ES2284611T3 - Composicion de vehiculo farmaceutico para productos basados en papaina. - Google Patents
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Abstract
Composición tópica que comprende papaína en cantidades superiores al 0, 01% y un principio activo seleccionado del grupo que consiste en cicatrizadores cutáneos, antibióticos puros y sulfaderivados, agente antifúngico dermatológico tópico, antirreumáticos rubefacientes tópicos, corticosteroides, antimicóticos, bactericidas asociados y puros, antivaricosos tópicos, antihistamínicos, antipruritos, antivirales tópicos, anestésicos locales tópicos, antiinflamatorios hormonales y no hormonales, clorhidrato de histamina, citrato de sildenafil, mesilato de fentolamina, prostaglandinas.
Description
Composición de vehículo farmacéutico para
productos basados en papaína.
La presente se refiere a una composición de una
sustancia vehículo para agregar productos basados en papaína. Tal
composición se define en la reivindicación 1 y es para aplicación
tópica, no tóxica y muestra una alta tasa de penetración a través
de la piel.
La permeabilidad de la piel varía según la zona
del cuerpo, siendo los pliegues de la piel y la cara aquellas que
presentan la mayor tasa de absorción. Un producto aplicado sobre la
piel presentará un periodo de contacto más largo y absorción
percutánea.
Según el libro clásico "Histología dos
epitélios", por Walter A. Hadler y Sineli R. Silveira, Editora
Campus, Campinas, 1993, se considera que: ``teniendo en cuenta las
características morfológicas generales y las funciones
especializadas que realizan, las células epiteliales se clasifican
predominantemente en dos categorías, que corresponde a dos clases
de epitelio: células epiteliales de revestimiento y células
epiteliales secretoras. Las células de estas dos clases se mezclan
entre sí para constituir, respectivamente, los epitelios de
revestimiento y los epitelios secretores, cada uno de los cuales
realizan funciones específicas que son inherentes de ellos. Tal
división también se fundamenta en la distribución de estas dos
clases de epitelio en el organismo, que aunque es amplia, es
distintiva para ambas. Con el fin de formar los epitelios de
revestimiento, las células epiteliales se asocian lado a lado, de
modo que originan "membranas" o capas superpuestas sobre la
membrana basal, cuya función es revestir las superficies. Por el
contrario, las células secretoras se unen para formar unidades
funcionales organizadas, más apropiadas para realizar su función
específica, relacionada con la síntesis de productos de secreción;
por tanto se constituyen las unidades secretoras. Los epitelios de
revestimiento se definen como membranas vivas, que muestran
normalmente una discontinuidad, que aíslan el organismo del medio
ambiente, separando el medio interno del externo. Además, estos
epitelios aíslan entre sí los diversos compartimentos de medios
internos, entre los que están el compartimento intravascular, el
compartimento sérico y varios otros. Entre las diversas funciones
realizadas por los epitelios de revestimiento, algunas se realizan
por variantes especializadas que se adaptan específicamente para
realizar una o varias funciones. Otras se incorporan como funciones
generales presentadas sin distinción por cada célula epitelial de
revestimiento. La célula epitelial de revestimiento, de la misma
manera que la mayor parte de las células vivas, absorbe de manera
pasiva agua y electrolitos y los elimina de manera activa; esta
función está bien desarrollada en las células epiteliales. Por esta
razón es muy importante observar que generalmente se entiende como
absorción la penetración de disoluciones a través de la membrana
plasmática de las células. Sin embargo, las dos formas de absorción
específicas diferentes deben distinguirse entre sí: la absorción
pasiva, que se produce según las leyes osmóticas, y la absorción
activa, que implica la participación eficaz de la célula epitelial y
que no sigue tales leyes físicas. Por otro lado, debe considerarse
que cada única sustancia que penetra al interior de un organismo
multicelular, o se excreta o elimina, debe cruzar al menos un
epitelio de revestimiento, porque los epitelios penetran interna y
externamente cada organismo superior. También debe observarse que
los epitelios de revestimiento, aunque cubren y protegen
