ES2298806T3 - Derivados de 4-aminoquinolina-3-carboxamida como inhibidores de pde4. - Google Patents

Derivados de 4-aminoquinolina-3-carboxamida como inhibidores de pde4. Download PDF

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ES2298806T3 ES04765656T ES04765656T ES2298806T3 ES 2298806 T3 ES2298806 T3 ES 2298806T3 ES 04765656 T ES04765656 T ES 04765656T ES 04765656 T ES04765656 T ES 04765656T ES 2298806 T3 ES2298806 T3 ES 2298806T3
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Colin David GlaxoSmithKline ELDRED
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Tracy Jane GlaxoSmithKline REDFERN
Alison Judith GlaxoSmithKline REDGRAVE
Michael GlaxoSmithKline WOODROW
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la que: R 1 es Arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halógeno, alquil C1 - 6-CO-, -(CH2)mOH, -CN, R 7 R 8 N-; Arilo condensado con un anillo cicloalquilo C4 - 7; Arilo condensado con un anillo heterociclilo; Heteroarilo donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo C1 - 6, N-óxido, alcoxi C1-C6; Heterociclilo. R 2 es hidrógeno o alquilo C1 - 6; R 3 es Hidrógeno; Alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: heterociclilo (opcionalmente sustituido por sí mismo con alquilo C1 - 6), R 9 R 10 NCO-, R 11 CONR 12 -, alquil C1 - 6-SO2NR 13 -, alcoxi C1 - 6, R 14 R 15 N-; cicloalquilo C3 - 7; Arilo o aril(alquilo C1 - 6) donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halógeno, R 16 R 17 NCO-; Arilo condensado con cicloalquilo C4 - 7, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con =O; Heteroarilo o heteroaril(alquilo C1 - 6), donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halógeno; Heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 - 6, alquil C1 - 6-CO-, alquil C1 - 6-SO2-, R 18 R 19 NCO-, alcoxi C1 - 6-CO-; R 4 es hidrógeno o alquilo C1 - 6; R 3 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 - 6 (opcionalmente sustituido con uno o más OH o grupos alcoxi C1 - 6), alcoxi C1 - 6, alcoxi C1 - 6-CO-, cicloalquilo C3 - 7 (opcionalmente sustituido con OH), alquil C1 - 6-CO-, alquil C1 - 6-SO2-, OH, -(CH2)mNR 20 R 21 , -(CH2)mCONR 22 R 23 , -(CH2)mNR 24 COR 25 , alcoxi C1 - 6-alquilo C1 - 4, aril-CO-heteroarilo, heteroarilalquilo C1 - 4, heteroaril-CO. m es 0-6 R 5 es hidrógeno o alquilo C1 - 6; R 6 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, flúor, cloro o bromo; R 7 - 25 representan todos independientemente hidrógeno, alquilo C1 - 6; R 14 y R 15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 16 y R 17 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 18 y R 19 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 20 y R 21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 22 y R 23 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo, donde: - arilo es un sistema de anillos aromáticos, carbocíclicos, mono- o bicíclicos, que contiene hasta 10 átomos de carbono en el sistema de anillos - heteroarilo es un anillo aromático, heterocíclico, monocíclico, de cinco a siete miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema de anillos aromáticos, heterocíclicos, bicíclicos, condensados, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre - heterociclilo es un anillo saturado, insaturado o no aromático, monocíclico, de tres a siete miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre.

Description

Derivados de 4-aminoquinolina-3-carboxamida como inhibidores de PDE4.
La presente invención se refiere a compuestos de quinolina, a procedimientos para su preparación, a intermedios que pueden usarse en estos procedimientos y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. La invención también se refiere al uso de los compuestos de quinolina en terapia, por ejemplo como inhibidores de fosfodiesterasas y/o para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, artritis reumatoide o rinitis alérgica.
El documento WO 02/20489 A2 (Bristol-Myers-Squibb Company) describe derivados de 4-aminoquinolina en los que el grupo 4-amino NR^{4}R^{5} puede representar un grupo amino acíclico en el que cada uno de R^{4} y R^{5} puede representar independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo etc.; como alternativa, NR^{4}R^{5} puede representar un grupo heterocíclico alifático. Los compuestos se describen como inhibidores de cGMP fosfodiesterasa, especialmente de tipo 5 (PDE5).
El documento EP 0 480 052 (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) describe 4-aminoquinolina-3-carboxamidas en las que el grupo 4-amino NHR^{4} puede representar un grupo amino en el que R^{4} representa fenilo, tetrahidronaftilo o naftilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, alcoxi etc.; y el grupo 3-carboxamida CONR^{2}R^{3} representa un grupo carboxamida primaria, secundaria o terciaria. Los compuestos se describen como inhibidores de la secreción de ácidos gástricos y como agentes citoprotectores; también se describe la inhibición de la ATPasa activada por H^{+} y K^{+} en las células de la pared gástrica.
Es deseable descubrir nuevos compuestos que se unan a, y preferiblemente inhiban, la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE4).
De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en la que:
R^{1} es
\quad
Arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquil C_{1-6}-CO-, -(CH_{2})_{m}OH, -CN, R^{7}R^{8}N-;
\quad
Arilo condensado con un anillo cicloalquilo C_{4-7};
\quad
Arilo condensado con un anillo heterociclilo;
\quad
Heteroarilo donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo C_{1-6}, N-óxido, alcoxi C_{1}-C_{6};
\quad
Heterociclilo.
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{3} es
\quad
Hidrógeno;
\quad
Alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: heterociclilo (opcionalmente sustituido por sí mismo con alquilo C_{1-6}), R^{9}R^{10}NCO-, R^{11}CONR^{12}-, alquil C_{1-6}-SO_{2}NR^{13}-, alcoxi C_{1-6}, R^{14}R^{15}N-;
\quad
cicloalquilo C_{3-7};
\quad
Arilo o aril(alquilo C_{1-6}) donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, R^{16}R^{17}NCO-;
\quad
Arilo condensado con cicloalquilo C_{4-7}, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con =O;
\quad
Heteroarilo o heteroaril(alquilo C_{1-6}), donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno;
\quad
Heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-CO-, alquil C_{1-6}-SO_{2}-, R^{18}R^{19} NCO-, alcoxi C_{1-6}-CO-;
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH o alcoxi C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1}- _{6}-CO-, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con OH), alquil C_{1-6}-CO-, alquil C_{1-6}-SO_{2}-, OH, -(CH_{2})_{m}NR^{20}R^{21}, -(CH_{2})_{m}CONR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{m}NR^{24}COR^{25}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-4}, aril-CO-heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heteroaril-CO.
\quad
m es 0-6
\quad
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, flúor, cloro o bromo;
\quad
R^{7-25} representan todos independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6};
\quad
R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
\quad
R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
\quad
R^{18} y R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
\quad
R^{20} y R^{21} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
\quad
R^{22} y R^{23} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere un grupo alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo, etilo o isopropilo. Dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, trifluorometilo.
Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metoxi, etoxi, prop-1-oxi, prop-2-oxi, but-1-oxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C_{1-4}, por ejemplo metoxi o etoxi. Dichos grupos alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, trifluorometoxi.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} se refiere a un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como máximo siete, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo C_{3-6}, por ejemplo ciclopentilo.
Cuando se usa en este documento, el término "arilo" se refiere, a menos que se indique otra cosa, a un sistema de anillos aromáticos, mono- o bicíclicos, que contiene hasta 10 átomos de carbono en el sistema de anillos, por ejemplo fenilo o naftilo, opcionalmente condensado con un cicloalquilo C_{4-7} o con un anillo heterociclilo.
Como se usan en este documento, los términos "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" se refieren a un anillo aromático, heterocíclico, de cinco a siete miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. En un aspecto particular, dicho anillo contiene 1-3 heteroátomos. Preferiblemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Las expresiones "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" también se refieren a sistemas de anillos aromáticos, heterocíclicos, bicíclicos, condensados, que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, los anillos condensados tienen cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos condensados incluyen, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo y benzotiadiazolilo. El heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de cualquier átomo con una valencia libre.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Como se usa en este documento, el término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado, insaturado o no aromático, de tres a siete miembros, monocíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. En un aspecto particular, dicho anillo contiene 1 ó 2 heteroátomos. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazepinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y 1,4-dioxanilo.
Como se usan en este documento, los términos "halógeno" o "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. Son halógenos preferidos flúor, cloro y bromo. Son halógenos particularmente preferidos flúor y cloro.
Como se usa en este documento, el término "opcionalmente" significa que el hecho o hechos descritos posteriormente pueden suceder o no, e incluye tanto los hechos que se suceden como los que no suceden.
Como se usa en este documento, el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, permitiéndose múltiples grados de sustitución, a menos que se indique otra cosa.
