ES2297931T3 - Cicatrizante de heridas mejorado con plaquetas enriquecidas. - Google Patents

Cicatrizante de heridas mejorado con plaquetas enriquecidas. Download PDF

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Abstract

Un método para hacer una composición cicatrizante de heridas que comprende proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de factores de crecimiento activados activando una composición que comprende plaquetas concentradas e incluyendo una cantidad eficaz de ácido ascórbico de conservación de la viscosidad del gel.

Description

Cicatrizante de heridas mejorado con plaquetas enriquecidas.
Antecedentes de la invención
La invención descrita en este documento se refiere generalmente a una composición de sustancias usadas en el tratamiento de heridas y un método para producir la misma.
Se han desarrollado muchas sustancias y métodos diferentes en el pasado para tratar heridas, dependiendo del tipo y la localización y la gravedad de la herida. Una herida se define generalmente como una lesión de un área del cuerpo de un ser humano o un animal. Aunque la lesión en la superficie de la piel es el tipo de herida más conocido, las superficies de los órganos internos también pueden herirse, tal como durante cirugía, ruptura del bazo o hígado o como resultado de golpes traumáticos a la superficie corporal en proximidad de un órgano interno.
La práctica médica caracteriza las heridas como crónicas o agudas de acuerdo con la persistencia y gravedad de la herida. Una herida crónica es una que es prolongada o persistente, más que de cicatrización rápida. Una herida aguda es una que sucede de manera relativamente rápida y que también cicatriza de manera relativamente rápida. Las heridas tisulares pueden tener un amplio espectro de manifestaciones, tan pequeñas como solamente un desgarro o una fisura microscópica anormal en el tejido (o en una superficie del mismo) o tan grandes como la abrasión o la ablación de la piel que cubre una parte sustancial del cuerpo, tal como en una víctima de un incendio. Las heridas agudas que abarcan una superficie grande o móvil son habitualmente las más difíciles de preservar de infección, y de cicatrizar.
La invención descrita en este documento se refiere en primer lugar a sustancias aplicadas por vía tópica a la superficie externa de heridas crónicas, aunque la invención descrita en este documento también tiene algunas aplicaciones para facilitar la cicatrización de otras heridas tales como heridas agudas. La composición de sustancias descrita en este documento es especialmente adecuada para aplicación tópica a heridas por incendios y lesiones crónicas, tales como úlceras en los pies de diabéticos. Sin embargo, las composiciones de sustancias y los métodos descritos en este documento no se limitan exclusivamente a esa aplicación tópica.
La cicatrización de heridas está afectada por la presencia de diversas sustancias encontradas en la sangre y los fluidos corporales. La sangre es el medio primario para suministrar agentes cicatrizantes al sitio de la herida y para transportar sustancias extrañas o perjudiciales lejos de la herida. La sangre entera comprende en primer lugar tres tipos principales de células suspendidas en una solución rica en proteínas conocida como plasma.
Los tres tipos celulares principales de la sangre entera son eritrocitos (t.c.c. glóbulos rojos), leucocitos (t.c.c. glóbulos blancos) y trombocitos (t.c.c. plaquetas). Los glóbulos rojos son las células que contienen hierro que facilitan el transporte y la transferencia de oxígeno al tejido corporal y la retirada de dióxido de carbono. Los glóbulos blancos realizan funciones tales como la fagocitosis de cuerpos extraños y la producción de anticuerpos, responsables en primer lugar para luchar contra la infección y sustancias extrañas en la sangre o el sitio de la herida. Las plaquetas realizan muchas funciones tales como taponar pérdidas en vasos sanguíneos y ayudar a comenzar el proceso que conduce a la formación de un coágulo sanguíneo; las plaquetas contienen sustancias conocidas como factores de crecimiento que facilitan la formación de tejido nuevo.
Aunque hay varios métodos para separar la sangre entera en sus diversos componentes, uno de los métodos más práctico y rápido se realiza centrifugando de forma diferencial sangre o algunos de sus componentes (es decir, aféresis). De este modo, los glóbulos rojos y blancos y el plasma se pueden separar y devolver al cuerpo del donante o del paciente, dejando las plaquetas secuestradas en forma esencialmente concentrada para usar en técnicas de cicatrización de heridas. De la sangre extraída de un paciente, las plaquetas se pueden obtener y activar de este modo para usar en el mismo paciente; los métodos para usar la propia sangre de un paciente se denominan métodos de donante "autólogo" o "autogénico". Los métodos que usan sangre donada por una o más terceras partes para usar por un paciente se denominan métodos de donante "homólogo" o "heterólogo" o se denominan conjuntamente métodos "alogénicos".
Una de las proteínas suspendidas en el plasma es fibrinógeno, que reacciona con sustancias liberadas en (o atraídas por) sitios de la herida para producir hebras adhesivas de fibrina. Tales reacciones dan como resultado el entrecruzamiento de las hebras para formar una malla que sujeta y soporta el depósito o el crecimiento de otros materiales tisulares en el sitio de la herida.
