ES2299698T3 - Utilizacion de lactobacillus farciminis para la prevencion o el tratamiento de patologias digestivas. - Google Patents
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Abstract
Utilización de bacterias lácticas de la especie Lactobacillus farciminis para la obtención de una composición para el tratamiento o la prevención de una patología del tubo digestivo.
Description
Utilización de Lactobacillus farciminis
para la prevención o el tratamiento de patologías digestivas.
La presente invención se refiere a la
utilización de la bacteria láctica Lactobacillus farciminis
para la prevención o el tratamiento de patologías digestivas,
particularmente funcionales y/o inflamatorias.
Numerosas patologías del tubo digestivo y en
particular del intestino, implican en mayor o menor grado, fenómenos
inflamatorios. Entre estas patologías, se mencionarán
particularmente:
- -
- las enfermedades inflamatorias crónicas intestinales, que engloban principalmente la enfermedad de Crohn y la rectocolitis hemorrágica, constituyen una patología de prevalencia reducida, pero sin embargo en aumento. Estas enfermedades, muy incapacitantes, se caracterizan por accesos inflamatorios de gravedad variable con fases de remisión a veces prolongadas. La terapéutica actual se basa principalmente en la administración de corticoides, de 5-ASA (ácido 5-amino-salicílico) y cirugía en los casos más graves. Se han propuestos tratamientos con algunas citoquinas, pero aún están en fase experimental y siguen siendo costosos;
- -
- los trastornos funcionales digestivos (TFD), que constituyen una patología de morbilidad reducida pero de gran prevalencia. El dolor visceral es el principal síntoma, pero a menudo están asociados otros síntomas digestivos (diarrea, estreñimiento o alternancia de los dos) o extra-digestivos (fatiga). Su fisiopatología sigue siendo imprecisa (alteraciones de la motricidad gastrointestinal, implicaciones de factores psicosociales, secuelas de inflamación digestiva o de cirugía), pero la hipersensibilidad dolorosa durante la distensión de la pared digestiva es una característica principal de esta patología. El origen de esta hipersensibilidad se desconoce aunque se ha supuesto un origen inflamatorio debido a la prolongación de los TFD durante varios meses en una gran proporción de pacientes aquejados de gastroenteritis aguda y por la puesta de manifiesto de secuelas inflamatorias (hiperplasia de mastocitos) en mucosas digestivas de pacientes que presentan TFD.
Diferentes equipos han presentado la eficacia
de microorganismos probióticos en el marco del tratamiento de estas
patologías del tubo digestivo. Se agrupan en la denominación
"probióticos", microorganismos vivos de diferentes familias,
géneros y especies que, cuando se ingieren en cantidad suficiente,
ejercen un efecto positivo para la salud, además de los efectos
nutricionales convencionales.
De este modo se han realizado estudios que
demuestran la eficacia de los probióticos en el tratamiento de
inflamaciones digestivas experimentales con Lactobacillus
reuteri (FABIA et al., Scand. J. Gastroenterol., 28,
155-162, 1993; HOLMA et al., Scand. J.
Gastroenterol., 36, 630-635, 2001) y
Lactobacillus plantarum (MAO et al., Gastroenterology,
111, 334-344, 1996). Recientemente, un estudio en el
ser humano ha demostrado la eficacia de Saccharomyces
boulardii en la prevención de la recidiva de la enfermedad de
Crohn (GUSLANDI et al., Dig. Dis. Sci., 45,
1462-1464, 2000). Otros probióticos también han
demostrado eficacia en el tratamiento de la rectocolitis
hemorrágica: Escherichia coli Nissle (KRUIS et al.,
Aliment. Pharmacol. Ther., 11, 853-858, 1997;
REMBACKEN et al., Lancet, 354 635-639, 1999),
una asociación de cepas de Bifidobacterium,
Lactobacillus y Streptococcus (VENTURI et al.,
Aliment. Pharmacol. Ther., 13, 1103-1108, 1999) y
una asociación de Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium
breve y Lactobacillus acidophilus (ISHIKAWA, et
al., Gastroenterology, 118, 4171, 2000).