continuamente las superficies que revisten, no son para nada
impermeables; por eso no se comportan como "membranas"
inertes. Por el contrario, permiten el intercambio de gases, agua,
varios tipos de electrolitos y ciertos otros solutos entre el medio
interno y el externo, o entre diversos compartimentos internos, lo
que caracteriza su permeabilidad. Las células epiteliales de
revestimiento limitan de manera selectiva y controlada la
permeabilidad de los epitelios respectivos, con el fin de proteger
el organismo y aún participar del control de su homeostasis. Con el
fin de realizar tal función los epitelios se organizan y disponen
sus células de forma especial, con el fin de construir
revestimientos cuyas células están contiguas a la membrana basal y
están unidas entre sí por medio de uniones intracelulares; a su vez
las células se revisten por la membrana plasmática, que muestra
características especiales, y por el glucocáliz, pudiendo ambos
expresar propiedades funcionales bien definidas. Las características
funcionales expresadas por la parte de la membrana plasmática que
reviste la superficie apical de las células se diferencia de las
expresadas por la parte situada en su cara basal o basolateral;
tales diferencias, que se producen principalmente en el aspecto
funcional, contribuyen al grado de polarización sorprendente
expresado por las células epiteliales de revestimiento. La
principal función realizada por los epitelios de revestimiento
corresponde esencialmente a la protección dada a la superficie que
ellos revisten, caracterizando su función de revestimiento
protectora. Tal función muestra una característica especial, que es
un revestimiento que además de ofrecer protección química, física y
mecánica a la superficie revestida, no es inerte. Los epitelios de
revestimiento son permeables, lo que permite el paso controlado y
selectivo de varios productos a través de su pared. Existen muchas
evidencias a favor de la idea de que la permeabilidad de los
epitelios de revestimiento constituye una propiedad fundamental,
con expresión funcional significativa, porque es esencial para la
realización de varias funciones mostradas por los epitelios,
incluso más debido a que es selectiva y su grado de permeabilidad
presenta una amplia variación. Está bien demostrado que el grado de
permeabilidad influye fuertemente en la función realizada por los
epitelios de revestimiento:
- 1)
- amplia permeabilidad;
- 2)
- permeabilidad reducida y
- 3)
- ausencia de permeabilidad.
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Cuando existe una amplia permeabilidad los
epitelios permiten intercambios metabólicos intensos a través de sus
paredes, con poco control y selectividad de su permeabilidad. En
estas circunstancias, el epitelio actúa sobre la filtración y
transferencia de metabolitos, requiriendo estas funciones poco
control cualitativo; el ejercicio de estas funciones está
subordinado a la estructura intrínseca del epitelio, que se adapta
para actuar, principalmente de manera pasiva, siendo bajo el nivel
de permeabilidad selectiva. Los epitelios de revestimiento con un
grado de permeabilidad reducido, debido a: la característica que es
tan propio de ellos, presentan la propiedad de control parcial de su
permeabilidad, y sobre todo su selectividad. Como consecuencia,
estos epitelios de revestimiento presentan permeabilidad selectiva,
lo que les permite interferir y controlar cualitativamente su
actividad funcional, así como hacer que puedan actuar más sobre el
control de la homeostasis. La ausencia de permeabilidad del epitelio
está correlacionada con el aislamiento complejo de la superficie
revestida y, por otro lado, con el mejor control de esta función
del epitelio, porque sus células, aunque muy poco permeables,
presentan permeabilidad selectiva. En este caso, la superficie
revestida tiene sus barreras limitadas por una "membrana"
impermeable o muy poco permeable y muy eficaz, que realiza una
importante función protectora, porque puede discriminar exactamente
qué puede cruzar el epitelio. La permeabilidad de los epitelios de
revestimiento es una propiedad funcional expresiva de este tipo que
se ha usado como un criterio de clasificación importante para
clasificarlos en tres clases:
- 1)
- epitelios permeables;
- 2)
- epitelios poco permeables y
- 3)
- epitelios impermeables.