Se considera que el proceso de cicatrización de herida generalmente sucede en varias etapas, conocidas generalmente como la cascada de cicatrización. Después de la lesión tisular, las plaquetas están entre las primeras células en aparecer en la proximidad de la herida. La activación de una plaqueta por un agonista tal como trombina u otros agonistas tales como los enumerados en este documento, conduce a la liberación de material granular de las plaquetas. Tal activación de granulación da como resultado la liberación de proteínas conocidas como factores de crecimiento, concentrados principalmente en los gránulos alfa de las plaquetas. Estos factores de crecimiento liberados estimulan la formación de nuevo tejido; cuando se aplican a heridas, se ha observado que los factores de crecimiento aumentan la velocidad del depósito del colágeno, el crecimiento vascular, la proliferación de fibroblastos y la cicatrización global. La liberación de una proteína conocida como factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es un agente quimiotáctico para monocitos, neutrófilos y fibroblastos en la herida para comenzar la etapa inflamatoria del proceso de cicatrización. Durante este tiempo, los monocitos secretan PDGF y otra proteína de plaqueta como factor de crecimiento transformante \beta-1 que recluta y activa fibroblastos, un precursor de fibrinógeno para comenzar la etapa de reparación del proceso de cicatrización. Posteriormente, la cicatrización de la herida continúa a lo largo del proceso de la remodelación del colágeno en la herida.
La presencia de factores de crecimiento promueve la cicatrización de la herida. La invención descrita en este documento aumenta la cantidad de factores de crecimiento en la herida y facilita de este modo la promoción de la velocidad de cicatrización. Esta puede ser especialmente importante en paciente "heridos", especialmente aquellos con heridas crónicas que pueden carecer de suficiente circulación para facilitar la cascada de cicatrización. La invención descrita en este documento también facilita la cubrición del área de la herida con una sustancia que evita o ayuda a disminuir la infección provocada por la mayoría de las bacterias; y hasta el punto de que el material de tratamiento de la herida está hecho de sangre antóloga o materiales biológicos similares, la invención descrita en este documento disminuye los riesgos asociados al uso de materiales de tratamiento a partir de materiales biológicos obtenidos de una o más terceras partes. Un producto autólogo evita algunos de los problemas comunes asociados con el uso de materiales biológicos de terceras partes, tal como (por ejemplo) la exploración para asegurar que el donante era biológicamente o inmunológicamente compatible con el paciente y además libre de hepatitis, VIH y similares.
Con base en los principios científicos generales anteriores, en el campo ya se conocen sellantes de heridas hechos de materiales biológicos obtenidos principalmente de un tejido diferente de las plaquetas sanguíneas. Por ejemplo, los sellantes incluyen "adhesivo de fibrina" que a menudo es esencialmente una mezcla de co-coagulantes (trombina y calcio), fibrinógeno concentrado y otras proteínas de coagulación. En la mayoría de las aplicaciones, los papeles principales del adhesivo de fibrina son sellar superficies de herida para evitar la pérdida de sangre y otros fluidos corporales después de la cirugía y para proporcionar adhesión entre superficies tisulares adyacentes. Estos productos forman una cobertura dura a modo de escayola sobre el área que se tiene que sellar y tienden a ser flexibles con el moviendo de las extremidades.
La producción de adhesivo de fibrina requiere a menudo obtener fibrinógeno de sangre mediante un proceso conocido como crioprecipitación, incluyendo ciclos de congelación-descongelación y centrifugación relativamente larga de plasma en entornos controlados, para concentrar el fibrinógeno en cantidades suficientemente grandes requeridas para el uso; el precipitado obtenido de este modo se congela a entre -20ºC y entre -30º centígrados antes del almacenamiento. Esos requerimientos hacen que tales materiales no sean adecuados para la aplicación durante el desarrollo de una cirugía, especialmente una cirugía de urgencia sin una hora o más de tiempo de espera; además, hasta el punto de que este proceso depende del uso de materiales biológicos autólogos, usar este proceso justo antes o durante la cirugía puede dar como resultado la pérdida de fluidos corporales cruciales durante un tiempo en el que cuerpo del paciente necesita desesperadamente tales fluidos. Por el contrario, se pueden obtener cantidades sustancialmente mayores de plaquetas concentradas de forma más práctica en un intervalo de minutos a partir de métodos más recientes de centrifugación sanguínea diferencial que no requiere congelación, sin pérdida significativa de fluidos corporales.
Hasta la fecha ha habido mucha investigación con respecto al adhesivo de fibrina. Esto se considera que es un campo separado de la presente invención, principalmente ya que los adhesivos de fibrina típicamente contienen proteínas crioprecipitadas sin plaquetas. El uso del adhesivo de fibrina se analiza de forma extensa en la bibliografía científica; por ejemplo, véase las referencias citadas en la patente de Estados Unidos Nº 5.585.007 presentada por Antanavich
et al. el 17 de diciembre de 1996.
Un método de centrifugación diferencial permite esencialmente separar la propia sangre del paciente en al menos tres componentes diferentes: eritrocitos (glóbulos rojos) concentrados, plasma y concentrado de plaquetas. El concentrado de plaquetas se puede combinar con una solución de sodio o calcio mezclada con trombina ("trombina calcificada"), a menudo para formar una composición gelatinosa de plaquetas activadas que cuando se hace con la viscosidad necesaria se puede utilizar como un sellante de herida. Tales sellantes se ajustan típicamente en una masa dura que cubre el sitio de aplicación, sellando de este modo el sitio. El estado inicial adhesivo, gelatinoso, habitualmente endurece para servir a las funciones de (1) detener la pérdida de sangre y otros fluidos corporales, ya que actúa de forma eficaz como un parche; (2) sellar heridas contra contaminantes externos y (3) evitar problemas tradicionales asociados con el mero suturado de las heridas.