Con respecto a los trastornos funcionales
digestivos y al síndrome del intestino irritable, los resultados son
menos convincentes: un estudio ha demostrado que Saccharomyces
boulardii reducía la diarrea asociada a los trastornos
funcionales digestivos pero no afectaba a los demás síntomas (MAUPAS
et al., Med. Chir. Dig., 12, 77-79, 1983) y
otro estudio presenta a la ineficacia de una asociación de cepas de
Lactobacillus y de Escherichia coli en el tratamiento
de la dispepsia no ulcerosa (HENTSCHEL et al.,
Gastroenterology, 112 Supl 1, A146, 1997); se han observado efectos
positivos de Lactobacillus plantarum sobre varios síntomas
del síndrome del intestino irritable (flatulencia, dolor abdominal),
pero estos efectos son similares a los de un placebo para el
criterio del dolor abdominal (NOBAEK et al., Am. J.
Gastroenterol., 95, 1231-1238, 2000); otro estudio
que trata sobre tres de los síntomas del síndrome del intestino
irritable (dolor, "urgencia para acudir al servicio", hinchazón
del vientre) presenta la ausencia de efecto de Lactobacillus
casei CG (O'SULLIVAN et al., Dig. Liver Dis., 32,
294-301, 2000).
Parece por lo tanto que la utilización de
microorganismos probióticos para el tratamiento de patologías
inflamatorias del tubo digestivo constituye un enfoque prometedor,
pero cuya eficacia parece variable, al mismo tiempo de acuerdo con
la especie de microorganismo utilizado y de acuerdo con la patología
o el síntoma patológico en cuestión. Por lo tanto es deseable
identificar otros microorganismos utilizables con este fin, para
ampliar la gama de posibilidades terapéuticas.
Los inventores han descubierto actualmente que
las bacterias lácticas de la especie farciminis del género
Lactobacillus eran activas in vivo sobre la
inflamación del tubo digestivo y particularmente del colon, así como
sobre el dolor visceral. Los inventores han constatado que la
actividad anti-inflamatoria de Lactobacillus
farciminis se debía a la producción in situ en el lumen
digestivo de monóxido de nitrógeno (NO) por esta bacteria.
\newpage
Lactobacillus farciminis pertenece al
grupo I (homofermentador estricto) del género Lactobacillus.
Se encuentra frecuentemente en diferentes productos alimentarios
tales como productos a base de carne, particularmente salchichas, y
la levadura de panificación (DE ROISSARD y LUQUET, Bactéries
lactiques, Volumen I: Aspects fondamentaux et technologiques,
Lorica, 1998). La producción de monóxido de nitrógeno en cultivo por
Lactobacillus farciminis ha sido presentada por WOLF et
al., Int. J. Food Microbiol., 10, 323-329,
1990.
Un papel potencial del monóxido de nitrógeno en
la regulación de las funciones digestivas y/o la protección de la
mucosa digestiva ha sido sugerido por diferentes observaciones. Se
sabe que ciertas células del epitelio intestinal pueden producir
monóxido de nitrógeno, después de la inducción por ciertas
citoquinas pro-inflamatorias y/o por las toxinas
lipopolisacarídicas (LPS) de bacterias enteroinvasivas (WITTHOFT
et al., Am. J. Physiol., 275, G564-571,
1998). Este monóxido de nitrógeno endógeno participaría, por sus
propiedades antimicrobianas, en la defensa contra los
microorganismos patógenos. También participaría, cuando se produce
en cantidades reducidas, en la protección de la mucosa intestinal.
Sin embargo, en cantidades mayores, contribuiría a la instauración
y al mantenimiento de un estado inflamatorio crónico (ALICAN y KUBES
et al., Am. J. Physiol., 270, G225-237, 1996;
TEPPERMAN et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271,
1477-1482, 1994).
Con respecto al monóxido de nitrógeno exógeno
(es decir procedente de la alimentación o de una administración
medicamentosa), los efectos observados también son contradictorios;
se ha observado un efecto protector transitorio de donadores de NO
frente a lesiones inducidas por etanol sobre la mucosa gástrica (MAC
NAUGHTON et al., Life Sci., 45, 1869-1876,
1989), al igual que un efecto protector frente a lesiones inducidas
por ácido clorhídrico (KITAGAWA et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 253, 1133-1137, 1990);. Otros trabajos han
demostrado que la perfusión intraarterial local de donadores de NO
puede inducir efectos variables frente a alteraciones hemorrágicas
de la mucosa gástrica: pueden observarse un efecto protector, una
ausencia de efecto o un efecto nocivo, de acuerdo con la naturaleza
del donador de NO y la dosis utilizada
(LOPEZ-BELMONTE et al., Br. J. Pharmacol.,
108, 73-78, 1993).