En una realización preferida, R^{1} se selecciona entre
\quad
Arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-, halógeno, -CN;
\quad
Arilo condensado con un anillo heterociclilo;
\quad
Heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo C_{1-6}.
En una realización preferida R^{1} se selecciona entre
\quad
Fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, metoxi, fluoro, cloro, ciano;
\quad
Dihidrobenzofuranilo;
\quad
Indazolilo o benzoimidazolilo opcionalmente sustituido con metilo.
Los ejemplos representativos de R^{1} incluyen 3-(metiloxi)fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 4-fluoro-3-(metiloxi)fenilo, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo y 2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilo.
En una realización preferida, R^{2} es hidrógeno.
Los ejemplos representativos de R^{2} incluyen hidrógeno.
En una realización preferida R^{3} se selecciona entre
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C_{1-6};
\quad
cicloalquilo C_{3-7};
\quad
Heterociclilo.
En una realización preferida R^{3} se selecciona entre
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre heterociclilo, alcoxi C_{1}-C_{6};
\quad
cicloalquilo C_{3-7};
\quad
Heterociclilo.
En una realización preferida R^{3} se selecciona entre
\quad
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-2} o un anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno u oxígeno;
\quad
cicloalquilo C_{3-5};
\quad
anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo que es oxígeno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los ejemplos representativos de R^{3} incluyen metilo, 2-(metiloxi)etilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, ciclopropilo, N-pirrolidinetilo y N-morfolinetilo.
En una realización preferida R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Los ejemplos representativos de R^{4} incluyen hidrógeno y metilo.
En una realización particularmente preferida, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C_{1-6}), alquil C_{1-6}-CO, alquil C_{1-6}-SO_{2}; -(CH_{2})_{m}CONR_{22}R^{23} o heteroarilo.
En una realización particularmente preferida, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C_{1-6}), alquil C_{1-6}-CO, alquil C_{1-6}-SO_{2}; -(CH_{2})_{m}CONR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{m}NR^{20}R^{21} o heteroarilo.
En una realización particularmente preferida, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C_{1-2}), alquil C_{1-3}-CO, alquil C_{1-3}-SO_{2}; -CON(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{2}, pirazinilo o piridinilo.
Los ejemplos representativos en los que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo incluyen 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 4-acetil-1-piperazinilo, 4-(metilsulfonil)-1-piperazinilo, 4-(2-pirazinil)-1-piperazinilo, 4-[2-(metiloxi)etil]-1-piperazinilo, 4-[(dimetilamino)carbonil]-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo y 4-(dimetilamino)-1-piperidinilo.
En una realización preferida R^{5} representa hidrógeno.
Los ejemplos representativos de R^{5} incluyen hidrógeno.
En una realización preferida R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Los ejemplos representativos de R^{6} incluyen hidrógeno y metilo.
En una realización preferida, existe un subgrupo de fórmula (IA) en la que
R^{1} se selecciona entre
\quad
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, metoxi, fluoro, cloro, ciano;
\quad
dihidrobenzofuranilo;
\quad
indazolilo o benzoimidazolilo opcionalmente sustituido con metilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona entre
\quad
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-2} o un anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno u oxígeno;
\quad
cicloalquilo C_{3-5};
\quad
anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo que es oxígeno;
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, existe un subgrupo de fórmula (IB) en la que
R^{1} se selecciona entre
\quad
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, metoxi, fluoro, cloro, ciano;
\quad
dihidrobenzofuranilo;
\quad
indazolilo o benzoimidazolilo opcionalmente sustituido con metilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{2} es hidrógeno;
\quad
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C_{1-2}), alquil C_{1-3}-CO, alquil C_{1-3}-SO_{2}; -CON(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{2}, pirazinilo o piridinilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno;
\quad
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos sustituyentes indicados anteriormente en este documento.
Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos anteriormente en este documento.
Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos específicos que pueden mencionarse incluyen:
Ejemplo 2 6-[(dimetilamino)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 5 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 11 6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 12 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 13 6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 14 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 17 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-[(dimetilamino)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 21 6-({4-[(dimetilamino)carbonil]-1-piperazinil}sulfonil)-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacar- boxamida Ejemplo 22 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 23 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-({4-[(dimetilamino)carbonil]-1-piperazinil}sulfonil)-3-quinolinacar- boxamida Ejemplo 29 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos específicos que pueden mencionarse incluyen:
Ejemplo 42 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 43 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 44 8-metil-4-[(3-metilfenil)amino]-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 45 4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 46 4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 48 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 50 4-[(3-clorofenil)amino]-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 51 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 52 6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-8-metil-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 53 6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 54 6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-3-quinolinacarboxamida
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos preferidos que pueden mencionarse incluyen:
Ejemplo 23 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-({4-[(dimetilamino)carbonil]-1-piperazinil}sulfonil)-3-quinolinacar- boxamida Ejemplo 51 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 54 6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-3-quinolinacarboxamida
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Otros ejemplos específicos preferidos que pueden mencionarse incluyen:
Ejemplo 11 6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 13 6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 50 4-[(3-clorofenil)amino]-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 52 6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-8-metil-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarboxamida Ejemplo 53 6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3-quinolinacarboxamida
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos de la presente invención también se incluyen dentro del alcance de la invención. Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) son preferiblemente farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de adición de ácidos o bases. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable puede formarse por reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico), opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que normalmente se aísla, por ejemplo, por cristalización y filtración. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede ser, por ejemplo, una sal bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, fumarato, citrato, tartrato, benzoato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato o naftalenosulfonato. Una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable puede formarse por reacción de un compuesto de fórmula (I) con una base inorgánica u orgánica adecuada, opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico, para dar la sal de adición de bases que normalmente se aísla, por ejemplo, por cristalización y filtración. Pueden usarse otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, oxalatos o trifluoroacetatos, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de la invención, y se incluyen dentro del alcance de esta invención. La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los compuestos de fórmula (I). También se incluyen dentro del alcance de la invención todos los solvatos, hidratos y complejos de compuestos y sales de la invención.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de éstos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos, donde uno o más centros quirales están invertidos. Análogamente, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas de las mostradas en la fórmula y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse por una diversidad de procedimientos, incluyendo la química convencional. Cualquier variable definida previamente continuará teniendo el significado definido previamente a menos que se indique otra cosa. Los procedimientos sintéticos generales ilustrativos se muestran a continuación y después los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos de trabajo.
Procedimiento a
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II);
2 
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en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, y X representa un átomo de halógeno, por tratamiento con una amina de fórmula R^{1}R^{2}NH, en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente.
Las condiciones adecuadas para el procedimiento a) incluyen agitación en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada, tal como entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo, a 80ºC, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como N,N-diisopropiletilamina.
Como alternativa, el procedimiento a) puede realizarse con irradiación con microondas, a una potencia adecuada, tal como 150 W, en un disolvente adecuado tal como N-metil-2-pirrolidinona, a una temperatura adecuada, tal como 60-200ºC, por ejemplo a 150ºC. El Procedimiento a) puede realizarse, como alternativa, en presencia de un catalizador ácido, tal como clorhidrato de piridina o ácido clorhídrico concentrado, en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (II), en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y X son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (III);
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, por tratamiento con un agente de halogenación adecuado, tal como un agente de cloración, por ejemplo cloruro de tionilo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, seguido de tratamiento con amoniaco en condiciones adecuadas, tales como amoniaco 880 a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (III), en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV);
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, por hidrólisis con una base adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso, en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (IV), en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (V);
5
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, por calentamiento en un disolvente adecuado, tal como éter difenílico, a una temperatura adecuada, tal como 200-300ºC, por ejemplo a 250ºC.
Los compuestos de fórmula (V), en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI), en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, y el compuesto de fórmula (VII);
6
Las condiciones adecuadas incluyen calentar juntos los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) en ausencia de disolvente, a una temperatura adecuada, tal como 60-150ºC, por ejemplo a 100ºC. Las condiciones alternativas incluyen calentar juntos los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) con irradiación con microondas, por ejemplo a una potencia de 150 W, a una temperatura adecuada, tal como 100-200ºC, por ejemplo a 150ºC, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 15 minutos.
La Preparación de compuestos de fórmulas (III), (IV) y (V) en las que R^{3}R^{4}N representa dimetilamino, dietilamino o di(n-propilamino), R^{5} = H y R^{6} = H; o en las que R^{3} y R^{4} junto con el nitrógeno al que están unidos representan 1-piperidinilo, 4-morfolinilo y 4-metil-1-piperazinilo, R^{5} = H y R^{6} = H se han descrito previamente en la patente ZA 6706075 (1968).
