ES2293982T3 - Formulacion de principios activos en forma de una dispersion solida. - Google Patents
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Abstract
Formulaciones libres de disolvente de principios activos como dispersión sólida, estando formada la dispersión sólida de al menos un principio activo distribuido de manera molecularmente dispersa y un vehículo, siendo el vehículo una mezcla de polivinilpirrolidona (PVP) con un promedio en peso del peso molecular <=1.500.000 Da y un componente de polietilenglicol (PEG), que está compuesto por PEG sólido o semisólido a temperaturas de 17-22°C con una masa molar media de 950-3.300 Da.
Description
Formulaciones de principios activos en forma de
una dispersión sólida.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Son objeto de la presente invención
formulaciones libres de disolvente de principios activos como
dispersión sólida, estando formada la dispersión sólida de al menos
un principio activo distribuido de manera molecularmente dispersa y
un vehículo, un vehículo de polivinilpirrolidona (PVP) y
polietilenglicol (PEG), un procedimiento libre de disolvente para
la producción de las formulaciones según la invención así como el
uso de PEG fundido para disolver PVP.
La mala solubilidad en agua de muchos principios
activos nuevos implica problemas de biodisponibilidad de modo
creciente. Por regla general, la mala solubilidad en agua significa
concretamente también la mala solubilidad del principio activo en
el líquido gastrointestinal acuoso. Dado que la disolución del
principio activo representa sin embargo la condición previa para su
absorción en la circulación sanguínea, los principios activos con
una mala solubilidad en agua y por tanto, una velocidad de
disolución reducida asociada con ello resultan críticos.
El objetivo de la formulación farmacéutica debe
ser en estos casos la mejora de las propiedades de disolución en el
líquido gastrointestinal. Según la ley de Noyes y Whitney la
velocidad de disolución del principio activo es proporcional a la
superficie humectada del principio activo y a la solubilidad del
principio activo en el tracto gastrointestinal.
Ambos parámetros pueden verse influidos de
manera favorable por la inclusión del principio activo en un
vehículo inerte muy soluble en agua. Los productos se llaman
dispersiones sólidas. El grado de dispersión del principio activo
en la dispersión determina su tamaño de partícula y por tanto su
superficie, el grado de cristalinidad su solubilidad en medios
acuosos. Además, el vehículo hidrófilo puede mejorar la
humectación.
Según el estado de la técnica se obtienen
dispersiones sólidas mediante inclusión por pulverización, extrusión
por fusión o inclusión por fusión.
Además también se aplican procedimientos
combinados.
La producción de inclusiones por pulverización
tiene lugar mediante la disolución del principio activo por lo
general cristalino con el vehículo en un disolvente orgánico común.
En esta fase de la producción ni el fármaco ni el vehículo se
encuentran ya en una unión molecular, sino que están distribuidos de
manera molecularmente dispersa en la solución. Mediante la
pulverización de la solución en un lavador rociador y la destilación
simple del disolvente se genera un coprecipitado de principio
activo y vehículo, permaneciendo el principio activo de manera
molecularmente dispersa en el vehículo dependiendo de las
propiedades de ambos componentes, aunque también puede precipitar
de manera amorfa o de nuevo de manera cristalina. Un vehículo típico
para inclusiones por pulverización es polivinilpirrolidona.
Los inconvenientes del procedimiento según el
estado de la técnica son especialmente el despliegue de aparatos
muy alto para la pulverización de la solución y la recuperación
posterior del disolvente, que por motivos medioambientales, pero
también por motivos de toxicidad y estabilidad de almacenamiento del
producto final debe ser completa. La ventaja del procedimiento se
muestra en que debido a las propiedades inhibidoras de la
recristalización de la polivinilpirrolidona, el principio activo
precipita en el vehículo preferiblemente de forma amorfa o de
manera molecularmente dispersa y durante el almacenamiento también
permanece de esta forma. Esto asegura en comparación con los
principios activos que precipitan de manera cristalina, una
solubilidad elevada y con ello una velocidad de disolución elevada
del principio activo en medios acuosos.
Evitando la problemática del disolvente se
producen productos extruidos por fusión mediante plastificación del
vehículo con el principio activo y el moldeado posterior de la masa
plástica. Un vehículo típico para productos extruidos por fusión es
polivinilpirrolidona.
