ES2301554T3 - Compuestos de ureas ciclicas y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de ureas cíclicas que comprenden un ciclo que tiene de 7 a 20 átomos, ciclo que comprende al menos una función amida y al menos una función urea, estando cada función amida o urea separada de la función adyacente más cercana amida o urea por al menos un átomo de carbono, y en particular por 1 a 4 átomos de carbono.
Description
Compuestos de ureas cíclicas y su procedimiento
de preparación.
La presente invención tiene por objeto un nuevo
procedimiento de preparación de compuestos de ureas cíclicas y
nuevos compuestos de ureas cíclicas.
La síntesis y las aplicaciones de las ureas
sustituidas conocen, desde hace algunos años, un desarrollo
importante. En particular, las ureas cíclicas están presentes en
cierto número de principios activos habitualmente en desarrollo en
la industria farmacéutica como inhibidores de la proteasa del VIH, o
bien unos inhibidores del factor Xa (fXa). Las ureas cíclicas
descritas en la bibliografía (WO 93/07128, WO 96/29329, WO 97/08150,
WO 98/20009) poseen generalmente unos ciclos de 5, 6, 7 u 8 átomos.
Estos ciclos pueden contener a veces un heteroátomo suplementario,
tal como un átomo de nitrógeno adyacente a la función urea (Sham
et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39,
392-397). El ciclo urea de las ureas cíclicas
biológicamente activas descritas en la bibliografía, se usa como
una plataforma de conformación limitada sobre la cual se disponen
los grupos farmacóforos que sirven para el reconocimiento mediante
la proteasa del VIH. Por lo tanto, es importante disponer de un
procedimiento de síntesis suficientemente flexible para permitir
fácilmente la introducción de una diversidad molecular a nivel de
los grupos farmacóforos así como a nivel de la posición de estos
grupos en el ciclo. Las ureas cíclicas descritas en la bibliografía
se preparan generalmente a partir de las diaminas correspondientes
mediante ciclización intramolecular de dichas diaminas con la ayuda
de un agente de carbonilación como el carbonildiimidazol. También
se ha descrito la alquilación de ureas
N,N'-disustitudas por unos
bis-halogenuros de alquilo para la preparación de
ureas cíclicas (WO96/00708 y
WO 93/07128).
WO 93/07128).
En el ámbito de investigación que prevé
desarrollar nuevos compuestos con actividad inmunomoduladora, el
solicitante ha desarrollado anteriormente un procedimiento simple y
eficaz que permite la preparación de nuevos derivados activados
estables de ácido carbámico, a partir de un derivado de aminoácido
N-protegido, que comprende tres
etapas:
etapas:
- a)
- una etapa de transformación del grupo -COOH del derivado de aminoácido N-protegido (aminoácidos \alpha, \beta, \gamma y \delta) en grupo -CON_{3} para obtener una acil-azida,
- b)
- una etapa de transformación del grupo -CON_{3} de la acil-azida en grupo -NCO para obtener un isocianato,
- c)
- una etapa de tratamiento del isocianato para obtener dicho derivado estable de ácido carbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "derivado de aminoácido" se
debe interpretar en el sentido amplio, tal como lo entiende el
experto en la materia, y designa en particular un derivado de
péptido, de polipéptido, de proteína, de pseudopéptido o de
oligourea.
Los derivados de ácido carbámico son unos
intermedios estables y cristalinos, que reaccionan con unas aminas
para formar unas ureas sustituidas. Los derivados de ácido carbámico
permiten asimismo preparar unos péptidos que contienen unos motivos
ureas ("Guichard et al., J. Org. Chem. 1999, 64,
8702-8705", y "Guichard et al.,
Tetrahedron Letter, 2000, 41, 1553-1557").
Uno de los aspectos de la invención es proponer
un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de ureas
cíclicas.
Otros aspecto de la invención es proponer un
nuevo procedimiento de preparación de compuestos de ureas cíclicas,
que permite obtener fácilmente y en muy pocas etapas una gran
diversidad molecular de compuestos de ureas
cíclicas.
cíclicas.
Otro aspecto de la invención es proponer nuevos
compuestos de ureas cíclicas.
En su generalidad, la invención tiene por objeto
un procedimiento de preparación de compuestos de ureas cíclicas a
partir de al menos un derivado activado de ácido carbámico que
contiene una función amina primaria o secundaria no protegida, que
comprende una etapa de ciclización mediante la reacción entre la
función amina primaria o secundaria y la función ácido carbámico de
dicho o dichos derivados de ácido carbámico.
Mediante la expresión "derivado activado de
ácido carbámico" se designa un derivado de ácido carbámico, en
particular un carbamato, que contiene una función amina primaria o
secundaria capaz de reaccionar con unas aminas primarias o
secundarias en presencia o no de una base en un disolvente
orgánico.
Por función amina primaria o secundaria "no
protegida" se entiende una función amina primaria o secundaria
libre, es decir capaz de reaccionar con otro grupo funcional
químico, y en particular con una función ácido carbámico. La
función amina primaria o secundaria "no protegida" también se
podrá denominar en la continuación de la descripción, función amina
primaria o secundaria "liberada", "libre" o
"desprotegida".
En la continuación de la descripción, se
entiende también por "derivado activado de ácido carbámico que
contiene una función amina primaria o secundaria no
protegida":
- -
- un derivado de ácido carbámico oligomérico, también denominado a continuación "derivado activado de ácido carbámico homo-oligomérico" o "derivado homo-oligomérico" o "derivado activado de ácido carbámico hetero-oligomérico" o "derivado hetero-oligomérico", o
- -
- un derivado de ácido carbámico monomérico, que corresponde a un derivado activado de ácido carbámico no homo-oligomérico o a un derivado de ácido carbámico no hetero-oligomérico.
El o los derivados activados de ácido carbámico
homo-oligoméricos y/o
hetero-oligoméricos se obtienen al final de una o
varias reacciones de homo-oligomerizaciones y/o de
hetero-oligomerizaciones de al menos un derivado
activado de ácido carbámico monomérico. Las reacciones de
homo-oligomerización o de
hetero-oligomerización también se pueden denominar a
continuación "reacciones intermoleculares".
Mediante la expresión "etapa de
ciclización" se debe entender una etapa de ciclización
intramolecular o una etapa de ciclización intermolecular.
Una ciclización intramolecular tiene lugar
mediante la reacción entre la función amina primaria o secundaria no
protegida del derivado activado de ácido carbámico y su función
ácido carbámico.
Una ciclización intermolecular tiene lugar
mediante la reacción entre:
- -
- la función amina primaria o secundaria no protegida de un derivado activado de ácido carbámico (denominado derivado 1) y la función ácido carbámico de otro derivado activado de ácido carbámico (denominado derivado 2), y
- -
- la función amina primaria o secundaria no protegida de dicho derivado 2 de ácido carbámico y la función ácido carbámico de dicho derivado 1 de ácido carbámico.
Se puede usar un procedimiento de preparación de
compuestos de ureas cíclicas que comprende:
- -
- una etapa de obtención de al menos un derivado activado de ácido carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria no protegida, a partir de al menos un derivado activado estable de ácido carbámico que contiene una función amina protegida por un grupo protector, mediante la liberación selectiva de dicha función amina protegida de dicho o dichos derivado(s) activado(s) estable(s) de ácido carbámico, mediante la escisión o transformación de dicho grupo protector,
- -
- una etapa de ciclización mediante la reacción entre la función amina primaria o secundaria no protegida de al menos un derivado activado obtenido al final de la etapa de liberación selectiva y la función ácido carbámico del o de los derivados.
Según un modo de realización ventajoso del
procedimiento de la invención, la etapa de ciclización es una
ciclización intramolecular entre la función amina primaria o
secundaria no protegida de un derivado activado obtenido al final de
la etapa de liberación selectiva y su función ácido carbámico.
Mediante la expresión "grupo protector" se
entiende un grupo que protege la función amina del derivado activado
de ácido carbámico, con el fin de impedir en particular que
reaccione con otros grupos funcionales químicos, durante la síntesis
de dicho derivado.
Mediante la expresión "derivado activado
estable de ácido carbámico" se designa un derivado de ácido
carbámico aislable, purificable y almacenable (preferentemente a
4ºC) durante un periodo de al menos 3 meses sin degradación
notable. La estabilidad se puede medir, por ejemplo, mediante el
siguiente ensayo: cromatografía líquida de alto rendimiento (CLHP),
cromatografía sobre capa fina (CCF), resonancia magnética nuclear
(RMN) o infrarrojo (IR).
Mediante la expresión "liberación
selectiva" de la función amina protegida, se debe entender una
liberación que permite liberar únicamente la función amina
protegida del derivado activado estable de ácido carbámico sin
alterar la función ácido carbámico de dicho derivado. En la
continuación de la descripción, la etapa de "liberación
selectiva" también se puede denominar "desprotección
selectiva".
La etapa de liberación o de desprotección
selectiva de la función amina protegida por un grupo protector
depende:
- -
- del grupo protector usado para proteger la función amina, y
- -
- del agente reactivo usado durante la desprotección o liberación de la función amina.
La liberación de una función amina mediante la
escisión del grupo protector o mediante la transformación del grupo
protector se efectúa según los procedimientos habituales descritos
en la bibliografía.
Un derivado activado estable de ácido carbámico
que contiene una función amina protegida por un grupo protector se
puede obtener a partir de un derivado de aminoácido en el que el
grupo aminado está protegido, mediante un procedimiento tal como se
ha descrito anteriormente, y cuyas tres etapas son las
siguientes:
- -
- transformación del grupo -COOH del derivado de aminoácido N-protegido en grupo -CON_{3} para obtener una acil-azida,
- -
- transformación del grupo -CON_{3} de la acil-azida en grupo -NCO para obtener un isocianato,
- -
- tratamiento del isocianato -NCO para obtener dicho derivado estable de ácido carbámico.
Según un modo de realización ventajoso del
procedimiento de preparación de la invención, la función amina
primaria o secundaria no protegida del derivado activado de ácido
carbámico se presenta:
- (1)
- en forma libre y/o,
- (2)
- en forma protonada, en particular en forma de sal.
A título de ejemplo de un derivado activado de
ácido carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria
en forma protonada, en particular en forma de sal, se puede citar
en particular una sal de acetato, una sal de clorhidrato o una sal
de trifluoroacetato.
El derivado activado de ácido carbámico que
contiene una función amina primaria o secundaria no protegida en
forma protonada se puede aislar, mientras que el derivado activado
de ácido carbámico que contiene una función amina primaria o
secundaria no protegida en forma libre no se puede aislar: en este
último caso, la etapa de ciclización tiene lugar inmediatamente
después de la obtención de al menos un derivado activado de ácido
carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria no
protegida.
Según un modo de realización ventajoso de la
invención, el procedimiento de preparación de los compuestos de
ureas cíclicas comprende, durante o al final de la etapa de
liberación selectiva, una etapa de
homo-oligomerización y/o de
hetero-oligomerización:
- -
- entre la función amina primaria o secundaria no protegida de una molécula del derivado activado de ácido carbámico y la función ácido carbámico de otra molécula de dicho derivado activado de ácido carbámico y/o,
- -
- entre la función amina primaria o secundaria no protegida de una molécula del derivado activado de ácido carbámico y la función ácido carbámico de una molécula de otro derivado activado de ácido carbámico, para obtener al menos un derivado homo-oligomérico y/o hetero-oligomérico de ácido carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria no protegida.
Así, según un modo de realización ventajoso, el
procedimiento de preparación de la invención comprende, durante o al
final de la etapa de liberación selectiva:
- -
- una etapa de homo-oligomerización entre la función amina primaria o secundaria no protegida de una molécula del derivado activado de ácido carbámico y la función ácido carbámico de otra molécula de dicho derivado activado de ácido carbámico, para obtener al menos un derivado homo-oligomérico de ácido carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria no protegida, o
- -
- al menos una etapa de homo-oligomerización entre la función amina primaria o secundaria no protegida de una molécula de un derivado activado de ácido carbámico y la función ácido carbámico de otra molécula de dicho derivado activado de ácido carbámico, y al menos una etapa de hetero-oligomerización entre la función amina primaria o secundaria no protegida de una molécula de un derivado activado de ácido carbámico y la función ácido carbámico de una molécula de otro derivado activado de ácido carbámico, para obtener al menos un derivado homo-oligomérico y al menos un derivado hetero-oligomérico de ácido carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria no protegida.
Así, los precursores acíclicos bifuncionales
obtenidos durante o al final de la liberación selectiva de la
función amina protegida, es decir los derivados activados
monoméricos de ácido carbámico que contienen una función amina
primaria o secundaria en forma libre o protonada, pueden sufrir,
antes de la etapa de ciclización intramolecular, unas reacciones
intermoleculares de homo- y/o de
hetero-oligomerización a fin de formar unos
precursores acíclicos bifuncionales
homo-oligoméricos y/o
hetero-oligoméricos. Los derivados acíclicos de
ácido carbámico homo-oligoméricos y/o
hetero-oligoméricos así obtenidos sufren después, al
igual que los derivados acíclicos de ácido carbámico no homo- y/o
no hetero-oligoméricos, una ciclización (o
macrociclización) intramolecular mediante la reacción de su función
amina primaria o secundaria no protegida con su función ácido
carbámico, a fin de obtener unas ureas cíclicas
homo-oligoméricas y/o
hetero-oligoméricas.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Sin embargo, para que las reacciones
intermoleculares de homo-oligomerización y/o de
hetero-oligomerización, y las reacciones de
ciclizaciones intramoleculares puedan tener lugar, la función amina
primaria o secundaria liberada del derivado activado de ácido
carbámico debe estar en forma libre y no en forma protonada. En
efecto, sólo la función amina primaria o secundaria en forma libre
puede reaccionar mediante reacción intermolecular de homo- o de
hetero-oligomerización, o mediante ciclización
intramolecular.
Así, cuando el derivado activado de ácido
carbámico, obtenido al final de la etapa de liberación selectiva,
contiene una función amina primaria o secundaria, no protegida en
forma libre, las reacciones de homo- y/o de
hetero-oligomerización, y de ciclización
intramolecular pueden tener lugar inmediatamente después de la
formación del derivado activado de ácido carbámico que contiene una
función amina primaria o secundaria no protegida en forma libre,
puesto que dicha función amina en forma libre puede reaccionar con
el grupo ácido carbámico activado.
Cuando el derivado activado de ácido carbámico,
obtenido al final de la etapa de liberación selectiva, contiene una
función amina primaria o secundaria no protegida en forma protonada,
se necesitará neutralizar previamente dicha forma protonada de la
amina en forma libre a fin de que puedan tener lugar las reacciones
intermoleculares de homo-oligomerización y/o de
hetero-oligomerización, y las reacciones de
ciclizaciones intramoleculares.