Actualmente se conocen algunos microorganismos
probióticos cuyos efectos parecen debidos, al menos en parte, a una
influencia sobre la producción de NO endógeno. La Solicitud PCT WO
00/28943 muestra que algunas cepas de bacterias lácticas y
particularmente de Lactobacillus casei, pueden tener acción
anti-inflamatoria aumentando la producción de
monóxido de nitrógeno por los enterocitos activados por citoquinas
pro-inflamatorias y disminuyendo por el contrario la
producción de monóxido de nitrógeno por los enterocitos activados
por citoquinas pro-inflamatorias y lipopolisacáridos
bacterianos. KORHONEN et al., (Inflammation, 25,
223-232, 2001) muestran que la cepa GG de
Lactobacillus rhamnosus, que es activa sobre diarreas virales
o inducidas por antibióticos, puede aumentar la producción de
monóxido de nitrógeno por células epiteliales intestinales o
macrófagos activados por citoquinas
pro-inflamatorias e indican que este efecto sobre la
producción de NO podría estar implicado en la actividad de
Lactobacillus rhamnosus.
Los posibles efectos probióticos de
microorganismos directamente productores de monóxido de nitrógeno
solamente se han estudiado muy ligeramente. La Solicitud PCT WO
98/27991 propone la utilización de bacterias del género
Propionobacter, productoras de monóxido de nitrógeno, para la
obtención de una composición que produce cantidades fisiológicamente
significativas de NO en el tubo digestivo y presenta un efecto de
esta composición sobre la motricidad intestinal. Este documento
también menciona a Lactobacillus farciminis, pero para
excluir su utilización, sobre la base de ensayos experimentales en
cultivo de los que se concluye que la cantidad de NO producida por
L. farciminis es demasiado reducida para ser
significativa.
Contrariamente a lo que se indicaba en la
Solicitud PCT WO 98/27991, los inventores han establecido ahora que
L. farciminis produce, en el tubo digestivo, una cantidad de
monóxido de nitrógeno que le permite ejercer un efecto terapéutico,
particularmente un efecto anti-inflamatorio y un
efecto sobre el dolor vinculado a la distensión visceral.
La presente invención se refiere a la
utilización de una bacteria láctica de la especie Lactobacillus
farciminis para la obtención de una composición para el
tratamiento o la prevención de patologías del tubo digestivo.
La cepa tipo de L. farciminis que se ha
utilizado en el marco de los experimentos que han conducido a la
presente invención se conoce por sí misma y está accesible en
diferentes colecciones; a esta cepa se le hace referencia por
ejemplo con los siguientes números de acceso:
CIP-103136T, ATCC 29644, DSM 20184, JCM 1097, LMG
9200, NCDO 2330, NCIB 11717, IMET 11462. También pueden utilizarse,
para la puesta en práctica de la presente invención, cepas de L.
farciminis aisladas a partir de productos alimentarios que
contengan esta bacteria.
De acuerdo con una realización preferida de la
presente invención, dicha composición es para el tratamiento de
patologías inflamatorias agudas o crónicas del tubo digestivo y
particularmente del intestino.
De acuerdo con otra realización preferida de la
presente invención, dicha composición es para el tratamiento o la
prevención del dolor visceral.
Como ejemplos de las patologías para cuyo
tratamiento puede ponerse en práctica la presente invención, se
mencionarán colitis, enteritis, enfermedad de Crohn, rectocolitis
hemorrágica, trastornos funcionales digestivos (síndrome del
intestino irritable y dispepsia no ulcerosa), etc.
Preferiblemente, dicha composición es para
administración por vía oral.
Dicha composición puede comprender una o varias
cepas de L. farciminis, en cualquier formulación que permita
conservar a estas bacterias viables, durante las diferentes etapas
de su envasado y almacenamiento y después de su ingestión, hasta su
sitio de acción en el tubo digestivo.
Opcionalmente dicha composición también puede
comprender otras bacterias lácticas, que posean o no propiedades
probióticas, por ejemplo bacterias tales como lactobacilos,
lactococos, estreptococos y bifidobacterias y/o otros
microorganismos probióticos tales como levaduras.