Las composiciones de cicatrización de heridas que incluyen plaquetas tienen ventajas con respecto a materiales sin plaquetas. Una razón es que los agentes cicatrizantes naturales de heridas se liberan por las plaquetas. Además, la concentración de plaquetas asimismo permite una cantidad concentrada de factores de cicatrización de heridas. Adicionalmente, la composición cicatrizante de heridas está hecha a partir de los materiales biológicos del paciente, los riesgos asociados a donantes heterólogos (tal como enfermedad, reacciones inmunológicas o similares) se eliminan.
El trabajo que rodea al campo del gel de plaquetas autólogas hasta la fecha se ha centrado en el tratamiento sanguíneo perioperatorio (efecto hemostático), evitando la pérdida de sangre durante o inmediatamente después de la cirugía. Normalmente, cuando un paciente está sobre la mesa de operaciones, el paciente perderá grandes cantidades de sangre y otros fluidos corporales, dependiendo del tipo de cirugía aplicado. Para contrarrestar esta pérdida de sangre, el enfoque tradicional es infundir al paciente sangre que se dona habitualmente por una o más terceras partes (o a veces se dona por el paciente anticipándose a las necesidades quirúrgicas). Existen muchos tipos diferentes de métodos para recoger sangre que se usan normalmente en este tipo de situación.
Ya que hay obviamente un riesgo aumentado de enfermedad, reacción inmunológica u otras complicaciones asociadas a procedimientos que incluyen donación de sangre heteróloga, se han realizado esfuerzos recientes para usar sangre obtenida al mismo tiempo del paciente durante la cirugía. Esta sangre se pude fraccionar y/o filtrar y reinfundir posteriormente al paciente, ahorrando mucho tiempo, costes, fluidos corporales y evitando los riesgos normales que se han analizado anteriormente.
A partir del ámbito del tratamiento sanguíneo perioperatorio se han contemplado los usos de gel de plaquetas autólogas. El uso de gel de plaquetas en heridas abiertas como resultado de cirugía ha conseguido recientemente un gran éxito. Este uso particular permite al paciente mantener su propia sangre y también disminuye los costes.
Se podría mantener que las siguientes patentes están relacionadas con la invención descrita en este documento:
1
Sin embargo, las invenciones descritas en esos documentos son diferentes de la patente de la invención descrita en este documento.
La patente de Hood reivindica un concentrado de plasma-capa leuco-plaquetaria que comprende plasma, plaquetas (a una concentración de al menos 10^{9} células/ml), fibrinógeno (a una concentración de al menos 5 mg/ml) y glóbulos blancos (a una concentración de al menos 3 veces 10^{7} células/ml). La invención de Hood consigue la hemoconcentración por la retirada de agua del plasma. La invención de Hood tampoco reconoce los beneficios de niveles aumentados de vitaminas, antibióticos y otras sustancias. Por ejemplo, se cree que cantidades mayores de vitamina C prolongan la viscosidad y longevidad de una composición gelatinosa de sustancia fibrinosa derivada sustancialmente de plaquetas. Como otro ejemplo, la invención de Hood no reconoce los beneficios de incluir retinoides tales como vitamina A (retinol) y/o vitamina E. Por ejemplo, los pacientes que someten a tratamiento que incluye esteroides tienen a menudo sistemas inmunes que están suprimidos o que por lo demás no responden a estímulos; se conoce que cantidades aumentadas de vitamina A contrarrestan esta insensibilidad y facilitan de este modo la promoción de la cicatrización de herida. De forma similar, se cree que el aumento del nivel de vitamina E facilita la promoción de cicatrización de herida.
La patente de Knighton describe el uso de múltiples factores de crecimientos aislados combinados con una sustancia vehículo biológicamente compatible después del secuestro (y de la retirada) de todas las membranas plaquetarias y plasma que contiene fibrina del exudado de factor de crecimiento preparado. Al descartar tales membranas se retiran esencialmente de la composición factores de crecimiento residuales que se conoce que se concentran en las membranas, y sitios de receptor potenciales para facilitar la formación de matriz. El método utilizado en Knighton también requiere varias etapas que consumen tiempo y que son complejas, incluyendo el almacenamiento a entre -20º y -30ºC antes del uso. El método de Knighton también requiere que los tratamientos de herida se repitan con una base diaria.
La patente de Antanavich describe una composición basada principalmente en plasma y, como Knighton, requiere un vehículo biológicamente aceptable para administrar un concentrado de plasma que comprende plaquetas, fibrinógeno y fibronectina. La composición de Antanavich es esencialmente un adhesivo de fibrina destinado a tener una elevada resistencia a tracción (viscosidad) suficiente para sellar una herida.
En ese sentido, la patente de Martin es importante, Martin describe una composición que comprende un agente protector solar, un agente anti-inflamatorio y una composición cicatrizante de heridas. (Martin, columna 6 línea 66 hasta columna 7 línea 2). Dicha composición cicatrizante de heridas comprende la combinación de piruvato, un antioxidante (incluyendo vitaminas A, C y E) y ácidos grasos requeridos para reparar membranas celulares. (Martin, columna 7, línea 2 hasta 8). La utilidad y función de dichas vitaminas de la composición de Martin, destinada para usar con luz solar en vez de protegida de la luz solar, son diferentes de forma particular de la utilidad y función de las vitaminas de la invención descritas en ese documento, como se explicará a continuación en este documento.
Las reacciones y cascadas químicas que suceden normalmente cuando se añade trombina a las plaquetas concentradas son, de hecho, complejas. Se analizan en el artículo científico de Reeder et al., en Proceedings of the American Academy of Cardiovascular Perfusion, Vol. 14, enero de 1993. El añadir un conservante o materiales que promueven la cicatrización que no deterioran, interfieren sustancialmente con o incluso destruyen estas reacciones diferentes es la esencia de la invención descrita en este documento.
