ITRM970456A1

ITRM970456A1 - Procedimento per la solubilizzazione in acqua e in veicoli acquosi di sostanze farmacologicamente attive

Info

Publication number: ITRM970456A1
Application number: IT97RM000456A
Authority: IT
Inventors: Marco Fabrizio Saettone; Boris Giannaccini; Enrico Boldrini; Pietro Bianchini
Original assignee: Farmigea Spa; Marco Fabrizio Saettone; Boris Giannaccini
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 1999-01-23
Also published as: US6346273B1; ES2186197T3; EP0994727A1; ATE226451T1; EP0994727B1; AU8645098A; DE69808911T2; PT994727E; DE69808911D1; ITRM970456A0; EA002326B1; JP2001510810A; EA200000154A1; IT1294205B1; WO1999004823A1

Description

DESCRIZIONE

a corredo di una domanda di brevetto per invenzione avente per titolo: "Procedimento per la solubilizzazione in acqua e in veicoli acquosi di sostanze farmacologicamente attive"

La presente invenzione concerne un procedimento per la solubilizzazione in acqua e in veicoli acquosi di sostanze farmacologicamente attive. Più in particolare, l'invenzione riguarda una metodica operativa mediante la quale è possibile aumentare notevolmente la solubilità in acqua di composti organici ad attività farmaceutica di per sé stessi scarsamente o trascurabilmente idrosolubili, per ottenere formulazioni stabili in soluzione acquosa aventi concentrazioni terapeuticamente e commercialmente utili di principio attivo.

Come è noto, la scarsa solubilità in acqua che si riscontra in molte sostanze farmacologicamente attive porta spesso a notevoli difficoltà formulative, particolarmente nel caso in cui siano desiderate soluzioni acquose omogenee facilmente sterilizzabili e somministrabili. Ciò si verifica in modo particolare nel campo dei preparati liquidi per uso topico oftalmico, rinologico, otologico, ginecologico, dermatologico e per l'uso sulle mucose orali, ma può avvenire anche nel settore delle formulazioni da somministrare per via sistemica, in particolare parenterale (soluzioni iniettabili}.

Considerando in modo specifico il campo oftalmico, è noto che esistono numerosi principi attivi scarsamente idrosolubili che invece sarebbero estremamente vantaggiosi ed efficaci se somministrati per via topica in forma di colliri, o la cui efficacia o comodità d'uso sarebbe potenziata se si potesse aumentare la concentrazione delle formulazioni già esistenti. Quali esempi si possono citare agenti antiglaucoma (forskolina, dapiprazolo), agenti anticataratta (tolrestat), antiinfiammatori non steroidei (piroxicam) e steroidei (formocortal), vasoprotettivi glucosidici (rutina), antibatterici fluorochinolonici (rufloxacina), antibiotici (anfotericina B). In tutti i casi che precedono, la solubilità in acqua del principio attivo è talmente scarsa da rendere impossibile o sconveniente la commercializzazione di soluzioni oftalmiche a base di tali principi attivi, oppure da limitare drasticamente le concentrazioni dei preparati realizzabili. Ad esempio, il tolrestat si è dimostrato in possesso di una notevole attività come inibitore dell'aldoso reduttasi, cosa che lo rende interessante come agente anticataratta, e sarebbe molto utile poterlo sfruttare in formulazioni oftalmiche topiche anziché per via sistemica, perché ciò ne ridurrebbe sensibilmente gli effetti collaterali, che invece non sono del tutto trascurabili per la via di somministrazione sistemica. Inoltre, una formulazione topica migliorerebbe la distribuzione del farmaco nei tessuti oculari. Tuttavia, forme di tolrestat in collirio non sono attualmente in commercio, presumibilmente a causa del fatto che tale principio attivo è praticamente insolubile in acqua (0,75 mg/100 g d'acqua, a 20°C).

’ Nel tempo, sono state studiate e messe a punto varie metodiche per aumentare la solubilità, e di conseguenza anche la formulabilità e la biodisponibilità di farmaci scarsamente idrosolubili. Tali metodiche possono essere ricondotte all'uno o all'altro dei seguenti gruppi: A) modificazioni chimiche:

1 ) introduzione di un gruppo ionico o ionizzabile;

2) introduzione di un gruppo che abbassa il punto di fusione; B) tecniche chimico-fisiche di solubilizzazione:

1) solubilizzazione micellare mediante tensioattivi;

2) complessazìone e formazione di soluzioni e dispersioni solide mediante polimeri.

La trasformazione del principio attivo in un derivato ionico o ionizzabile (v. sopra, A1), è un metodo di solubilizzazione molto comune (v. ad es., S. Yalkowsky e W. Morozowich, in: Drug Design, Voi. 9, E.J. Ariens Ed., Academic Press, New York, 1980; G.L. Amidon et al., in: Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogues, Am. Pharm. Assoc., Washington, 1977, pag. 281; N.J. Harper, J. Med. Pharm. Chem., 1, 467 (1959)). Se il farmaco ha degli ossidrili liberi si possono formare emisuccinati, fosfati, dimetilamminoacetati, esteri di amminoacidi; se invece è disponibile un gruppo carbossilico si possono formare esteri (con amminoacidi, colina, alcool dimetilamminoetilico, ecc.). La base di questo metodo è la relazione tra solubilità e pH per acidi e basi deboli, ed è valida soltanto fino al punto in cui la solubilità totale si avvicina a quella delle specie ioniche (sali) (si veda S.F. Kramer e G.L. Flynn, J. Pharm. Sci., 61,1896 (1972)).