En el marco de la presente invención, las
composiciones que comprenden L. farciminis pueden
administrarse en forma de alimentos. Puede tratarse por ejemplo de
productos fermentados tales como productos lácteos; en este caso,
L. farciminis puede formar parte del fermento empleado para
la obtención de estos productos, o bien puede añadirse a estos
después de la fermentación. Estas composiciones también pueden
administrarse en forma de suplementos dietéticos a incorporar en la
alimentación o a ingerir directamente. Ventajosamente, estas
composiciones pueden envasarse en forma de dosis individuales que
contienen la cantidad deseada de L. farciminis.
Para la puesta en práctica de la presente
invención, L. farciminis se administrará preferiblemente a
razón de al menos 10^{6} UFC (unidades formadoras de colonia)/día,
ventajosamente al menos 10^{8} UFC/día y preferiblemente al menos
10^{10} UFC/día, en una o varias tomas.
La presente invención se entenderá mejor con
ayuda del siguiente complemento de descripción, que se refiere a
ejemplos no limitantes que ilustran las propiedades de una cepa de
Lactobacillus farciminis frente a una inflamación colónica y
dolor visceral durante la distensión.
Una inflamación colónica (o colitis) puede
inducirse experimentalmente con ácido
trinitro-bencenosulfónico
(TNBS), que constituye el modelo de inflamación experimental colónica más habitual y de mejor validez (MORRIS et al., Gastroenterology, 96, 795-803, 1989).
(TNBS), que constituye el modelo de inflamación experimental colónica más habitual y de mejor validez (MORRIS et al., Gastroenterology, 96, 795-803, 1989).
Esta colitis se caracteriza por un aumento de la
actividad mieloperoxidasa (MPO), un marcador del grado de
infiltración de polinucleares neutrófilos en la mucosa colónica, así
como por el aumento del valor de lesión macroscópica (VLM) teniendo
en cuanta la gravedad y el alcance de las lesiones macroscópicas
aparecidas, la presencia y la gravedad de las adherencias y la
presencia o no de diarrea en el colon.
Se han comparado los efectos de un tratamiento
con un donador de monóxido de nitrógeno, nitroprusiato de sodio
(SNP) o con L. farciminis sobre una colitis inducida por TNBS
en ratas. Por otro lado, se ha evaluado el papel efectivo del
monóxido de nitrógeno exógeno en estos efectos utilizando un
captador de NO, la Hemoglobina (Hb).
Para el estudio de los efectos del SNP, a 7
lotes de ratas WISTAR de 200-250 gramos se les
coloca, con anestesia, un catéter intracolónico (+ 2 cm de la unión
del ciego con el colon) exteriorizado a nivel de la región
dorso-escapular. El día +5, las ratas reciben una
instilación intracolónica de 80 mg/kg/día de TNBS/etanol (lotes
4-7) o de una solución de NaCl al 0,9% (lotes
1-3). 4 horas después de la instilación, las ratas
reciben una perfusión a un caudal de 250 \mul/hora con 1 mg/kg/día
de SNP (lotes 2 y 5) o 200 mg/kg/día de Hb (lotes 3 y 7) o una
mezcla de SNP + Hb (lote 6) o una solución de NaCl al 0,9% (lotes 1
y 4) durante 4 días.
Para el estudio de los efectos de L.
farciminis, 5 lotes de 10 ratas WISTAR macho de
200-250 gramos reciben por vía oral 10^{12}
UFC/día de L. farciminis (lotes 2, 4, 5) o una solución de
NaCl al 0,9% (lotes 1, 3), durante 19 días. El día +10, a las ratas
se les coloca un catéter intracolónico como se ha descrito
anteriormente. El día +15, las ratas reciben por vía intracolónica
80 mg/kg de TNBS/etanol (lotes 3-5) o una solución
de NaCl al 0,9% (lotes 1, 2). 4 horas después de la instilación, las
ratas reciben una perfusión intracolónica de Hb, a 200 mg/kg/día
(lote 5) o de una solución de NaCl al 0,9% (lotes
1-4), durante 4 días.
El día +19, todas las ratas se sacrifican y la
intensidad de la inflamación de la pared del colon se caracteriza
por la actividad mieloperoxidasa (MPO) y el valor de lesión
macroscópica (VLM), en muestras de colon aisladas.
La actividad mieloperoxidasa (MPO) se determina,
en muestras de colon aisladas, de acuerdo con el protocolo descrito
por BRADLEY et al., (J. Invest. Dermatol., 78,
206-209, 1982).