Un objeto de la invención es proporcionar un material de tratamiento de heridas que sea capaz de la producción rápida y práctica en la presencia del paciente que facilite la promoción de la cicatrización de herida y que facilite la prevención de la infección de la herida.
Otro objeto es proporcionar un método para producir un material de tratamiento de heridas que satisfaga los objetivos expresados.
Sumario de la invención
En términos muy generales, la invención descrita en este documento amplía los usos para materiales de plaquetas concentradas, especialmente aquellas en forma de gel, mejorando la velocidad y la práctica al hacer la composición, la invención descrita en este documento también mejora el rendimiento de la composición de plaquetas concentradas haciéndola más útil para aplicaciones durante periodos más largo de tiempo y potenciando la cicatrización de la herida y las propiedades de lucha contra infección. Para que el gel de plaqueta autólogas sea más útil, el estado gelatinoso debe ser capaz de permanecer estable durante un periodo de tiempo razonable. Un aspecto de la presente invención es añadir un conservante al gel de plaquetas, tal como ácido ascórbico.
En una realización preferida de la invención se proporciona un método para hacer una composición cicatrizante de heridas que comprende proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de factores de crecimiento activados activando una composición que comprende plaquetas concentradas e incluyendo una cantidad de ácido ascórbico eficaz de conservación de la viscosidad del gel.
En una realización preferida adicional de la invención se proporciona un método para hacer un agente cicatrizante de heridas que comprende las etapas de mezclar cantidades terapéuticamente eficaces de plaquetas concentradas, ácido ascórbico, al menos un retinoide y al menos un antibiótico que sea bactericida para al menos las bacterias Pseudomonas y Klebsiella, y añadiendo después trombina.
En una realización preferida adicional se proporciona una composición cicatrizante de heridas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de factores de crecimiento activados que se originan en plaquetas concentradas, una cantidad de ácido ascórbico eficaz de conservación de viscosidad del gel y un agonista de activación seleccionado del grupo compuesto por trombina, colágeno, serotonina, difosfato de adenosina (ADP), y acetilcolina (AC) y combinaciones de los mismos, agonista que produce dichos factores de crecimiento a partir de dichas plaquetas concentradas.
Otro aspecto de la presente invención implica añadir una o más sustancias antibióticas en uno o más momentos durante el periodo de procesamiento, de forma que la composición de plaquetas concentradas resultante contiene uno o una diversidad de los antibióticos. Las realizaciones descritas en este documento implican añadir composiciones antibióticas de una manera que deteriore no interfiera sustancialmente con o incluso destruya estas diferentes reacciones, equilibrios de pH y potencia.
Otra realización de la presente invención implica añadir una o más vitaminas que se conoce que promueven la cicatrización de heridas, tal como vitamina A y vitamina E.
El método para hacer la invención en forma de gel descrito en este documento incluye mezclar al menos uno de los aditivos descritos con las plaquetas concentradas pobres en plasma un tiempo suficiente antes de la adicción de trombina calcificada (u otro agonista preferiblemente calcificado) para permitir la dispersión deseada de tal(es)
aditivo(s) en tal composición antes de la gelificación evite la dispersión posterior.
Descripción detallada de la invención
Los materiales biológicos especificados en este documento se pueden originar de un paciente que se tiene que tratar, de una única tercera parte, o de una pluralidad de terceras partes; además, dichas terceras partes pueden ser de la misma especie que el paciente o de otra especie mientras que el material de tratamiento de heridas derivado de tales materiales biológicos sea biocompatible con el paciente.
También se debe entender que la terminología usada en este documento no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención se limitará solamente por las reivindicaciones y los equivalentes de las mismas. Además, como se usa en este documento, las formas singulares incluyen las plurales y viceversa a menos que el contexto indique lo contrario.
En términos muy generales, la invención incluye una composición cicatrizante de heridas que comprende factores de crecimiento activados y ácido ascórbico. En la versión dominante de la invención, dichos factores de crecimiento están incluidos en plaquetas. El cuerpo produce muchas sustancias conocidas generalmente como factores de crecimiento, y los factores de crecimiento de la presente invención se seleccionan del grupo compuesto por factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de angiogénesis derivado de plaquetas (PDAF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento epidérmico derivado de plaquetas (PDEGF), factor plaquetario 4 (PF-4), factor de crecimiento transformante P (TGF-B), factor de crecimiento fibroblástico ácido (FGF-A), factor de crecimiento fibroblástico básico (FGF-B), factor de crecimiento transformante \alpha (TGF-A), factores de crecimiento similares a insulina 1 y 2 (IGF-1 e IGF-2), proteínas relacionadas con tromboglobulina \beta (BTG), tromobospondina (TSP), fibronectina, factor von Willebrand (vWF), fibropéptido A, fibrinógeno, albúmina, inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), osteonectina, células T normales reguladas después de la activación expresadas y probablemente secretadas (RANTES), gro-\alpha , vitronectina, dímero de fibrina D, factor V, antitrombina III, inmunoglobulina G (IgG), inmunoglobulina M (IgM), inmunoglobulina A (IgA), macroblobulina \alpha2, angiogenina, Fg-D, elastasa, factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de necrosis tumoral (TNF), factor de crecimiento fibroblástico (FGF) e interleucina (IL-1) y combinaciones de los mismos. Una de las características importantes comunes a cada sustancia que refuerza la inclusión de cada una en este grupo particular es que se conoce o se cree que cada una de tales sustancias potencia el crecimiento celular o tisular. Además, se conoce o se cree que dichas sustancias o diversas combinaciones de las mismas funcionan juntas de una manera sinérgica no esperada para promover la cicatrización de heridas.