Il metodo della riduzione del punto di fusione (v. sopra, A2) è basato sul concetto che, per entrare in soluzione, le molecole devono abbandonare il reticolo cristallino. Ogni modificazione chimica della molecola che ne abbassa il punto di fusione, e quindi riduce l'energia del reticolo cristallino, tende ad incrementarne la solubilità in tutti i solventi (si veda, ad es., N.J. Harper, Progr. Drug Res., 4, 221 (1962)).

Oltre 3000 pubblicazioni scientifiche hanno avuto come soggetto, negli ultimi venti anni, la solubiiizzazione micellare di farmaci mediante tensioattivi (v. sopra, B1) (si veda, ad es., A.T. Florence, "Drug Solubilization in Surfactant Systems" in: "Techniques of Solubilization of Drugs", S.H. Yalkowsky Ed., Voi. 12, Marcel Dekker, New York, 1981, pagg. 15-89; P.H. Elworthy e Coll., "Solubilization by Surface-Active Agents", Chapman and Hall, London, 1968).

Questa tecnica ha alcuni fattori limitanti, quali ad esempio: 1 ) la limitata capacità solubilizzante delle micelle; 2) i possibili effetti tossici a breve e lungo termine dei tensioattivi, e 3) la solubiiizzazione contemporanea di altri componenti della formulazione, quali conservanti, aromi e coloranti, con conseguente alterazione della stabilità e dell'efficacia. Tornando all'esempio del tolrestat, l'unica possibilità che sembra essere stata trovata a livello sperimentale per applicare il farmaco come collirio è quella di realizzare una sospensione (all’1 % in peso) di tolrestat in una soluzione acquosa contenente un tensioattivo nonionico, il Tween 80 (o polisorbato 80). Tale formulazione poteva essere conservata (a 4°C) solo per un tempo limitato, e doveva essere risospesa agitandola ogni volta prima dell'uso. E' evidente che una tale <3⁄4 >soluzione non è proponibile per uno sviluppo a livello industriale e commerciale.

La formazione di complessi, soluzioni e dispersioni solide mediante l'uso di adatti polimeri (v. sopra, B2) è un'altra classe di metodi ampiamente usati per aumentare la solubilità in acqua di sostanze farmacologicamente attive.

Per quanto riguarda la formazione di soluzioni e sospensioni solide, è noto che in diversi casi è possibile aumentare la solubilità di una sostanza anche in seguito a semplice miscela fìsica. In tal caso la sostanza attiva viene inglobata in un opportuno carrier idrofilo che ne aumenta la solubilità e la biodisponibilità senza che si creino legami chimici particolari tra il farmaco e la matrice polimerica. La differenza tra una soluzione ed una dispersione solida può essere definita in termini dello stato della sostanza attiva: in una soluzione solida essa è presente in una forma molecolare amorfa, mentre nella dispersione essa è in forma cristallina, la più fine possibile.

Ancora più diffuso e studiato è il caso in cui l'interazione tra il polimero e il farmaco è tale da dar luogo a veri e propri complessi, in cui intervengono legami di tipo chimico non covalente. Come polimeri complessanti usati in campo farmaceutico si possono citare, tra gli altri, polietilengiicoii, polipropilengiicoli, ciclodestrine, carbossimetilceliulosa, polivinilpirrolidone (PVP) (v. ad es. T. Higuchi et al., J. Am, Pharm. Ass., Sci. Ed, 43, 393, 398, 456 (1954); ibid, 44, 668 (1955); ibid, 46, 458, 587 (1957); J. L. Lach et al, Drug Standards, 24, 11 (1956); M. Nakano et al, J. Pharm. Sci, 65, 709 (1976)).

La coprecipitazione è uno dei metodi più diffusi per la preparazione di complessi ad aumentata solubilità. Con questo metodo la sostanza attiva ed il polimero vengono discioiti in un solvente organico in cui risultano entrambi solubili, e la soluzione viene quindi evaporata a pressione ambiente, sotto vuoto, mediante spray drying o per liofilizzazione, fmo ad ottenere un prodotto secco costituito appunto dal complesso del farmaco trattato. Tali complessi possono anche essere ottenuti mediante altre tecniche, come triturazione e miscelazione in mulino, o per estrusione di un impasto contenente i due prodotti insieme con minime quantità d'acqua, ecc..

Nella messa a punto di una metodica operativa di solubilizzazione mediante complessazione è necessario tenere presente il peso molecolare del polimero, perché da ciò dipende direttamente la solubilità della sostanza attiva. In generale, pesi molecolari bassi sono più adatti rispetto a pesi molecolari medio-alti. La stabilità delle soluzioni è mediamente buona per un gran numero di sostanze, con un massimo di due anni per la fenitoina coprecipitata con PVP di PM = 50.000 (R. Jachowicz, Int. J. Pharm., 35,7-12 (1987)).