Los compuestos de fórmula (VI) en la que R^{5} y R^{6} representan los dos hidrógeno y R^{3} y R^{4} representan los dos metilo (SALOR); o en la que R^{5} y R^{6} representan los dos hidrógeno y R^{3} y R^{4} junto con el nitrógeno al que están unidos representan morfolina (Maybridge Int) o piperidina (Maybridge Int) están disponibles en el mercado.
El compuesto de fórmula (VII) está disponible en el mercado (Aldrich).
Los compuestos de fórmula (VI), en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII);
7
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, por hidrólisis con una base adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso, en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada, tal como 80ºC.
Los compuestos de fórmula (VIII), en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IX);
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8 
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en la que R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, por tratamiento con una amina de fórmula R^{3}R^{4}NH, en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente, y una base adecuada, tal como acetato sódico, en un disolvente adecuado, tal como etanol, con una amina adecuada, a una temperatura adecuada, tal como a 0ºC.
Los compuestos de fórmula (IX), en la que R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, son compuestos conocidos (por ejemplo, disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich) o pueden prepararse por medios convencionales. El compuesto de formula (IX) en la que R^{5} y R^{6} son hidrógeno está disponible en el mercado (Fluka).
Los compuestos de fórmula (II), en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y X son como se han definido anteriormente, pueden prepararse como alternativa, a partir de compuestos de fórmula (X);
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9 
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en la que R^{5}, R^{6} y X son como se han definido anteriormente, por tratamiento con una amina de fórmula R^{3}R^{4}NH en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente. Las condiciones adecuadas incluyen agitación en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, o una mezcla de diclorometano y N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada, tal como entre 0ºC y 20ºC, en presencia de una base adecuada, tal como N,N-diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula (X), en la que R^{5}, R^{6} y X son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XI);
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10 
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en la que R^{5}, R^{6} y X son como se han definido anteriormente, por tratamiento con cloro. Las condiciones adecuadas incluyen agitación en un disolvente adecuado, tal como ácido acético acuoso, a una temperatura adecuada, tal como 20ºC.
Los compuestos de fórmula (XI) en la que R^{5}, R^{6} y X son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII);
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11 
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en la que R^{5}, R^{6} y X son como se han definido anteriormente, por tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, en presencia de un agente oxidante adecuado, tal como sulfóxido de fenilo y un silano adecuado, tal como metiltriclorosilano, a una temperatura adecuada, tal como 0ºC.
Los compuestos de fórmula (XII) en la que R^{5}, R^{6} y X son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII):
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12 
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en la que R^{5}, R^{6}, y X son como se han definido anteriormente e Y es yodo o bromo, por tratamiento con un compuesto de estaño adecuado, tal como (terc-butilsulfanil)tributilestaño en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura adecuada, tal como 60-120ºC, por ejemplo a 110ºC, en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio, por ejemplo tetraquistrifenilfosfina paladio (0).
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema sintético, en el que R^{5}, R^{6}, X e Y son como se han definido anteriormente:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Las condiciones adecuadas para las reacciones del Esquema 1 son: (A) calentar juntos los compuestos de fórmulas (XIV) y (VII) en ausencia de disolvente, a una temperatura adecuada, tal como 60-100ºC, por ejemplo a 80ºC; (B) calentar los compuestos de fórmula (XV) en un disolvente adecuado, tal como éter difenílico, a una temperatura adecuada, tal como 200-300ºC, por ejemplo a 250ºC; (C) hidrólisis de los compuestos de fórmula (XVI) con una base adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso, en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente; (D) tratamiento de los compuestos de fórmula (XVII) con un agente de halogenación adecuado, tal como un agente de cloración, por ejemplo cloruro de tionilo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, seguido de tratamiento con amoniaco en condiciones adecuadas, tal como amoniaco 880 a temperatura ambiente.
La preparación de los compuestos de fórmulas (XV) y (XVI) en las que Y representa yodo y R^{5} y R^{6} representan los dos hidrógeno se ha descrito previamente en: Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (2002), 41B(3), 650-652. La preparación del compuesto de fórmula (XVII) en la que Y representa yodo y R^{5} y R^{6} representan los dos hidrógeno se ha descrito previamente en: Sol. Int. PCT (1999), documento WO 9932450 A1.
Los compuestos de fórmulas (XIV), R^{1}R^{2}NH y R^{3}R^{4}NH , en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} e Y son como se han definido anteriormente, son compuestos conocidos (por ejemplo, disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich) o pueden prepararse por medios convencionales.
Los compuestos de fórmulas R^{1}R^{2}NH y R^{3}R^{4}NH pueden contener grupos amina o ácido que están adecuadamente protegidos. Los ejemplos de grupos protectores adecuados y medios para su retirada pueden encontrarse en T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (3ª Ed., J. Wiley y Sons, 1999). La adición o retirada de tales grupos protectores puede realizarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis de compuestos de fórmula (I).
Procedimiento b
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse por un procedimiento de interconversión entre compuestos de fórmula (I). Los procedimientos de interconversión entre compuestos de fórmula (I) pueden incluir, por ejemplo, oxidación, reducción, alquilación, desalquilación, acilación, sulfonilación o sustitución.
Procedimiento c
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse por un procedimiento de desprotección de derivados protegidos de compuestos de fórmula (I). Los ejemplos de grupos protectores adecuados y medios para su retirada pueden encontrarse en T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (3ª Ed., J. Wiley y Sons, 1999).
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como una sustancia terapéutica activa en un mamífero tal como un ser humano. El compuesto o sal puede ser para uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las afecciones descritas en este documento y/o para uso como un inhibidor de fosfodiesterasa, por ejemplo para uso como un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4). "Terapia" puede incluir tratamiento y/o profilaxis.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento (por ejemplo, una composición farmacéutica) para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un mamífero tal como un ser humano.
Se cree que los inhibidores de fosfodiesterasa 4 son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una diversidad de enfermedades, especialmente enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en mamíferos tales como seres humanos, por ejemplo: asma, bronquitis crónica, enfisema, dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica (estacional o persistente), rinitis vasomotora, pólipos nasales, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, conjuntivitis ocupacional, conjuntivitis infecciosa, síndromes eosinófilos, granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) incluyendo bronquitis crónica y enfisema, choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión de reperfusión del miocardio y el cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratorio en adultos, esclerosis múltiple, alteración de la memoria (incluyendo enfermedad de Alzheimer), dolor o depresión.
En el tratamiento y/o profilaxis, la enfermedad inflamatoria y/o alérgica es preferiblemente enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) incluyendo bronquitis crónica y enfisema, asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, dermatitis atópica o psoriasis en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Más preferiblemente, el tratamiento y/o profilaxis es de COPD incluyendo bronquitis crónica y enfisema, asma o rinitis alérgica en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Se cree que los inhibidores de PDE4 son eficaces en el tratamiento de asma (por ejemplo, véase M. A. Giembycz, Drugs, febrero de 2000, 59(2), 193-212; Z. Huang y col., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; y referencias citadas en ese documento) y COPD (por ejemplo, véase S. L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang y col., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; y referencias citadas en ese documento). Habitualmente, COPD se caracteriza por la presencia de una obstrucción del flujo de aire debida a bronquitis crónica y/o enfisema (S. L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319).
Se cree que los inhibidores de PDE4 son eficaces en el tratamiento de rinitis alérgica (por ejemplo, véase B. M. Schmidt y col., J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536).
Se cree que los inhibidores de PDE4 son eficaces en el tratamiento de artritis reumatoide y esclerosis múltiple (por ejemplo, véase H. J. Dyke y col., Expert Opinion on Investigational Drugs, enero de 2002, 11 (1), 1-13; C. Burnouf y col., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; y A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; y referencias citadas en ese documento). Véase, por ejemplo, A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473 y referencias citadas en ese documento para uso en dermatitis atópica.
Se ha sugerido que los inhibidores de PDE4 tienen propiedades analgésicas y por lo tanto son eficaces en el tratamiento del dolor (A. Kumar y col., Indian J. Exp. Biol., 2000, 38(1), 26-30).
en la invención, el tratamiento y/o profilaxis puede ser de alteraciones cognitivas, por ejemplo, alteración en un trastorno neurológico tal como enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, el tratamiento y/o profilaxis puede comprender potenciación cognitiva, por ejemplo, en un trastorno neurológico. Véase, por ejemplo: H. T. Zhang y col. en: Psychopharmacology, junio de 2000, 150(3), 311-316 y Neuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198-204; y T. Egawa y col., Japanese J. Pharmacol., 1997, 75(3), 275-81.
Se ha sugerido que los inhibidores de PDE4, tales como rolipram, tienen propiedades antidepresivas (por ejemplo, J. Zhu y col., CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387-398; O'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621-625; y H. T. Zhang y col., Neuropsychopharmacology, octubre de 2002, 27(4), 587-595).
Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención se administran normalmente como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede ser para uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las afecciones descritas en este documento.