Las plaquetas se separan de los glóbulos rojos y los glóbulos blancos de sangre entera, en primer lugar por centrifugación diferencial. Sin embargo, la composición global de la invención descrita en este documento puede contener cantidades secundarias de glóbulos blancos debido al hecho de que las plaquetas rara vez se aíslan totalmente de los demás componentes sanguíneos. Se cree que la presente invención contiene solamente cantidades mínimas o traza de glóbulos blancos; se cree que el recuento de glóbulos blancos de la presente invención típicamente será inferior a aproximadamente 3 veces 10^{7} células/ml. La presente invención no retira agua para conseguir la concentración de las células. Los biomateriales de la invención son exclusivamente de plaquetas. El intervalo del volumen plaquetario medio de las plaquetas que se secuestran está en el intervalo de aproximadamente 6,6 a 8,4 femtolitros con una media de aproximadamente 7,7 femtolitros; esto puede indicar que las plaquetas que se secuestran son relativamente mayores o más jóvenes que la población global de plaquetas.
La activación de factores de crecimiento puede suceder en una diversidad de formas, por una diversidad de sustancias conocidas como activadores o agonistas. En la invención descrita en este documento, dicha activación se da como resultado de la inclusión de un activador o agonista seleccionado del grupo constituido por trombina, colágeno, serotonina, difosfato de adenosina (ADP) y acetilcolina (AC), y combinaciones de los mismos. En una versión particular de la invención, dichos factores de crecimiento están incluidos en plaquetas concentradas y dicha activación se da como resultado de la inclusión de trombina. Una de las características importantes común a cada sustancia que refuerza la inclusión de cada una en este grupo en particular es que se conoce o se cree que cada sustancia potencia el crecimiento celular o tisular. Además, se conoce o se cree que dichas sustancias o diversas combinaciones de las mismas funcionan juntas de una forma sinérgica no esperada para promover la cicatrización de la herida.
La invención no se limita a materiales biológicos autólogos tales en los que dichas plaquetas concentradas se obtienen del propio material biológico herido. La invención incluye el uso de materiales biológicos obtenidos de una o más terceras partes, que no necesitan ser de la misma especie que el paciente cuya herida se está tratando con la composición de cicatrización de heridas descrita en este documento a menos que se diera como resultado bioincompatibilidad por el uso de tales materiales biológicos de tercera parte.
En una versión general de la invención, la composición cicatrizante de heridas incluye plaquetas concentradas, trombina y ácido ascórbico. Se conoce que el ácido ascórbico tiene propiedades conservación a menos que se descomponga como sucede después de la exposición a luz solar a otra fuente de rayos de luz ultravioleta (UV). Sin embargo, la mayoría de las versiones de la invención descritas en este documento están cubiertas por vendajes o están protegidas de otro modo de rayos UV al menos inmediatamente después de la aplicación en el sitio de la herida.
Ya que la mezcla de trombina u otros agonistas activará los factores de crecimiento, la trombina (u otros agonistas/activadores) debe ser habitualmente la última sustancia en mezclarse inmediatamente antes de que se desee ajustar el estado gelatinoso.
Otra versión de la invención incluye la inclusión de al menos un retinoide a la mezcla, además del o sustituyendo al ácido ascórbico. Aunque la composición cicatrizante de heridas podría incluir una combinación de retinoides, una versión de la invención incluye solamente vitamina A además del o sustituyendo al ácido ascórbico. Se conoce que la vitamina A contrarresta un efecto secundario de algunos tratamientos que usan esteroides, de hecho, la reactividad deprimida del sistema inmune del cuerpo a estímulos. Además, se conoce o se cree que la vitamina A inhibe o disminuye la bioactividad de manganeso, magnesio y cobre en el entorno celular e intersticial; se conoce o se cree que dichos elementos son activos o clave en el depósito de queloides o tejido cicatricial. (Véase, Effects of Pantothenic Acid and Ascorbic Acid Supplementation on Human Skin Wound Healing Process by Vaxman et al., Eur. Surg. Res. 1995, 28:4, 158-166). En consecuencia, se cree que las versiones de la invención descrita en este documento que contienen vitamina A promueven la cicatrización sin tanta formación de cicatriz o queloide. En otra versión, dicho retinoide es vitamina E, del que se conoce que facilita la cicatrización. En cualquier caso, parece que las vitaminas descritas en este documento (o combinaciones de las mismas) potencian la cicatrización de heridas de un modo sinérgico inesperado.
La utilidad y la función de dichas vitaminas son independientes de cualquier propiedad antioxidante. Se debe reconocer que ninguna de dichas vitaminas en esta invención tampoco muestra ninguna propiedad antioxidante cuando se aplica por vía tópica y se expone a rayos UV, como en Martin. Los rayos UV descomponen rápidamente dichas vitaminas, o de otro modo las convierten en prácticamente impotentes; además, cualquier propiedad antioxidante se muestra cuando la vitamina se absorbe internamente, no mediante la mera aplicación tópica.
Además, la utilidad y función de dichas vitaminas para la invención descritas en este documento tiene otras diferencias particulares frente a la utilidad y función de las vitaminas de la composición de Martin. Por ejemplo, el ácido ascórbico disminuye el pH del medio circundante y, por tanto, hace que sea más difícil para bacterias saprofitas crecer en el lecho de la herida.