Si el principio activo debe precipitar en este
procedimiento de manera molecularmente dispersa o amorfa en el
vehículo, entonces el principio activo cristalino debe transformarse
en el transcurso de la producción en primer lugar al estado
molecularmente disperso. Esto sólo se logra cuando el principio
activo puede disolverse en el vehículo. A menudo es necesario para
esto un aporte de calor no insignificante, que dado el caso conduce
a conseguir la fusión de al menos uno de los componentes. Los
principios activos que sólo se disuelven cuando todos los
componentes están fundidos, ya no pueden extruirse, porque entonces
el material es líquido y ha perdido sus propiedades plásticas. En
todos los demás casos, en los que el principio activo no puede
llevarse al estado molecularmente disperso en el transcurso de la
producción, permanece su cristalinidad original y la solubilidad en
medios acuosos es peor en comparación con los productos finales, que
contienen el principio activo de manera amorfa. El despliegue de
aparatos para la producción de productos extruidos por fusión es muy
alto.
La obtención de inclusiones por fusión tiene
lugar mediante el fundido del vehículo y la disolución del principio
activo en la masa fundida y el enfriamiento posterior de esta
solución. Un vehículo típico es polietilenglicol.
El procedimiento se caracteriza en comparación
con los dos métodos mencionados anteriormente por el más bajo
despliegue de aparatos. La producción garantiza al contrario que la
extrusión por fusión en primer lugar la transformación del
principio activo al estado molecularmente disperso, condición previa
para la existencia del principio activo en estado amorfo o
molecularmente disperso en el producto final. Por regla general, a
este respecto, la tensión térmica es baja para muchos principios
activos, debido al bajo punto de fusión del polietilenglicol (según
el peso molecular entre 35ºC y 60ºC) y su buen poder de disolución
en estado fundido. Sólo las propiedades inhibidoras de la
recristalización inferiores del polietilenglicol en comparación con
polivinilpirrolidona y su propia tendencia fuerte a la
cristalización implican que el principio activo pueda
recristalizarse fácilmente durante el almacenamiento.
Como representativo de una clase típica de la
formulación de principios activos según el estado de la técnica en
forma de una dispersión sólida se recurre al documento
WO-A-90/06115. El documento
WO-A-90/06115 se refiere a
preparaciones de oxipurinol y/o sus sales alcalinas o
alcalinotérreas en forma no cristalina que contienen el principio
activo en forma de una dispersión sólida con excipientes
farmacológicamente inofensivos. Presentan una velocidad de
disolución más rápida y una solubilidad superior que el oxipurinol
y/o sus sales alcalinas o alcalinotérreas. Pueden usarse para la
producción de fármacos con elevada biodisponibilidad del principio
activo oxipurinol. Estas preparaciones también pueden contener otros
principios activos o encontrarse mezclados con estos. La producción
de las preparaciones descritas tiene lugar por ejemplo porque el
oxipurinol y/o sus sales alcalinas o alcalinotérreas se disuelven
junto con los excipientes o se disuelven en una masa fundida de
excipientes y las masas fundidas o soluciones obtenidas se enfrían
y/o se secan. Como disolvente se usa preferiblemente agua.
Como excipientes se tienen en cuenta aquellos
que o bien pueden fundirse o bien pueden disolverse con ayuda de un
disolvente. En caso de que las masas fundidas o soluciones de este
tipo se sequen y/o enfríen rápidamente, entonces se generan
dispersiones sólidas o las denominadas "soluciones sólidas", en
las que el oxipurinol se encuentra en forma no cristalina.
La producción de las preparaciones descritas en
ese documento tiene lugar por ejemplo porque el principio activo y
los excipientes se funden entre sí y se enfrían mediante vertido
para obtener láminas, mediante goteo sobre bases enfriadas para
obtener perlas, mediante colada en vasos de tipo ampolla preferidos
o mediante solidificación por pulverización. Dado el caso, estas
masas fundidas también pueden introducirse por dosificación
directamente en cápsulas.
La producción de las soluciones puede tener
lugar por ejemplo porque en primer lugar sólo se disuelva
previamente el principio activo en el disolvente y a continuación
se mezcle con una solución de los excipientes. También es posible
agregar el principio activo posteriormente a una solución del
adyuvante. La eliminación del disolvente tiene lugar posteriormente
mediante evaporación, evaporización a vacío, mediante secado por
pulverización o liofilización.