Los compuestos de fórmula (I) y/o la composición farmacéutica puede administrarse, por ejemplo, por administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular), por inhalación, nasal, transdérmica o rectal, o como tratamientos tópicos (por ejemplo, lociones, soluciones, cremas, pomadas o geles). Por consiguiente, la composición farmacéutica preferiblemente es adecuada para administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular), tópica, por inhalación o nasal. Más preferiblemente, la composición farmacéutica es adecuada para administración tópica, por inhalación u oral, por ejemplo a un mamífero, tal como un ser humano. La administración por inhalación implica la administración tópica en el pulmón, por ejemplo, mediante un aerosol o composición de polvo seco.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral puede ser líquida o sólida; por ejemplo, puede ser una solución, un jarabe, una suspensión o emulsión, un comprimido, una cápsula o una pastilla.
Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un vehículo o vehículos líquidos farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un disolvente acuoso, tal como agua, etanol acuoso o glicerina acuosa, o un aceite, o un disolvente no acuoso, tal como un tensioactivo, tal como polietilenglicol. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante y/o agente colorante.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que es un comprimido puede comprender uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para preparar formulaciones en comprimidos. Los ejemplos de tales vehículos incluyen lactosa y celulosa. El comprimido puede contener también o en su lugar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agentes aglutinantes, lubricantes, tales como estearato de magnesio y/o disgregantes de comprimidos.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que es una cápsula puede prepararse usando procedimientos de encapsulación. Por ejemplo, pueden prepararse gránulos que contienen el ingrediente activo usando un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado y después rellenarse en una cápsula de gelatina dura. Como alternativa, puede prepararse una dispersión, suspensión o solución usando cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado, por ejemplo, una solución acuosa, goma acuosa o un aceite, y la dispersión, suspensión o solución rellenarse después en una cápsula de gelatina dura o blanda.
Los compuestos de fórmula (I) y/o la composición farmacéutica pueden administrarse mediante una formulación de liberación controlada o sostenida, como se describe en el documento WO 00/50011.
Una composición parenteral puede comprender una solución o suspensión del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un vehículo acuoso estéril o aceite farmacéuticamente aceptable.
Como alternativa, la solución puede liofilizarse; la composición farmacéutica parenteral liofilizada puede reconstituirse con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal o por inhalación pueden formularse convenientemente en forma de aerosoles, soluciones, gotas, geles o polvos secos.
Para composiciones adecuadas y/o adaptadas para administración por inhalación, se prefiere que el compuesto o sal de fórmula (I) esté en una forma con tamaño de partículas reducido, y más preferiblemente que la forma de tamaño reducido se obtenga o pueda obtenerse por micronización. El tamaño de partículas preferido del compuesto o sal de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) se define por un valor D50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros (por ejemplo, medido usando difracción láser).
Las formulaciones en aerosol, por ejemplo para administración por inhalación, pueden comprender una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones en aerosol pueden presentarse en cantidades individuales o multidosis en forma estéril en un recipiente cerrado herméticamente, que puede tomar la forma de un cartucho o recarga para uso con un dispositivo de atomización o inhalador. Como alternativa, el recipiente cerrado herméticamente puede ser un dispositivo de distribución unitario, tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un distribuidor de aerosol equipado con una válvula dosificadora (inhalador de dosis medida) que se desechará una vez que se haya acabado el contenido del recipiente.
Cuando la forma de dosificación comprende un dosificador de aerosol, preferiblemente contiene un propulsor adecuado a presión, tal como aire comprimido, dióxido de carbono o un propulsor orgánico tal como un hidrofluorocarbono (HFC). Los propulsores de HFC adecuados incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tomar la forma de un atomizador de bomba. El aerosol presurizado puede contener una solución o una suspensión del compuesto activo. Esto puede requerir la incorporación de excipientes adicionales, por ejemplo, codisolventes y/o tensioactivos para mejorar las características de dispersión y homogeneidad de las formulaciones en suspensión. Las formulaciones en solución también pueden requerir la adición de codisolventes tales como etanol. También pueden incorporarse otros modificadores de excipiente para mejorar, por ejemplo, la estabilidad y/o el sabor y/o las características de masa de partículas finas (cantidad y/o perfil) de la formulación
Para composiciones farmacéuticas adecuadas y/o adaptadas para administración por inhalación, se prefiere que la composición farmacéutica sea una composición inhalable de polvo seco. Tal composición puede comprender una base de polvo tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo (preferiblemente en forma de tamaño de partículas reducido, por ejemplo, en forma micronizada) y opcionalmente un modificador del rendimiento, tal como L-leucina u otro aminoácido, octaacetato de celobiosa y/o sales de metales de ácido esteárico, tales como estearato de magnesio o calcio. Preferiblemente, la composición inhalable de polvo seco comprende una mezcla de polvo seco de lactosa y el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. La lactosa es preferiblemente lactosa hidrato, por ejemplo, lactosa monohidrato y/o es preferiblemente de lactosa de grado para inhalación y/o de grado fino. Preferiblemente, el tamaño de partículas de la lactosa se define porque el 90% o más (en peso o en volumen) de las partículas de lactosa son inferiores a 1000 micrómetros (por ejemplo, 10-1000 micrómetros, por ejemplo, 30-1000 micrómetros) de diámetro, y/o el 50% o más de las partículas son inferiores a 500 micrómetros (por ejemplo, 10-500 micrómetros) de diámetro. Más preferiblemente, el tamaño de partículas de la lactosa se define porque el 90% o más de las partículas de lactosa son inferiores a 300 micrómetros (por ejemplo, 10-300 micrómetros por ejemplo 50-300 micrómetros) de diámetro, y/o el 50% o más de las partículas de lactosa son inferiores a 100 micrómetros de diámetro. Opcionalmente, el tamaño de partículas de la lactosa se define porque el 90% o más de las partículas de lactosa son inferiores a 100-200 micrómetros de diámetro, y/o el 50% o más de las partículas de lactosa son inferiores a 40-70 micrómetros de diámetro. De forma más importante, se prefiere que de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 30% (por ejemplo, aproximadamente el 10%) (en peso o en volumen) de las partículas sean inferiores a 50 micrómetros o inferiores a 20 micrómetros de diámetro. Por ejemplo, pero sin limitación, una lactosa de grado de inhalación adecuada es lactosa E9334 (10% de partículas finas) (Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Países Bajos).
Opcionalmente, en particular para composiciones inhalables de polvo seco, una composición farmacéutica para administración por inhalación puede incorporarse en una pluralidad de recipientes de dosis cerrados herméticamente (por ejemplo, que contienen la composición de polvo seco) montados longitudinalmente en una tira o cinta en el interior de un dispositivo de inhalación adecuado. El recipiente puede romperse o abrirse por desprendimiento según se desee y la dosis de, por ejemplo, la composición de polvo seco, puede administrarse por inhalación mediante el dispositivo tal como el dispositivo DISKUS^{TM}, comercializado por GlaxosmithKline. El dispositivo de inhalación DISKUS^{TM} se describe, por ejemplo, en el documento GB 2242134 A, y en dicho dispositivo al menos un recipiente para la composición farmacéutica en forma de polvo (siendo el recipiente o recipientes preferiblemente una pluralidad de recipientes de dosis cerrados herméticamente montados longitudinalmente en una tira o cinta) está definido entre dos miembros unidos de forma desprendible entre sí; el dispositivo comprende: un medio para definir un punto de apertura para dicho recipiente o recipientes; un medio para retirar por desprendimiento los miembros en el punto de apertura para abrir el recipiente, y una salida, que comunica con el recipiente abierto, a través de la cual un usuario puede inhalar la composición farmacéutica en forma de polvo desde el contenedor abierto.
Para la aplicación por vía tópica en la piel, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, puede formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, cetearil alcohol, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
En la composición farmacéutica, cada unidad de dosificación para administración oral o parenteral contiene preferiblemente de 0,01 a 3000 mg, más preferiblemente de 0,5 a 1000 mg, de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre. Cada unidad de dosificación para administración nasal o por inhalación contiene preferiblemente de 0,001 a 50 mg, más preferiblemente de 0,005 a 5 mg, de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden administrarse en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 3000 mg al día o de 0,5 a 1000 mg al día, o una dosis nasal o por inhalación de 0,001 a 50 mg al día o de 0,005 a 5 mg al día, del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
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Los compuestos, sales y/o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden usarse junto con uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes, por ejemplo, un agonista del adrenorreceptor \beta_{2}, una anti-histamina, un agente antialérgico, un agente antiinflamatorio (incluyendo un esteroide), un agente anticolinérgico o un agente antiinfeccioso (por ejemplo, antibióticos o antivirales).
Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes, por ejemplo, un agonista del adrenorreceptor \beta_{2}, una anti-histamina, un agente antialérgico, un agente antiinflamatorio (incluyendo un esteroide), un agente anticolinérgico o un agente antiinfeccioso (por ejemplo, antibióticos o antivirales).
Los ejemplos de agonistas del adrenorreceptor \beta_{2} incluyen salmeterol (por ejemplo, en forma de racemato o un enantiómero individual tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo la sal xinafoato de salmeterol, la sal sulfato o base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. Se prefieren agonistas del adrenorreceptor \beta_{2} de acción prolongada, especialmente los que tienen un efecto terapéutico de un periodo de 24 horas, tales como salmeterol o formoterol.
Los ejemplos de anti-histaminas incluyen metapirileno, loratadina, cetirizina, desloratadina o fexofenadina.
Los ejemplos de esteroides antiinflamatorios incluyen propionato de fluticasona y budesonide.
Los ejemplos de compuestos anticolinérgicos que pueden usarse junto con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se describen en los documentos WO 03/011274A2 y WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1 y US 2002/052312 A1. Por ejemplo, los agentes anticolinérgicos incluyen antagonistas muscarínicos M3, tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio o bromuro de tiotropio.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otros agentes antiinflamatorios (por ejemplo, corticosteroides antiinflamatorios, AINE, antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, montelukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2, antagonistas de quimioquinas tales como antagonistas de CCR3, agonistas de adenosina 2a, inhibidores de 5-lipoxigenasa y agentes antiinfecciosos tales como un antibiótico o un antiviral). Preferiblemente, un inhibidor de iNOS es para administración oral. Los inhibidores de iNOS adecuados (inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducibles) incluyen los que se describen en los documentos WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 y WO 99/62875. Los inhibidores de CCR3 adecuados incluyen los que se describen en el documento WO 02/26722.
Las combinaciones indicadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para uso en forma de una composición farmacéutica y, por lo tanto, una composición farmacéutica que comprende una combinación como se ha definido anteriormente junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables representa un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Procedimientos de ensayo biológico Procedimientos de ensayo primario de PDE3, PDE4B, PDE4D, PDE5
La actividad de los compuestos puede medirse como se describe a continuación. Los compuestos preferidos de la invención son inhibidores selectivos de PDE4, es decir, inhiben a PDE4 (por ejemplo, PDE4B y/o PDE4D) más fuertemente de lo que inhiben a otros PDE tales como PDE3 y/o PDE5.
Fuentes enzimáticas de PDE y referencias bibliográficas
PDE4B recombinante humana, en particular la variante de empalme 2B de la misma (HSPDE4B2B), se describe en el documento WO 94/20079 y también en M. M. McLaughlin y col., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476. Por ejemplo, en el Ejemplo 1 del documento WO 94/20079, se describe que PDE4B recombinante humana se expresa en cepa de la levadura Saccharomyces cerevisiae deficiente en PDE GL62, por ejemplo después de la inducción mediante la adición de CuSO_{4} 150 \muM y fracciones de sobrenadante de lisados celulares de levadura a 100.000 x g, para uso en la recolección de la enzima PDE4B.
PDE4D recombinante humana (HSPDE4D3A) se describe en P. A. Baecker y col., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase (PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256.
PDE5 recombinante humana se describe en K. Loughney y col., "Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139-147.
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PDE3 puede purificarse a partir de aorta bovina como se describe por H. Coste y P. Grondin, "Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585.
PDE6 puede purificarse a partir de retina bovina como se describe por: P. Catty y P. Deterre, "Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269; A. Tar y col. "Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12; y/o D. Srivas-tava y col. "Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem. J., 1995, 308, 653-658.
Inhibición de la actividad de PDE3, PDE4B, PDE4D, PDE5 o PDE 6: Ensayo radiactivo de Proximidad por Escintilación (SPA)
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad catalítica en PDE4B o 4D (recombinante humana), PDE3 (de aorta bovina) PDE5 (recombinante humana) o PDE 6 (de retina bovina) puede determinarse por Ensayo de Proximidad por Escintilación (SPA) en formato de 96 pocillos. Los compuestos de ensayo (preferiblemente en forma de una solución en DMSO, por ejemplo, volumen de 2 microlitros (\mul)) se preincubaron a temperatura ambiente en Isoplacas Wallac (código 1450-514) con enzima PDE en tampón Tris-HCl 50 mM a pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, al 0,05% (p/v) de albúmina de suero bovino durante 10-30 minutos. La concentración enzimática se ajustó para que las velocidades de control fueran lineales durante el periodo de incubación del ensayo. Para los ensayos de PDE3, PDE4B y PDE4D se añadió fosfato 3',5'-cíclico de [5',8-^{3}H]adenosina (Amersham Pharmacia Biotech , código TRK559 o Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, Reino Unido) para dar 0,05 \muCi por pocillo y una concentración final de \sim10 nM. Para los ensayos de PDE5 y PDE6 se añadió fosfato 3',5'-cíclico de [8-^{3}H]guanosina (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK392) para dar 0,05 \muCi por pocillo y una concentración final de \sim36 nM. Las placas que contenían, por ejemplo, aprox. 100 \mul en volumen de mezcla de ensayo, se mezclaron en un agitador orbital durante 5 minutos y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron perlas de fosfodiesterasa SPA (Amersham Pharmacia Biotech, código RPNQ0150) (\sim1 mg por pocillo) para terminar el ensayo. Las placas se cerraron herméticamente, se agitaron y se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante de 35 minutos a 1 hora para permitir que se las perlas se sedimentaran. El producto reactivo unido se midió usando un contador de escintilación WALLAC TRILUX 1450 MicroBeta. Para las curvas de inhibición, se ensayaron 10 concentraciones (por ejemplo, de 1,5 nM-30 mM) de cada compuesto; los compuestos más potentes se ensayaron en intervalos de concentración inferiores (las concentraciones de ensayo estaban generalmente entre 30 \muM y 50 fM). Las curvas se analizaron usando ActivityBase y XLfit (lD Businesss Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, Reino Unido). Los resultados se expresaron como valores de pCI_{50}.
Como alternativa, la actividad de los compuestos puede medirse en el siguiente ensayo de Polarización de Fluorescencia (FP):
Inhibición de la actividad de PDE4B o PDE4D: ensayo de Polarización de Fluorescencia (FP)
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad catalítica en PDE4B (recombinante humana) y PDE4D (recombinante humana) se determinó por un ensayo de Polarización de Fluorescencia (FP) con IMAP (Molecular Devices Ltd. código: R8062) en formato de 384 pocillos. Los compuestos de ensayo (bajo volumen, por ejemplo 0,5 \mul, de solución en DMSO) se preincubaron a temperatura ambiente en placas de microtitulación negras de 384 pocillos (proveedor: NUNC, código 262260) con enzima PDE en tampón Tris-HCl 10 mM a pH 7,2, MgCl_{2} 10 mM, 0,1% (p/v) de albúmina de suero bovino, 0,05% de NaN_{3} durante 10-30 minutos. El nivel enzimático se estableció para que la reacción fuera lineal a lo largo de la incubación.
Se añadió fosfato 3',5'-cíclico de fluoresceína adenosina (Molecular Devices Ltd código: R7091) para dar una concentración final de \sim40 nM. Las placas se mezclaron en un agitador orbital durante 10 segundos y se incubaron a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió reactivo de unión IMAP (Molecular Devices Ltd código: R7207) (60 \mul de una dilución 1 a 400 en tampón de unión de la solución madre del kit) para terminar el ensayo. Las placas se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. La proporción FP de luz paralela con respecto a perpendicular se midió usando un lector de placas Analyst^{TM} (de Molecular Devices Ltd). Para las curvas de inhibición, se ensayaron 11 concentraciones (0,5 nM-30 \muM) de cada compuesto; los compuestos más potentes se ensayaron a intervalos de concentración inferiores (las concentraciones de ensayo estaban generalmente entre 30 \muM y 50 fM). Las curvas se analizaron usando ActivityBase y XLfit (ID Businesss Solutions Limited). Los resultados se expresaron como valores de pCI_{50}.
Para un inhibidor de PDE4 dado, los valores de inhibición de PDE4B (o PDE4D) medidos usando los ensayos SPA y FP pueden diferir ligeramente. Sin embargo, en un análisis de regresión de al menos 100 compuestos de ensayo, se ha descubierto que los valores de inhibición pCI_{50} medidos usando ensayos SPA y FP concordaban dentro de unidades 0,5 log, para PDE4B y PDE4D (coeficiente de regresión lineal 0,966 para PDE4B y 0,971 para PDE4D; David R.Mobbs y col., "Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity", cartel presentado en el 2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting, 2 de octubre de 2003, Down Hall, Harlow, Essex, Reino Unido).