Según un modo de realización ventajoso del
procedimiento de preparación de los compuestos de ureas cíclicas,
cuando el derivado activado de ácido carbámico contiene una función
amina primaria o secundaria en forma protonada, la etapa de
homo-oligomerización y/o de
hetero-oligomerización se efectúa neutralizando la
función amina primaria o secundaria en forma protonada en función
amina primaria o secundaria en forma libre, para obtener al menos
un derivado homo-oligomérico y/o
hetero-oligomérico que contiene una función amina
primaria o secundaria no protegida en forma libre.
Según otro modo de realización ventajoso del
procedimiento de preparación de los compuestos de ureas cíclicas,
cuando el derivado activado de ácido carbámico contiene una función
amina primaria o secundaria en forma protonada, la etapa de
ciclización se efectúa neutralizando la función amina primaria o
secundaria en forma protonada en función amina primaria o secundaria
en forma libre.
La neutralización de dicha función amina
protonada en forma libre se efectúa en particular con la ayuda de
una base seleccionada de entre el grupo constituido por la
diisopropiletilamina, la trietilamina, la lutidina, la piridina, la
2,4,6-colidina, la N-metilmorfolina,
la
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina,
o sus mezclas.
Por otra parte, a fin de efectuar la etapa de
ciclización intramolecular de los derivados activados de ácido
carbámico oligoméricos o monoméricos que contienen una función amina
primaria o secundaria, se podrá usar en particular un disolvente
seleccionado de entre el grupo constituido por el acetonitrilo
(MeCN), el tolueno, la piridina, la
N,N-dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano
(THF), el cloroformo, el diclorometano, la
N-metilpirrolidona (NMP), el dimetilsulfóxido
(DMSO), el acetato de etilo, el metanol, el etanol, o sus
mezclas.
El disolvente usado para efectuar la etapa de
ciclización se denomina en la continuación de la descripción
"disolvente de reacción" o "disolvente de
ciclización".
Así, la etapa de ciclización intramolecular de
derivados activados de ácido carbámico que contienen una función
amina primaria o secundaria no protegida en forma protonada se
efectúa en presencia:
- -
- de una base a fin de neutralizar la forma protonada de la amina en forma libre, y
- -
- del disolvente de reacción para la ciclización intramolecular,
mientras que la etapa de ciclización
intramolecular de derivados activados de ácido carbámico que
contienen una función amina primaria o secundaria no protegida en
forma libre se efectúa directamente con la ayuda de un disolvente de
reacción para la ciclización intramolecular.
Según un modo de realización ventajoso del
procedimiento de la invención, la etapa de ciclización
intramolecular del derivado activado de ácido carbámico que
contiene una función amina primaria o secundaria no protegida se
efectúa a una temperatura de aproximadamente -40ºC a aproximadamente
40ºC, en particular de aproximadamente -20ºC a aproximadamente
40ºC, y preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
20ºC.
Según otro modo de realización ventajoso del
procedimiento de la invención, la concentración de un derivado
activado de ácido carbámico que contiene una función amina primaria
o secundaria no protegida en forma libre, en una disolución que
contiene un disolvente de reacción para la ciclización
intramolecular, es de aproximadamente 10^{-6} M a aproximadamente
10 M, en particular de aproximadamente 10^{-5} M a aproximadamente
1 M, y preferentemente de aproximadamente 10^{-4} a
aproximadamente 1 M.
Según otro modo de realización ventajoso del
procedimiento de la invención, la concentración de un derivado
activado de ácido carbámico que contiene una función amina primaria
o secundaria no protegida en forma protonada, en una disolución que
contiene un disolvente de reacción para la ciclización
intramolecular y una base, es de aproximadamente 10^{-6} M a
aproximadamente 10 M, en particular de aproximadamente 10^{-5} M a
aproximadamente 1 M, y preferentemente de aproximadamente 10^{-4}
M a aproximadamente 1 M.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La concentración de la base en el disolvente de
reacción para la ciclización intramolecular es de aproximadamente
10^{-6} M a aproximadamente 10 M, en particular de aproximadamente
10^{-5} M a aproximadamente 1 M, y preferentemente de
aproximadamente 10^{-4} M a aproximadamente 1 M.
Según un modo de realización ventajoso del
procedimiento de preparación de los compuestos de ureas cíclicas,
el derivado activado de ácido carbámico que contiene una función
amina protegida se sintetiza sobre un soporte sólido, y está
enlazado químicamente a dicho soporte sólido o bien (a) mediante su
función amina, o bien (b) mediante su función ácido carbámico, o
bien (c) mediante cualquier otro grupo funcional presente en dicho
derivado activado de ácido carbámico.
Mediante la expresión "soporte sólido" se
debe entender la matriz sobre la cual se efectúa la reacción
química. Se trata en general de un polímero sólido insoluble que
permite la filtración o la centrifugación, y por lo tanto la
separación de los agentes reactivos y del producto formado sobre la
resina. A título de ejemplo de soporte sólido, se podrán citar las
resinas poliestirénicas, la poliacrilamida, el polietilenglicol, la
celulosa, el vidrio, la sílice.
Según un modo de realización ventajoso del
procedimiento de preparación de la invención, cuando el derivado
activado de ácido carbámico que contiene una función amina protegida
está enlazado químicamente a un soporte sólido:
- -
- mediante su función amina, la etapa de liberación selectiva conlleva la escisión de la función amina de dicho derivado con relación al soporte,
- -
- mediante su función ácido carbámico, la etapa de ciclización conlleva la escisión de la función ácido carbámico de dicho derivado con relación al soporte,
- -
- mediante un grupo funcional distinto de la función amina o ácido carbámico tal como una función hidroxilo, una función amida o una función carboxilo, la escisión de dicho grupo funcional con relación al soporte puede tener lugar durante o al final de cualquiera de las etapas de liberación selectiva o de ciclización.
Según otro modo de realización ventajoso del
procedimiento de preparación de la invención, la función amina del
derivado activado de ácido carbámico está protegida en forma de un
grupo:
- -
- carbamato (ROCON-) en el que R es un grupo terc-butilo, 9-fluorenilmetilo, bencilo, alilo, terc-butildimetilsililo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo,
- -
- amina terciaria de fórmula R'N< cuando la función amina a proteger es una amina secundaria, o de fórmula R'R''N- cuando la función amina a proteger es una amina primaria, representando R' y R'' cada uno un grupo protector seleccionado de entre el grupo constituido por el bencilo, el 4-metoxibencilo, el 2,4-dimetoxibencilo, el difenilmetilo, el para-metoxifenilo, el 3,4-dimetoxibencilo o el 9-fenil-9-fluorenilo,
- -
- amida,
- -
- nitro,
- -
- azida,
- -
- tritilo,
- -
- orto- (o para)-nitrofenilsulfonilo,
- -
- tosilo,
- -
- ftalimida, o
- -
- ciano.
La liberación de la función amina mediante la
escisión del grupo protector se efectúa según los procedimientos
habituales descritos en la bibliografía. A este respecto, se puede
citar la obra titulada "Protecting groups" de P.J. Kocienski
(edición Thieme), que proporciona una lista exhaustiva de los grupos
protectores de las funciones aminas y de sus modos de
desprotección.
A título de ejemplo, se puede citar en
particular:
- -
- la desprotección del grupo terc-butoxicarbonilo (ROCO- con R = grupo terc-butilo) (también denominado grupo Boc) en condición ácida (ácido trifluoroacético o disolución de ácido clorhídrico en disolvente orgánico a 3-4 M) que conduce a la obtención de la amina correspondiente en forma de sal de trifluoroacetato o de clorhidrato,
- -
- la desprotección del grupo benciloxicarbonilo (ROCO- con R = grupo bencilo) (también denominado grupo Z) o de las aminas terciarias (de fórmula R'N< o R'R''N-) que contiene uno o dos grupos bencilo, mediante hidrogenación catalítica en presencia de Pd/C, con adición o no de un ácido para protonar o no la amina primaria o secundaria liberada.
La liberación de la función amina mediante la
transformación de un grupo químico que sirve de forma oculta de la
amina tal como un grupo nitro, ciano, amida o azida, se describe en
particular en los ejemplos siguientes. Sin embargo, estos ejemplos
no son limitativos porque existe un gran número de procedimientos
que permiten realizar las transformaciones descritas a
continuación. ("Textbook of Practical Organic Chemistry" de
Vogel, (5ª edición), 1989).
La liberación de la función amina se puede
efectuar mediante la reducción de los grupos nitro o ciano en amina,
por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica en presencia de Pd/C
y PtO_{2} respectivamente.
La transformación de un grupo amida en grupo
amina se puede efectuar mediante la reorganización de Hoffman, por
ejemplo mediante el tratamiento de la amida con yodobencil
bis-trifluoroacetato en una mezcla
agua/acetonitrilo.
La reducción de un grupo azida en grupo amina se
puede efectuar mediante diferentes procedimientos, por ejemplo
mediante hidrogenación catalítica o mediante tratamiento con hidruro
de litio aluminio.
La invención tiene asimismo por objeto unos
compuestos de ureas cíclicas que comprenden un ciclo que tiene al
menos 7 átomos, en particular de 7 a 50 átomos, y preferentemente de
7 a 20 átomos, ciclo que comprende al menos una función amida y al
menos una función urea, estando cada función amida o urea separada
de la función adyacente amida o urea más cercana por al menos un
átomo de carbono, y en particular por 1 a 4 átomos de carbono.
La invención tiene en particular por objeto unos
compuestos de ureas cíclicas que comprenden un ciclo que tiene al
menos 7 átomos, en particular de 7 a 20 átomos, y preferentemente de
7 a 10 átomos, ciclo que comprende una función amida y una función
urea separadas entre sí por al menos un átomo de carbono, y en
particular por 1 a 4 átomos de carbono.
Con este fin, la invención se refiere a unos
compuestos de ureas cíclicas de fórmula (Ia):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden representar cada uno e
independientemente unos de
otros:
- a)
- un hidrógeno,
- b)
- un halógeno,
- c)
- la cadena lateral protegida o no de un aminoácido seleccionado de entre los aminoácidos naturales o no naturales,
- d)
- un grupo alquilo (C1-C20), lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, entre los cuales: -COOR_{a}, -CONHR_{a}, -OR_{a}, -NHR_{a}, -NH(CO)R_{a}, -NHCOOR_{a}, un grupo arilo o heteroarilo, incluyendo la estructura R'''CO-, comprendiendo el grupo R''' de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo nitrilo, guanidino o nitro,
- e)
- un grupo arilo cuya estructura del ciclo contiene de 5 a 20 átomos de carbono, sustituido o no por los sustituyentes mencionados anteriormente, así como por los grupos ciano o amidina,
- f)
- un grupo alquenilo o alquinilo (C1-C6),
- g)
- un grupo sulfonilo (R_{c}SO_{2}),
- h)
- un grupo acilo (R_{c}CO),
- i)
- un grupo OR_{b},
- j)
- un grupo NH_{2},
- k)
- -COOR_{b},
- l)
- -CONHR_{b},
- m)
- -CH_{2}CONH_{2}
representando R_{a} y R_{b}
independientemente uno del otro un hidrógeno, un grupo alilo,
bencilo, t-butilo, fluorenilmetilo,
benciloximetilo, terc-butildimetilsililo,
2-etoxietilo, metoximetilo,
2-metoxietoximetilo,
tetrahidropiran-2-ilo,
trimetilsililo, trietilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo,
trililo, 2,2,2-tricloroetilo, tosilo, orto- (o
para)-nitro-fenilsulfonilo, alquilo
que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo cuya
estructura del ciclo contiene de 5 a 20 átomos de carbono,
representando R_{c} un grupo alquilo que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo cuya estructura del
ciclo contiene de 5 a 20 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo,
pudiendo asimismo los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} formar las ciclizaciones intramoleculares
siguientes:
- 1/
- ciclización entre R^{1} y R^{2} y/o,
- 2/
- ciclización entre R^{3} y R^{4},
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en la fórmula (Ia), de manera independiente, o bien de configuración
R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
Un grupo ventajoso de compuestos de ureas
cíclicas que responde a la fórmula general (Ia) está constituido por
los compuestos de ureas cíclicas que responden más particularmente a
las fórmulas (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih):
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en las que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} tienen los significados indicados
anteriormente,
pudiendo los grupos R^{1} y R^{2} formar
asimismo una ciclización intramolecular,
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en las fórmulas (Ib) a (Ih), de manera independiente, o bien de
configuración R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
En los compuestos representados anteriormente y
a continuación, el enlace "-" representa un grupo metilo, y
podría ser representado asimismo de la siguiente manera:
"-CH_{3}".
\newpage
La invención se refiere asimismo a los
compuestos de ureas cíclicas de fórmulas (IIa), (IIb), (IIc),
(IId):
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
indicados anteriormente en relación con los grupos R^{1} a
R^{5},
pudiendo los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} asimismo formar las ciclizaciones intramoleculares
siguientes:
- 1/
- ciclización entre R^{1} y R^{2}, o
- 2/
- ciclización entre R^{2} y R^{3}, y/o
- 3/
- ciclización entre R^{4} y R^{5}, o
- 4/
- ciclización entre R^{5} y R^{6},
pudiendo representar los grupos d^{1},
d^{2}, d^{3} y d^{4} cada uno e independientemente unos de
otros un grupo: nitro, alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de
carbono, y en particular un metilo, alcoxi que comprende de 1 a 7
átomos de carbono, y en particular un metoxi, ariloxi que comprende
de 5 a 10 átomos de carbono, y en particular un benciloxi, halógeno
tal como un fluoro, bromo, cloro o yodo, CN, guanidino, NHR_{a},
NHCOOR_{a}, COOR_{a}, OR_{a},
teniendo R_{a} los significados indicados
anteriormente,
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en las fórmulas (IIa) a (IId), de manera independiente, o bien de
configuración R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
La invención se refiere asimismo a los
compuestos de ureas cíclicas que comprenden un ciclo que tiene al
menos 14 átomos, en particular de 14 a 30, preferentemente de 14 a
20, comprendiendo dicho ciclo dos funciones amida y dos funciones
urea, estando cada función amida o urea separada de la función
adyacente amida o urea más cercana por al menos un átomo de carbono,
y en particular por 1 a 4 átomos de carbono.