Como excipientes para la producción de las
dispersiones sólidas de oxipurinol se utilizan polietilenglicoles
con pesos moleculares promedios de desde 200 hasta aproximadamente
35.000, polivinilpirrolidona (por ejemplo Kollidon® 17, 25, 30,
90), poli(acetato de vinilo), polímeros de mezcla de
polivinilpirrolidona/poli(acetato de vinilo) (por ejemplo
Kollidon® VA 64), poli(alcoholes vinílicos) con grados de
saponificación muy diferentes, derivados de celulosa tal como
carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de ácido acrílico tal como
poli(ácido acrílico) (por ejemplo Carbopol®) solos o como mezcla.
Excipientes especialmente preferidos son polietilenglicoles y
polivinilpirrolidonas.
El documento
EP-A-232877 describe la extrusión de
una composición que contiene PVP y varios PEG.
El problema técnico en el que se basa la
invención consiste en proporcionar un procedimiento lo más sencillo
y económico posible sin un despliegue de aparatos elevado, que
evitando la problemática de la disolución pero simultáneamente con
una baja tensión térmica del material permite la producción de
formulaciones de principio activo en forma de una dispersión
sólida. Las formulaciones deben tener propiedades de liberación del
principio activo favorables y conservar las mismas durante el
almacenamiento. También debe eliminarse una recristalización de
principios activos.
El problema técnico se soluciona mediante
formulaciones de principios activos como dispersión sólida, estando
formada la dispersión sólida de al menos un principio activo y un
vehículo, caracterizadas porque el vehículo es una mezcla de
polivinilpirrolidona (PVP) con un promedio en peso del peso
molecular \leq1.500.000 Da y un polietilenglicol (PEG) sólido o
semisólido a temperaturas de 17-22ºC con una masa
molar media de 950-3.300 Da.
La elección acertada según la invención de PEG y
PVP para la obtención de las formulaciones según la invención no se
deriva del documento WO-A-90/06115.
Sorprendentemente se encontró que la polivinilpirrolidona se
disuelve en polietilenglicol fundido. Esto parece fuera de lo
común, dado que la miscibilidad de polímeros entre sí no es
favorable energéticamente debido a la ganancia de entropía muy
reducida.
Además se encontró que la adición de
polivinilpirrolidona puede garantizar la estabilidad de
almacenamiento de inclusiones por fusión a base de polietilenglicol
con principio activo amorfo.
Los productos que se encuentran actualmente en
el comercio PEG 1000, PEG 1350, PEG 2000 y PEG 3000 se caracterizan
por sus masas molares medias (Polyethylenglykole,
Produktbeschreibung; Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main
1992.). Las masas molares medias de PEG 1000 se encuentran por
ejemplo entre 950 y 1.050 Da, las de PEG 3000 entre 2.700 y 3.300
Da. La distribución de las masas molares correspondiente a la masa
molar media sigue la fórmula de Poisson (Polyethylenglykole,
Produktbeschreibung; Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main
1992).
La caracterización de los productos comerciales
de PVP tiene lugar de manera similar con valores K de 12, 17, 25,
30 y 90 mediante el promedio en peso del peso molecular (Bühler V.:
Kollidon® Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry;
BASF Aktiengesellschaft Feinchemie, Ludwigshafen 1993). Este
asciende para PVP K12 por ejemplo a de 2.000 a 3.000 Da, para PVP
K90 de 1.000.000 a 1.500.000 Da. La distribución del peso molecular
correspondiente al promedio en peso del peso molecular corresponde
en el caso ideal a una campana de Gauss (Bühler V.: Kollidon®
Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry; BASF
Aktiengesellschaft Feinchemie, Ludwigshafen 1993).
Esta amplia especificación condicionada por la
producción con respecto a la masa molar de PEG o el peso molecular
de PVP puede influir en un caso extremo en la solubilidad del PVP en
PEG o modificar el tiempo necesario para la disolución del PVP en
PEG. A este respecto la solubilidad del PVP en PEG aumenta a medida
que disminuye el peso molecular del PVP y a medida que disminuye la
masa molar del PEG.
Preferiblemente, la razón en peso de PEG:PVP en
las formulaciones según la invención asciende al menos a 0,25,
preferiblemente a 0,25-19, especialmente a de 1,5 a
9. En otra forma de realización preferida la razón en peso de
PEG:PVP asciende al menos a 1,0 preferiblemente a
1,0-19, especialmente a de 1,5 a 9.
Preferiblemente, el promedio en peso del peso
molecular de PVP asciende a \leq4.000 Da, especialmente a
\leq34.000 Da o \leq1.000 Da.
La masa molar media del PEG se encuentra en las
formulaciones según la invención preferiblemente en valores
\leq2.200 Da.