Este protocolo se resume de la siguiente
manera:
Los segmentos de colon (1 cm de largo) se
sumergen en tampón fosfato (50 mM, pH 6). Después de la lisis
mecánica en hielo con ayuda de un homogeneizador POLYTRON, se
realizan 3 ciclos de congelación (nitrógeno líquido, 1 minuto) y de
descongelación (baño maría, 37ºC, 10 minutos). Después de la
centrifugación (10000 rpm, 15 minutos, 4ºC), el sedimento se recoge
en bromuro de hexadecil trimetilamonio (HTAB) al 0,5%. A
continuación las muestras se sonican antes de someterse a una nueva
centrifugación. El sobrenadante se recupera con vistas a
dosificaciónes de la actividad MPO y de las proteínas totales.
La actividad MPO se determina mediante
espectrofotometría. La muestra se coloca en presencia de tampón
fosfato que contiene dihidrocloruro de O-dianisidina
(0,167 mg/ml) y peróxido de hidrógeno al 0,0005%. Los cambios de
absorbancia (450 nm, 25ºC) se han determinado por espectrofotometría
cinética de 2 minutos, según la ecuación de balance de la reacción
enzimática catalizada por MPO: H_{2}O_{2} + Cl^{-} = H_{2}O
+ HOCl (coloración anaranjada) y se han presentado en unidades de
MPO.
Una unidad de actividad MPO se define como la
cantidad de MPO que degrada 1 \mumol de peróxido de hidrógeno por
minuto por mililitro a 25ºC. La concentración de proteínas
(gramos/ml) se determina con ayuda de un kit comercial (Detergent
Compatible Assay, Bio Rad, Ivry/Seine, Francia). La actividad MPO se
expresa en forma de unidades de MPO por gramo de proteínas (U MPO/g
de proteínas).
Los resultados se presentan en la Figura 1.
Leyenda de la Figura 1:
En abscisas
- \boxempty = ratas no tratadas (lote 1)
-
200 = ratas tratadas con SNP (lote 2)
-
300 = ratas tratadas con Hb (lote 3)
- \ding{110} = ratas tratadas con TNBS/etanol (lote 4)
-
500 = ratas tratadas con TNBS/etanol + SNP (lote 5)
-
600 = ratas tratadas con TNBS/etanol + SNP + Hb (lote 6)
-
700 = ratas tratadas con TNBS/etanol + Hb (lote 7).
\vskip1.000000\baselineskip
En ordenadas = actividad MPO (U MPO/g de
proteínas)
- *: significativamente diferente (P<0,01) del lote de control (lote 1)
- +: significativamente diferente (P<0,01) del lote de TNBS/etanol (lote 4).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad MPO de la pared del colon en ratas
de control (lote 1) y en las tratadas con SNP (lote 2) o Hb (lote
3), en ausencia de instilación de TNBS/etanol es respectivamente de
263 \pm 103; 351 + 88; 426 \pm 117 U MPO/g de proteínas. Estos
valores no son significativamente diferentes entre sí. La
instilación de TNBS/etanol (lote 4) aumenta de forma significativa
la actividad MPO con respecto a las ratas de control (5346 \pm 714
U MPO/g de proteínas). La perfusión de SNP en las ratas instiladas
con TNBS/etanol (lote 5) disminuye significativamente la actividad
MPO (2619 \pm 447 U MPO/g de proteínas) con respecto a las ratas
que han recibido solamente una instilación de TNBS/etanol. La
perfusión conjunta de SNP y de Hb en las ratas instiladas con
TNBS/etanol (lote 6) suprime la reducción de la actividad MPO
inducida por SNP (4710 \pm 645 U MPO/g de proteínas), no
apareciendo ninguna diferencia significativa con respecto a las
ratas instiladas con TNBS/etanol (lote 4; 5346 \pm 714 U MPO/g de
proteínas).
Los resultados se ilustran mediante la Figura
2.
Leyenda de la Figura 2
En abscisas
- \boxempty = ratas no tratadas (lote 1)
-
200 = ratas tratadas con L. farciminis (lote 2)
- \ding{110} = ratas tratadas con TNBS/etanol (lote 3)
-
500 = ratas tratadas con L. farciminis + TNBS/etanol (lote 4)
-
600 = ratas tratadas con L. farciminis + TNBS/etanol + Hb (lote 5).
\vskip1.000000\baselineskip
En ordenadas = actividad MPO (U MPO/g de
proteínas)
- *: significativamente diferente (P<0,01) del lote de control (lote 1)
- +: significativamente diferente (P<0,01) del lote de TNBS/etanol (lote 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Las ratas de control no tratadas (lote 1) tienen
una actividad MPO de 237 \pm 53 U MPO/g de proteínas.