A este respecto, la invención se refiere a los
compuestos de ureas cíclicas de fórmula (IIIa):
en la que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10} tienen los significados mencionados
anteriormente en relación con los grupos R^{1} a
R^{5},
pudiendo asimismo los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} formar
las ciclizaciones intramoleculares siguientes:
- 1/
- ciclización entre R^{1} y R^{2}, y/o
- 2/
- ciclización entre R^{3} y R^{4}, y/o
- 3/
- ciclización entre R^{6} y R^{7}, y/o
- 4/
- ciclización entre R^{8} y R^{9},
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en la fórmula (IIIa), de manera independiente, o bien de
configuración R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
Un grupo ventajoso de compuestos de ureas
cíclicas que responde a la fórmula general (IIIa) está constituido
por los compuestos de ureas cíclicas que responden más
particularmente a las fórmulas (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe),
(IIIf) y (IIIg):
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en las que los grupos R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}
tienen los significados mencionados anteriormente en relación con
los grupos R^{1} a
R^{5},
pudiendo asimismo los grupos R^{3}, R^{4},
R^{7}, R^{8} y R^{9} formar las ciclizaciones intramoleculares
tal como se han definido anteriormente en relación con los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} de los compuestos de fórmula general (IIIa),
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en las fórmulas (IIIb) a (IIIg), de manera independiente, o bien de
configuración R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
Entre los compuestos de ureas cíclicas, se
pueden citar los que comprenden un ciclo que tiene 7 átomos y que
comprenden una función urea, de fórmula (IVa):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
mencionados anteriormente en relación con los grupos R^{1} a
R^{5},
con la condición de que si R^{3} = R^{4} =
OH entonces R^{2} debe ser diferente de R^{5},
pudiendo asimismo los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} formar las ciclizaciones intramoleculares
siguientes:
- 1/
- ciclización entre R^{1} y R^{2}, y/o
- 2/
- ciclización entre R^{2} y R^{3}, y/o
- 3/
- ciclización entre R^{3} y R^{4}, y/o
- 4/
- ciclización entre R^{4} y R^{5},
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en la fórmula (IVa), de manera independiente, o bien de
configuración R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
La presente invención se refiere asimismo a un
procedimiento de preparación de compuestos de ureas cíclicas tal
como se han definido anteriormente, a partir de al menos un derivado
activado de ácido carbámico que contiene una función amina primaria
o secundaria no protegida, que comprende:
- -
- una etapa de obtención de al menos un derivado activado de ácido carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria no protegida, a partir de al menos un derivado activado estable de ácido carbámico que contiene una función amina protegida por un grupo protector, mediante la liberación selectiva de dicha función amina protegida de dicho o de dichos derivado(s) activado(s) estable(s) de ácido carbámico, mediante la escisión o transformación de dicho grupo protector,
- -
- una etapa de ciclización por reacción entre la función amina primaria o secundaria no protegida de al menos un derivado activado obtenido al final de la etapa de liberación selectiva y la función ácido carbámico del o de sus derivados,
estando dicho procedimiento caracterizado porque
el derivado activado de ácido carbámico que contiene una función
amina primaria o secundaria no protegida responde
respectivamente:
- -
- o bien a una de las fórmulas (VIa), (VIb), (VIc) o (VId) siguientes (para obtener los compuestos de fórmula (Ia) a (Ih) tal como se han definido anteriormente):
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\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- el grupo X representa un grupo que confiere al derivado una estructura de derivado activado de ácido carbámico, procediendo dicho grupo X de un compuesto seleccionado en particular de entre los fenoles, eventualmente sustituidos por al menos un grupo nitro o al menos un halógeno, o los derivados de hidroxilamina, o los derivados de alcoholes bencílicos injertados sobre un soporte sólido, y más particularmente seleccionado de entre los siguientes compuestos: N-hidroxisuccinimida, fenol, pentafluorofenol, pentaclorofenol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,4-dicloro-6-nitrofenol, hidroxi-1,2,3-benzotriazol, 1-oxo-2-hidroxidihidrobenzotriazina (HODhbt), 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (HOAt), 4-aza-1-hidroxibenzotriazol (4-HOAt), imidazol, tetrazol, resina WANG,
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} R^{4} y R^{5} tienen los significados mencionados anteriormente en relación con los grupos R^{1} a R^{5},
- -
- o bien a una de las fórmulas (VIIa), (VIIb), (VIIc) o (VIId) siguientes (para obtener los compuestos de fórmula (IIa) tal como se han definido anteriormente):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados mencionados anteriormente en relación con los grupos R^{1} a R^{5},
- -
- o bien a una de las fórmulas (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) o (VIIId) siguientes (para obtener los compuestos de fórmulas (IIb) tal como se han definido anteriormente):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente,
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados mencionados anteriormente en relación con los grupos R^{1} a R^{5},
\newpage
- -
- o bien a una de las fórmulas (IXa), (IXb), (IXc) o (IXd) siguientes (para obtener los compuestos de fórmula (IIc) tal como se han definido anteriormente):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente,
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} tienen los significados mencionados anteriormente en relación con los grupos R^{1} a R^{5},
- los grupos d^{1}, d^{2}, d^{3} y d^{4} tienen los significados mencionados anteriormente,
- -
- o bien a una de las fórmulas (Xa), (Xb), (Xc) o (Xd) siguientes (para obtener los compuestos de fórmulas (IId) tal como se han definido anteriormente):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente,
- los grupos R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados mencionados anteriormente en relación con los grupos R^{1} a R^{5},
- los grupos d^{1}, d^{2}, d^{3} y d^{4} tienen los significados mencionados anteriormente,
\newpage
- -
- o bien a una de las fórmulas (XIa), (XIb), (XIc), (XId) siguientes (para obtener los compuestos de fórmulas (IIIa) a (IIIg) tal como se han definido anteriormente):
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente,
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados mencionados anteriormente en relación con los grupos R^{1} a R^{5}.
Los compuestos de fórmula (IVa) se pueden
obtener según el procedimiento de preparación tal como se ha
definido anteriormente, a partir de al menos un derivado activado
de ácido carbámico que contiene una función amina primaria o
secundaria no protegida que responde a una de las fórmulas (XIIa) o
(XIIb) siguientes:
- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente,
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados mencionados anteriormente en relación con los grupos R^{1} a R^{5}.
Según un modo de realización ventajoso de la
presente invención, los derivados activados de ácido carbámico que
contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de
fórmulas: (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIIa), (VIIb), (VIIc),
(VIId), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (VIIId), (IXa), (IXb), (IXc),
(IXd), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (XIa), (XIb), (XIc), (XId), (XIIa),
(XIIb), se obtienen mediante la liberación selectiva de la función
amina protegida de los derivados activados estables de ácido
carbámico correspondientes en las condiciones descritas a
continuación.
A continuación se proporcionan unos ejemplos de
grupos protectores y de disolventes de desprotección usados para
obtener respectivamente los compuestos (VIIa), (VIIb), (VIIc),
(VIId), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (VIIId), (IXa), (IXb), (IXc),
(IXd), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd),(XIa), (XIb), (XIc), (XId), (XIIa),
(XIIb).
La función amina de los derivados activados
estables de ácido carbámico será ventajosamente protegida mediante
unos grupos oxicarbonilos (tales como los grupos
terc-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z))
o unos grupos bencilos, o se ocultará en forma de un grupo nitro,
ciano o azida. Se usarán ventajosamente dos modos de desprotección
según el procedimiento de la invención.
El grupo Boc se desprotegerá mediante hidrólisis
ácida (por ejemplo con la ayuda de ácido trifluoroacético (TFA), o
de una mezcla TFA/diclorometano, o de una disolución de ácido
clorhídrico (HCl) en un disolvente orgánico (dioxano, éter, etc.)),
a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, a
fin de obtener los derivados de ácido carbámico que contienen una
función amina primaria o secundaria protonada, en forma de
trifluoroacetato o de clorhidrato.
La hidrogenación se usará para la escisión de
los grupos Z y bencilos, y para la reducción de los grupos nitro,
ciano o azida. La hidrogenación se podrá efectuar con unos
catalizadores de tipo PtO_{2}, Pd/C en unos disolventes como el
etanol, el metanol, la dimetilformamida (DMF), el acetato de etilo,
el tetrahidrofurano (THF), el cloroformo o una mezcla de dichos
disolventes, a una temperatura de aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 40ºC, y a una presión de aproximadamente 1 bar
hasta aproximadamente 100 bares. En ausencia de ácido añadido
durante la hidrogenación (HCl o ácido acético), la desprotección
conduce exclusivamente a los derivados de ácido carbámico que
contienen una función amina primaria o secundaria en forma libre. La
adición de un equivalente de HCl o de ácido acético permite obtener
los derivados de ácido carbámico que contienen una función amina
primaria o secundaria protonada, en forma de acetato o de
clorhidrato.
La ciclización de los derivados activados de
ácido carbámico que contienen una función amina primaria o
secundaria no protegida en forma protonada de fórmulas:
- -
- (VIa), (VIb), (VIc), (VId),
- -
- (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId),
- -
- (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (VIIId),
- -
- (IXa), (IXb), (IXc), (IXd),
- -
- (Xa), (Xb), (Xc), (Xd),
- -
- (XIa), (XIb), (XIc), (XId),
- -
- (XIIa), (XIIb),
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener respectivamente los derivados
activados de ácido carbámico que contienen los compuestos de
fórmula:
- -
- (Ia) a (Ih),
- -
- (IIa),
- -
- (IIb),
- -
- (IIc),
- -
- (IId),
- -
- (IIIa) a (IIIg),
- -
- (IVa),
se efectúa respectivamente en las condiciones
descritas anteriormente.
El derivado de ácido carbámico que contiene una
función amina primaria o secundaria en forma protonada, a saber el
derivado de fórmula (VIc), (VId), (VIIc), (VIId), (VIIIc), (VIIId),
(IXc), (IXd), (Xc), (Xd), (XIc), (XId) o (XIIb):
- -
- se solubiliza en el disolvente de ciclización en particular seleccionado de entre el grupo constituido por el acetonitrilo (MeCN), el tolueno, la piridina, la N,N-dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano (THF), el cloroformo, el diclorometano, la N-metilpirrolidona (NMP), el dimetilsulfóxido (DMSO), el acetato de etilo, el metanol, el etanol, o sus mezclas, y después
- -
- se añade gota a gota a una disolución que contiene una base, en particular seleccionada de entre el grupo constituido por la diisopropiletilamina, la trietilamina, la lutidina, la piridina, la 2,4,6-colidina, la N-metilmorfolina, la 2,6-di-terc-4-metilpiridina, o sus mezclas, y el disolvente de reacción tal como se ha definido anteriormente,
a una temperatura de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 20ºC, y en particular de aproximadamente 0ºC a
20ºC.
La concentración del derivado de ácido carbámico
que contiene una función amina primaria o secundaria en forma
protonada en el disolvente de ciclización es de aproximadamente
10^{-4} M a aproximadamente 1 M, y en particular de
aproximadamente 10^{-3} M a aproximadamente 1 M.
La concentración de la base en el disolvente de
ciclización es de aproximadamente 10^{-6} M a aproximadamente 10
M, en particular de aproximadamente 10^{-5} a aproximadamente 1 M,
preferentemente de aproximadamente 10^{-4} M a aproximadamente 1
M.
Las condiciones de ciclización del derivado de
ácido carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria
en forma libre, a saber el derivado de fórmula (VIa), (VIb),
(VIIa), (VIIb), (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (Xa), (Xb), (XIa),
(XIb) o (XIIa), difieren únicamente de las enunciadas anteriormente
en lo referente a los derivados de ácido carbámico que contienen
una función amina primaria o secundaria en forma protonada, porque
no es necesario operar en presencia de una base.
Según otro modo de realización ventajoso, la
invención se refiere a un procedimiento de preparación tal como se
ha definido anteriormente, de compuestos de ureas cíclicas de
fórmula (IIIa) a (IIIg) tal como se han definido anteriormente,
caracterizado porque dichos compuestos (IIIa) a (IIIg) se obtienen
al final de una reacción de homo-oligomerización o
de hetero-oligomerización, a partir de al menos un
derivado activado de ácido carbámico que contiene una función amina
primaria o secundaria, que responde a una al menos de las fórmulas
(VIa), (VIb), (VIc) o (VId) tal como se han definido
anteriormente.
La reacción de
homo-oligomerización o de
hetero-oligomerización de los derivados activados de
ácido carbámico que contienen una función amina primaria o
secundaria de fórmula (VIa), (VIb), (VIc) o (VId), así como la
ciclización de los homo- o hetero-oligómeros así
obtenidos en compuestos de ureas cíclicas de fórmula (IIIa) a
(IIIg), está favorecida por unos derivados de ácido carbámico de
fórmula (VIa), (VIb), (VIc) o (VId), en las que el enlace
-CO-NR^{3} adopta mayoritariamente una
conformación trans.
La reacción de
homo-oligomerización o de
hetero-oligomerización se efectúa ventajosamente a
unas concentraciones bajas de los derivados activados de ácido
carbámico de fórmula (VIa), (VIb), (VIc) o (VId) en el disolvente
de ciclización, a saber unas concentraciones de aproximadamente
10^{-3} M a aproximadamente 10^{-5} M, a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 20ºC.
Según un modo de realización ventajoso, el
procedimiento de preparación de la invención está caracterizado
porque comprende:
- \bullet
- una etapa de ciclización de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida,
- conduciendo a unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -NH-CO-N< o -NH-CO-NH-,
- \bullet
- una etapa de alquilación del hidrógeno del o de los grupos -NH- comprendidos en la función urea del compuesto de urea cíclica obtenida al final de la etapa de ciclización anterior.
La etapa de alquilación del hidrógeno del o de
los grupos -NH- comprendido en la función urea del compuesto de
urea cíclica obtenida al final de la etapa de ciclización consiste
en hacer reaccionar un agente alquilante sobre la o las funciones
NH de la urea cíclica en presencia de una base adaptada.
A título de ejemplo de un agente alquilante, se
podrá citar en particular un derivado halogenado, siendo el grupo
halógeno generalmente un cloro, un bromo o un yodo.
A título de ejemplo de una base, se podrá citar
en particular la seleccionada de entre el grupo constituido por:
- -
- un hidruro de metal, tal como un hidruro de sodio (NaH),
- -
- un alcoholato de metal, tal como el metanolato de sodio o el t-butanolato de potasio,
- -
- la bis(trimetilsilil)amida de sodio, de litio o de potasio,
- -
- el fluoruro de potasio sobre alúmina(KF/Al_{2}O_{3}),
en unos disolventes no próticos tales como el
tetrahidrofurano (THF), la N,N-dimetilformamida
(DMF), la N-metilpirrolidona, el dimetoxietano
(DME), o en unas condiciones de transferencia de fase con el
carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), el carbonato de sodio
(Na_{2}CO_{3}) o la potasa (KOH).