Como principio activo, que puede usarse en la
formulación según la invención, se tiene en consideración
fundamentalmente cualquier sustancia que interaccione con el
entorno y produzca una modificación del entorno que pueda medirse
directa o indirectamente.
Especialmente, el principio activo es un
fármaco, profármaco, producto cosmético, complemento dietético,
producto fitosanitario, herbicida, pesticida, producto para
combatir plagas.
También es objeto de la invención un vehículo de
PVP con un promedio en peso del peso molecular \leq1.500.000 Da y
un polietilenglicol (PEG) sólido o semisólido a temperaturas de
17-22ºC con una masa molar media de
950-3.300 Da. Este vehículo puede utilizarse como
producto intermedio en el transcurso de la producción de una
formulación según la invención, por ejemplo fundiéndose el vehículo
según la invención y mezclándose con el principio activo.
También es objeto de la invención un
procedimiento libre de disolvente para la producción de las
formulaciones según la invención. A este respecto se mezclan PEG y
PVP con el principio activo y se funden juntos en una etapa de
procedimiento o se disuelve PVP en PEG fundido, a continuación se
añade el principio activo, consiguiéndose una distribución
molecularmente dispersa del principio activo. Tras el enfriamiento
puede obtenerse entonces la formulación de principio activo según
la invención.
Las formulaciones de principio activo que pueden
obtenerse por medio del procedimiento según la invención presentan
sorprendentemente una elevada estabilidad de almacenamiento.
Preferiblemente se usa según la invención para
la producción de la dispersión sólida un polietilenglicol (PEG)
sólido o semisólido a temperaturas de 17-22ºC con
una masa molar media de 950-3.300 Da. Se utiliza PVP
preferiblemente con un promedio en peso del peso molecular de
\leq1.500.000 Da.
Además es objeto de la invención el uso de un
polietilenglicol (PEG) sólido o semisólido a temperaturas de
17-22ºC con una masa molar media de
950-3.300 Da en estado fundido para la disolución de
PVP con un promedio en peso del peso molecular de \leq500.000
Da.
La invención se explica en más detalle mediante
los siguientes ejemplos.
Ejemplos 1 y
2
La producción de dispersiones sólidas de un
principio activo con una mezcla de polietilenglicol 2000 (masa
molar media 1.800-2.200 Da) y polivinilpirrolidona K
17 (promedio en peso del peso molecular
7.000-11.000) tiene lugar mediante inclusión por
fusión. Para esto se fundió en primer lugar polietilenglicol 2000 y
a continuación se disolvió en la masa fundida primero
polivinilpirrolidona K 17 y luego nimodipina como principio activo.
Se vertió la solución en moldes. El estudio del comportamiento de
liberación tuvo lugar tras un almacenamiento de un día y 4 o 24
semanas.
La figura 1 muestra el perfil de liberación de
las dispersiones sólidas del 20% en peso de nimodipina, del 32% en
peso de polivinilpirrolidona K 17 y del 48% en peso de
polietilenglicol 2000 (ejemplo 1) tras un almacenamiento de un día
y 4 semanas. Se caracteriza por una velocidad de liberación elevada
y una sobresaturación del principio activo en el medio de
liberación. Esta característica de liberación no se modifica tras un
almacenamiento de 4 semanas.
La figura 2 muestra el perfil de liberación de
dispersiones del 20% en peso de nimodipina, del 16% en peso de
polivinilpirrolidona K 17 y del 64% en peso de polietilenglicol 2000
(ejemplo 2) tras un almacenamiento de un día y 24 semanas. Se
caracteriza por una velocidad de liberación elevada y una
sobresaturación extremadamente elevada del principio activo en el
medio de liberación. Esta característica de liberación no se
modifica tras un almacenamiento de 24 semanas.
La figura 3 muestra por el contrario el
comportamiento de liberación de dispersiones sólidas sin
polivinilpirrolidona (un 80% en peso de PEG 2000 y un 20% en peso
de nimodipina). La velocidad de liberación es ya claramente menor
tras un almacenamiento de un día en comparación con los preparados
que contienen polivinilpirrolidona y empeora tras un almacenamiento
de 24 semanas de nuevo.
