilato sustituidos en posición 2 y/o posición 3, por ejemplo metacrilato de metilo, 2-pentenoato de propilo, crotonato de butilo, itaconato de etilo o cinamato de butilo; lactonas alfa-beta-insaturadas, por ejemplo delta-2-butenolactona o epsilon-2-pentenolactona; anhídridos cíclicos, por ejemplo anhídrido maleico o anhídrido 2-metil-maleico; amidas alfa-beta-insaturadas, por ejemplo crotilamida o cinamamida, o lactamas alfa-beta-insaturadas, por ejemplo N-bencil-5,6-dihidro-2-(1H)-piridinona o 5,6-dihidro-2-(1H)-piridinona, nitro-olefinas, por ejemplo 2-nitro-propeno o 1-nitro-ciclohexeno; cetonas alfa-beta insaturadas, por ejemplo metil-vinil-cetona, 3-nonen-2-ona o 5-metil-3-hexen-2-ona, enonas cíclicas, por ejemplo 2-ciclopentenona, 2-ciclohexenona, 2-cicloheptenona o 5,6-dihidro-4(1H)-piridinona; nitrilos alfa-beta insaturados, por ejemplo crotonitrilo o metacrilonitrilo o 2-cianociclopenteno, fosfonatos alfa-beta insaturados, por ejemplo 1-propenofosfonato de dietilo o 1-ciclohexenofosfonato de dimetilo, derivados de 1,2-deshidro-aminoácidos, por ejemplo 2-acetamido-acrilato de metilo, 2-N-benciloxi-carbamoil-cinamato de etilo o 3-acetamido-cinamato de etilo.

El agente de arilación es un derivado de ácido borónico de fórmula Ar-B(OR^{3})OR^{4} o su anhídrido, en donde R^{3} y R^{4}, cada uno independientemente, representan H o un grupo alquilo que tiene por ejemplo 1-6 átomos C, por ejemplo metilo, etilo, propilo o junto con BO_{2} forman un anillo que tiene por ejemplo 1-6 átomos C, en cuyo caso R^{3}R^{4} puede representar, por ejemplo, etileno, propileno, o 2,3-dimetil-2,3-butileno Ar representa un grupo (hetero)arilo que tiene, por ejemplo, 3-20 átomos C, preferiblemente 4-10 átomos C. Ejemplos adecuados de Ar son fenilo, (o-, m- o p-)nitro-fenilo, (o-, m- o p-)-clorofenilo, (o-, m- o p-)-tolilo, (o-, m- o p-)-trifluorometil-fenilo, (o-, m- o p-)anisilo, (o-, m- o p-)hidroxifenilo, (o-, m- o p-)ciano-fenilo, (o-, m- o p-)metoxicarbonil-fenilo, xililo, mesitilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 6-metoxinaftilo, fenantrilo, antracilo, (2-, 3-, o 4-)piridilo, (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-)quinolilo, (1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-)isoquinolilo, (2- o 3-)-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-pirrolilo, (2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-)indolilo. Debe entenderse que todos estos grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes.

La preparación de los ácidos borónicos aromáticos se describe por R. Köster en "Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie" Vol 13/3a, R Köster ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1982, p 489-852.

Un método particular conveniente consiste en hacer reaccionar un haluro aromático tal como ArCl o ArBr con virutas de Mg para preparar el reactivo de Grignard. La adición de un éster borónico tal como B(OMe)_{3} e hidrólisis con agua después que el Grignard ha reaccionado completamente con el éster borónico proporcionará los ácidos borónicos aromáticos con rendimiento satisfactorio. La purificación se realiza por cristalización en un disolvente
adecuado.

En una realización preferida de la invención, el derivado de ácido borónico (o su anhídrido) se prepara a partir de ArMgBr, en donde Ar es como se ha definido arriba, y un éster de boro con fórmula B(OR)_{3}, en donde R representa un grupo alquilo, preferiblemente con 1-6 átomos C, en particular metilo. Preferiblemente, el derivado de ácido borónico obtenido se somete a continuación en el mismo recipiente, sin purificación o aislamiento, a la reacción con el compuesto olefínicamente insaturado que tiene la fórmula R^{2}-C=C-(R^{1})Z, de acuerdo con la invención.

El proceso de acuerdo con la invención puede utilizarse también convenientemente en la preparación de un compuesto ópticamente activo, a partir de (una mezcla de los enantiómeros de una) olefina, que contiene un centro quiral en algún otro lugar de la molécula y en la cual preferiblemente uno de los dos enantiómeros está arilado.

En la reacción de arilación, se hace uso preferiblemente de una relación molar de metal presente en el catalizador a sustrato comprendida entre 1:10 y 1:1.000.000, en particular entre 1:50 y 1:100.000. La relación de ácido borónico a compuesto olefínico insaturado puede variar entre límites amplios, por ejemplo entre 0,8 y 10, preferiblemente entre 1,0 y 5. La reacción de arilación permite una relación de ácido borónico a compuesto olefínico insaturado relativamente baja. Preferiblemente una relación entre 1 y 2 equivalentes de ácido borónico a compuesto olefínico
insaturado.