Según un modo de realización ventajoso, el
procedimiento de preparación de los compuestos de ureas cíclicas de
fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig) y (Ih) tal como se han
descrito anteriormente, está caracterizado más particularmente
porque comprende:
- \bullet
- una etapa de ciclización:
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (VIa) o (VIc), o
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (VIb) o (VId),
- conduciendo respectivamente a:
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}-, o
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -R^{5}N-CO-NH-,
- \bullet
- una etapa de alquilación respectivamente:
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}- obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{5}, o
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -R^{5}N-CO-NH-, obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{1},
a fin de obtener los compuestos de ureas
cíclicas de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) y (Ih)
que comprenden en su ciclo la función urea
-(R^{5}N-CO-NR^{1})-, siendo los
grupos R^{1} y R^{5} tal como se han descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un modo de realización ventajoso, el
procedimiento de preparación de los compuestos de ureas cíclicas de
fórmula (IIa) está caracterizado más particularmente porque
comprende:
- \bullet
- una etapa de ciclización:
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (VIIa) o (VIIc), o
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (VIIb) o (VIId),
- conduciendo respectivamente a:
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}-, o
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -R^{6}N-CO-NH-,
- \bullet
- una etapa de alquilación respectivamente:
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}- obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{6}, o
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -R^{6}N-CO-NH-, obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{1},
a fin de obtener los compuestos de ureas
cíclicas de fórmula (IIa) que comprenden en su ciclo la función urea
-(R^{6}N-CO-NR^{1})-, siendo los
grupos R^{1} y R^{6} tal como se han descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un modo de realización ventajoso, el
procedimiento de preparación de los compuestos de ureas cíclicas de
fórmula (IIb) está caracterizado más particularmente porque
comprende:
- \bullet
- una etapa de ciclización:
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (VIIIa) o (VIIIc), o
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (VIIIb) o (VIIId),
- conduciendo respectivamente a:
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}-, o
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -R^{6}N-CO-NH-,
\global\parskip0.930000\baselineskip
- \bullet
- una etapa de alquilación respectivamente:
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}- obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{6}, o
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -R^{6}N-CO-NH-, obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{1},
a fin de obtener los compuestos de ureas
cíclicas de fórmula (IIb) que comprenden en su ciclo la función urea
-(R^{6}N-CO-NR^{1})-.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un modo de realización ventajoso, el
procedimiento de preparación de los compuestos de ureas cíclicas de
fórmula (IIc) está caracterizado más particularmente porque
comprende:
- \bullet
- una etapa de ciclización:
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (IXa) o (IXc), o
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (IXb) o (IXd),
- conduciendo respectivamente a:
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}-, o
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -R^{6}N-CO-NH-,
- \bullet
- una etapa de alquilación respectivamente:
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}- obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{6}, o
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -R^{6}N-CO-NH-, obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{1},
a fin de obtener los compuestos de ureas
cíclicas de fórmula (IIc) que comprenden en su ciclo la función urea
-(R^{6}N-CO-NR^{1})-.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un modo de realización ventajoso, el
procedimiento de preparación de los compuestos de ureas cíclicas de
fórmula (IId) está caracterizado más particularmente porque
comprende:
- \bullet
- una etapa de ciclización:
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (Xa) o (Xc), o
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (Xb) o (Xd),
- conduciendo respectivamente a:
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}-, o
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -R^{6}N-CO-NH-,
- \bullet
- una etapa de alquilación respectivamente:
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}- obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{6}, o
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -R^{6}N-CO-NH-, obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{1},
a fin de obtener los compuestos de ureas
cíclicas de fórmula (IId) que comprenden en su ciclo la función urea
-(R^{6}N-CO-NR^{1})-.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según un modo de realización ventajoso, el
procedimiento de preparación de los compuestos de ureas cíclicas de
fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) y (IIIg),
está caracterizado más particularmente porque comprende:
- \bullet
- una etapa de ciclización:
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (XIa) o (XIc), o
- -
- de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (XIb) o (XId),
- conduciendo respectivamente a:
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}-, o
- -
- unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -R^{10}N-CO-NH-,
- \bullet
- una etapa de alquilación respectivamente:
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}- obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{10}, o
- -
- del hidrógeno de la función urea de fórmula -R^{10}N-CO-NH-, obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{1},
a fin de obtener los compuestos de ureas
cíclicas de fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) y
(IIIg), que comprenden en su ciclo la función urea
-(R^{10}N-CO-NR^{1})-, siendo
los grupos R^{1} a R^{10} tal como se han descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de preparación de los
compuestos de ureas cíclicas de fórmula (IVa) está caracterizado más
particularmente porque comprende:
- \bullet
- una etapa de ciclización de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida de fórmula (XIIa) o (XIIb),
- conduciendo a unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}-,
- \bullet
- una etapa de alquilación del hidrógeno de la función urea de fórmula -NH-CO-NR^{1}- obtenida al final de la etapa de ciclización con la ayuda de un agente alquilante que comprende el grupo R^{6},
a fin de obtener los compuestos de ureas
cíclicas de fórmula (IVa) que comprenden en su ciclo la función urea
-(R^{6}N-CO-NR^{1})-
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa de alquilación del procedimiento de
preparación de los compuestos de ureas cíclicas tal como se han
descrito anteriormente, se podrá efectuar en particular en las
condiciones particulares descritas a continuación. Se añade gota a
gota una disolución de un compuesto de urea cíclica (10 mmoles) en
THF (10 ml) a una suspensión de NaH (1-1,2
equivalentes si se debe alquilar un NH, 2-2,4
equivalentes si se deben alquilar dos NH) en THF (con Argón y a
0ºC). El medio de reacción se agita a 0ºC durante 60 minutos, y
después se añade el agente alquilante (1-1,5
equivalentes si se debe alquilar un NH, 2-3
equivalentes si se deben alquilar dos NH) disuelto en THF a 0ºC. La
reacción se deja actuar durante 12 horas y después se diluye el
medio de reacción con acetato de etilo y con una disolución de
NH_{4}Cl saturada. La fase orgánica se lava con una disolución
saturada de KHSO_{4} 1N, H_{2}O, una disolución de NaHCO_{3}
saturada, H_{2}O. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el
disolvente se concentra mediante evaporación rotativa.
El procedimiento de preparación tal como se ha
definido anteriormente se puede utilizar para obtener unos
compuestos de ureas cíclicas que comprenden un ciclo de 6 átomos y
que comprenden una función urea, de fórmula (Va):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden representar cada uno e
independientemente unos de
otros:
- a)
- un hidrógeno,
- b)
- un halógeno,
- c)
- la cadena lateral protegida o no de un aminoácido seleccionado de entre los aminoácidos naturales o no naturales,
- d)
- un grupo alquilo (C1-C20), lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes entre los cuales: -COOR_{a}, -CONHR_{a}, -OR_{a}, -NHR_{a}, -NH(CO)R_{a}, -NHCOOR_{a}, un grupo arilo o heteroarilo, cuya estructura cíclica contiene de 5 a 20 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo R'''CO-, comprendiendo el grupo R''' de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo nitrilo, guanidino o nitro,
- e)
- un grupo arilo cuya estructura del ciclo contiene de 5 a 20 átomos de carbono, sustituido o no por los sustituyentes mencionados anteriormente, así como por los grupos ciano o amidina,
- f)
- un grupo alquenilo o alquinilo (C1-C6),
- g)
- un grupo sulfonilo (R_{c}SO2),
- h)
- un grupo acilo (R_{c}CO),
- i)
- un grupo OR_{b},
- j)
- un grupo NH_{2},
- k)
- -COOR_{b},
- l)
- -CONHR_{b},
- m)
- -CH_{2}CONH_{2},
representando R_{a} y R_{b}
independientemente uno del otro un hidrógeno, un grupo alilo,
bencilo, t-butilo, fluorenilmetilo, benciloximetilo,
terc-butildimetilsililo,
2-etoxietilo, metoximetilo,
2-metoxietoximetilo,
tetrahidropiran-2-ilo,
trimetilsililo, trietilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo,
tritilo, 2,2,2-tricloroetilo, tosilo, orto-(o
para)-nitro-fenilsulfonilo, alquilo
que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o u grupo arilo cuya
estructura del ciclo contiene de 5 a 20 átomos de carbono,
representando R_{c} un grupo alquilo que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo cuya estructura del
ciclo contiene de 5 a 20 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo,
pudiendo los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} formar las ciclizaciones intramoleculares siguientes:
- 1/
- ciclización entre R^{1} y R^{2}, y/o,
- 2/
- ciclización entre R^{3} y R^{4},
\vskip1.000000\baselineskip
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en la fórmula (Va), de manera independiente, o bien de configuración
R (rectus) o bien de configuración S (sinister),
\newpage
a partir de un derivado activado de ácido
carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria que
responde a una de las fórmulas (XIIIa) o (XIIIb) siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
el grupo X representa un grupo que confiere al
derivado una estructura de derivado activado de ácido carbámico,
procediendo dicho grupo X de un compuesto seleccionado en particular
de entre los fenoles, eventualmente sustituidos por al menos un
grupo nitro o al menos un halógeno, o los derivados de
hidroxilamina, o los derivados de alcoholes bencílicos injertados
sobre un soporte sólido, y más particularmente seleccionado de entre
los siguientes compuestos: N-hidroxisuccinimida,
fenol, pentafluorofenol, pentaclorofenol,
p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol,
2,4,5-triclorofenol,
2,4-dicloro-6-nitrofenol,
hidroxi-1,2,3-benzotriazol,
1-oxo-2-hidroxidihidrobenzotriazina
(HODhbt),
7-aza-1-hidroxi-benzotriazol
(HOAt),
4-aza-1-hidroxibenzotriazol
(4-HOAt), imidazol, tetrazol, resina WANG, y
los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son tal como se han definido anteriormente.
El procedimiento de preparación tal como se ha
definido anteriormente, se puede usar para obtener unos compuestos
de ureas cíclicas que comprenden un ciclo que tiene al menos 8
átomos, ciclo que comprende al menos dos funciones ureas separadas
entre sí por al menos un átomo de carbono y en particular por 1 a 4
átomos de carbono.
A este respecto, el procedimiento de preparación
tal como se ha definido anteriormente se puede usar para obtener
unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden un ciclo que tiene
al menos 8 átomos y que comprenden al menos dos funciones ureas
separadas entre sí por 2 átomos de carbono, que responden a las
fórmulas (XIV), (XV) y (XVIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}
y R^{16} tienen los significados mencionados anteriormente en
relación con los grupos R^{1} a
R^{5},
pudiendo los grupos R^{1}, R^{2}, R^{5},
R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{13} y R^{14} formar asimismo las
ciclizaciones intramoleculares siguientes:
- 1/
- ciclización entre R^{1} y R^{2}, y/o
- 2/
- ciclización entre R^{5} y R^{6}, y/o
- 3/
- ciclización entre R^{9} y R^{10}, y/o
- 4/
- ciclización entre R^{13} y R^{14},
\newpage
a partir respectivamente de los derivados
activados de ácido carbámico que contienen una función amina
primaria o secundaria, y que responden a las fórmulas (XXIII),
(XXIV) y (XXV) siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} son tal como se
han definido anteriormente,
el grupo X es tal como se ha definido
anteriormente,
pudiendo asimismo dichos derivados de ácido
carbámico estar en forma protonada.
El procedimiento de preparación tal como se ha
definido anteriormente se puede usar para obtener unos compuestos de
ureas cíclicas que comprenden al menos cuatro funciones urea, de
fórmulas (XVIb), (XVIc), (vid) y (XVIe):
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
los grupos R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7},
R^{6}, R^{10}, R^{11}, R^{14} y R^{15} tienen los
significados mencionados anteriormente en relación con los grupos
R^{1} a R^{5}.
El procedimiento de preparación tal como se ha
definido anteriormente se puede usar para obtener unos compuestos de
fórmula (XVIb), en la que:
- -
- los sustituyentes R^{2}, R^{6}, R^{10} y R^{14} se seleccionan de entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- una cadena alquilo C1-C6, lineal o ramificada, sustituida o no por:
- i)
- una función amina protegida o no,
- ii)
- una función ácido protegida o no,
- iii)
- una función alcohol protegida o no,
- iv)
- un grupo arilo o heteroarilo,
- \bullet
- la cadena lateral protegida o no de un aminoácido seleccionado de entre los aminoácidos naturales o no naturales
- -
- los sustituyentes R^{3}, R^{7}, R^{11} y R^{15} representan un átomo de hidrógeno,
- a partir de derivados activados de ácido carbámico de fórmula (XXV), tal como se ha mencionado anteriormente, en la que:
- i)
- los sustituyentes R^{2}, R^{6} y R^{14} tienen la misma definición que anteriormente, y los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{15} y R^{16} representan un átomo de hidrógeno, o
- -
- los sustituyentes R^{3}, R^{7}, R^{11} y R^{15} tienen los significados mencionados anteriormente para R^{2}, R^{6}, R^{10} y R^{14}, y los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{12}, R^{14} y R^{16} representan un átomo de hidrógeno, y
- ii)
- el grupo R^{13} es un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo, que puede estar enlazado a un soporte sólido,
y que permite la formación, antes de la etapa
final de desprotección, de un intermedio de síntesis que tiene la
fórmula (XVIa) tal como se ha mencionado anteriormente, en la que
los diferentes sustituyentes R^{1} a R^{16} tienen los mismos
significados que los mencionados anteriormente para el compuesto de
fórmula (XXV).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de preparación tal como se ha
definido anteriormente se puede usar para obtener unos compuestos de
fórmula (XV), en la que:
- -
- los sustituyentes R^{2}, R^{6} y R^{10} se seleccionan de entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- una cadena alquilo C1-C7, lineal o ramificada, sustituida o no por:
- i)
- una función amina protegida o no,
- ii)
- una función ácido protegida o no,
- iii)
- una función alcohol protegida o no,
- iv)
- un grupo arilo o heteroarilo,
- \bullet
- la cadena lateral protegida o no de un aminoácido seleccionado de entre los aminoácidos naturales o no naturales
- -
- los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11} y R^{12} representan un átomo de hidrógeno,
- a partir de derivados activados de ácido carbámico de fórmula (XXIV), tal como se ha mencionado anteriormente, en la que:
- i)
- los sustituyentes R^{2}, R^{6} y R^{10} tienen los significados mencionados anteriormente, y los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{12} representan un átomo de hidrógeno, o
- - los sustituyentes R^{3}, R^{7} y R^{11} tienen los significados mencionados anteriormente para R^{2}, R^{6} y R^{10}, y los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{10} y R^{12} representan un átomo de hidrógeno, y
- ii)
- el grupo R^{9} es un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo, que puede estar enlazado a un soporte sólido,
y que permite la formación, antes de la etapa
final de desprotección, de un intermedio de síntesis que tiene la
fórmula (XV), tal como se ha mencionado anteriormente, en la que los
diferentes sustituyentes R^{1} a R^{12} tienen los mismos
significados que los mencionados anteriormente para el compuesto de
fórmula (XXIV).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de ureas cíclicas, se
pueden citar unos compuestos de fórmula (XV) o (XVIa) tal como se
han mencionado anteriormente, en las que los sustituyentes R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}
y R^{16} representan:
- -
- o bien un átomo de hidrógeno,
- -
- o bien la cadena lateral protegida o no de un aminoácido seleccionado de entre los aminoácidos naturales o no naturales,
- y en particular en las que:
- \bullet
- R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{15} y R^{16} representan un átomo de hidrógeno, y
- \bullet
- R^{2}, R^{6}, R^{10} y R^{14} representan un grupo seleccionado de entre los grupos metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, bencilo, acetato de alquilo e hidroxibencilo (orto, meta o para),
con la condición de que los compuestos de
fórmula (XV) o (XVIa) sean diferentes de los compuestos siguientes
de fórmulas (VIII bis/1), (VIII bis/2), (VIII bis/3) y (VIII
bis/4)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se pueden citar asimismo unos compuestos tal
como se han definido anteriormente, que responden a las siguientes
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Alloc representa un
grupo aliloxicarbonilo,
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un modo de realización ventajoso, el
procedimiento de preparación de la presente invención permite en
particular obtener nuevos compuestos de ureas cíclicas que habrían
sido difícilmente obtenidos mediante los procedimientos de
preparación de la técnica anterior que necesitan generalmente la
preparación de diaminas. El procedimiento de preparación de la
presente invención permite la ciclización de derivados de ácido
carbámico obtenidos a partir de derivados de aminoácidos
N-protegidos (ácidos \alpha, \beta, \gamma y
\delta), y permite por lo tanto obtener fácilmente y en muy pocas
etapas una gran diversidad molecular sobre las cadenas laterales
usadas. El procedimiento de la invención se aplica asimismo a la
ciclización de derivados de ácido carbámico obtenidos en sólo tres
etapas, a saber:
- a)
- una etapa de transformación del grupo -COOH del derivado de aminoácido N-protegido (ácidos \alpha, \beta, \gamma y \delta), en grupo -CON_{3} para obtener una acil-azida,
- b)
- una etapa de transformación del grupo -CON_{3} de la acil-azida en grupo -NCO para obtener un isocianato,
- c)
- una etapa de tratamiento del isocianato para obtener dicho derivado estable de ácido carbámico,
y esto a partir de moléculas muy simples, como
los dipéptidos N-protegidos, para dar unas moléculas
de ureas cíclicas extremadamente funcionalizadas y asimétricas.