Aunque la composición cicatrizante de heridas podría incluir una combinación de antibióticos, una versión de la invención meramente sustituye al menos un antibiótico además de o sustituyendo el ácido ascórbico. Ya que muchos sitios de herida ya están infectados con bacterias o son susceptibles a tal infección, es deseable que una composición cicatrizante de heridas sea capaz de inactivar bacterias o evitar la movilidad o reproducción de las bacterias. La invención descrita en este documento incluye una composición cicatrizante de heridas que comprende plaquetas concentradas, trombina y al menos un antibiótico. En particular, la invención incluye un cicatrizante de heridas en el que dicho antibiótico es bactericida para al menos los géneros de bacterias Pseudomonas y Klebsiella, que son prevalentes en sitios de herida y contra los que es difícil de preservar. Alternativamente, dicho antibiótico se selecciona del grupo compuesto por una neosporina, vancomicina y gentamicina y combinaciones de los mismos. Una de las características importantes común a cada sustancia que refuerza la inclusión de cada una en este grupo particular es que se conoce que cada sustancia inactiva dichas bacterias.
Como se ha indicado anteriormente, la invención puede incluir una composición cicatrizante de heridas que comprende plaquetas concentradas, trombina, ácido ascórbico, al menos un retinoide y al menos un antibiótico bactericida para los géneros de bacterias Pseudomonas y Klebsiella.
Además de la sustancia cicatrizante de heridas que se tiene que aplicar a los sitios de la herida, la invención incluye adicionalmente un método para hacer una composición cicatrizante de heridas. Un modo de hacer las plaquetas concentradas pobres en plasma de la presente invención es recoger aproximadamente 450 ml de sangre entera en anticoagulante (tal como citrato sódico o cualquier anticoagulante similar conocido en el campo). Esa sangre después se centrifuga a al menos una velocidad en el intervalo entre 2000 rpm y 3000 rpm (aproximadamente 2400 rpm) durante una duración entre aproximadamente 15 minutos y 25 minutos (preferiblemente aproximadamente 20 minutos) para separar una banda (o agrupamiento similar) de: (a) plasma y la mayoría de los glóbulos blancos; (b) plaquetas (y glóbulos blancos secundarios); (c) glóbulos rojos. La parte plaquetaria se puede re-centrifugar después para separar adicionalmente plasma (y glóbulos blancos secundarios); dicha re-centrifugación puede ser al menos a una velocidad en el intervalo entre aproximadamente 4000 rpm y 5600 rpm (preferiblemente aproximadamente 4800 rpm) durante una duración entre aproximadamente 5 minutos y 10 minutos (preferiblemente aproximadamente 7½ minutos).
El rendimiento final es aproximadamente de 40 a 50 ml de plaquetas concentradas pobres en plasma (en cantidades traza o secundarias de plasma residual y glóbulos blancos). La parte de plasma/leucocitos y la parte de glóbulos rojos se puede reinfundir de nuevo al paciente. Las plaquetas concentradas pobres en plasma se pueden activar después mediante una mezcla de trombina y (preferiblemente) calcio. Preferiblemente se obtendrá como resultado una solución que comprende 5000 unidades por ml de solución de cloruro cálcico; ya que los anticoagulantes sanguíneos típicamente inmovilizan el calcio sanguíneo parar evitar que suceda la cascada de coagulación, se usa trombina calcificada para re-suministrar a las plaquetas concentradas pobres en plasma más calcio para facilitar la cascada de coagulación en el sitio de la herida. Dependiendo de las concentraciones relativas de los ingredientes, la mezcla resultante puede ser un líquido o se puede establecer como un material duro o (preferiblemente) como un gel que tiene una viscosidad dependiente de las cantidades relativas de trombina y plaquetas; las concentraciones relativas de trombina calcificada a plaquetas determina cómo de rápido se ajusta la composición y cómo de dura será finalmente. Algunas mezclas darán como resultado una composición que se ajustará en un gel en varios segundos, mientras que algunas mezclas darán como resultado una composición que necesita varios minutos para ajustarse en un gel.
Sin tener en cuenta la cantidad del tiempo de ajuste, la presente invención contiene un conservante que permite que el gel mantenga su viscosidad durante una duración mayor. Por ejemplo, se cree que el ácido ascórbico conserva la longevidad de la viscosidad del gel. Otro método para hacer la composición cicatrizante de heridas incluye las etapas de mezclar factores de crecimiento activados con ácido ascórbico. Dichos factores de crecimiento activados se pueden obtener en una diversidad de maneras, tales como por las etapas de secuestrar plaquetas concentradas de sangre y mezclando trombina con dichas plaquetas. Dicho ácido ascórbico debe estar en una cantidad suficiente para potenciar la conservación del estado gelatinoso de la composición cicatrizante de heridas final, y dicha trombina debe estar en cantidad suficiente para facilitar la formación del coagulo (gel) que tiene el nivel deseado de viscosidad, mientras que están presentes suficientes factores de crecimientos activados en la composición y la herida.
En una versión preferida de la composición se mezcla aproximadamente 1 ml de ácido ascórbico con aproximadamente 8 ml de plaquetas concentradas, después aproximadamente 1 ml de trombina calcificada se añade a esa mezcla de 9 ml. Sin embargo, pueden ser útiles otras proporciones de plaquetas concentradas: ácido ascórbico: trombina, dependiendo de la cantidad deseada de agentes cicatrizantes, tiempo de gelificación, viscosidad y longevidad de gel.