Tra i polimeri che vengono usati per la formulazione con sostanze attive farmaceutiche scarsamente idrosolubili, il PVP presenta caratteristiche complessanti e solubilizzanti molto marcate (v. ad es., S. Keipert et al., Pharmazie, 28, 145-183 (1973); W. Scholtan, Makromol. Chem., 11, 131-230 (1953); A.A. Kassem et al, Pharm. Ind, 41, 1220-1223 (1979); G. Jurgensen, Dissertation "Komplexbildung zwischen Pharmaka und makromolekularen Hilfsstoffen", Zurich, 1966; S. Keipert et al., Pharmazie, 35, 35-40 (1980); T. Hosono et al., J. Pharm. Sci., 69, 824-826 (1980); J.A. Plaizier-Vercammen e R.E. De Neve, J. Pharm. Sci., 69, 1403-1408 (1980); 70, 1252-1256 (1981); 71, 552-556 (1982); J.A. Plaizier-Vercammen, J. Pharm. Sci., 72, 1042-1044 (1983)). Tipico esempio è il complesso PVP-iodio, la cui preparazione risale almeno al 1955 (brevetti USA Ni. 2.706.701, 2.826.532 e 2.900.305, tutti della GAF Chemical Corporation), in cui tutto lo iodio, eccetto pochissime p.p.m. di iodio libero, è complessato (H.U. Schenck et al., J. Pharm. Sci., 68, 1505-1509 (1979)). I fattori limitanti di questa tecnica di solubilizzazione dello iodio sono le condizioni acide di reazione delle soluzioni acquose (pH = 2) e la possibilità di decomposizione dei complessi con l'aumentare del pH.

Uno dei primi esempi di solubilizzazione di molecole farmacologicamente attive mediante complessazione con PVP è descritto nel brevetto USA No. 3.089.818, pubblicato nel 1963 (della Baxter Laboratories, Ine.). Tale documento descrive l'uso dei polivinilpirrolidoni come agenti complessanti per antibiotici polipeptidici sostanzialmente insolubili in acqua, e comprende le seguenti fasi: disciogliere sia l'antibiotico che il polimero in solventi organici non acquosi in cui entrambi risultano solubili, e allontanare poi il solvente, portando a secco il complesso. In confronto con l'antibiotico di partenza, tale complesso presenta una solubilità in acqua sensibilmente migliorata.

Sempre nell'ambito della metodica sopra descrìtta, il brevetto USA No. 4.900.775, pubblicato nel 1990 (della GAF Chemicals Corp.), propone un metodo di solubilizzazione di composti organici altamente insolubili in acqua sempre mediante complessazione con PVP, ma in cui l'intera operazione di formazione del complesso viene svolta in mezzo acquoso. Specificamente, il principio attivo insolubile viene sospeso in una soluzione acquosa di PVP, e quindi riscaldato sotto agitazione ad una temperatura al di sotto dei 100°C (preferibilmente di 60-85°C) per un tempo sufficiente (preferibilmente compreso tra 1 e 1,5 ore) a che si formi una soluzione limpida. La soluzione può essere usata come tale oppure può essere evaporata per produrre una polvere del complesso.

Tale metodica comporta, secondo gli autori, il vantaggio di non utilizzare solventi organici, ma richiede necessariamente il riscaldamento dei principi attivi per tempi non trascurabili. Inoltre, l'aumento della solubilità conseguibile appare essere dello stesso ordine di grandezza di quello offerto dai convenzionali processi di complessazione in solvente organico.

Per molte delle sostanze farmaceutiche inizialmente elencate, i livelli di solubilità che si ottengono con l'uno o l'altro dei metodi sopra descritti non sono ancora sufficienti a renderne proponibile un'utilizzazione commerciale in prodotti in soluzione acquosa. Come esempio, basti considerare die il toirestat, quando trattato con una tecnica di solubilizzazione mediante complessazione con PVP, può passare dalla sua originaria solubilità di 0,00075% (p/p) ad una solubilità di 0,05% (p/p), che non è proponibile per un'applicazione commerciale del prodotto in forma di collirio. Risultati migliori, ma ancora insufficienti per uno sviluppo industriale, si ottengono con la solubilizzazione mediante <' >tensioattivi, in cui, scegliendo in maniera ottimale il tensioattivo e le relative quantità, si può arrivare a solubilità dell'ordine dell’l ,2% (p/p).

Scopo della presente invenzione è pertanto quello di mettere a punto una metodica di trattamento di sostanze farmacologicamente attive scarsamente idrosolubili che offra risultati, in termini di aumento complessivo della quantità di farmaco stabilmente solubilizzabile in acqua, superiori a quelli attualmente ottenibili con le tecniche note. In questo contesto, si intendono per "farmaci scarsamente idrosolubili" tutti quei composti ad attività biologica la cui solubilità in acqua, a temperatura ambiente, è troppo bassa per rendere commercialmente proponibili, sufficientemente efficaci o vantaggiosi preparati su base acquosa che li contengano come principi attivi.