La temperatura a la que se lleva a cabo la reacción de arilación asimétrica es generalmente un compromiso entre velocidad de reacción y enantioselectividad. La temperatura y por ejemplo [sic] se encuentra entre 0 y 160ºC, con preferencia entre 20 y 140ºC, en particular entre 40 y 130ºC. Sorprendentemente, se encontró que era posible llevar a cabo la reacción en el intervalo de temperatura superior sin una reducción significativa de la enantioselectividad. La reacción de arilación asimétrica se lleva a cabo preferiblemente en ausencia de oxígeno Preferiblemente, los sustratos y los disolventes no contienen cantidad alguna de oxígeno, peróxidos u otras sustancias oxidantes.

Como disolvente puede hacerse uso de: alcoholes, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol; ésteres, por ejemplo acetato de etilo o acetato de butilo; amidas, por ejemplo DMF, NMP o DMA; éteres, por ejemplo dietil-éter, tetrahidrofurano, DME, o dioxano; cetonas, por ejemplo acetona, butanona o ciclohexanona, hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno, hidrocarburos halogenados, por ejemplo clorobenceno o agua. En el caso de utilizar agua como disolvente, puede ser beneficioso añadir un agente de transferencia de fase, por ejemplo dodecil-sulfato de sodio. Si se desea, la solubilidad del catalizador en agua puede aumentarse proporcionando al ligando grupos polares, por ejemplo sales carboxilato o sulfonato. Usualmente es beneficioso añadir una pequeña cantidad de agua a los otros disolventes, preferiblemente en una cantidad de uno o más equivalentes, más preferiblemente 1-20 equivalentes, con respecto a la cantidad de ácido borónico. Se han obtenido buenos resultados cuando se utiliza una mezcla agua/dioxano con una relación dioxano/agua entre 5:1 y 20:1. Es también posible llevar a cabo la relación de arilación en líquidos iónicos como se describe en T. Welton, Chem. Rev., 99, 2071-2083 (1999), con lo que se simplifica el aislamiento del producto. En caso necesario, la solubilidad del ligando en el líquido iónico puede incrementarse proporcionando al ligando grupos polares tales como sales carboxilato. Si el sustrato es un líquido, la reacción de arilación puede llevarse a cabo también de modo muy adecuado sin un disolvente; en este caso, es necesario añadir agua como se ha descrito arriba. Si el sustrato y/o el producto se disuelve difícilmente en el disolvente, la arilación asimétrica puede realizarse también en forma de lodo. Si el producto forma un lodo, su aislamiento se simplifica muchísimo.

La reacción de arilación asimétrica se acelerará también a veces por adición de una base. Bases adecuadas son bases nitrogenadas, por ejemplo trietilamina, piridinas sustituidas o no sustituidas y bases minarles, por ejemplo NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3}, KOtBu o Cs_{2}CO_{3}.

La invención se ilustrará con referencia a los ejemplos que siguen, sin que, no obstante, se vea limitada por éstos.

Ejemplo 1

Se cargó un tubo de Schlenk bajo argón con Rh(acac)(C_{2}H_{4})_{2} (3,1 mg, 12 \mumol), ligando enantiopuro 1 (2,5 equiv.) y 1 ml de dioxano seco. Se agitó el todo a la temperatura ambiente durante 10 min. Se añadieron 2-ciclohexenona (0,4 mmol), 2 mmol de PhB(OH)_{2} y 0,1 ml de H_{2}O y la mezcla se agitó luego a 100ºC durante 5 h y se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadieron 5 ml de NaHCO_{3} saturado y se extrajo la mezcla con EtOAc o di-etil-éter (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron los disolventes. Se añadieron 2 ml de heptano/alcohol isopropílico (IPA) 90/10, y la solución se filtró a través de una columna corta de SiO_{2}. La solución resultante se analizó por NMR y HPLC o GC.

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Ejemplos 2-4

Se repitió el Ejemplo 1 utilizando los ligandos 2, 28 y 30, respectivamente. Los resultados se presentan en la Tabla 1:

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TABLA 1

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Ejemplos 5-11

En los Ejemplos 5-11 se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, pero se cambiaron los disolventes. Los resultados se presentan en la Tabla 2.

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TABLA 2

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Los valores entre paréntesis se obtuvieron cuando se utilizó una reacción ligando-rodio de 2,5.

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Ejemplo 12

Se aplicaron las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó Rh(nbd)BF_{4} como precursor del catalizador. Se obtuvo 3-fenil-ciclohexanona con un ee de 80% y con 13% de rendimiento.

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Ejemplos 13-16

Se repitió el Ejemplo 1, utilizando ahora ácidos arilborónicos diferentes. Los resultados se presentan en la Tabla 3.