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Los ejemplos de compuestos de la invención descritos anteriormente inhiben la actividad catalítica en la enzima PDE4B (recombinante humana) con pCI_{50} en el intervalo de 7,5-10,8. Los datos biológicos obtenidos para algunos de los Ejemplos (actividad inhibidora de PDE4B y PDE5) son como se indican a continuación:
14
Emesis: Muchos inhibidores de PDE4 conocidos provocan emesis y/o náuseas en mayor o menor medida (por ejemplo, véase Z. Huang y col., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438, véanse especialmente las páginas 433-434 y referencias citadas en ese documento). Por lo tanto, sería preferible aunque no esencial que un compuesto inhibidor de PDE4 de la invención provoque sólo efectos secundarios eméticos limitados o controlables. Los efectos secundarios eméticos, por ejemplo, pueden medirse por el potencial emetogénico del compuesto cuando se administra a hurones; por ejemplo, puede medirse el tiempo hasta el comienzo, alcance, frecuencia y/o duración del vómito y/o espasmos en hurones después de la administración oral o parenteral del compuesto. Véase, por ejemplo, A. Robichaud y col., "Emesis induced by inhibitors of PDE IV in the ferret" Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465.
Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limitación, patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan en este documento como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual se incorpora en este documento de la misma manera que si se expusiera en su totalidad.
Ejemplos
Los diversos aspectos de la invención se describirán ahora con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación del alcance de la presente invención. En esta sección, los "intermedios" representan la síntesis de compuestos intermedios deseados para uso en la síntesis de los "ejemplos"
Abreviaturas usadas en este documento:
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución
RMN
resonancia magnética nuclear
CL/EM
cromatografía líquida/espectroscopía de masas
TLC
cromatografía de capa fina
SPE
columna de extracción de fase sólida. A menos que se especifique otra cosa, la fase sólida será gel de sílice. Aminopropilo SPE se refiere a una columna SPE de sílice con residuos de aminopropilo inmovilizados sobre la fase sólida (por ejemplo, columnas IST Isolute^{TM}). Se cree que los compuestos aislados por SPE son bases libres.
SCX
columna de extracción de fase sólida (SPE) con residuos de ácido bencenosulfónico inmovilizados sobre la fase sólida (por ejemplo, columnas IST Isolute^{TM}). Cuando se eluye con amoniaco/metanol, se cree que los compuestos aislados por SCX son bases libres.
Detalles experimentales generales CL/EM (cromatografía líquida/espectroscopía de masas)
\quad
Espectrómetro de masas Waters ZQ que funciona en modo de electronebulización de iones positivos, intervalo de masas de 100-1000 amu.
\quad
Longitud de onda de UV: 215-330 nm
\quad
Columna: ABZ+PLUS de 3,3 cm x 4,6 mm DI, 3 mm
\quad
Caudal: 3 ml/min
\quad
Volumen de Inyección: 5 \mul
\quad
Disolvente A: 95% de acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico
\quad
Disolvente B: 0,1% de ácido fórmico + acetato amónico 10 mM
\quad
Gradiente: Se usan mezclas de Disolvente A y Disolvente B de acuerdo con los siguientes perfiles de gradiente (expresadas como % de Disolvente A en la mezcla): 0% de A/0,7 min, 0-100% de A/3,5 min, 100% de A/1,1 min; 100-0% de A/0,2 min
Columna de HPLC Preparativa Automatizada Dirigida a Masas, condiciones y eluyente
Procedimiento A
\quad
La columna preparativa usada era una Supelcosil ABZplus (10 cm x 2,12 cm de diámetro interno; tamaño de partículas de 5 mm)
\quad
Longitud de onda de detección de UV: 200-320 nm
\quad
Caudal: 20 ml/min
\quad
Volumen de Inyección: 0,5 ml
\quad
Disolvente A: 0,1% de ácido fórmico
\quad
Disolvente B: 95% de acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico
\quad
Sistemas de gradiente: se usan mezclas de Disolvente A y Disolvente B de acuerdo con una elección de 5 perfiles de gradiente genérico (expresados como % de Disolvente B en la mezcla), que varían de uno inicial del 0 al 50% de Disolvente B, finalizando todos al 100% de Disolvente B para garantizar una elución total.
\quad
Se cree que los compuestos aislados por este procedimiento son bases libres, a menos que los grupos R^{1} o R^{3} contengan restos básicos, en cuyo caso pueden formarse sales formiato.
Columna de HPLC Preparativa Automatizada Dirigida a Masas, condiciones y eluyente
Procedimiento B
\quad
La columna preparativa usada era una Supelcosil ABZplus (10 cm x 2,12 cm de diámetro interno; tamaño de partículas de 5 mm)
\quad
Longitud de onda de detección de UV: 200-320 nm
\quad
Caudal: 20 ml/min
\quad
Volumen de Inyección: 0,5 ml
\quad
Disolvente A: agua + 0,1% de ácido trifluoroacético
\quad
Disolvente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoroacético
\quad
Sistemas de gradiente: se usan mezclas de Disolvente A y Disolvente B de acuerdo con una elección de 5 perfiles de gradiente genérico (expresados como % de Disolvente B en la mezcla), que varían de uno inicial del 0 al 50% de Disolvente B, finalizando todos al 100% de Disolvente B para garantizar una elución total.
Se cree que los compuestos aislados por este procedimiento son sales trifluoroacetato.
Aislamiento del producto por filtración directamente de la mezcla de reacción
Se cree que los compuestos aislados por este procedimiento de reacciones que implican desplazamiento de un intermedio de 4-cloroquinolina con una amina de fórmula R^{1}R^{2}NH son sales clorhidrato.
"Frita Hidrófoba"
Se refiere a un medio de filtro Whatman PTFE (frita), tamaño de los poros de 5,0 \mum, alojado en un tubo de polipropileno.
Evaporación de las fracciones del producto después de la purificación
La referencia a purificación por cromatografía en columna, SPE y HPLC preparativa incluye evaporación a sequedad de las fracciones que contienen el producto por un procedimiento apropiado.
Soluciones acuosas de amoniaco
"Amoniaco 880" o "amoniaco 0,880" se refieren a amoniaco acuoso concentrado (gravedad específica 0,880).
Intermedios y Ejemplos
Todos los reactivos no detallados en el texto que se muestra a continuación están disponibles en el mercado en proveedores consolidados tales como Sigma-Aldrich.
Intermedio 1
({[4-(1-Piperidinilsulfonil)fenil]amino}metilideno)propanodioato de dietilo
15
Se calentaron 4-(1-piperidinilsulfonil)anilina (0,20 g) (disponible en Maybridge International) y (etoximetileno)malonato de dietilo (0,18 g) (disponible en Aldrich) a 150ºC con irradiación con microondas a 150 W durante 15 min. La mezcla se diluyó con ciclohexano, se filtró y el residuo se secó a 40ºC al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa pálido (0,284 g).
T_{R} de CL/EM 3,36 min m/z 411 [MH^{+}]
Intermedio 2
4-oxo-6-(1-piperidinilsulfonil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo
16
El intermedio 1 (0,284 g) se suspendió en éter difenílico (15 ml) y se calentó a 250ºC durante 2 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluyó con ciclohexano (50 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,138 g):
T_{R} de CL/EM 2,68 min m/z 365 [MH^{+}]
Intermedio 3
Ácido 4-oxo-6-(1-piperidinilsulfonil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
17
El intermedio 2 (0,138 g) se disolvió en etanol (2 ml) y hidróxido sódico 2 M (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró en una atmósfera de nitrógeno y el residuo se disolvió en agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 6,0 usando ácido clorhídrico 2 M y el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó al vacío a 40ºC, dando el compuesto del título (0,052 g).
T_{R} de CL/EM 2,83 min m/z 337 [MH^{+}]
\newpage
Intermedio 4
4-Cloro-6-(1-piperidinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
18
El intermedio 3 (0,051 g) se suspendió en cloruro de tionilo (4 ml), se trató con N,N-dimetilformamida (4 gotas) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (5 ml). El sólido resultante se añadió a amoniaco 880 (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El sólido se retiró por filtración, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,011 g).
T_{R} de CL/EM 2,63 min m/z 354 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5
{[(4-Yodofenil)amino]metilideno}propanodioato de dietilo
19
Una mezcla de 4-yodoanilina (208 g) (disponible en Aldrich) y (etoximetileno)malonato de dietilo (210 ml) (disponible en Aldrich) se calentó a 100ºC. La mezcla se hizo sólida a aprox. 60ºC, se retiró del calentamiento y se dispersó. El calentamiento se continuó a 100ºC durante 1 h y el sólido se recogió, se lavó con ciclohexano (1000 ml) y etanol (2 x 500 ml) y se secó al vacío a 40ºC durante una noche, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (356 g).