La instilación de TNBS/etanol induce una
inflamación colónica caracterizada por un aumento de la actividad
MPO (lote 3; 3900 \pm 395 U MPO/g de proteínas). El tratamiento
con L. farciminis no tiene efecto sobre la actividad MPO en
las ratas instiladas con solución salina (lote 2; 256 \pm 31 U
MPO/g de proteínas). Por el contrario, en las ratas instiladas con
TNBS/etanol, el tratamiento con L. farciminis disminuye de
forma significativa la actividad MPO (lote 4; 905 \pm 211 U MPO/g
de proteínas). La perfusión de hemoglobina suprime la reducción de
la inflamación por L. farciminis en las ratas instiladas con
TNBS/etanol (lote 5; 2246 + 566 U MPO/g de proteínas).
\vskip1.000000\baselineskip
El valor de lesión macroscópica (VLM) se
determina en muestras de colon aisladas tal como se describe por
ejemplo en el documento WALLACE et al., (Gastroenterology,
102, 18-27, 1992) según el siguiente cuadro de
evalua-
ción:
ción:
\newpage
Los resultados se ilustran mediante la Figura
3.
Leyenda de la Figura 3:
En abscisas
- \ding{110} = ratas tratadas con TNBS/etanol (lote 4)
-
500 = ratas tratadas con TNBS/etanol + SNP (lote 5)
-
600 = ratas tratadas con TNBS/etanol + SNP + Hb (lote 6)
-
700 = ratas tratadas con TNBS/etanol + Hb (lote 7).
\vskip1.000000\baselineskip
En ordenadas = valores de lesión
macroscópica
- *: significativamente diferente (P<0,01) del lote de control (lotes 1-3).
\vskip1.000000\baselineskip
4 días después de la instilación de TNBS/etanol,
la mucosa colónica se caracteriza por una gran ulceración asociada a
una inflamación regular y un grosor de pared correspondiente a un
VLM de 6,9 \pm 1,7 (lote 4). El tratamiento diario con SNP reduce
de forma significativa el alcance de la lesión colónica,
disminuyendo el VLM a 2,5 \pm 0,6 (lote 5), mientras que el
tratamiento diario con SNP + Hb y Hb en solitario no tiene efecto
sobre este parámetro con VLM respectivos de 5,0 \pm 1,1 y 5,8
\pm 1,3 (lote 7).
Los resultados se ilustran mediante la Figura
4.
Leyenda de la Figura 4:
En abscisas
- \ding{110} = ratas tratadas con TNBS/etanol (lote 3)
-
500 = ratas tratadas con L. farciminis + TNBS/etanol (lote 4)
-
600 = ratas tratadas con L. farciminis + TNBS/etanol + Hb (lote 5).
\vskip1.000000\baselineskip
En ordenadas = valores de lesión
macroscópica
- *: significativamente diferente (P<0,01) del lote de control (lotes 1 y 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto a las ratas de control consideradas
como desprovistas de lesiones macroscópicas (lotes 1 y 2), el
TNBS/etanol induce una inflamación colónica caracterizada por
lesiones macroscópicas (lote 3; 5,7 \pm 0,7). En las ratas
instiladas con TNBS/etanol, el tratamiento con L. farciminis
reduce de forma muy significativa el valor de lesión (lote 4; 2,6
\pm 0,9). Este efecto ya no aparece cuando el tratamiento con
L. farciminis viene acompañado por una perfusión
intracolónica de Hb (lote 5; 4,6 \pm 0,5).
La administración oral de L. farciminis
reduce, de forma similar a un tratamiento con SNP, la actividad
mieloperoxidasa y el valor de lesión de las ratas tratadas con
TNBS/etanol.
Estos efectos anti-inflamatorios
se suprimen mediante la administración de una perfusión
intracolónica de hemoglobina, lo que demuestra que ponen en juego la
producción de NO.
Se han estudiado los efectos de un tratamiento
curativo con L. farciminis que comienza en el momento de la
inducción de una inflamación colónica por TNBS/etanol.
A 4 lotes de 10 ratas WISTAR macho de
200-250 gramos se les coloca, con anestesia, un
catéter intracolónico tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.
El día +5, las ratas reciben una instilación por
vía intracolónica de 80 mg/kg de TNBS/etanol (lotes 1 y 2) o de una
solución de NaCl al 0,9% (lotes 3 y 4).