Debido a su permeabilidad selectiva, incluso en
los animales inferiores, los epitelios han asumido la función de
revestir el organismo, constituyendo su revestimiento externo, con
propiedades limitantes y protectoras, no sólo morfológico sino
también funcional. Sus células, en principio muy similares, se
comportaron como una "membrana" semipermeable poco eficaz que
actuaba de manera pasiva, pero cuya función permitió la separación,
fuertemente precaria y más morfológica que funcional, entre el
medio interno y el externo. Parece ser que la mayor parte de los
epitelios de revestimiento actúa como una barrera que evita la
difusión pasiva libre, debido a que su permeabilidad, que es
selectiva, está condicionada por varios factores entre los que
destaca el potencial eléctrico presente en la membranas plasmática
de sus células. La continuidad del revestimiento del epitelio está
establecida tanto a través de la contigüidad íntima de las células
adyacentes como a través de la presencia de dispositivos de unión
intercelular. Las células epiteliales están envueltas por el
glucocáliz, que también forma parte de la función de revestimiento
realizada por el epitelio, aparte de ayudar a la unión entre las
células adyacentes, porque también se forma la adherencia
intracelular por el glucocáliz. Varias investigaciones
experimentales confirman que la permeabilidad selectiva de los
epitelios de revestimiento está asociada a otras funciones
específicas expresadas por sus células, concretamente: absorción,
excreción y secreción. Estas funciones, más allá de su permeabilidad
que constituye su función principal, son responsables del
funcionamiento general de la célula epitelial. Las funciones
generales realizadas por los epitelios de revestimiento son
básicamente las siguientes:
- 1)
- función de revestimiento protectora de superficies;
- 2)
- aislamiento e individualización funcional del medio interno y de sus distintos compartimentos, debido a la permeabilidad selectiva de sus células;
- 3)
- controlar la homeostasis del medio interno y sus compartimentos debido a la capacidad de sus células de interferir en la permeabilidad selectiva del epitelio; las células epiteliales manifiestan la capacidad de afectar la absorción, secreción y excreción; tales funciones interfieren en la permeabilidad del epitelio;
- 4)
- realización de funciones metabólicas debido a su capacidad para efectuar intercambios hidrosalínicos y de efectuar transferencias de metabolitos debido al alto grado de poca permeabilidad selectiva de sus células y espacios intracelulares;
- 5)
- transporte de productos a lo largo de la superficie epitelial debido a la participación de cilios;
- 6)
- percepción sensorial y
- 7)
- función germinativa.
Entre estas funciones, las cuatro primeras
derivan mayoritariamente de la permeabilidad selectiva de las
células epiteliales, sobre las que se superponen adicionalmente los
efectos adicionales correspondientes a sus propiedades de
absorción, excreción y secreción. Entre las funciones generales
realizadas por los epitelios de revestimiento, la permeabilidad
selectiva es responsable de la eficacia con respecto a la capacidad
de revestir, proteger y aislar las superficies, así como de
efectuar el control de la homeostasis; la absorción pasiva y la
capacidad de transferencia de metabolitos se ejecutan normalmente
por la mayoría de las células de estos epitelios, que requieren
sólo adaptaciones menores para poder realizar de manera eficaz tales
funciones. Por el contrario, las funciones de absorción, excreción
y secreción dependen de las propiedades que se desarrollan
sucesivamente y se volverían primordiales, mayoritariamente en
algunos tipos especializados de epitelio de revestimiento, que se
adapta siguiendo una dirección nueva y específica. La percepción
sensorial y la función germinativa son funciones más específicas
que sólo se manifiestan por ciertos epitelios aún más
especializados. Considerando las características morfológicas de
sus células, los epitelios de revestimiento se han clasificado
según el mismo número de extractos celulares que llevan en: simples
(un único extracto) y estratificados (dos o más extractos). Tanto
los epitelios simples como los estratificados, conforme al formato
de sus células, se subdividen a su vez en pavimentosos, cúbicos o
prismáticos. Los epitelios simples se adaptan normalmente para
manifestar completamente su propiedad funcional más expresiva, que
consiste en su permeabilidad, cuyo grado y selectividad varían. Los
epitelios de revestimiento simples, constituidos por una única capa
de células pavimentosas o cúbico-prismáticas,
presentan importantes diferencias con respecto a sus propiedades
funcionales, correlacionadas no sólo con la morfología de sus
células, sino también con las propiedades del espacio intracelular.