A tale scopo, sono state inizialmente prese in considerazione le cognizioni da lungo tempo acquisite in merito alle interazioni tra tensioattivi ed altri componenti di formulazioni farmaceutiche, in particolare quelle molecole polimeriche che normalmente sono presenti nelle formulazioni liquide a titolo di modificatori reologici o di stabilizzanti di sospensioni. E' noto infatti che tali interazioni possono influenzare la capacità solubilizzante dei tensioattivi nei confronti dei principi attivi. In particolare, erano già state studiate le interazioni tra tensioattivi e polimeri come glicot polietilenico (M.N. Jones, J. Colloid Interface Sci., 23, 36 (1967)), glicol polipropilenico (M.J Schwuger, J. Colloid Interface Sci., 43 491 (1973)), polivinilpirrolidone (M.L. Fishman, Ph.D. Thesis, Polytechnic Inst. of Brooklyn), alcool polivinilico, (M.N. Breuer e I.D. Robb, Chem. Ind., 530 (1972)), ed era stato determinato che tali interazioni crescono con l'aumentare dell'idrofobicità della macromolecola (H. Arai e S. Hovin, J. Colloid Interface Sci., 30, 372 (1969); T. Isemura e A. Imanishi, J. Polymer Sci., 33, 337 (1958)). Tali studi, tuttavia, considerano esclusivamente situazioni in cui il tensioattivo e il polimero organico sono contemporaneamente presenti in soluzione nel mezzo acquoso in cui è eventualmente presente il principio attivo, e non offrono suggerimenti per lo sviluppo di tecniche operative di solubilizzazione diverse da quelle già note.

E’ stato ora trovato che è possibile incrementare drasticamente la solubilità in acqua di farmaci poco idrosolubili mediante l'applicazione di una tecnica che consiste in due fasi successive, nella prima delle quali il farmaco viene coprecipitato con un polimero non ionico complessante e il complesso risultante viene portato a secco, e nella seconda delle quali il complesso viene risolubilizzato per mezzo di un tensioattivo non-ionico. Con l'applicazione di tale tecnica, che consiste sostanzialmente in una combinazione dei due metodi noti descritti in precedenza come B1 e B2, è possibile soiubilizzare farmaci in quantità ben superiori a quelle ottenibili con l'uso individuale di ciascuno di detti metodi e anche ben superiori, spesso di oltre il doppio, alla somma di tali quantità.

Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione un procedimento per la solubilizzazione in acqua e in veicoli acquosi di sostanze farmacologicamente attive scarsamente idrosolubili comprendente, in sequenza, le seguenti fasi operative:

1) formare un complesso tra detta sostanza farmacologicamente attiva e un polimero non ionico farmaceuticamente accettabile in grado di formare complessi con detta sostanza farmacologicamente attiva, isolando il complesso in forma solida;

2) risol ubilizzare in mezzo acquoso il complesso così ottenuto mediante un tensioattivo non-ionico farmaceuticamente accettabile. Preferibilmente, la fase 1) è effettuata dissolvendo la sostanza farmacologicamente attiva e il polimero non ionico in uno o più solventi organici, separatamente o assieme, riunendo poi le due soluzioni, nei caso che la dissoluzione sia stata effettuata separatamente, e coprecipitando il complesso risultante per evaporazione del o dei solventi. In modo specifico, le proporzioni degli ingredienti sopra menzionati sono preferibilmente tali che la composizione della soluzione complessiva risultante è la seguente:

dallo 0,05% al 10% di sostanza farmacologicamente attiva; daH’1% al 50% di polimero non ionico; e

dal 5% al 50% di uno o più solventi organici in miscela tra di loro, tutte le percentuali indicate essendo espresse in peso.

Successivamente, il solvente o la miscela di solventi vengono fatti evaporare con uno dei metodi noti già menzionati in precedenza in relazione alla formazione di complessi con principi attivi farmaceutici, portando a secco il prodotto complessato.

La fase 2) del procedimento secondo l'invenzione è effettuata di preferenza aggiungendo a detto complesso in forma solida acqua o un veicolo acquoso e dali’1% al 50% di tensioattivo non-ionico, ad ottenere una soluzione stabile e sorprendentemente concentrata di sostanza attiva.

I polimeri non ionici che possono essere utilizzati come complessanti per la prima fase del procedimento proposto sono opportunamente scelti tra polivinilpirrolidone (PVP), ciclodestrine, polietilenglicole (PEG), polipropilenglicole (PPG), eteri della cellulosa (come metilcedulosa, etilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, ecc.) e destrano. Particolarmente preferito è il PVP, e in modo specifico il PVP solubile di peso molecolare medio compreso tra 2.000 e 1.500.000, con preferenza per i pesi molecolari più bassi, compresi tra 2.000 e 55.000.

Come è noto, il polivinilpirrolidone è un polimero polivinilico di N-vinil-2-pirrolidone, ottenuto per polimerizzazione radicalica del vinilpirrolidone in acqua o isopropanolo (R. Vieweg et al., Kunststoff-Handbuch XI, Carl-Hanser-Verlag. Monaco, 1971, pagg. 558-569; llllmann’s Encyclopedia of Industriai Chemistry, 5a ed., Voi. 21, VCH, 1992, pagg. 752-754), che nella forma a catene lineari (anche detta “povidone·) è facilmente idrosolubile, ed è solubile anche in numerosi solventi organici. La forma di polimero reticolato (detta anche “crospovidone”) è insolubile praticamente in tutti i solventi comuni.