T_{R} de CL/EM 3,57,min m/z 390 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 6
6-Yodo-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo
20
Se calentó éter difenílico (170 ml) a la temperatura de reflujo y se añadió gradualmente el intermedio 5 (30 g) con un condensador de aire. Cuando se había añadido todo el reactivo, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min más. Después, la mezcla se enfrió y se añadió isohexano (200 ml). El sólido formado se recogió por filtración, dando el compuesto del título (19,2 g).
RMN: (d-6 DMSO) \delta 8,58 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 4,21(2H, c), 1,28 (3H, t).
\newpage
Intermedio 7
Ácido 6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
21
Se disolvió hidróxido sódico (9,8 g) en agua (61 ml) y se añadió etanol (30 ml). La solución resultante se añadió al intermedio 6 (10,0 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 60 min con agitación en atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico concentrado, dando un precipitado de color blanco. Después de agitar durante 16 h, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,15 g).
T_{R} de CL/EM 3,01 min m/z 316 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 8
4-Cloro-6-yodo-3-quinolinacarboxamida
22
El intermedio 7 (8,1 g) se añadió en porciones a cloruro de tionilo agitado (60 ml), se añadió N,N-dimetilformamida (3 gotas) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 1,75 h. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml). El sólido de color amarillo pálido resultante se añadió en porciones a amoniaco 880 agitado (250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 60ºC durante 16 h, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,94 g).
T_{R} de CL/EM 2,72 min m/z 332 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9
4-Cloro-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-3-quinolina carboxamida
23
A una mezcla agitada del intermedio 8 (14,7 g) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (1,02 g) en tolueno (250 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de (terc-butilsulfanil)tributilestaño (JACS 2002,124, 4874) (20,1 g) en tolueno (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre una solución al 5% de fluoruro potásico (1000 ml) y éter dietílico (500 ml) y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. El sólido obtenido se trituró con éter dietílico y se filtró, dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido (9,47 g). El filtrado se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter dietílico y después con acetato de etilo, dio más cantidad del compuesto del título en forma de un sólido naranja (2,97 g; rendimiento total de 12,4 g).
T_{R} de CL/EM 3,04 min m/z 295 [MH^{+}]
\newpage
Intermedio 10
6,6'-Ditiobis(4-cloro-3-quinolinacarboxamida)
24
El intermedio 9 (12,3 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (200 ml), se añadió sulfóxido de fenilo (21,2 g) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió metiltriclorosilano (49 ml) durante 10 min y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se evaporó al vacío, el residuo se trituró con éter dietílico (250 ml) y el disolvente se retiró por decantación. El residuo se trituró dos veces más con éter dietílico (200 ml) y el sólido se retiró por filtración, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (10,5 g).
T_{R} de CL/EM 2,87 min m/z 475 [MH^{+}]
Se preparó análogamente usando 4-yodo-2-metilanilina en lugar de 4-yodoanilina (como en la preparación del intermedio 5):
Intermedio 10a
6,6'-Ditiobis(4-cloro-8-metil-3-quinolinacarboxamida)
25
T_{R} de CL/EM 3,50 min m/z 503 [MH^{+}]
Intermedio 11
Cloruro de 3-(aminocarbonil)-4-cloro-6-quinolinasulfonilo
26
Se burbujeó cloro a través de una suspensión del intermedio 10 (0,20 g) en ácido acético (4 ml) y agua (1 ml) durante 5 min, dando una solución de color amarillo. La mezcla se repartió entre agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml) y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,248 g). T_{R} de CL/EM 2,63 min m/z 305 [MH^{+}].
Intermedio 12
4-Cloro-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
27
Una solución del intermedio 11 (0,88 g) en diclorometano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió a una solución de morfolina (0,131 ml) y N,N-diisopropiletilamina (1,31 ml) en diclorometano (30 ml) a 0-5ºC. La mezcla se dejó calentar a 20ºC durante 18 h, se diluyó con diclorometano (150 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico 1 M (100 ml) seguido de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío, dando el compuesto del título en forma de una goma de color pardo (0,571 g).
T_{R} de CL/EM 2,22 min m/z 356 [MH^{+}]
Los siguientes se prepararon análogamente a partir del intermedio 11:
28 
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29
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 25
4-(Clorocarbonil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (13,0 g) (disponible en Aldrich) y piridina (11,2 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota a una solución de trifosgeno (8,3 g) en diclorometano (60 ml) a 0-5ºC. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 1 M (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M (40 ml), agua (40 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (16,0 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,71 (2H, m, CH_{2}), 3,62 (2H, m, CH_{2}), 3,5 (4H, m, 2 x CH_{2}), 1,5 (9H, s, 3 x CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 26
4-[(Dimetilamino)carbonil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de clorhidrato de dimetilamina (0,15 g) (disponible en Aldrich) en diclorometano (5 ml) se le añadió trietilamina (0,305 g) y la mezcla se agitó durante 10 min, después de lo cual se añadió el intermedio 25 (0,3 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió, se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó al vacío; el residuo se cargó en metanol sobre un cartucho de intercambio iónico de ácido sulfónico (Isolute SCX) y el cartucho se eluyó con metanol. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,276 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,45 (4H, m, CH_{2}), 3,2 (4H, m, 2 x CH_{2}), 2,85 (6H, s, 2 x CH_{3}),1,55 (9H, s, 3 x CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 27
N,N-dimetil-1-piperazinacarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Al intermedio 26 (0,27 g) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4 dioxano (10 ml); después de agitar durante 3 h, el disolvente se evaporó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,238 g).
^{1}H RMN (MeOD) \delta 3,5 (4H, m, CH_{2}), 3,3 (4H, m, 2 x CH_{2}), 2,95 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,35 (1H, m, NH)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 28
4-Cloro-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó cloro a través de una suspensión del intermedio 10a (3,0 g) en ácido acético (40 ml) y agua (10 ml) durante 4 min. La mezcla se repartió entre agua (300 ml) y éter dietílico (300 ml) y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con tolueno (75 ml) y el disolvente se retiró al vacíopara dar un sólido de color amarillo (2,7 g). El sólido de color amarillo (1 g) en diclorometano (3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a una solución de morfolina (0,272 g) y N,N-diisopropiletilamina (1 ml) en diclorometano (15 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y diclorometano (40 ml). La fase orgánica se recogió, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano al 30% en acetato de etilo, dio el compuesto del título impuro en forma de una espuma de color pardo claro (0,6 g). T_{R} de CL/EM 2,52 min m/z 370 [MH^{+}]; principal por T_{R} de CL/EM del producto 2,70 min m/z 455 [MH^{+}]
El siguiente se preparó análogamente a partir del intermedio 10a y 1-acetilpiperazina (Aldrich):
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 29
6-[(4-Acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-cloro-8-metil-3-quinolinacarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
35 
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T_{R} de CL/EM 2,41 min m/z 411 [MH^{+}]
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Intermedio 30
4-Cloro-6-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}sulfonil)-3-quinolinacarboxamida 
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36 
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Se burbujeó cloro a través de una suspensión agitada vigorosamente del intermedio 10 (2,5 g) en ácido acético (40 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se repartió entre agua (300 ml) y éter dietílico (2 x 300 ml) y las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se trituró con tolueno (2 x 150 ml) y el disolvente se retiró al vacío, dando el intermedio de cloruro de sulfonilo en forma de un sólido de color amarillo (3,3 g). El sólido de color amarillo se disolvió en una mezcla de diclorometano (100 ml) y N,N-dimetilformamida (11 ml) y una alícuota (11,1 ml) de esta solución se añadió a una solución de [2-(4-morfolinil)etil]amina (Aldrich, 0,136 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,367 ml) en diclorometano (2 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y diclorometano (10 ml). La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba y el disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título en forma de una goma de color pardo (0,334 g). T_{R} de CL/EM 1,77 min m/z 399 [MH^{+}]
\newpage
Los siguientes se prepararon análogamente a partir del intermedio 10:
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37 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
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Intermedio 33
4-Cloro-6-[(metilamino)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
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Se burbujeó cloro a través de una suspensión agitada vigorosamente del intermedio 10 (0,1 g) en ácido acético (4 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 min. La mezcla se repartió entre agua (100 ml) y éter dietílico (3 x 50 ml) y las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con tolueno (2 x 15 ml) y el disolvente se retiró al vacío, dando el intermedio de cloruro de sulfonilo en forma de una goma de color naranja (0,127 g). La goma de color naranja se disolvió en N,N-dimetilformamida (2,6 ml) y una alícuota (1,3 ml) de esta solución se enfrió a 0ºC. Se añadieron clorhidrato de metilamina (Aldrich, 0,0074 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,058 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante una noche (18 h). La mezcla se aplicó directamente a un cartucho de extracción de fase sólida (Isolute, fase sólida de aminopropilo, 10 g) y se eluyó secuencialmente con cloroformo, éter, acetato de etilo, acetona y metanol. Las fracciones de acetona y metanol se evaporaron, dando el compuesto del título (0,0109 g). T_{R} de CL/EM 2,04 min m/z 300 [MH^{+}]
Ejemplos Ejemplo 1 Clorhidrato de 4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(1-piperidinilsulfonil)-3 quinolinacarboxamida 
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40 
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\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio 4 (0,011 g) se suspendió en acetonitrilo (2 ml), se añadió 3-metoxianilina (0,004 g) (disponible en Aldrich) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó, dando el compuesto del título (0,008 g).