Los estudios por difracción de rayos X prueban
que en el caso de productos libres de polivinilpirrolidona el
principio activo se encuentra de manera cristalina tras el
almacenamiento, mientras que en el caso de productos que contienen
polivinilpirrolidona permanece en forma amorfa:
La figura 4 muestra el difractograma de
dispersiones sólidas del 20% en peso de nimodipina, el 32% en peso
de polivinilpirrolidona K 17 y el 48% en peso de polietilenglicol
2000 (ejemplo 1) tras un almacenamiento de 4 semanas, la figura 5
el difractograma de dispersiones del 20% en peso de nimodipina, el
16% en peso de polivinilpirrolidona K 17 y el 64% en peso de
polietilenglicol 2000 (ejemplo 2) tras un almacenamiento de 24
semanas. Las flechas indican en cada caso las señales del
polietilenglicol cristalino. Faltan indicios de principio activo
cristalino.
Por el contrario, en la figura 6, que muestra el
difractograma de los preparados libres de polivinilpirrolidona tras
un almacenamiento de 24 semanas, aparecen indicios de principio
activo cristalino con respecto a las señales del polietilenglicol
cristalino. Estas se caracterizan por flechas con puntas
abiertas.
Los resultados demuestran que la adición de
polivinilpirrolidona a dispersiones sólidas a base de
polietilenglicol puede evitar la recristalización del principio
activo amorfo del producto final. La polivinilpirrolidona garantiza
de este modo una estabilidad de almacenamiento destacada de la
inclusión por fusión de polietilenglicol y un comportamiento de
liberación excelente constante.
Mediante el procedimiento según la invención ha
sido posible de aquí en adelante aprovechar las ventajas de la
inclusión por fusión convencional a base de polietilenglicol, sin
tener que asumir el inconveniente de la inestabilidad de
almacenamiento.
En comparación con las tecnologías conocidas, el
procedimiento según la invención se caracteriza por sus
posibilidades de aplicación universal. Debido al buen poder de
disolución del polietilenglicol fundido para muchos principios
activos, la aplicación no está limitada a casos particulares. El
procedimiento robusto permite con un despliegue técnico
comparativamente bajo, evitando la problemática de los disolventes
orgánicos y la alta tensión térmica, la producción de
formulaciones, especialmente formas farmacéuticas con excelentes
propiedades de liberación y estabilidad de almacenamiento
destacada.
Ejemplos 3, 4 y
5
La producción de los vehículos de
polietilenglicol y polivinilpirrolidona tuvo lugar mediante la
fusión del polietilenglicol y la disolución posterior de la
polivinilpirrolidona. Se enfrió la solución y se solidificó para dar
el vehículo sólido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. Formulaciones libres de disolvente de
principios activos como dispersión sólida, estando formada la
dispersión sólida de al menos un principio activo distribuido de
manera molecularmente dispersa y un vehículo, siendo el vehículo
una mezcla de polivinilpirrolidona (PVP) con un promedio en peso del
peso molecular \leq1.500.000 Da y un componente de
polietilenglicol (PEG), que está compuesto por PEG sólido o
semisólido a temperaturas de 17-22ºC con una masa
molar media de 950-3.300 Da.
2. Formulaciones según la reivindicación 1,
caracterizadas porque la razón en peso de PEG:PVP asciende al
menos a 0,25, preferiblemente a de 0,25 a 19, especialmente a de
1,5 a 9.
3. Formulaciones según la reivindicación 1,
caracterizadas porque la razón en peso de PEG:PVP asciende al
menos a 1,0, preferiblemente a de 1,0 a 19, especialmente a de 1,5
a 9.
4. Formulaciones según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque el promedio en
peso del peso molecular de PVP asciende a \leq54.000 Da,
preferiblemente a \leq34.000 Da o \leq11.000 Da.
5. Formulaciones según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque la masa molar
media del PEG es \leq2.200 Da.
6. Formulaciones según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque el principio
activo es una sustancia que interacciona con el entorno y produce
una modificación del entorno que puede medirse directa o
indirectamente.
7. Formulaciones según la reivindicación 6,
caracterizadas porque el principio activo es un fármaco,
profármaco, producto cosmético, complemento dietético, producto
fitosanitario, herbicida, pesticida, producto para combatir
plagas.
8. Procedimiento libre de disolvente para la
producción de formulaciones según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque PEG y PVP se
mezclan con el principio activo y se funden juntos en una etapa de
procedimiento o se disuelve PVP en PEG fundido, a continuación se
añade el principio activo, consiguiéndose una distribución
molecularmente dispersa del principio activo y obteniéndose tras el
enfriamiento una formulación de principio activo.
9. Formulación según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 7, que puede obtenerse mediante un
procedimiento según la reivindicación 8.
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