Se recuerda que la expresión "derivado de
aminoácido" se debe interpretar en el sentido amplio, tal como lo
entiende el experto en la materia, y designa en particular un
derivado de péptido, de polipéptido, de proteína, de pseudopéptido o
de oligourea.
Las Figuras 1A y 1B representan la estructura
bidimensional del compuesto de fórmula (Ij). La Figura 1A
corresponde a la vista por encima del ciclo urea.
La Figura 1B corresponde a la vista a lo largo
del eje formado por los carbonos C^{\alpha}, anotados C(1)
y C(4).
En aras de la claridad, los átomos han sido
enumerados. Las tablas siguientes indican ciertas distancias
interatómicas (en \ring{A}) y ciertos valores angulares.
Longitudes de ciertos enlaces en el compuesto de
fórmula (Ij)
\vskip1.000000\baselineskip
Valores de ciertos ángulos en el compuesto de
fórmula (Ij)
\vskip1.000000\baselineskip
Valores de ciertos ángulos de torsión en el
compuesto de fórmula (Ij)
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
No la limitan de ninguna manera.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El proceso de macrociclización a partir de
precursores acíclicos bifuncionales (derivados activados de ácido
carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria)
homo-oligoméricos y/o
hetero-oligoméricos, puede conducir a la obtención
de compuestos de ureas cíclicas homo-oligoméricas
y/o hetero-oligoméricas, cuya distribución en
tamaño depende de la dilución del medio de reacción y de la
molaridad efectiva de los diferentes precursores lineales. Es la
competición que existe entre los procesos de reacciones
intermoleculares e intramoleculares, lo que conduce a la obtención
de una mezcla de reacción que puede ser más o menos compleja.
Cuando el derivado activado de ácido carbámico
que contiene una función amina primaria o secundaria en forma
protonada (precursor) se pone a reaccionar en presencia de una base,
es posible obtener unas ureas cíclicas
homo-oligoméricas de tamaños variables, y en
proporciones variables.
El esquema 1 siguiente representa los compuestos
de ureas cíclicas homo-oligoméricas obtenidos al
final de reacciones intermoleculares e intramoleculares.
En este esquema, las funciones aminas
secundarias de los derivados activados de ácido carbámico
(precursores acíclicos bifuncionales) se representan en forma
protonada (VIc-1) y en forma libre
(VIa-1).
Cuando el compuesto de partida es el precursor
acíclico bifuncional (VIa-1) (derivado activado de
ácido carbámico que contiene una función amina secundaria en forma
libre) obtenido al final de la etapa de liberación, la reacción
intermolecular de homo-oligomerización puede tener
lugar directamente después de dicha etapa de liberación, sin la
adición de una base.
Cuando el compuesto de partida es el precursor
acíclico bifuncional (VIc-1) (derivado activado de
ácido carbámico que contiene una función amina secundaria en forma
protonada) la reacción intermolecular de
homo-oligomerización tiene lugar en presencia de
una base, a fin de neutralizar la función amina secundaria protonada
en función amina secundaria en forma libre (VIa-1).
Se obtiene, al final de la reacción intermolecular de
homo-oligomerización, un precursor acíclico
bifuncional homo-oligomérico que contiene una
función amina secundaria en forma libre (XXI), que sufre una
ciclización intramolecular para formar una urea cíclica
homo-oligomérica (XXII).
Así, en el caso en el que el precursor es la
molécula (VIc-1) o (VIa-1), o el
homo-oligómero (XXI), la espectrometría de masa del
medio de reacción permite detectar unas ureas cíclicas (XXII) de
tamaños variables, que van desde el monómero hasta el octámero, y
que están representadas con la ayuda del número entero n (n = número
entero comprendido entre 0 y 7). Cuando n es igual a 0, no existe
ninguna formación de homo-oligómero, y la etapa b)
de ciclización intramolecular tiene lugar inmediatamente después de
la formación del compuesto (VIa-1).
Generalmente, para esta familia de precursores,
entre las ureas cíclicas presentes en el medio de reacción, el
dímero cíclico (n = 1) es el producto mayoritario.
Por lo tanto, es posible a partir de un único
precursor (derivado activado estable de ácido carbámico que contiene
una función amina primaria o secundaria en forma libre o en forma
protonada) obtener una mezcla de ureas cíclicas
homo-oligoméricas que presentan unos ciclos de
diferentes tamaños. Las ureas cíclicas así obtenidas se pueden
caracterizar mediante espectrometría de masa y se pueden purificar
mediante cromatografía.
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Asimismo, es posible, partiendo de una mezcla de
varios precursores de la misma familia, obtener una distribución
estadística, para los diferentes tamaños de ciclo, de ureas cíclicas
hetero-oligoméricas y
homo-oligoméricas.
El esquema 2 siguiente representa unos
compuestos de ureas cíclicas homodiméricas (IIIf1) y (IIIf3) y
heterodiméricas (IIIf2) obtenidos al final de reacciones
intermoleculares e intramoleculares.
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Las funciones aminas secundarias de los
precursores acíclicos bifuncionales se representan en forma
protonada (VIc-1) y (VIc-2) y en
forma libre (VIa-1) y (VIa-2).
Los dos precursores acíclicos bifuncionales
(VIc-1) y (VIc-2) (derivados
activados de ácido carbámico que contienen una función amina
secundaria en forma protonada) sufren cada uno, en presencia de una
base, una homo-dimerización para formar
respectivamente dos precursores acíclicos bifuncionales
homodiméricos (XIa-1) y (XIa-3) que
contienen una función amina secundaria en forma libre, así como una
hetero-dimerización para formar un precursor
bifuncional dimérico (XIa-2) que contienen una
función amina secundaria en forma libre.
Dichos derivados homo-diméricos
(XIa-1), (XIa-3) y heterodimérico
(XIa-2) así obtenidos sufren una ciclización
intramolecular para formar respectivamente unas ureas cíclicas
homodiméricas (IIIf1) y (IIIf3) y una urea cíclica heterodimérica
(IIIf2).
Así, si la reacción se realiza sobre una mezcla
de dos precursores (VIc-1), (VIc-2)
o (VIa-1), (VIa-2), se debe formar
estadísticamente, en el caso de dímeros cíclicos, un heterodímero
(IIIf2) y dos homodímeros (IIIf1) y (IIIf3).
El esquema 3 siguiente representa la escisión,
con relación a un soporte sólido (una resina), de un derivado
activado de ácido carbámico de fórmula:
B-A-NH-CO-X
en la
que
X representa un grupo que confiere a dicho
derivado una función de ácido carbámico activado,
B representa la función amina protegida,
A representa la parte de la molécula que separa
la función ácido carbámico activado y la función amina
protegida,
\sqbullet representa el soporte sólido
(resina).
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\vskip1.000000\baselineskip
El derivado activado de ácido carbámico está
enlazado químicamente a la resina o bien (1) mediante su función
amina (sirviendo la resina y el brazo de la resina de grupo
protector) [caso nº 1], o bien (2) mediante su función ácido
carbámico activado [caso nº 2], o bien (3) mediante otro grupo
funcional presente en dicho derivado activado de ácido carbámico
[caso nº 3].
En función del modo de enlace del derivado
activado de ácido carbámico a la resina, la escisión se puede
realizar o bien antes de la etapa de ciclización intramolecular (la
etapa de ciclización se realizará por lo tanto en disolución
después de la escisión) [caso nº 1, caso nº 2, caso nº
3-1 y caso nº 3-3] o bien después de
la etapa de ciclización (que tendrá lugar entonces sobre el soporte
sólido) [caso nº 3-2].
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La selectividad de la desprotección de la
función amina depende del tipo de grupo protector usado para la
amina y del grupo ácido carbámico activado. Dicho ejemplo de
ortogonalidad (es decir la liberación selectiva de la función amina
a fin de no alterar la función ácido carbámico del derivado activado
de ácido carbámico) se muestra a continuación mediante la
desprotección selectiva del grupo Boc
(ter-butoxicarbonilo) que no altera la integridad
del carbamato de O-succinimidilo (XVII) y (XIX). En
efecto, el carbamato de O-succinimidilo no se
degrada en presencia de ácido trifluoroacético o de ácido
clorhídrico en disolvente orgánico: la etapa de liberación de la
función amina (a través de la desprotección del grupo Boc) es, por
lo tanto, completamente selectiva.
Este ejemplo no es de ninguna manera limitativo.
Se pueden imaginar otros tipos de ortogonalidad como el uso del
grupo benciloxicarbonilo con el carbamato de
O-succinimidilo.
1) Etapa de liberación o de desprotección de la
función amina protegida de los derivados activados estables de ácido
carbámico (XVII) y (XIX) que conduce respectivamente a los derivados
de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o
secundaria en forma protonada (XVIIIa) y (VIc-3), o
en forma libre (XVIIIb) o (VIa-3).
Unos estudios han permitido demostrar que el
carbamato de N-hidroxisuccinimida era estable en
medio ácido (tratamiento con el ácido trifluoroacético (TFA) por
ejemplo). Los derivados de ácido carbámico de
N-hidroxisuccinimida (XVII) y (XIX) representados en
el esquema 4 siguiente han sido sintetizados como se ha descrito
anteriormente, es decir mediante:
- -
- una etapa de transformación del grupo -COOH del derivado de aminoácido N-protegido correspondiente en grupo -CON_{3} para obtener una acil-azida,
- -
- una etapa de transformación del grupo -CON_{3} de la acil-azida correspondiente en grupo -NCO para obtener un isocianato,
- -
- una etapa de tratamiento del isocianato correspondiente para obtener el derivado de ácido carbámico de N-hidroxisuccinimida de fórmula (XVII) o (XIX).
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Los esquemas de síntesis de los derivados
activados de ácido carbámico de N-hidroxisuccinimida
(XVII) y (XIX) se representan respectivamente a continuación:
Las condiciones experimentales de las diferentes
etapas de obtención del derivado de ácido carbámico (XVII) se
describen en la publicación de Guichard et al. "J. Org.
Chem., 1999, 8702-8705".
Las condiciones experimentales de las diferentes
etapas de obtención del derivado de ácido carbámico (XIX) son
idénticas a las descritas para el compuesto (XVII).
El esquema 4 siguiente representa la
desprotección selectiva mediante el ácido trifluoroacético (TFA) del
grupo Boc de los derivados de ácido carbámico (XVII) y (XIX) de
succinimidilo N-protegidos.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de los carbamatos (XVII) y (XIX)
N-Boc protegidos mediante TFA permite obtener los
compuestos intermedios (XVIIIa) y (VIc-3) (sales de
trifluoroacetato que se pueden aislar), o (XVIIIb) y
(VIa-3) (no aislables) que representan unos
precursores interesantes para la síntesis de los compuestos de ureas
cíclicas.
Los derivados de ácido carbámico
N-Boc protegidos (XVII) y (XIX) se disuelven cada
uno en una disolución de ácido trifluoroacético (CF_{3}COOH o
TFA) (disolvente de desprotección) que contiene cloruro de metileno
(CH_{2}Cl_{2}) (50/50 v/v por ejemplo), o en una disolución de
TFA puro. Después de 30 minutos, el TFA se evapora o se coevapora
en presencia de éter (Et_{2}O) o de hexano. En un cierto número de
casos, la adición de éter o de hexano conduce a un precipitado que
se filtra y se seca al vacío. De otra manera, el aceite residual
después de la evaporación del TFA se seca a vacío.
Las sales de TFA (XVIIIa) y
(VIc-3) previamente aisladas se disuelven o se
suspenden cada una en un volumen de disolvente (por ejemplo
acetonitrilo (MeCN)) (disolvente de ciclización) para alcanzar una
dilución comprendida entre aproximadamente 0,0001 M y
aproximadamente 0,1 M. Se añade una base terciaria (al menos un
equivalente para neutralizar la sal de la amina formada durante la
etapa de desprotección) por ejemplo la diisopropiletilamina, la
N-metilmorfolina, la trietilamina (Et_{3}N), la
lutidina o la colidina (pura o diluida en un disolvente orgánico
tal como MeCN) (o bien gota a gota, o bien directamente) a la
disolución de la sal de trifluoroacetato durante un periodo de
tiempo que puede alcanzar 24 horas.