Los epitelios pavimentosos simples son normalmente muy permeables;
los cúbico-prismáticos son menos permeables. La
permeabilidad de los epitelios de revestimiento, además de ser
selectiva, está controlada por la actividad funcional de sus
células, aunque el control pierde eficacia en el mismo orden a
medida que aumenta la permeabilidad del espacio intracelular. Los
epitelios cúbico-prismáticos, que son menos
permeables que los pavimentosos, son más eficaces para controlar su
permeabilidad. Basándose en el formato de la célula epitelial, en su
permeabilidad y las adaptaciones más comunes de los epitelios de
revestimiento, es posible generar una clasificación provisional
para estos epitelios. Por tanto, los epitelios de revestimiento
simples se dividen en dos clases: pavimentosos y
cúbico-prismáticos. Cada clase se subdivide según
sus propiedades funcionales en epitelios abiertos o permeables, en
semioclusivos o poco permeables y en oclusivos o impermeables. En la
clasificación de epitelios de revestimientos simples, los epitelios
cúbicos y los epitelios prismáticos se consideran normalmente
distintos, definiéndose e identificándose según el formato de las
células epiteliales que los forman. Sin embargo, algunos estudios
funcionales han mostrado que la correlación entre la forma y la
función presenta varias excepciones. Por esta razón se adopta una
clasificación funcional considerando de manera predominante su
permeabilidad. Según este criterio, estos epitelios se denominan
cúbico-prismáticos que comprenden los epitelios
semioclusivos y los oclusivos. Siguiendo el mismo criterio los
epitelios estratificados pueden subdividirse en: pavimentosos y
cúbico-prismáticos. Los epitelios estratificados se
adaptan para realizar principalmente la función de protección
mecánica, porque son impermeables o poco permeables. Los epitelios
comprenden, además de las células, el espacio intercelular y la
membrana basal, que interfieren en su grado de permeabilidad; su
permeabilidad no sólo deriva de las propiedades peculiares de sus
células, responsables de la vía de permeabilidad transcelular, sino
también de la presencia de otras vías de permeabilidad de sus
paredes, constituyendo la vía intercelular o paracelular. La vía
transcelular comprende dos vías diferentes que consisten en la vía
transmembranosa y la vía transcanalicular o de transcitosis. Se ha
demostrado, experimentalmente, que los epitelios de revestimiento
pueden transponerse por agua y por sustancias de diversa
naturaleza, ambos a través de sus células epiteliales (vía
transcelular) y a través de la vía situada entre sus células (vía
intercelular). En el primer caso, la célula epitelial puede
efectuar el control de la permeabilidad del epitelio a través de su
actividad biológica, haciendo este proceso selectivo. Como para la
permeabilidad por vía intercelular, la célula epitelial, aunque no
se comporte de forma totalmente pasiva, no interfiere directamente
en la selectividad del transporte. La forma exclusiva de
participación activa celular, en este caso, comprende la
determinación, de manera excepcional, el aumento del espacio
intercelular correspondiente. Por medio de la acción de los
microfilamentos que constituyen su citoesqueleto, la célula
epitelial, especialmente aquellas de ciertos tipos de epitelios
pavimentosos de revestimiento simples del tipo abierto, puede
cambiar su formato y retirar segmentos de su citoplasma; por tanto
pudiendo influenciar en el tamaño del espacio intercelular y
regularlo. Se ha establecido que la permeabilidad transcelular de
los epitelios de revestimiento simples se distingue perfectamente de
la permeabilidad intercelular, porque ambas están subordinadas a
mecanismos muy diferentes. La permeabilidad de la célula epitelial,
que es selectiva, está afectada por su actividad biológica; por el
contrario, la permeabilidad intercelular es totalmente pasiva, y
por tanto no es selectiva. Varios resultados experimentales han
confirmado que la transposición de disoluciones a través de los
epitelios está sujeta a múltiples mecanismos de control, entre los
que es primordial la actividad funcional intrínseca de sus células.