II PVP è descritto nelle corrispondenti monografie "Polyvidonum" e "Povidone" nelle ultime edizioni delta Farmacopea europea, nella Farmacopea italiana, nell'USP 23 ecc.. In queste Farmacopee il peso molecolare del PVP solubile è espresso in termini di valore di un parametro K (H. Fikentscher, Cellulosechemie, 13, 58-64 e 71-74 (1932)), che è calcolato dalla viscosità relativa in acqua e forma parte ' del nome commerciale. Ad esempio, sia nella serie Plasdone<® >della GAF Chemicals Company che nella serie Kollidon<® >della B A S F. sono disponibili diversi tipi di PVP con vari valori di K (come 12, 17, 25, 30 e 90 per il Kollidon<®>), che corrispondono a vari intervalli di peso molecolare medio (in pratica, si va da un PM di circa 2-3000 per il Kollidon<® >12 PF a un PM di 1.000.000-1.500.000 per il Koilidon<®>90 F).

E' importante considerare che i polimeri come il PVP non consistono di molecole aventi lo stesso peso molecolare, ma sono miscele in cui sono presenti varie proporzioni di molecole con pesi molecolari diversi che, nel caso ideale, hanno una distribuzione gaussiana. Queste miscele possono essere messe in evidenza e determinate mediante l'aiuto della cromatografia di gel-permeazione. In genere esse possono contenere fino ad un massimo del 15-20% di frazioni a peso molecolare più basso e circa il 20% di frazioni a peso molecolare più alto. Anche l'ultrafiltrazione, con membrane perfettamente calibrate, può servire per determinare queste proporzioni, così come l'elettroforesi (M. de Vos et al., Proceedings of thè 2nd Int. Symp. on Povidone, University of Kentucky, Lexington, 1987, pagg. 10-23).

Le soluzioni acquose di PVP possono essere sterilizzate in autoclave (20 min. a 120°C) senza die questo trattamento modifichi il loro peso molecolare. Notevole è anche la capacità dei PVP solubili di ridurre fortemente gli effetti irritanti di molti prìncipi attivi, che possono essere particolarmente sentiti, ad esempio, in oftalmologia.

I rapporti molari tra principio attivo e polimero complessante variano preferibilmente in un intervallo piuttosto ampio: da circa 1:0,1 a circa 1:100, in dipendenza dai peso molecolare del farmaco, dalla sua struttura, dai tipo e dal peso molecolare medio del polimero non-ionico impiegato. Nel caso specifico del PVP e nell'ambito degli esempi realizzazione riportati più avanti, i rapporti molari vadano da 1:0,25 a 1:7,5, ma è evidente che valori diversi sono possibili con farmaci diversi da quelli esemplificati.

Per quanto riguarda i solventi organici adatti per la fase 1 ) di dissoluzione e coprecipitazione, tali solventi sono preferibilmente scelti nel gruppo consistente in alcooli monoidrici con 1-4 atomi di carbonio, chetoni (come acetone) e solventi clorurati (come cloroformio e cloruro di metilene).

La formazione del complesso PVP-farmaco è confermata dalla letteratura esistente (K.H. Fròmming et al., J. Pharm. Sci., 70, 738-743 (1981); J.A. Plaizier-Vercammen e R.E. De Neve, già cit.; S.A. Botha e AP. Lòtter, Drug Dev. Ind. Pharm., 15, 1843-1853, (1989), 16, 673-683, (1990)). Questi ultimi due autori hanno utilizzato, per la determinazione del complesso PVP-farmaco, la calorimetria a scansione differenziale (DSC), metodo che è stato impiegato anche negli studi connessi all presente invenzione.

In modo specifico, come mostrato esemplificativamente nella figura allegata per il caso del complesso tolrestat-PVP, sono stati sottoposti a studi di calorimetria a scansione differenziale i complessi ottenuti dalla fase 1) del procedimento dell’invenzione, e il loro comportamento è stato confrontato con quello del tolrestat e del PVP da soli. Per l'analisi, campioni esattamente pesati dei materiali sono stati riscaldati alla velocità di 5 kcal/min in un intervallo di temperatura da 100 a 250 °C. Come si può rilevare dai termogrammi così ottenuti, mostrati nella figura, la formazione del complesso è confermata dal fatto che nel relativo termogramma (curva c) è scomparso il picco endotermico di fusione dei tolrestat (curva a).