Los compuestos (XVIIIb) y
(VIa-3) así obtenidos reaccionan intramolecularmente
para conducir a los compuestos de ureas cíclicas correspondientes
que poseen unos tamaños de ciclos diferentes.
La reacción se monitoriza mediante cromatografía
líquida de alto rendimiento (HPLC). Cuando la reacción ya no
evoluciona, el disolvente se evapora y el residuo se purifica o bien
mediante HPLC en fase inversa, o bien mediante cromatografía
ultrarrápida sobre sílice, o bien mediante recristalización en un
disolvente apropiado para dar el o los compuestos de ureas cíclicas
esperados.
Los esquemas 5 a 11 siguientes representan
respectivamente:
- -
- la etapa de liberación de la función amina protegida de un derivado activado estable de ácido carbámico que responde a la fórmula general (XVII) o (XIX), y
- -
- la etapa de ciclización intramolecular a partir del derivado de ácido carbámico así obtenido que contiene una función amina en forma libre.
\newpage
Esquema
5
Preparación del compuesto de
urea cíclica
(XX)
- 1)
- El compuesto (XVIIa) (323 mg, 0,8 mmoles) se disuelve en 10 ml de una mezcla TFA/CH_{2}Cl_{2} (50/50 v/v), y la disolución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, el disolvente se concentra y la sal de TFA (XVIIIa-1) se precipita mediante adición de hexano. El precipitado se filtra y se seca con bomba de paletas durante 12 horas para dar un sólido blanco (XVIIIa-1) (300 mg, 93%).
- 2)
- El compuesto (XVIIIa-1) (300 mg, 0,72 mmoles) se disuelve en MeCN (10 ml), y se añade una disolución de diisopropiletilamina (130 \mul, 0,73 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 60 minutos. Se evapora MeCN y el residuo se vuelve a disolver con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl para dar el compuesto (XX) (110 mg, 87%).
En el caso del derivado de ácido carbámico
(XVIIa) (derivado de ácido \beta-aminado), el
compuesto cíclico (XX) obtenido después de la desprotección del
grupo Boc y de la ciclización intramolecular, comprende un ciclo de
5 átomos. Este compuesto se ha descrito anteriormente en la
bibliografía.
Este ejemplo se ha dado a fin de demostrar que
el procedimiento de preparación de la presente invención permite
obtener unos compuestos de ureas cíclicas ya descritos en la
bibliografía.
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Esquema
6
Preparación del compuesto de
urea cíclica
(IIIf-4)
- 1)
- El compuesto (XIXa) (500 mg, 1,17 mmoles) se disuelve en 10 ml de una mezcla TFA/CH_{2}Cl_{2} (50/50 v/v), y la disolución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, el disolvente se concentra y la sal de TFA (VIc-4) se precipita mediante adición de éter. El precipitado se filtra y se seca con bomba de paletas durante 12 horas para dar un sólido blanco (VIc-4) (450 mg, 87%).
- 2)
- El compuesto (VIc-4) (430 mg, 0,97 mmoles) se disuelve en 80 ml de MeCN, y la disolución se añade gota a gota a una disolución de diisopropiletilamina (421 \mul, 2,4 mmoles) en MeCN (500 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacción se agita durante 5 h. Se evapora el MeCN y se recoge el residuo en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con KHSO_{4} 1N, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa sobre columna C18 para dar el compuesto (IIIf-4) (140 mg, 70%).
En el caso del derivado de ácido carbámico
(XIXa), derivado de dipéptido para el cual el enlace amida no está
en configuración cis, se obtiene principalmente un dímero cíclico
(IIIf-4) de 14 átomos con un rendimiento de 70%
(esquema 6).
El compuesto (IIIf-4) es
nuevo.
Esquema
7
Preparación del compuesto
(Ii)
En el caso del derivado de ácido carbámico
(XIXb), para el cual el enlace amida puede adoptar una configuración
cis, se obtiene el monómero correspondiente cíclico (Ii) de 7 átomos
con un rendimiento superior al 70% (esquema 7).
El compuesto (Ii) es nuevo.
Esquema
8
Preparación del compuesto
(Ij)
- 1)
- El compuesto (XIXc) (3g, 6,91 mmoles) se disuelve en 20 ml de una mezcla TFA/CH_{2}Cl_{2} (50/50 v/v), y la disolución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, el disolvente se concentra y la sal de TFA (VIc-6) se seca con bomba de paletas durante 12 horas para dar una espuma sólida (VIc-6) (3,23 g, 100%).
- 2)
- El compuesto (VIc-6) (400 mg, 0,89 mmoles) se disuelve en MeCN (30 ml), y la disolución se añade gota a gota a una disolución de diisopropiletilamina (353 \mul, 2,0 mmoles) en MeCN (40 ml) a -20ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas. Se evapora MeCN y el residuo se recristaliza en una mezcla CH_{2}Cl_{2}/diisopropiléter para dar (Ij) (135 mg, 70%).
Esquema
9
Preparación del compuesto
(Ik)
- 1)
- El compuesto (XIXd) (2,02 g, 4,49 mmoles) se disuelve en ácido trifluoroacético (v = 10 ml) durante 30 minutos. El precipitado que se forma mediante la adición de dietiléter se recoge sobre sinterizado, se lava con éter y se seca con bomba de paletas durante 12 horas para dar un sólido blanco (VIc-7): 1,98 g, 95%.
- 2)
- El compuesto (VIc-7) (1,94 g, 4,17 mmoles) se disuelve en MeCN (90 ml), y la disolución se añade gota a gota a una disolución de diisopropiletilamina (1,78 ml, 10,42 mmoles) en MeCN (50 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora MeCN y el residuo se recristaliza en una mezcla CH_{2}Cl_{2}/diisopropiléter para dar (Ik) (586 mg, 60%).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
Preparación del compuesto
(Il)
- 1)
- El compuesto (XIXe) (1,21 g, 2,55 mmoles) se disuelve en ácido trifluoroacético (v = 10 ml) durante 30 minutos. El precipitado que se forma mediante la adición de dietiléter se recoge sobre sinterizado, se lava con éter y se seca con bomba de paletas durante 12 horas para dar un sólido blanco (VIc-8): (816 mg, 65%).
- 2)
- El compuesto (VIc-8) (200 mg, 0,41 mmoles) se disuelve en MeCN (20 ml), y la disolución se añade gota a gota a una disolución de diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,23 mmoles) en MeCN (100 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora MeCN, y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa para dar (Il) después de la liofilización (70 mg, 66%).
\newpage
Esquema
11
Preparación del compuesto
(Im)
- 1)
- El compuesto (XIXf) (1,05 g, 1,95 mmoles) se disuelve en ácido trifluoroacético (v = 10 ml) durante 30 minutos. El precipitado que se forma mediante la adición de dietiléter se recoge sobre sinterizado, se lava con éter y se seca con bomba de paletas durante 12 horas para dar un sólido blanco (VIc-9) (1,045 mg, 97%).
- 2)
- El compuesto (VIc-9) (200 mg, 0,36 mmoles) se disuelve en MeCN (20 ml), y la disolución se añade gota a gota a una disolución de diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,08 mmoles) en MeCN (100 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora MeCN y se añade CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml). El derivado de urea cíclica se purifica entonces mediante tratamiento con una resina "scavenger" (Tris-(2-aminoetil)-amina de poliestireno) para dar (Im): (116 mg, 99%).
Los datos físico-químicos de los
compuestos (IIIf-4), (Ii), (Ij) y (Ik) se dan a
continuación.
(IIIf-4): Rendimiento 70%,
sólido blanco; HPLC t_{r} 10,0 min. (gradiente lineal,
0-100% B, 20 min.) - RMN ^{1}H
([D_{6}]DMSO, 200 MHz): \delta = 0,86 (d, J = 6,8
Hz, 6H, Me), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 6H, Me),
1,59-1,70 (m, 2H, CH(Me)_{2}),
1,76-2,11 (m, 1H, CHCH_{2}CH_{2}),
3,14-3,26 (m, 1H, CH_{2}N),
3,49-3,60 (m, 1H, CH_{2}N), 4,80 (m, 1H,
NHCHNH), 5,58 (d, J = 8,9 Hz, NCONH), 6,48 (d,
J = 6,5 Hz, CH_{2}CONH).
(Ii): Rendimiento 70%, sólido blanco; HPLC
t_{r} 10,0 min. (gradiente lineal, 0-100%
B, 20 min.) - RMN ^{1}H ([D_{6}]DMSO, 200 MHz): \delta
= 1,89-2,29 (m, 4H,
CHCH_{2}CH_{2}), 2,78 (dd, J = 8,7, 14,5
Hz, 1H, CH_{2}Ph), 3,37 (dd, J = 5,4, 14,4 Hz, 1H,
CH_{2}Ph), 3,45-3,55 (m, 1H, CH_{2}N),
3,75-3,86 (m, 1H, CH_{2}N), 4,59 (hept., J = 2,7,
5,6, 8,5), 4,84 (s, 1H, NH), 5,46 (br q, J = , 3,3 Hz, 1H,
NCHNH), 6,4 (s, 1H, NH), 7,20-7,35 (m, 5
arom., H).
(Ij): Rendimiento 80%, sólido blanco; HPLC
t_{r} 9,39 min. (gradiente lineal, 0-100%
B, 20 min.) - RMN ^{1}H ([D_{6}]DMSO, 400 MHz): \delta
= 6,18 (s, H, NHPhe, 1H), 5,17 (d, ^{\alpha}CH-gem-Sar,
1H), 4,77 (m, ^{\alpha}CHPhe, 1H), 4,10 (dd,
^{\alpha}CH-gem-Sar, 1H).
(Ik): Rendimiento 90%, sólido blanco; HPLC
t_{r} 9,22 min. (gradiente lineal, 0-100%
B, 20 min.) - RMN ^{1}H ([D_{6}]DMSO, 400 MHz): \delta
= 6,18 (s, H, NHPhe, 1H), 5,17 (d, ^{\alpha}CH-gem-Sar,
1H), 4,77 (m, ^{\alpha}CH Phe, 1H), 4,10 (dd,
^{\alpha}CH-gem-Sar, 1H).
Procedimiento general: a una disolución
de (Ij) (1 equivalente) en THF destilado se añade NaH (5
equivalentes) y después el electrófilo (RX, 3 equivalentes). La
mezcla de reacción se deja bajo agitación durante 3 a 48 horas. La
reacción se monitoriza mediante RP-HPLC sobre
columna C18. Al final de la reacción, se añade acetato de etilo, y
la fase orgánica se lava con NH_{4}Cl. A fin de eliminar el exceso
de electrófilo si éste no es volátil, y si no se desea realizar una
purificación sobre sílice, se puede usar una resina
"scavenger", como la resina
(mercaptoetil)aminoetilpoliestireno por ejemplo. En este
caso, se añade la resina "scavenger" (aproximadamente 10
equivalentes) al medio de reacción, y se deja la mezcla bajo
agitación durante 48 horas. Al final de este tratamiento, la resina
se elimina mediante filtración, y la fase orgánica se lava con
NH_{4}Cl, se seca y se concentra para dar el producto deseado
purificado tal como se muestra en el esquema 12.
Esquema
12
Para los compuestos (In), (Io), (Ip) y (Iq), el
grupo R representa respectivamente; un grupo metilo (Me), un grupo
-CH_{2}COOtBu, un grupo Bn (-CH_{2}-\Phi) y un
grupo BnOBn.
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Procedimiento general: a una disolución
de (Ij) (1 equivalente) en un disolvente anhidro (THF, MeCN o
CH_{2}Cl_{2}) destilado se añade fluoruro de potasio sobre
alúmina (40 p/p) (10 equivalentes) seguido del electrófilo (RX,
entre 1 y 20 equivalentes). La mezcla de reacción se deja bajo
agitación durante 20-72 horas. La reacción se
monitoriza mediante RP-HPLC sobre columna C18. Al
final de la reacción, se elimina el fluoruro de potasio sobre
alúmina mediante filtración. A fin de eliminar el exceso de
electrófilo si éste no es volátil, y si no se desea realizar una
purificación sobre sílice, se puede usar una resina
"scavenger", como la resina
(mercaptoetil)aminoetilpoliestireno por ejemplo. En este
caso, se añade la resina "scavenger" (aproximadamente 10
equivalentes) al medio de reacción y se deja la mezcla bajo
agitación durante 48 horas. Al final de este tratamiento, la resina
se elimina mediante filtración, y la fase orgánica se concentra para
dar el producto deseado purificado tal como se muestra en el
esquema 13 y en la tabla 3. Es posible en las mejores condiciones
(aproximadamente 1 equivalente de RX, tiempo de reacción de 48
horas, véase la tabla 3) obtener una selectividad de producto
mono-alquilado con relación al producto
di-alquilado del orden de 93:7.
Esquema
13
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de ureas cíclicas (I) tienen una
estructura extremadamente fuerte, bien definida sobre la base de la
difracción de los rayos X o bien de la RMN. El conocimiento de esta
estructura es extremadamente útil para el uso de la plataforma
heterocíclica basada en los compuestos (I) para la concepción y el
descubrimiento de nuevos compuestos de interés farmacológico. La
estructura de (Ij) (véanse las Figuras 1A y 1B) se ha obtenido
mediante difracción de los rayos X y es representativa de la
estructura de los compuestos (I). Esta estructura es acorde con la
obtenida para el mismo compuesto mediante RMN bidimensional y
mediante modelización. El ciclo
1,3,5-triazepin-2,6-diona
tiene una conformación altamente replegada. Los planos de los dos
grupos amida y urea se encuentran a lo largo de una línea que reúne
el carbono en alfa del residuo gem-Sarcosina
(-N(CH_{3})-^{\alpha}CH_{2}-NH-)
y el carbono alfa de la fenilalanina con un ángulo diedro de 120º.
A título de comparación, en el caso de las dicetopiperazinas más
replegadas, el ángulo diedro definido por los planos amida es del
orden de 140-160º. Por otra parte, los átomos de
hidrógeno en posiciones axiales sobre el carbono en alfa del residuo
gem-Sarcosina y el carbono alfa de la fenilalanina
son extremadamente cercanos en el espacio: están separados sólo por
2,03 ángstrom. A título de comparación, la distancia entre los
protones situados sobre los carbonos en alfa en las
dicetopiperazinas replegadas es del orden de 2,7-2,8
ángstrom.
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La secuencia de reacción que conduce a la
obtención del compuesto (XVIa-2) se representa en el
esquema 14 y el procedimiento detallado se da a continuación.