El tratamiento con L. farciminis comienza
4 horas después de la inducción de la inflamación. Las ratas reciben
por vía oral 10^{12} ufc/día de Lactobacillus farciminis
(lotes 1 y 3) o una solución de NaCl al 0,9% (lotes 2 y 4), durante
4 días.
El día +4, las ratas se sacrifican y la
intensidad de la inflamación de la pared del colon se caracteriza
por la actividad mieloperoxidasa (MPO), en las muestras de colon
aisladas, tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se
presentan en la Figura 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Leyenda de la Figura 5:
En abscisas
- \boxempty = ratas no tratadas (lote 4)
-
200 = ratas tratadas con L. farciminis (lote 3)
- \ding{110} = ratas tratadas con TNBS/etanol (lote 2)
-
500 = ratas tratadas con L. farciminis + TNBS/etanol (lote 1).
En ordenadas = actividad MPO (U MPO/g de
proteínas)
- *: significativamente diferente (P<0,01) del lote de control (lote 4)
- +: significativamente diferente (P<0,01) del lote de TNBS/etanol (lote 2).
La actividad mieloperoxidasa aumenta enormemente
en ratas tratadas con TNBS/etanol (lote 2; 8184 \pm 1946 U MPO/g
de proteínas) con respecto a las ratas de control no tratadas (lote
4; 76 \pm 16 U MPO/g de proteínas). El tratamiento con L.
farciminis no aumenta la actividad MPO en las ratas instiladas
con solución salina (lote 3; 128 \pm 48 U MPO/g de proteínas). Por
el contrario, el tratamiento con L. farciminis de las ratas
instiladas con TNBS/etanol (lote 1; 584 \pm 299 U MPO/g de
proteínas) reduce de forma muy significativa la actividad
mieloperoxi-
dasa.
dasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han estudiado los efectos de un tratamiento
con L. farciminis frente al dolor visceral inducido por
distensión colorrectal. Este estudio se ha realizado en ratas sanas
(condiciones basales) o en condiciones de hiperalgesia inducida por
una inflamación colónica (condiciones de inflamación) o un estrés
por coacción (condiciones de estrés). El dolor durante la distensión
se manifiesta por el aumento del número de contracciones de los
músculos abdominales (MORTEAU et al., Dig. Dis. Sci., 39,
1239-1248, 1994).
Durante 21 días, 7 lotes de 10 ratas WISTAR
macho de 200-250 gramos reciben por vía oral
10^{12} ufc/día de Lactobacillus farciminis (lotes 2, 4 y
7) o una solución de NaCl al 0,9% (lotes 1, 3, 5 y 6).
El día +7 a las ratas se les coloca, con
anestesia, un catéter intracolónico (+ 2 cm de la unión del ciego y
el colon) y se implantan 3 grupos de 3 electrodos de NiCr a cada
lado del músculo oblicuo externo abdominal justo encima del
ligamento inguinal. El catéter y los electrodos son accesibles desde
el exterior a nivel de la región dorso-escapular y
están protegidos por un tubo de vidrio fijado a la piel.
\vskip1.000000\baselineskip
El día +15 se realiza una distensión colorrectal
con ayuda de un globo insertado por vía rectal, a 5 cm del ano y
fijado a la cola del animal. El globo se hincha progresivamente de 0
a 60 mm de Hg, por etapas de 15 mm de Hg, siendo la duración de cada
etapa de 5 minutos. Las contracciones del músculo abdominal se
registran con un electroencefalógrafo para visualizar la
sensibilidad visceral. Los resultados se ilustran mediante la Figura
6.
\newpage
Leyenda de la Figura 6:
En abscisas = presión de distensión (mm
de Hg)
En ordenadas = número de calambres
abdominales/5 minutos
- *: significativamente diferente (P<0,05) del lote de control (lote 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Lotes de ratas utilizados:
- \blacklozenge = ratas no tratadas (lote 1)
- \boxempty = ratas tratadas con L. farciminis (lote 2).
\vskip1.000000\baselineskip
La distensión colorrectal progresiva aumenta el
número de contracciones del músculo abdominal en función del
volumen de distensión, se hayan tratado las ratas con L.
farciminis (lote 2) o no (lote 1). Sin embargo, sea cual sea el
volumen de distensión, el número de contracciones del músculo
abdominal disminuye en las ratas tratadas con L. farciminis
(lote 2) con respecto a las ratas no tratadas (lote 1).