I tensioattivi non-ionici utili per l’attuazione del procedimento della presente invenzione comprendono in generale tutti quelli già noti per l’uso in campo farmaceutico, e specificamente: gli esteri di acidi grassi del saccarosio, gli eteri di alcooli grassi e di oligogtucosidi (come ad es. gli achilpoliglicosidi noti con il nome di “Triton"), gli esteri di acidi grassi di glicerina (come ad es. il mono/distearato di glicerina o il glicerolmonolaurato), gli esteri di acidi grassi di sorbitano (come gli “Span”), nonché i tensioattivi non-ionici etossilati, contenenti nella molecola catene di poliossietilene (quest’ultimo essendo indicato con numerose altre denominazioni, comuni e registrate, tra cui polietilenglicole, polietilenossido, POE, PEG, PEO, Macrogol, Carbowax, Polyox o Polyoxyl), e specificamente gli esteri di acidi grassi di sorbitano poliossietilati (cioè, i polisorbati, come ad es. i Tween”), gli esteri di acidi grassi con poliossietilene (come ad es. gli stearati di poliossietilene), gii eteri di alcooli grassi con poliossietilene (ad es. l’etere laurìlico poliossietilato), gli eteri di alchilfenoii con poliossietilene (ad es., l’ottilfenoio poliossietilato), i copolimeri a blocchi poliossietilene-poliossipropiiene (noti anche con il nome di polossameri, come ad es. i “Pluronic”), e i grassi ed oli etossilati (come ad es. l’olio di ricino etossilato, o poliossietilato, detto anche polietilenglicole gliceriltrìricinoleato).

Secondo una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, il tensioattivo utilizzato per la ridissoluzione del complesso farmacopolimero è polietilenglicole griceriltriricinoleato (PEG-GTR).

Il PEG-GTR è ottenuto per reazione del triricinoleato di glicerina con ossido di etilene. In particolare, il tipo di peso molecolare più adatto per gli scopi dell'invenzione è prodotto con 35 moli di ossido di etilene per mole di griceriltriricinoleato. Il composto è descritto nella monografia "Macrogol 1500 glyceroltriricinoleat" del DAC 1986, 3° Suppl., e nella monografia "Polyoxyl 35 castor oii" del National Formulary 18. Secondo il NF 18, il polyoxyl 35 castor oii è un estere triricinoleato di glicerina etossilata, con piccole quantità di polietilenglicol ricinoleato e del corrispondente glicol libero.

Il prodotto si presenta come un liquido molto viscoso (772 mPa-s, a 25°C) di colore giallo chiaro, densità relativa 1,06, molto solubile in acqua; le sue soluzioni acquose hanno pH 7. Esso si trova in commercio con il marchio registrato Cremophor EL<® >(BAS.F.), ed è usato come agente emulsionante e soiubilizzante. E’ impiegato anche per sotubilizzare principi attivi per uso iniettabile (si veda, ad esempio, iJ brevetto USA No. 4.075.333, il quale riguarda la solubilizzazione in mezzi non acquosi di composizioni vitaminiche, per la realizzazione di preparati iniettabili).

Come già notato, il procedimento secondo l'invenzione è particolarmente efficace nell’aumentare la solubilità di farmaci di difficile dissoluzione in mezzi acquosi, o la cui idrosolubilità è molto scarsa o praticamente nulla. Come esempi in cui la metodica si è dimostrata particolarmente vantaggiosa si possono citare quelli relativi alle sostanze farmacologicamente attive ricordate nell’introduzione, e cioè la forskolina, il dapiprazolo, il tolrestat, il piroxicam, il formocortal, la rutina, la rufloxacina e l’anfotericina B.

Alcuni risultati sperimentali che mostrano la superiore efficacia della metodica di solubilizzazione dell’invenzione sono riportati nella seguente tabella riassuntiva, dove la solubilità di ciascun farmaco in acqua è confrontata con quelle ottenibili con il metodo della complessazione (con PVP) e con quello della solubilizzazione micellare con tensioattivi (con PEG-GTR). In tutti i casi appare evidente come il metodo combinato secondo l’invenzione offra aumenti di solubilità che sono largamente superiori alla somma di quelli ottenibili con ciascuno dei metodi della tecnica anteriore.

Alla soluzione ottenuta secondo le indicazioni finora riportate si potranno aggiungere altri ingredienti formulativi convenzionali, adatti per lo specifico uso del prodotto farmaceutico considerato. Ad esempio, nei caso di soluzioni oftalmiche si potranno aggiungere uno o più agenti regolatori della tonicità, ed a questo scopo possono essere utilizzati i prodotti noti nella tecnica farmaceutica, come ad esempio cloruro di sodio o di potassio, mannitolo, destrosio, acido borico. Inoltre, possono essere aggiunti acidi o basi come correttori di pH nonché tamponi, come il tampone fosfato di Sòrensen o il sistema acetato sodico-acido acetico. La composizione può inoltre contenere conservanti ed antimicrobici, come ad esempio cloruro di benzalconio, sodio mertiolato, esteri dell’acido p-ossibenzoico, clorobutanolo, ecc., ed infine agenti chetanti come i sali sodici dell’acido etilendiamminotetraacetico (EDTA).

Alcuni esempi di produzione di formulazioni in soluzione per mezzo del procedimento dell'invenzione sono riportati a titolo esclusivamente esemplificativo nel seguito, con riferimento specifico al campo oftalmico, ma è evidente che gli esperti nel ramo potranno facilmente formulare soluzioni adatte per l'uso in altri campi, con l'aggiunta degli opportuni eccipienti.