Otro método para hacer la composición permite la extracción de sangre, el secuestro de plaquetas concentradas pobres en plasma, la mezcla de aditivos y el retorno de componentes sanguíneos no usados al paciente, todo en aproximadamente de 20 a 30 minutos y realizando solamente una punción en el paciente. Se extraen aproximadamente de 125 a 250 ml de sangre de un paciente, permaneciendo opcionalmente el aparato de extracción de sangre en su sitio conectado al paciente (para el uso posterior para devolver componentes sanguíneos no usados al paciente). Esta sangre se transfiere a un frasco Lathum y, usando una centrífuga tal como se fabrica por Haemonetics, Inc., se centrifuga aproximadamente a 4800 rpm hasta que se forma una banda (o agrupamiento similar) de plasma en la periferia superior (aproximadamente de 5 a 15 minutos) y una banda (o agrupamiento similar) de glóbulos rojos se forma en la parte inferior del frasco; el centro comprende plaquetas concentradas pobres en plasma. La banda de plasma se retira para devolverla al paciente, y los componentes sanguíneos restantes se vuelven a centrifugar a esta velocidad (y duración suficiente) retirando adicionalmente plasma y glóbulos blancos de las plaquetas concentradas pobres en plasma. Las plaquetas concentradas pobres en plasma se retiran después para mezclarse con los demás aditivos descritos en ese documento (trombina, ácido ascórbico y/o retinoides).
El método para hacer un agente cicatrizante de heridas puede incluir adicionalmente, antes de o al mismo tiempo con el mezclado con dicha trombina, mezclar al menos uno de los retinoides que se han mencionado anteriormente en cantidad(es) suficiente(e) para potenciar adicionalmente la cicatrización de la herida. En una versión se añade 1 ml de solución acuosa de vitamina A y vitamina E a 8 ml de plaquetas concentradas y 1 ml de ácido ascórbico antes del mezclado en 1 ml de trombina.
Alternativamente, dicho método puede incluir antes de o al mismo tiempo que el mezclado con dicha trombina, la mezcla al menos uno de los antibióticos que se han mencionado anteriormente en cantidad(es) suficiente(e) para disminuir la infección por bacterias.
La composición cicatrizante de heridas de la invención se puede usar para tratar una herida aplicando una cantidad suficiente de dicha composición cicatrizante de heridas para potenciar la cicatrización de la herida.
Una vez aplicada a una herida, la composición puede permanecer sobre la herida durante hasta 5 días y posiblemente más dependiendo de las circunstancias tales como la localización de la herida y otras características de la herida. Aunque la composición descrita en este documento es especialmente útil para el tratamiento de heridas crónicas, también puede ser útil en el tratamiento de heridas agudas.
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Ejemplo 1
Estudio de caso: El paciente P es un conductor de camión varón blanco de 57 años con una úlcera diabética en el talón derecho de 11 meses de duración. Su protocolo de tratamiento ha consistido en reposo, descarga y limpieza diaria de la herida con jabón y agua seguido de la aplicación de vendaje de gasa. Se prescribió gel Carrasyn durante un breve periodo, sin mejora. Después de la remisión a un departamento de terapia física de pacientes externos para el tratamiento de heridas, la terapia actual de P consiste en desbridamiento marcado semanal, gasas humedecidas con solución salina y escayola de contacto total. P mayúscula tiene historia de hipertensión que actualmente está controlada. Tiene una historia de 15 años de diabetes mellitus con neuropatía, que está controlada con elementos hipoglucémicos orales.
P comenzó el tratamiento con la invención descrita en este documento. Después de que su herida se hubiera desbridado marcadamente, se aplicó el coágulo de gel y la herida se cubrió con un vendaje humedecido con solución salina. Después se aplicó una escayola de contacto total y se dejó intacto durante 1 semana. Después de la finalización de la semana 1 se retiró la escayola, se limpio el sitio de herida y se volvió a cubrir con vendaje húmedo; la extremidad se volvió enyesar para la semana 2. Después de la conclusión de la semana 2, se repitió el mismo procedimiento excepto porque se aplicó de nuevo el coagulo de gel al sitio de la herida antes de la cubrición con vendaje húmedo. Después de la conclusión de la semana 3 se siguió el mismo procedimiento que para la semana 2. Este protocolo continuó durante un total de 36 días. La Tabla 1 a continuación contiene los datos que reflejan la disminución del volumen del sitio de la herida y el área superficial durante las semanas 1 a 4.
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TABLA 1
2
Ejemplo 2
3
Los cinco pacientes que participaron en este estudio fueron remitidos por sus médicos. Los pacientes después fueron explorados usando los criterios de exclusión, inclusión. Los pacientes seleccionados para el estudio tenían una úlcera en la extremidad inferior que no había cicatrizado de cuatro a seis meses de tratamiento ni con el solo cuidado tradicional de la herida o con cuidado tradicional más Regranex^{1}.
^{1} Un único producto de factor de crecimiento de Ortho-McNeal comercializado por Johnson & Johnson.
Los cinco pacientes del estudio tenían un recuento de plaquetas de 100.000 células/mm^{2} o más y tenían una hemoglobina >10 g y un HCT del 30% o superior. Se evaluó a los pacientes para infección en la herida y para osteomielitis. Ninguno de los pacientes estudiados mostró signos de infección o implicación ósea.