T_{R} de CL/EM 2,75 min m/z 441 [MH^{+}]
Los siguientes se prepararon análogamente a partir de los números de intermedio mostrados en la tabla:
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\vskip1.000000\baselineskip
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
Ejemplo 42 4-{[4-Fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio 28 (0,050 g) se suspendió en acetonitrilo (2 ml).
Se añadió 4-fluoro-3-(metiloxi)anilina (0,025 g) (disponible en Aldrich) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró por soplado en una corriente de nitrógeno. La purificación por HPLC dirigida a masas dio un aceite amarillo. Éste se cargó sobre un cartucho SPE (Varian Bond Elut de 1 g, fase sólida de aminopropilo) y se eluyó con metanol, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,018 g). T_{R} de CL/EM 2,58 min m/z 475 [MH^{+}]
Los siguientes se prepararon análogamente a partir de los números de intermedio mostrados en la tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
54
55
56
57
Ejemplo 47 Clorhidrato de 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}sulfonil)-3-quinolinacarboxamida
58
Se añadió 4-fluoro-3-metoxianilina (Apollo-Chem, 0,0085 g) al intermedio 30 (0,021 g) en etanol (3 ml), se añadió clorhidrato de piridina 0,012 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporó para dar una goma de color pardo (0,033 g) que se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A); a las fracciones del producto se les añadió ácido clorhídrico 2 N (1 ml) y los disolventes se evaporó, dando el compuesto del título (0,0067 g). T_{R} de CL/EM 1,91 min m/z 504 [MH^{+}]
Ejemplo 48 Clorhidrato de 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
59
Al intermedio 31 (0,042 g) en etanol (3 ml) se le añadieron 2,3-dihidro-1-benzofuran-4-amina (Journal of Heterociclic Chemistry (1980), 17(6), 1333-5, 0,016 g) y ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó, dando el producto bruto (0,070 g) que se purificó por HPLC dirigida a masas (Procedimiento A); a las fracciones del producto se les añadió ácido clorhídrico 2 N (0,5 ml) y los disolventes se evaporaron, dando el compuesto del título (0,0041 g). T_{R} de CL/EM 1,89 min m/z 496 [MH^{+}]
El siguiente se preparó análogamente a partir del intermedio 32 y 4-fluoro-3-metoxianilina (Apollo-Chem) (con la excepción de que no se añadió ácido clorhídrico a las fracciones de la HPLC preparativa):
Ejemplo 49 Formiato de 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-({[2-(1-pirrolidinil)etil]amino}sulfonil)-3-quinolinacarboxamida
60
T_{R} de CL/EM 1,79 min m/z 488 [MH^{+}]
Ejemplo 55 Clorhidrato de 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-[(metilamino)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida
61
A una solución del intermedio 33 (0,011 g) en acetonitrilo (2 ml) y N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se le añadió 4-fluoro-3-metoxianilina (Apollo-Chem, 0,007 g) y la mezcla se calentó a 80ºC con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Los disolventes se evaporaron para dar una goma de color pardo que se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A); a las fracciones del producto se les añadió ácido clorhídrico 2 N (0,5 ml) y los disolventes se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,0058 g). T_{R} de CL/EM 2,17 min m/z 405 [MH^{+}].

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
62
en la que:
R^{1} es
\quad
Arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquil C_{1-6}-CO-, -(CH_{2})_{m}OH, -CN, R^{7}R^{8}N-;
\quad
Arilo condensado con un anillo cicloalquilo C_{4-7};
\quad
Arilo condensado con un anillo heterociclilo;
\quad
Heteroarilo donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo C_{1-6}, N-óxido, alcoxi C_{1}-C_{6};
\quad
Heterociclilo.
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{3} es
\quad
Hidrógeno;
\quad
Alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: heterociclilo (opcionalmente sustituido por sí mismo con alquilo C_{1-6}), R^{9}R^{10}NCO-, R^{11}CONR^{12}-, alquil C_{1-6}-SO_{2}NR^{13}-, alcoxi C_{1-6}, R^{14}R^{15}N-; cicloalquilo C_{3-7};
\quad
Arilo o aril(alquilo C_{1-6}) donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, R^{16}R^{17}NCO-;
\quad
Arilo condensado con cicloalquilo C_{4-7}, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con =O;
\quad
Heteroarilo o heteroaril(alquilo C_{1-6}), donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno;
\quad
Heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-CO-, alquil C_{1-6}-SO_{2}-, R^{18}R^{19} NCO-, alcoxi C_{1-6}-CO-;
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más OH o grupos alcoxi C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-CO-, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con OH), alquil C_{1-6}-CO-, alquil C_{1-6}-SO_{2}-, OH, -(CH_{2})_{m}NR^{20}R^{21}, -(CH_{2})_{m}CONR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{m}NR^{24}COR^{25}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-4}, aril-CO-heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heteroaril-CO.
\quad
m es 0-6
\quad
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, flúor, cloro o bromo;
\global\parskip0.900000\baselineskip
\quad
R^{7-25} representan todos independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6};
\quad
R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
\quad
R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
\quad
R^{18} y R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
\quad
R^{20} y R^{21} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
\quad
R^{22} y R^{23} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo, donde:
-
\vtcortauna arilo es un sistema de anillos aromáticos, carbocíclicos, mono- o bicíclicos, que contiene hasta 10 átomos de carbono en el sistema de anillos
-
\vtcortauna heteroarilo es un anillo aromático, heterocíclico, monocíclico, de cinco a siete miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema de anillos aromáticos, heterocíclicos, bicíclicos, condensados, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre
-
\vtcortauna heterociclilo es un anillo saturado, insaturado o no aromático, monocíclico, de tres a siete miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona entre
\quad
arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-, halógeno, -CN;
\quad
arilo condensado con un anillo heterociclilo;
\quad
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo C_{1-6}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} se selecciona entre
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre heterociclilo, alcoxi C_{1}-C_{6};
\quad
cicloalquilo C_{3-7};
\quad
Heterociclilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C_{1-6}), alquil C_{1-6}-CO, alquil C_{1-6}-SO_{2}; -(CH_{2})_{m}CONR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{m}NR^{20}R^{21} o heteroarilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{1} se selecciona entre
\quad
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, metoxi, fluoro, cloro, ciano;
\quad
dihidrobenzofuranilo;
\quad
indazolilo o benzoimidazolilo opcionalmente sustituido con metilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona entre
\quad
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-2} o un anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno u oxígeno;
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
cicloalquilo C_{3-5};
\quad
anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo que es oxígeno;
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{1} se selecciona entre
\quad
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, metoxi, fluoro, cloro, ciano;
\quad
dihidrobenzofuranilo;
\quad
indazolilo o benzoimidazolilo opcionalmente sustituido con metilo;
\quad
R^{2} es hidrógeno;
\quad
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C_{1-2}), alquil C_{1-3}-CO, alquil C_{1-3}-SO_{2}; -CON(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{2}, pirazinilo o piridinilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno;
\quad
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
11. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado entre el grupo compuesto por
6-[(dimetilamino)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida;
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida;
6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida;
4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida;
6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-3-quinolinacarboxamida;
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida;
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-[(dimetilamino)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida;
6-({4-[(dimetilamino)carbonil]-1-piperazinil}sulfonil)-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolina-car-
boxamida;
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida;
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-({4-[(dimetilamino)carbonil]-1-piperazinil}sulfonil)-3-quinolina-
carboxamida;
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida;
4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
8-metil-4-[(3-metilfenil)amino]-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
4-[(3-clorofenil)amino]-8-metil-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(4-morfolinilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-8-metil-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarboxamida
6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3-quinolinacarboxamida
6-[(4-acetil-1-piperazinil)sulfonil]-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-3-quinolinacarboxamida
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende:
(A)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II);
63
\quad
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, y X representa un átomo de halógeno, con una amina de fórmula R^{1}R^{2}NH, en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente; o
(B)
interconversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); o
(C)
desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I).
13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en terapia.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, que es adecuada para la administración por inhalación.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, que es adecuada para la administración oral.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, que es adecuada para la administración tópica.
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