ESEMPIO 1

Tolrestat g 3,0

PVP (PM = 10.000) g 18,0

Cremophor EL<® >g 10,0

benzalconio cloruro g 0,01

' tampone fosfato di Sòrensen pH 7,4 q.b. a 100,00 g

La soluzione viene preparata con la seguente metodica:

3 g (8,4 mmoli) di tolrestat vengono disciolti in 50 mi di acetone. A parte, 18 g (1,8 mmoli) di PVP (PM = 10.000) vengono sciolti in 50 mi di acetone. Le due soluzioni, riunite, si evaporano a secchezza in evaporatore rotante a temperatura ambiente, e il complesso formatosi viene mantenuto per una notte sotto vuoto, allo scopo di eliminare completamente i solventi residui.

li complesso viene successivamente addizionato di 10,0 g di PEG-GTR e, sotto agitazione, si aggiunge il tampone fosfato in cui era stato preventivamente il benzalconio cloruro.

La soluzione ottenuta viene filtrata e confezionata.

ESEMPIO 2

Formulazione: come nell’Esempio 1.

Preparazione: 3 g (8,4 mmoli) di tolrestat vengono disciolti in 50 mi di acetone. Alla soluzione vengono aggiunti 18,0 g (1,8 mmoli) di PVP (PM = 10.000). Dopo l’ottenimento di una soluzione limpida, si porta a secchezza in evaporatore rotante a temperatura ambiente. Il complesso formatosi viene trattato come nell’Esempio precedente, e successivamente addizionato di 10,0 g di PEG-GTR, terminando la preparazione come ivi descritto.

ESEMPIO 3

Formulazione: come nell’Esempio 1.

Preparazione: 3 g (8,4 mmoli) di tolrestat e 18,0 g (1,8 mmoli) di PVP (PM = 10.000) vengono disciolti secondo il metodo dell’Esempio 1 o quello dell'Esempio 2, e la soluzione viene quindi evaporata mediante spray-drying.

Il complesso ottenuto viene poi addizionato di 10,0 g di PEG-GTR, terminando la preparazione come descritto nell'Esempio 1.

ESEMPIO 4

Formulazione: come nell'Esempio 1.

Preparazione: si opera come nell'Esempio 1 (prima variante) o come nell'Esempio 2 (seconda variante), sostituendo l'acetone con alcool metilico.

ESEMPIO 5

Formulazione: come nell'Esempio 1.

Preparazione: si opera come nell’Esempio 1 (prima variante) o come nell'Esempio 2 (seconda variante), sostituendo l'acetone con cloroformio.

ESEMPIO 6

Formulazione: come nell'Esempio 1.

Preparazione: si opera come nell'Esempio 1 (prima variante) o come nell'Esempio 2 (seconda variante), sostituendo l'acetone con una miscela di cloroformio e alcool metilico.

ESEMPIO 7

Tolrestat 9 1,5

PVP (PM = 10.000) g 18,0

Cremophor EL<® >g 6,0

benzalconio cloruro g 0,01

tampone fosfato di Sórensen pH 7,4 q.b. a 100,00 g

La soluzione viene preparata con la stessa metodica dell'Esempio 1, ad eccezione del fatto che le quantità utilizzate sono quelle sopra indicate.

ESEMPIO 8

Formulazione: come nell'Esempio 7, ad esclusione del tampone.

Preparazione: si opera come nell'Esempio 1, sostituendo il tampone fosfato di Sfirensen con acqua distillata.

ESEMPIO 9

Tolrestat g 3,0

PVP (PM = 10.000) 9 18,0

saccarosio monolaurato g 12,0

metile p-ossibenzoato g 0,1

tampone fosfato di Sòrensen pH 7,4 q.b. a 100,00 g

La soluzione viene preparata con la stessa metodica dell'Esempio 1, sostituendo il tensioattivo non-ionico Cremophor EL<® >con il saccarosio monolaurato ed il conservate benzalconio cloruro con il metile p-ossibenzoato.

ESEMPIO 10

Piroxicam 9 0,50

PVP (PM = 10.000) g 20,0

Cremophor EL<® >g 2,5

benzalconio cloruro g 0,01

tampone fosfato isotonico pH 7,4 q.b. a 100,00 g

La soluzione viene preparata con la seguente metodica: 0,50 g (1,5 mmoli) di piroxicam e 20,0 g (2 mmoli) di PVP (PM = 10.000) vengono trattati seguendo le stesse modalità operative della prima fase dell'Esempio 1. Il complesso ottenuto viene successivamente addizionato di 2,5 g di PEG-GTR terminando la preparazione come descritto nella seconda fase dell'Esempio 1.

ESEMPIO 11

Piroxicam g 0,50

PVP (PM = 10.000) g 20,0 Cremophor EL<® >g 2,5

sodio mertiolato g 0,005

acqua distillata q.b. a 100,00 g

La soluzione viene preparata con la seguente metodica:

0,50 g (1,5 mmoli) di piroxicam e 20,0 g (2 mmoli) di PVP (PM = 10.000) vengono trattati seguendo le stesse modalità operative della prima fase dell'Esempio 1 II complesso ottenuto viene successivamente addizionato di 2,5 g di PEG-GTR terminando la preparazione come descritto nella seconda fase dell'Esempio 1 , ma sostituendo il conservante benzalconio cloruro con sodio mertiolato e la soluzione tampone con acqua distillata.