\newpage
Esquema
14
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto 2 (véase la
fórmula anterior, en el esquema 14) (930 mg; 3,74.10^{-3} moles)
en acetonitrilo (5 ml), se añade la DIEA (1,27 ml: 7,48.10^{-3}
moles) y después el compuesto (XVII-b) (1,18 g;
3,74.10^{-3} moles). La reacción se monitoriza mediante CCF. Al
cabo de 30 minutos, se evapora el acetonitrilo y se recoge el
residuo en acetato de etilo, se lava a continuación mediante unas
disoluciones 1N KHSO_{4}, NaHCO_{3} saturada, y por último NaCl
saturada. La fase orgánica así obtenida se seca (Na_{2}SO_{4})
y se evapora. El residuo se cromatografía sobre sílice con un
sistema AcOEt/Hexano 50/50, a fin de obtener el compuesto 3.
Rendimiento 74% (1,26 g). Aceite translúcido. HPLC t_{R}
14,89 min. (gradiente lineal, 20-80 B, 20 min.).
El compuesto 3 (650 mg, 1,45.10^{-3} moles) se
desprotege mediante la adición de ácido trifluoroacético (3 ml)
bajo agitación. Éste se elimina mediante coevaporaciones sucesivas
con la ayuda de hexano hasta obtener un residuo que se seca. El
producto así obtenido se solubiliza en acetonitrilo (5 ml). Se añade
la DIEA (246 \mul; 1,45.10^{-3} moles), y después el compuesto
(XVII-b) (457 mg; 1,45.10^{-3} moles). La reacción
se monitoriza mediante CCF. Al cabo de 30 minutos, se evapora el
acetonitrilo y el residuo se recoge en acetato de etilo, se lava a
continuación mediante unas disoluciones 1N KHSO_{4}, NaHCO_{3}
saturada, y por último NaCl saturada. La fase orgánica así obtenida
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora, a fin de obtener el
compuesto 4. Rendimiento 87% (700 mg). HPLC t_{R} 13,72
min. (gradiente lineal, 20-80 B, 20 min.); MS
(MALDI-TOF) m/z 548,46 [M+H]^{+}, 571,31
[M+Na]^{+}, 587,81 [M+K]^{+}.
El compuesto 4 (640 mg; 1,17.10^{-3} moles) se
desprotege mediante la adición de ácido trifluoroacético (3 ml)
bajo agitación. Éste se elimina mediante coevaporaciones sucesivas
con la ayuda de hexano hasta obtener un residuo que se seca. El
producto así obtenido se solubiliza en acetonitrilo (5 ml). Se añade
la DIEA (199 \mul; 1,17.10^{-3} moles) y después el compuesto
(XVII-b) (368 mg; 1,17.10^{-3} moles). La reacción
se monitoriza mediante CCF. Al cabo de 30 minutos, se evapora el
acetonitrilo y se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava a
continuación mediante unas disoluciones 1N KHSO_{4}, NaHCO_{3}
saturada, y por último NaCl saturada. La fase orgánica así obtenida
se seca (Na_{2}SO4) y se evapora, a fin de obtener el compuesto
5. Rendimiento 70% (530 mg). HPLC t_{R} 13,62 min
(gradiente lineal, 20-80 B, 20 min.); MS
(MALDI-TOF) m/z 671,17 [M+Na]^{+}, 687,68
[M+K]^{+}.
A una disolución del compuesto 5 (460 mg;
7,09.10^{-4} moles) en diclorometano (5 ml), se añade 1% molar Pd
(PPh_{3})_{4} (8,2 mg; 7,09.10^{-6} moles) seguido de
NHEt_{2} (600 \mul; 4,25.10^{-3} moles). La reacción se
monitoriza mediante CCF. Al cabo de 30 minutos, se evapora el
diclorometano. El residuo se recoge en agua (50 ml) al 1% de ácido
acético, y se lava con AcOEt dos veces, y después se liofiliza, a
fin de obtener el compuesto 6. Rendimiento cuantitativo (446 mg).
HPLC t_{R} 7,40 min. (gradiente lineal,
20-100 B, 20 min.); MS (MALDI-TOF)
m/z 565,68 [M+H]^{+}, 587,38 [M+Na]^{+}.
Se prepara una disolución del compuesto 6 (75,5
mg; 1,34.10^{-3} moles) en acetonitrilo (400 \mul).
Paralelamente, se prepara una disolución de carbonato de
succinimidilo (69 mg; 2,68.10^{-3} moles) en 2,69 ml de
acetonitrilo. Se añaden 8 veces 50 ml de la disolución de carbonato
de succinimidilo en la disolución de 6, seguido de la adición de
aproximadamente 6 \mul de DIEA. Después de la última adición, la
mezcla se deja bajo agitación durante una hora, y después se
evapora. Se obtiene entonces el compuesto 7. HPLC t_{R}
11,32 min. (gradiente lineal, 20-80 B, 20 min.); MS
(MALDI-TOF) m/z 729,03 [M+Na]^{+}, 745,31
[M+K]^{+}.
En un primer tiempo, se desprotege el compuesto
7 con la ayuda de HCl en dioxano para dar (XXV-a).
La mezcla se coevapora varias veces y se seca el residuo. Después,
a una disolución de DIEA (442 \mul; 2,68.10^{-3} moles) en 100
ml de acetonitrilo se añade gota a gota durante una hora una
disolución del producto (XXV-a) obtenido
previamente en 10 ml de acetonitrilo. La mezcla se evapora y se
purifica mediante HPLC preparativa (gradiente lineal
0-80) para dar (XVIa-1). HPLC
t_{R} 7,56 min. (gradiente lineal, 20-80 B,
20 min.); MS (MALDI-TOF) m/z 491,02
[M+H]^{+}, 513,46 [M+Na]^{+}, 529,66
[M+K]^{+}.
A una disolución de (XVIa-1) (42
mg, 8,57.10^{-3} moles) en etanol (10 ml), se añade paladio sobre
carbono. Después de dos horas de reacción bajo una atmósfera de
H_{2}, se filtra sobre Celite® y se evapora. El agregado se
recoge en 1 ml de TFA hasta la solubilización parcial, y después se
añaden aproximadamente 20 ml de agua. Se centrifuga el conjunto y
se liofiliza el sobrenadante. Se obtiene entonces el compuesto
(XVIa-2). Rendimiento 73% (25 mg). Polvo blanco.
HPLC t_{R} 9,34 min. (gradiente lineal,
0-100 B, 20 min.); MS (MALDI-TOF)
m/z 401,19 [M+H]^{+}; RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} +
TFA, 333 K) \delta 1,22 (d, 12H), 3,07 (br s, 4H), 3,39 (br d,
4H), 3,91 (br s, 4H).
De la misma manera, se sintetizan los compuestos
(XV-1) y (XV-2),
(XVIa-3) y (XVIa-4),
(XVIa-5) y (XVIa-6),
(XV-3) y (XV-4),
(XV-5), (XV-6) y
(XV-7), (XV-8) y
(XV-9) como se indica respectivamente en los
esquemas 15 a 20.
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siguiente)
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Esquema
15
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Esquema
16
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Esquema
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Esquema
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Esquema
19
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Esquema
20
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Los experimentos de ciclización efectuados en el
ámbito de la presente invención a partir de derivados de ácido
carbámico de tipo (VIc) (con X = succinimida) indican que la
geometría del enlace amida -CO-NR^{3}- (enlace
peptídico) desempeña un papel importante en la naturaleza de los
productos obtenidos, y más precisamente en el tamaño de los ciclos
obtenidos. El enlace peptídico se caracteriza por su geometría que
se ha podido establecer a partir de datos cristalográficos y RMN. El
enlace peptídico -CO-NR^{3}- puede estar o bien en
configuración trans, o bien en configuración cis
(véase el esquema 21). Generalmente, el equilibrio está altamente
desplazado hacía la forma trans. En presencia de prolina o en
caso de N-sustitución, la forma cis puede
volverse tan importante como la forma trans.
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Esquema
21
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Los compuestos (VIc) para los cuales R^{3} no
es un hidrógeno, por ejemplo aquéllos para los cuales R^{3} es un
metilo (véase el compuesto (VIc-6) del esquema 8) o
aquéllos para los cuales R^{3} forma con R^{4} un ciclo de
prolina de 5 átomos (véase el compuesto (VIc-5) del
esquema 7), ciclizan preferentemente sin ninguna reacción
intermolecular antes de la ciclización, para dar únicamente el ciclo
de 7 átomos (monómero cíclico) correspondiente de tipo (Ia). Esto
se debe seguramente a la preferencia cis del enlace amida en
este tipo de compuesto. En efecto, en estos ciclos tan
restrictivos, el enlace amida es de geometría cis, y esta
geometría debe ser mayoritaria a fin de permitir la formación del
ciclo de 7 átomos.
La ciclización de los compuestos (VIc) para los
cuales R^{3} es un hidrógeno, no conduce a la obtención del
monómero cíclico. Esto se explica mediante la preferencia
trans del enlace amida -CO-NR^{3}- en este
tipo de precursores. La ciclización interviene después de una o
varias reacciones de enlace intermolecular, lo que conduce a la
obtención de oligómeros cíclicos de tamaño variable. Así la
ciclización del compuesto (XIXa) (esquema 6) conduce
preferentemente a la obtención del dímero cíclico
(IIIf-4) (70%). Sin embargo, el estudio mediante
espectrometría de masa del producto bruto de reacción permite
identificar los macrociclos de tamaño más grande (trímero,
tetrámero, pentámero) según una distribución gaussiana.
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La importancia de un cierto número de parámetros
(orden de adición de los agentes reactivos, dilución, temperatura),
se ha podido evaluar durante la ciclización de los derivados (XIXa),
(XIXb) y (XIXc) (véanse los esquemas 6, 7 y 8).
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En general, el derivado de ácido carbámico que
contiene una función amina no protegida ((VIc-4),
(VIc-5) o (VIc-6)) solubilizado en
el disolvente de reacción (disolvente usado para efectuar la
ciclización) (MeCN por ejemplo) se añade gota a gota a una
disolución que contiene una base y el disolvente de reacción (MeCN
por ejemplo).
Asimismo, es posible invertir este orden
añadiendo gota a gota la disolución que contiene una base y el
disolvente de reacción a la disolución que contiene el derivado a
ciclizar ((VIc-4), (VIc-5) o
(VIc-6)) y el disolvente de reacción.
Se obtiene así una mezcla de reacción que
contiene respectivamente los compuestos de ureas cíclicas
(IIIf-4), (Ii) y (Ij).
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En lo referente a la dilución, la concentración
del derivado de ácido carbámico que contiene una función amina no
protegida ((VIc4), (VIc5) o (VIc-6)) en el
disolvente de reacción (disolvente usado para la ciclización) no
tiene ninguna influencia sobre la ciclización de los derivados
(XIXb) y (XIXc). En estos ejemplos, las concentraciones usadas
varían aproximadamente de 1 M a aproximadamente 10^{-3} M.
Por el contrario, en el caso de la ciclización
del compuesto (XIXa), la dilución tiene un efecto sobre la
naturaleza de los compuestos cíclicos obtenidos. Cuando la reacción
se efectúa en una disolución diluida (que contiene un derivado de
ácido carbámico que contiene una función amina no protegida (VIc4),
(VIc5) o (VIc-6) en el disolvente de reacción) cuya
concentración varía aproximadamente de 10^{-5} M a 10^{-3} M, el
producto mayoritario obtenido es el dímero cíclico
(IIIf-4) (70%). El trímero cíclico representa menos
de 15%, y el tetrámero cíclico menos de 5%. Por el contrario,
cuando la reacción se efectúa a una concentración más elevada
(superior a 10^{-3} M), las reacciones intermoleculares están
claramente favorecidas, y se obtienen unos ciclos de tamaño más
grande (hasta el pentámero cíclico) en unas proporciones más
elevadas, en detrimento del dímero cíclico.
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La temperatura únicamente tiene una baja
incidencia sobre la ciclización de los productos (XIXb) y (XIXc).
Así, la reacción de ciclización de los derivados (XIXb) y (XIXc)
conduce respectivamente a los derivados (Ii) y (Ij) a unos
rendimientos similares, independientemente de que la reacción tenga
lugar a 20ºC, 0ºC o -10ºC.
Por el contrario, el rendimiento de la
ciclización del compuesto (XIXa), que conduce al compuesto
(IIIf-4), parece más sensible a la temperatura,
obteniéndose el mejor rendimiento cuando la reacción se efectúa
entre 0ºC y 20ºC. Para unas temperaturas superiores a 40ºC, la
reacción conduce a un aumento notable de la formación de los ciclos
de tamaño superior (aumento de la reacción de oligomerización)
mientras que a una temperatura de -20ºC, la reactividad de (XIXa) es
muy débil y no conduce a la obtención del compuesto
(IIIf-4)
Claims (21)
1. Compuestos de ureas cíclicas que comprenden
un ciclo que tiene de 7 a 20 átomos, ciclo que comprende al menos
una función amida y al menos una función urea, estando cada función
amida o urea separada de la función adyacente más cercana amida o
urea por al menos un átomo de carbono, y en particular por 1 a 4
átomos de carbono.
2. Compuestos de ureas cíclicas según la
reivindicación 1, que comprenden un ciclo que tiene al menos 7
átomos, en particular de 7 a 20 átomos, y preferentemente de 7 a 10
átomos, ciclo que comprende una función amida y una función urea
separadas entre sí por al menos un átomo de carbono, y en particular
por 1 a 4 átomos de carbono.