Se usó el desbridamiento agresivo para cambiar esencialmente la herida crónica hasta una aguda. La úlcera y el callo circundante se extirparon completamente hasta un tejido no implicado normal. Todos los sujetos se trataron como pacientes externos. Todos los pacientes consintieron a no apoyar el peso al caminar. Con la excepción de uno, a los pacientes se les suministró un zapato con apoyo que transfirió el peso al área no afectada del pie. El paciente no equipado con el zapato con apoyo se equipó con una escayola completa de la pierna inferior. El interrogatorio directo de los pacientes y de la familia evaluó el asunto de la conformidad. Solamente un paciente no estaba conforme. El azúcar sanguíneo de la paciente 4 superó los 400 mg/dl y se desoriento y caminó sobre su pie el día 2 post-tratamiento. Esto dio como resultado un re-tratamiento de la paciente 4^{2}. La Tabla 2 muestra el tamaño y el volumen de la herida al comienzo y al final del tratamiento con el coagulo descrito en este documento. El cierre, como promedio, llevó menos de cuatro semanas. La herida media de paciente se llevó hasta un 99% de cierre en 25 días.
^{2} Pt#4 NG no cumplió este estudio, faltando a tres visitas clínicas.

Claims (19)

1. Un método para hacer una composición cicatrizante de heridas que comprende proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de factores de crecimiento activados activando una composición que comprende plaquetas concentradas e incluyendo una cantidad eficaz de ácido ascórbico de conservación de la viscosidad del gel.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la activación se da como resultado de la inclusión de un agonista seleccionado del grupo compuesto por trombina, colágeno, serotonina, difosfato de adenosina (ADP), y acetilcolina (AC) y combinaciones de los mismos.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha activación sucede mezclando la composición con trombina.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dichas plaquetas concentradas se separan de otros
componentes sanguíneos centrifugando la sangre a al menos una velocidad en el intervalo entre 2.000 rpm y
3.000 rpm entre 15 minutos y 25 minutos, después concentrándola adicionalmente por centrifugación de la misma a al menos una velocidad en el intervalo entre 4.000 rpm y 5.600 rpm durante de 5 a 10 minutos, y después de esto se mezcla con ácido ascórbico y después con trombina en cantidades suficientes para dar como resultado una gelificación que tenga un nivel deseado de viscosidad y longevidad, y que tenga cantidades terapéuticamente eficaces de cicatrizante.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:
para separar en primer lugar dichas plaquetas, dicha velocidad de centrifuga es de aproximadamente 2.400 rpm y dicha duración de centrifugación es aproximadamente 20 minutos;
para concentrar adicionalmente dichas plaquetas, dicha velocidad de centrifuga es aproximadamente 4.800 rpm y dicha duración de centrifugación es de aproximadamente 7 ½ minutos; y
1 ml de dicho ácido ascórbico se mezcla en 8 ml de dichas plaquetas concentradas.
6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que dicha cantidad de trombina es aproximadamente 5.000 unidades en aproximadamente 1,0 ml de solución acuosa de cloruro cálcico.
7. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, comprendiendo adicionalmente dicho método añadir al menos un retinoide en cantidad(es) suficiente(s) para potenciar adicionalmente la cicatrización de la herida antes de mezclar con dicha trombina.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho retinoide es vitamina A en cantidad suficiente para disminuir cualquier insensibilidad del sistema inmune herido a estímulos, y vitamina E en cantidad suficiente para potenciar adicionalmente la cicatrización de la herida.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que se mezcla aproximadamente 1 ml de vitamina A y vitamina E con aproximadamente 8 ml de dichas plaquetas concentradas y aproximadamente 1 ml de dicho ácido ascórbico, después se mezclan con aproximadamente 5.000 unidades de trombina en aproximadamente 1 ml de solución acuosa de cloruro cálcico.
10. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 que comprende añadir al menos un antibiótico en cantidad(es) suficiente(s) para disminuir la infección por bacterias antes la mezcla con dicha trombina.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho antibiótico es al menos bactericida para las bacterias Pseudomonas y Klebsiella.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho antibiótico se selecciona del grupo compuesto por neosporina, vancomicina y gentamicina y combinaciones de los mismos.
13. Un método para hacer un cicatrizante de heridas que comprende las etapas de:
mezclar cantidades terapéuticamente eficaces de plaquetas concentradas, ácido ascórbico y al menos un retinoide y al menos un antibiótico que es bactericida para al menos las bacterias Pseudomonas y Klebsiella, y después añadir trombina.
14. Una composición cicatrizante de heridas que comprende:
una cantidad terapéuticamente eficaz de factores de crecimiento activados que se originan en plaquetas concentradas,
una cantidad eficaz de ácido ascórbico de conservación de la viscosidad del gel, y
Un agonista activante seleccionado del grupo compuesto por trombina, colágeno, serotonina, difosfato de adenosina (ADP) y acetilcolina (AC) y combinaciones de los mismos, agonista que produce dichos factores de crecimiento a partir de dichas plaquetas concentradas.
15. Una composición cicatrizante de heridas de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho agonista es trombina.
16. Una composición cicatrizante de heridas de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, en el que dicho concentrado de plaquetas se obtiene del propio material biológico herido que tiene un recuento de glóbulos blancos por debajo de 3 veces 10^{7} células/ml.
17. Una composición cicatrizante de heridas de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende adicionalmente al menos un retinoide, al menos un antibiótico bactericida para al menos Pseudomonas y Klebsiella, y trombina.
18. La composición cicatrizante de heridas de la reivindicación 14 ó 17 que comprende aproximadamente 8 ml de plaquetas concentradas, aproximadamente 1 ml de ácido ascórbico y aproximadamente 1 ml de trombina.
19. La composición cicatrizante de heridas de la reivindicación 18 que comprende adicionalmente aproximadamente 1 ml de vitamina A y vitamina E.
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