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TABLA 3

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Ejemplo 17

Se repitió el Ejemplo 1 con otros sustratos olefínicos. Los resultados se presentan en la Tabla 4.

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TABLA 4

100

Ejemplo 18

Se repitió el experimento descrito en el Ejemplo 1 pero utilizando el ligando 22 (R^{5} y R^{6} son ambos Me). Después de 1 hora, se obtuvo conversión completa. El e.e. de la 3-fenilciclohexanona era 88%.

Ejemplo 19 Experimento en gran escala

Este experimento se condujo de una manera similar al Experimento 1. En el mismo se utilizaron 2,00 g (21 mmol) de ciclohexenona, 1,2 equivalentes de PhB(OH)_{2}, 0,6% molar de un catalizador generado in situ a partir de Rh(acac)(C_{2}H_{4})_{2} y 1,5% molar de MonoPhos. Se alcanzó conversión completa a 100ºC después de 1 h. El producto se aisló con 92% de rendimiento y tenía un e.e. de 85%.

Este experimento demuestra que, debido a la alta velocidad de la reacción, puede utilizarse una relación
PhB(OH)_{2}/olefina mucho más baja que en el trabajo de Hayashi et al. en el que se utilizan 5 equivalentes.

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Ejemplos 20-29

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Experimento Comparativo

Para comparación, se repitió el Ejemplo 1 con los ligandos consignados por Hayashi (BINAP) y con el ligando consignado por Reetz (fosfonito). La velocidad de las tres reacciones se representa gráficamente en la Figura 1. A partir de ella, está claro que en las mismas condiciones de acuerdo con la invención se obtiene una reacción mucho más rápida.

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Claims

1. Proceso para la preparación de compuestos enantioméricamente enriquecidos que tienen la fórmula Ar-C(R^{1})-C(R^{2})-Z en donde Ar representa un grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido, R^{1} y R^{2}, cada uno independientemente, representan H, un grupo alquilo, (hetero)arilo, dialquil-amino, amido, tioéter, alcoxi o ariloxi con la salvedad de que R^{1} y R^{2} no representan ambos H, o R^{1} y R^{2} forman junto con los átomos C a los que están unidos un anillo (hetero)alquilo o (hetero)alquenilo y Z representa un grupo que sustrae electrones, en cuyo proceso un derivado de ácido borónico de fórmula Ar-B(OR^{3})OR^{4} o su anhídrido, en donde Ar es igual que se ha descrito arriba y R^{3} y R^{4}, cada uno independientemente, representan H o un grupo alquilo, se hace reaccionar con un compuesto insaturado olefínico que tiene la fórmula R^{2}-C=C-(R^{1})Z, en donde R^{1}, R^{2} y Z son iguales que se han descrito arriba, en presencia de un catalizador de metal de transición que comprende un metal de transición que es Rh y un ligando L enantioméricamente enriquecido, caracterizado porque L es un ligando enantioméricamente enriquecido que tiene la fórmula (I)

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en donde C_{n}^{1} puede tener los mismos significados dados para C_{n} y Bg representa un grupo formador de puentes, o R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo heterocíclico junto con el átomo N al cual están unidos.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el catalizador de metal de transición se prepara utilizando Rh-(H_{2}C=CH_{2})_{2}-acetilacetonato como precursor del catalizador.

3. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde C_{n} representa una cadena quiral C4 que tiene sustancialmente una configuración particular.

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual C_{n} junto con los dos átomos O y el átomo P forma un anillo con 4 átomos C que, dos a dos, forman parte de un grupo arilo, un grupo naftilo, o un grupo tetrahidronaftilo.

5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente un grupo alquilo.

6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R^{5} y R^{6} representan ambos un grupo etilo.

7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de dioxano y agua.

8. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de un líquido iónico.

9. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el cual el catalizador se prepara in situ.

10. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el cual primeramente ArMgBr, en donde Ar es como define arriba, y un éster de boro o B(OR)_{3}, en donde R representa un grupo alquilo, se hacen reaccionar para formar el derivado de ácido borónico, y en el cual subsiguientemente, sin purificación o aislamiento intermedio, el derivado de ácido borónico se somete a reacción con el compuesto olefínico insaturado de fórmula
R^{2}-C=C-(R^{1})Z.

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11. Catalizador que comprende un metal de transición M, un ligando enantioméricamente enriquecido L, un ligando extra S, y un ion de carga opuesta X en donde M es Rh, S es (C_{2}H_{4})_{2}, X es acetilacetonato y L es un ligando que tiene la fórmula I

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12. Catalizador de acuerdo con la reivindicación 11, en donde C_{n} junto con los dos átomos O y el átomo P forma un anillo con 4 átomos C que, dos a dos, forman parte de un grupo arilo, un grupo naftilo, o un grupo tetrahidronaftilo.

13. Catalizador de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en donde R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente un grupo alquilo.

14. Catalizador de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R^{5} y R^{6} representan ambos un grupo etilo.