3. Compuestos de ureas cíclicas según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, de fórmula (Ia):
en la que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden representar cada uno e
independientemente unos de
otros:
- a)
- un hidrógeno,
- b)
- un halógeno,
- c)
- la cadena lateral protegida o no de un aminoácido seleccionado de entre los aminoácidos naturales o no naturales,
- d)
- un grupo alquilo (C1-C20), lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes, entre los cuales: -COOR_{a}, -CONHR_{a}, -OR_{a}, -NHR_{a}, -NH(CO)R_{a}, -NHCOOR_{a}, un grupo arilo o heteroarilo, cuya estructura cíclica contiene de 5 a 20 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo R'''CO-, comprendiendo el grupo R''' de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo nitrilo, guanidino o nitro,
- e)
- un grupo arilo cuya estructura del ciclo contiene de 5 a 20 átomos de carbono, sustituido o no por los sustituyentes mencionados anteriormente, así como por los grupos ciano o amidina,
- f)
- un grupo alquenilo o alquinilo (C1-C6),
- g)
- un grupo sulfonilo (R_{c}SO_{2}),
- h)
- un grupo acilo (R_{c}CO),
- i)
- un grupo OR_{b},
- j)
- un grupo NH_{2},
- k)
- -COOR_{b},
- l)
- -CONHR_{b},
- m)
- -CH_{2}CONH_{2}
representando R_{a} y R_{b}
independientemente uno del otro un hidrógeno, un grupo alilo,
bencilo, t-butilo, fluorenilmetilo, benciloximetilo,
terc-butildimetilsililo,
2-etoxietilo, metoximetilo,
2-metoxietoximetilo,
tetrahidropiran-2-ilo,
trimetilsililo, trietilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo,
tritilo, 2,2,2-tricloroetilo, tosilo, orto- (o
para)-nitrofenilsulfonilo, alquilo que tiene de 1 a
20 átomos de carbono, o un grupo arilo cuya estructura del ciclo
contiene de 5 a 20 átomos de carbono,
representando R_{c} un grupo alquilo que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo cuya estructura del
ciclo contiene de 5 a 20 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo,
pudiendo asimismo los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} formar las ciclizaciones intramoleculares
siguientes:
- 1/
- ciclización entre R^{1} y R^{2}, y/o
- 2/
- ciclización entre R^{3} y R^{4},
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en la fórmula (Ia), de manera independiente, o bien de configuración
R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
4. Compuestos de ureas cíclicas según una de las
reivindicaciones 1 a 3, que responden a las fórmulas (Ib), (Ic),
(Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih):
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en las que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} tienen los significados indicados en la
reivindicación
3,
pudiendo los grupos R^{1} y R^{2} formar
asimismo una ciclización intramolecular,
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en las fórmulas (Ib) a (Ih), de manera independiente, o bien de
configuración R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
5. Compuestos de ureas cíclicas según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, de fórmulas (IIa), (IIb), (IIc), (IId):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
indicados en la reivindicación 3 en relación con los grupos R^{1}
a
R^{5},
pudiendo los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} formar asimismo las ciclizaciones intramoleculares
siguientes:
- 1/
- ciclización entre R^{1} y R^{2}, o
- 2/
- ciclización entre R^{2} y R^{3}, y/o
- 3/
- ciclización entre R^{4} y R^{5}, o
- 4/
- ciclización entre R^{5} y R^{6},
pudiendo representar los grupos d^{1},
d^{2}, d^{3} y d^{4} cada uno e independientemente unos de
otros un grupo: nitro, alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de
carbono, y en particular un metilo, alcoxi que comprende de 1 a 7
átomos de carbono, y en particular un metoxi, ariloxi que comprende
de 5 a 10 átomos de carbono, y en particular un benciloxi, halógeno
tal como fluoro, bromo, cloro o yodo, CN, guanidino, NHR_{a},
NHCOOR_{a}, COOR_{a}, OR_{a},
teniendo R_{a} los significados mencionados en
la reivindicación 3,
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en las fórmulas (IIa) a (IId), de manera independiente, o bien de
configuración R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
6. Compuestos de ureas cíclicas según la
reivindicación 1, que comprenden un ciclo que tiene de 14 a 20
átomos, comprendiendo dicho ciclo dos funciones amida y dos
funciones urea, estando cada función amida o urea separada de la
función adyacente amida o urea más cercana por al menos un átomo de
carbono, y en particular por 1 a 4 átomos de carbono.
7. Compuestos de ureas cíclicas según una de las
reivindicaciones 1 ó 6, de fórmula (IIIa):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10} tienen los significados mencionados en la
reivindicación 3 en relación con los grupos R^{1} a
R^{5},
pudiendo los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} formar asimismo
las ciclizaciones intramoleculares siguientes:
- 1/
- ciclización entre R^{1} y R^{2}, y/o
- 2/
- ciclización entre R^{3} y R^{4}, y/o
- 3/
- ciclización entre R^{6} y R^{7}, y/o
- 4/
- ciclización entre R^{8} y R^{9},
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en la fórmula (IIIa), de manera independiente, o bien de
configuración R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
8. Compuestos de ureas cíclicas según una de las
reivindicaciones 1, 6 ó 7, que responden a las fórmulas (IIIb),
(IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) y (IIIg):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que los grupos R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}
tienen los significados mencionados en la reivindicación 3 en
relación con los grupos R^{1} a
R^{5},
pudiendo los grupos R^{3}, R^{4}, R^{7},
R^{8} y R^{9} formar asimismo las ciclizaciones intramoleculares
tal como se han definido en la reivindicación 7,
pudiendo ser dichos compuestos de ureas
cíclicas, cuando uno o varios carbonos asimétricos están presentes
en las fórmulas (IIIb) a (IIIg), de manera independiente, o bien de
configuración R (rectus) o bien de configuración S (sinister).
9. Procedimiento de preparación de compuestos de
ureas cíclicas tal como se han definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, a partir de al menos un derivado activado de
ácido carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria
no protegida, que comprende:
- -
- una etapa de obtención de al menos un derivado activado de ácido carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria no protegida, a partir de al menos un derivado activado estable de ácido carbámico que contiene una función amina protegida por un grupo protector, mediante la liberación selectiva de dicha función amina protegida de dicho o de dichos derivado(s) activado(s) estable(s) de ácido carbámico, mediante la escisión o la transformación de dicho grupo protector,
- -
- una etapa de ciclización por reacción entre la función amina primaria o secundaria no protegida de al menos un derivado activado obtenido al final de la etapa de liberación selectiva y la función ácido carbámico del o de los derivados,
caracterizado porque el derivado activado
de ácido carbámico que contiene una función amina primaria o
secundaria no protegida responde respectivamente:
- -
- o bien a una de las fórmulas (VIa), (VIb), (VIc) o (VId) siguientes (para obtener los compuestos de fórmula (Ia) a (Ih) tal como se han definido en las reivindicaciones 3 y 4):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- el grupo X representa un grupo que confiere al derivado una estructura de derivado activado de ácido carbámico, procediendo dicho grupo X de un compuesto seleccionado en particular de entre los fenoles, eventualmente sustituidos por al menos un grupo nitro o al menos un halógeno, o los derivados de hidroxilamina, o los derivados de alcoholes bencílicos injertados sobre un soporte sólido, y más particularmente seleccionado de entre los siguientes compuestos: N-hidroxisuccinimida, fenol, pentafluorofenol, pentaclorofenol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,4-dicloro-6-nitrofenol, hidroxi-1,2,3-benzotriazol, 1-oxo-2-hidroxidihidrobenzotriazina (HODhbt), 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (HOAt), 4-aza-1-hidroxibenzotriazol (4-HOAt), imidazol, tetrazol, resina WANG, y
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} R^{4} y R^{5} tienen los significados mencionados en la reivindicación 3 en relación con los grupos R^{1} a R^{5},
- -
- o bien a una de las fórmulas (VIIa), (VIIb), (VIIc) o (VIId) siguientes (para obtener los compuestos de fórmula (IIa) tal como se han definido en la reivindicación 5):
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- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados mencionados en la reivindicación 3 en relación con los grupos R^{1} a R^{5},
- -
- o bien a una de las fórmulas (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) o (VIIId) siguientes (para obtener los compuestos de fórmulas (IIb) tal como se han definido en la reivindicación 5):
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\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente,
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados mencionados en la reivindicación 3 en relación con los grupos R^{1} a R^{5},
- -
- o bien a una de las fórmulas (IXa), (IXb), (IXc) o (IXd) siguientes (para obtener los compuestos de fórmula (IIc) tal como se han definido en la reivindicación 5):
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\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente,
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} tienen los significados mencionados en la reivindicación 3 en relación con los grupos R^{1} a R^{5},
- los grupos d^{1}, d^{2}, d^{3} y d^{4} tienen los significados mencionados en la reivindicación 5,
- -
- o bien a una de las fórmulas (Xa), (Xb), (Xc) o (Xd) siguientes (para obtener los compuestos de fórmulas (IId) tal como se han definido en la reivindicación 5):
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\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente,
- los grupos R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados mencionados en la reivindicación 3 en relación con los grupos R^{1} a R^{5},
- los grupos d^{1}, d^{2}, d^{3} y d^{4} tienen los significados mencionados en la reivindicación 5,
- -
- o bien a una de las fórmulas (XIa), (XIb), (XIc), (XId) siguientes (para obtener los compuestos de fórmulas (IIIa) a (IIIg) tal como se han definido en las reivindicaciones 7 y 8):
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que
- X es tal como se ha definido anteriormente,
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados mencionados en la reivindicación 3 en relación con los grupos R^{1} a R^{5}.
10. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 9, en el que la función amina primaria o secundaria
no protegida del derivado activado de ácido carbámico se
presenta:
- (1)
- en forma libre, y/o
- (2)
- en forma protonada, en particular en forma de sal.
11. Procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el derivado activado de ácido
carbámico, cuya función amina primaria o secundaria no protegida se
presenta en forma protonada, es aislable.
12. Procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones 9 a 11, que comprende, durante o al final de la
etapa de liberación selectiva, una etapa de
homo-oligomerización y/o de
hetero-oligomerización entre:
- -
- la función amina primaria o secundaria no protegida de una molécula del derivado activado de ácido carbámico y la función ácido carbámico de otra molécula de dicho derivado activado de ácido carbámico, y/o
- -
- entre la función amina primaria o secundaria no protegida de una molécula del derivado activado de ácido carbámico y la función ácido carbámico de una molécula de otro derivado activado de ácido carbámico, para obtener al menos un derivado homo-oligomérico y/o hetero-oligomérico de ácido carbámico que contiene una función amina primaria o secundaria no protegida.
13. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 12, que comprende, durante o al final de la etapa de
liberación selectiva, una etapa de
homo-oligomerización entre la función amina primaria
o secundaria no protegida, de una molécula del derivado activado de
ácido carbámico y la función ácido carbámico de otra molécula de
dicho derivado activado de ácido carbámico, para obtener al menos un
derivado homo-oligomérico de ácido carbámico que
contiene una función amina primaria o secundaria no protegida.
14. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 12, que comprende, durante o al final de la etapa de
liberación selectiva, al menos una etapa de
homo-oligomerización entre la función amina primaria
o secundaria no protegida de una molécula de un derivado activado de
ácido carbámico y la función ácido carbámico de otra molécula de
dicho derivado activado de ácido carbámico, y al menos una etapa de
hetero-oligomerización entre la función amina
primaria o secundaria no protegida de una molécula de un derivado
activado de ácido carbámico y la función ácido carbámico de una
molécula de otro derivado activado de ácido carbámico, para obtener
al menos un derivado homo-oligomérico y al menos un
derivado hetero-oligomérico de ácido carbámico que
contiene una función amina primaria o secundaria no protegida.
15. Procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones 9 a 14, en el que, cuando el derivado activado
de ácido carbámico contiene una función amina primaria o secundaria
en forma protonada, la etapa de homo-oligomerización
y/o de hetero-oligomerización se efectúa
neutralizando la función amina primaria o secundaria en forma
protonada en función amina primaria o secundaria en forma libre,
para obtener al menos un derivado homo-oligomérico
y/o hetero-oligomérico que contienen una función
amina primaria o secundaria no protegida en forma libre.
16. Procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones 9 a 15, en el que, cuando el derivado activado
de ácido carbámico contiene una función amina primaria o secundaria
en forma protonada, la etapa de ciclización se efectúa neutralizando
la función amina primaria o secundaria en forma protonada en función
amina primaria o secundaria en forma libre.
17. Procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones 9 a 16, en el que el derivado activado de ácido
carbámico que contiene una función amina protegida se sintetiza
sobre un soporte sólido, y se enlaza químicamente a dicho soporte
sólido o bien (a) mediante su función amina, o bien (b) mediante su
función ácido carbámico, o bien (c) mediante cualquier otro grupo
funcional presente en dicho derivado activado de ácido
carbámico.
18. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 17, en el que:
- -
- cuando el derivado activado de ácido carbámico que contiene una función amina protegida está enlazado químicamente a un soporte sólido mediante su función amina, la etapa de liberación selectiva conlleva la escisión de la función amina de dicho derivado con relación al soporte,
- -
- cuando el derivado activado de ácido carbámico que contiene una función amina protegida está enlazado químicamente a un soporte sólido mediante su función ácido carbámico, la etapa de ciclización conlleva la escisión de la función ácido carbámico de dicho derivado con relación al soporte,
- -
- cuando el derivado activado de ácido carbámico que contiene una función amina protegida está enlazado químicamente a un soporte sólido mediante un grupo funcional distinto de la función amina o ácido carbámico, la escisión de dicho grupo funcional con relación al soporte puede tener lugar durante o al final de cualquiera de las etapas de liberación selectiva o de ciclización.
19. Procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones 9 a 18, en el que la función amina del derivado
activado de ácido carbámico está protegida en forma de un grupo:
- -
- carbamato (ROCON-) en el que R es un grupo terc-butilo, 9-fluorenilmetilo, bencilo, alilo, terc-butil-dimetilsililo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo,
- -
- amina terciaria de fórmula R'N< cuando la función amina a proteger es una amina secundaria, o de fórmula R'R''N- cuando la función amina a proteger es una amina primaria, representando R' y R'' cada uno un grupo protector seleccionado de entre el grupo constituido por el bencilo, el 4-metoxibencilo, el 2,4-dimetoxibencilo, el difenilmetilo, el para-metoxifenilo, el 3,4-dimetoxibencilo o el 9-fenil-9-fluorenilo,
- -
- amida,
- -
- nitro,
- -
- azida,
- -
- tritilo,
- -
- orto-(o para)-nitrofenilsulfonilo,
- -
- tosilo,
- -
- ftalimida, o
- -
- ciano.
20. Procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones 9 a 19, de compuestos de ureas cíclicas de
fórmula (IIIa) a (IIIg) tal como se han definido en las
reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque dichos
compuestos (IIIa) a (IIIg) se obtienen al final de una reacción de
homo-oligomerización o de
hetero-oligomerización, a partir de al menos un
derivado activado de ácido carbámico que contiene una función amina
primaria o secundaria, que responden al menos a una de las fórmulas
(VIa), (VIb), (IVc) o (VId) tal como se han definido en la
reivindicación 9.
21. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque comprende:
- \bullet
- una etapa de ciclización de los derivados activados de ácido carbámico que contienen una función amina primaria o secundaria no protegida,
- \bullet
- conduciendo a unos compuestos de ureas cíclicas que comprenden en su ciclo una función urea de fórmula -NH-CO-N< o -NH-CO-NH-,
- \bullet
- una etapa de alquilación del hidrógeno del o de los grupos -NH- comprendidos en la función urea del compuesto de urea cíclica del compuesto de urea cíclica obtenido en la etapa de ciclización anterior.
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