El día +17 las ratas reciben la instilación
intracolónica de 80 mg/kg de TNBS/etanol (lotes 3 y 4) o una
solución de NaCl al 0,9% (lote 1).
El día +21, es decir 4 días después de la
instilación intracolónica, se realiza una nueva sesión de
distensiones colorrectales como se ha descrito anteriormente. Las
contracciones del músculo abdominal se registran con un
electroencefalógrafo para visualizar la sensibilidad visceral. Los
resultados se ilustran mediante la Figura 7.
Leyenda de la Figura 7:
En abscisas = presión de distensión (mm
de Hg)
En ordenadas = número de calambres
abdominales/5 minutos
- *: significativamente diferente (P<0,05) del lote de control (lotes 1 y 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Lotes de ratas utilizados
- \blacklozenge = ratas no tratadas (lote 1)
- \boxempty = ratas tratadas con TNBS/etanol (lote 3)
- \ding{115} = ratas tratadas con L. farciminis + TNBS/etanol (lote 4).
\vskip1.000000\baselineskip
El número de contracciones del músculo abdominal
aumenta de forma significativa 4 días después de la instilación de
TNBS/etanol en las ratas no tratadas con L. farciminis (lote
3) con respecto a las ratas de control (lote 1). El número de
contracciones del músculo abdominal disminuye de forma significativa
4 días después de la instilación de TNBS/etanol en las ratas
tratadas con L. farciminis (lote 4) con respecto a las ratas
que han recibido TNBS/etanol pero no tratadas con L.
farciminis (lote 3) y no es significativamente diferente del de
las ratas de control (lote 1).
El día +15 se somete a las ratas a un estrés por
coacción (lotes 6 y 7). Con anestesia ligera con éter, el tórax y
las extremidades anteriores de las ratas se rodean con cinta
adhesiva para limitar sus movimientos. Las ratas se mantienen en
esta posición durante 2 horas. Los animales de control solamente se
han sometido a la anestesia con éter (lote 5).
Veinte minutos después del estrés por coacción,
se realiza una sesión de distensiones colorrectales como se ha
descrito anteriormente. Las contracciones del músculo abdominal se
registran con un electroencefalógrafo para visualizar la
sensibilidad visceral. Los resultados se ilustran mediante la Figura
8.
Leyenda de la Figura 8:
En abscisas = presión de distensión (mm
de Hg)
En ordenadas = número de calambres
abdominales/5 minutos
- *: significativamente diferente (P<0,05) del lote de control (lote 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Lotes de ratas utilizados
- \blacklozenge = ratas de control no tratadas y no estresadas (lote 5)
- \boxempty = ratas no tratadas y estresadas (lote 6)
- \ding{115} = ratas tratadas con L. farciminis y estresadas (lote 7).
El número de contracciones abdominales
correspondiente a las distensiones colorrectales de 45 y 60 mm de Hg
aumenta de forma significativa después del estrés en las ratas no
tratadas con L. farciminis (lote 6) con respecto a las ratas
de control (lote 5). Para las presiones de 45 y 60 mm de Hg, el
número de contracciones abdominales en las ratas tratadas con L.
farciminis y estresadas (lote 7) disminuye significativamente
con respecto a los animales no tratados y estresados (lote 6) y no
es significativamente diferente del de los animales de control no
tratados y no estresados (lote 5).
Estos resultados demuestran que un tratamiento
con L. farciminis, en condiciones basales o de hiperalgesia
inducida por una inflamación colónica o un estrés por coacción,
reduce el número de contracciones de los músculos abdominales, lo
que indica una disminución del dolor visceral.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no
forma parte del documento de patente Europea. Aunque se ha tenido
gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden
excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a
este respecto.
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\bulletMORTEAU et al. Dig.
Dis. Sci., 1994, vol. 39, 1239-1248
[0059].
Claims (5)
1. Utilización de bacterias lácticas de la
especie Lactobacillus farciminis para la obtención de una
composición para el tratamiento o la prevención de una patología del
tubo digestivo.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque dicha patología es una patología
inflamatoria aguda o crónica del intestino.
3. Utilización de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque dicha
patología se manifiesta por dolores viscerales.
4. Utilización de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicha
composición está en forma de alimento o de suplemento dietético.
5. Composición para el tratamiento o la
prevención de patologías del tubo digestivo, caracterizada
porque comprende bacterias lácticas de la especie L.
farciminis.
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