ESEMPIO 12

Forskolina 9 0,20

PVP (PM = 10.000) g 30,0 Cremophor EL<® >g 10,0 benzalconio cloruro g 0,01

acqua distillata q.b. a 100,00 g

La soluzione viene preparata con la seguente metodica:

0,20 g (0,48 mmoli) di forskolina e 30,0 g (3 mmoli) di PVP (PM = 10.000) vengono trattati seguendo te stesse modalità operative della prima fase dell’Esempio 1. Il complesso ottenuto viene successivamente addizionato di 10,0 g di PEG-GTR terminando la preparazione come descritto .nella seconda fase dell'Esempio 1.

ESEMPIO 13

Rutina g 1,0

PVP (PM = 2-3.000) g 30,0 Cremophor EL<® >g 10,0 benzalconio cloruro g 0,01

acqua distillata q.b. a 100,00 g

La soluzione viene preparata con la seguente metodica:

1,0 g (1,63 mmoli) di rutina e 30,0 g (12 mmoli) di PVP (PM = 2-3.000) vengono trattati seguendo le stesse modalità operative della prima fase dell'Esempio 1. Il complesso ottenuto viene successivamente addizionato di 10,0 g di PEG-GTR terminando la preparazione come descritto nella seconda fase dell'Esempio 1.

La presente invenzione è stata descritta con riferimento particolare ad alcune sue forme di realizzazione specifiche, ma è da intendersi che variazioni e modifiche potranno essere ad essa apportate dagli esperti nei ramo senza per questo uscire dal relativo ambito di protezione.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la solubilizzazione in acqua e in veicoli acquosi di sostanze farmacologicamente attive scarsamente idrosolubili comprendente, in sequenza, le seguenti fasi operative: 1 ) formare un complesso tra detta sostanza farmacologicamente attiva e un polimero non ionico farmaceuticamente accettabile in grado di formare complessi con detta sostanza farmacologicamente attiva, isolando il complesso in forma solida; 2) risolubilizzare in mezzo acquoso il complesso così ottenuto mediante un tensioattivo non-ionico farmaceuticamente accettabile.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui detta fase 1) è effettuata dissolvendo in uno o più solventi organici, separatamente o assieme, detta sostanza farmacologicamente attiva e detto polimero non ionico, riunendo poi le due soluzioni nel caso che la dissoluzione sia stata effettuata separatamente, e coprecipitando il complesso risultante per evaporazione di detti uno o più solventi.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui detta fase 1) comprende le seguenti operazioni: 1a) combinare e miscelare fino a dissoluzione, separatamente o assieme, detta sostanza farmacologicamente attiva e detto polimero non ionico con detti uno o più solventi organici, in modo tale che la composizione della soluzione complessiva risultante sia la seguente: dallo 0,05% al 10% di sostanza farmacologicamente attiva; dall’1% al 50% di polimero non ionico; e dal 5% al 50% di uno o più solventi organici in miscela tra di loro, tutte le percentuali indicate essendo in peso; e 1 b) far evaporare detti uno o più solventi ad ottenere detto complesso in forma solida.
4. Procedimento secondo le rivendicazioni 2 o 3, in cui detta fase 2) comprende la seguente operazione: 2a) aggiungere ad detto complesso in forma solida acqua o un veicolo acquoso e dall’1% al 50% di tensioattivo non-ionico.
5. Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti, in cui detto polimero non ionico farmaceuticamente accettabile in grado di formare complessi è scelto nel gruppo consistente in: polivinilpirrolidone (PVP), ciclodestrine, po I ieti lengl icole (PEG), polipropilenglicole (PPG) eteri della cellulosa e destrano.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui detto polimero non ionico è PVP solubile, di peso molecolare medio compreso tra 2.000 e 1.500.000.
7. Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti, in cui detto tensioattivo non-ionico è scelto nel gruppo consistente in: esteri di acidi grassi del saccarosio, eteri di aicooligrassi e di oligogiucosidi; esteri di addi grassi di glicerina, esteri di acidi grassi di sorbitano, esteri di acidi grassi di sorbitano poliossietilati, esteri di addi grassi con poliossietitene, eteri di alcooli grassi con poliossietilene, eteri di aichilfenoli con poliossietilene, copolimeri a blocchi poliossietilene-poliossipropiiene, grassi ed oli etossilati.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui detto tensioattivo è polietilenglicole griceriltriricinoleato (PEG-GTR).
9. Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni 2-8, in cui detti uno o più solventi organici sono scelti nel gruppo consistente in: alcooli monoidrici con 1-4. atomi di carbonio, chetoni, solventi clorurati.
10. Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti, in cui detta sostanza farmacologicamente attiva è scelta dal gruppo consistente in: forskolina, dapiprazolo, tolrestat, piroxicam, formocortal, rutina, rufìoxacina, anfotericina B.
11. Procedimento per la solubilizzazione in acqua e in veicoli acquosi di sostanze farmacologicamente attive secondo le rivendicazioni 1-10, sostanzialmente come in precedenza descritto e illustrato.