Por el contrario, la permeabilidad del espacio intercelular
generalmente no se controla, porque en este caso la transposición
de una molécula a través del epitelio sólo sigue las
correspondientes leyes físicas y está directamente relacionada con
su diámetro, su carga eléctrica y obviamente, con el tamaño del
espacio intercelular; estas tres variables constituyen los factores
de limitación principales que interfieren en la permeabilidad
intercelular de los epitelios de revestimiento simples. La
permeabilidad transcelular de los epitelios de revestimiento
simples puede llevarse a cabo a través de dos vías independientes y
distintas: la vía transmembrana, que es la verdadera vía
transcelular, y la vía transcanalicular, que se produce a través de
las vesículas y las cánulas o tubos del sistema
vesícula-cánula, que se encuentra dentro del
citoplasma de muchos tipos de células epiteliales de
revestimiento''.
Como consecuencia, los epitelios de
revestimiento son permeables, lo que permite el paso controlado y
selectivo de diversos productos a través de su pared. Está
demostrado que el grado de permeabilidad afecta fuertemente la
función de los epitelios de revestimiento.
Por tanto se consideran tres tipos de epitelios
de revestimiento:
- a.
- de amplia permeabilidad;
- b.
- de permeabilidad reducida;
- c.
- de permeabilidad nula.
El fin es probar mediante la formulación que
existe un intercambio metabólico intenso, que demuestra que el
epitelio actúa sobre la transferencia de metabolitos. Esta
penetración de sustancias es completa y gradual y traspasa estas
capas de epitelio hasta que penetra las vesículas sanguíneas
pequeñas, alcanzando la corriente circulatoria.
Existe una descripción de las moléculas para
estimar la permeabilidad de los epitelios de revestimiento. Por
ejemplo: hemoglobina, ferritina, lipoproteínas y enzimas.
También se conoce la transcitosis sobre la
transposición de los epitelios por las macro y micromoléculas hasta
el ojo vascular, dependiendo de su asociación.
Son poco comunes las referencias bibliográficas
que describen las aplicaciones locales y tópicas de enzimas
proteolíticas. Cuando se encuentran, las citas poco comunes se
limitan únicamente a y consideran exclusivamente las propiedades
antiinflamatorias de dichas sustancias. Este es el caso de la
patente US-A-4 678 668 que da a
conocer una composición tópica que comprende enzimas proteolíticas,
tal como papaína, para reducir el dolor y la hinchazón de tejidos
blandos.
El objeto de la presente invención es una
"composición farmacéutica de vehículo para productos basados en
papaína".
La formulación de tal composición farmacéutica
se define en la reivindicación 1 y comprende particularmente
papaína \hskip0,5cm más del 0,01%.
Esta técnica se probó mediante estudios
realizados con 24 pacientes externos, en 03 sesiones distintas con
grupos de 8 pacientes externos, siendo la concentración de papaína
superior al 0,01%. El área delimitada medía 15x10 cm^{2}, con la
aplicación de crema. Tras 15 minutos se iniciaron las mediciones
mediante cromatografía líquida acoplada a espectrofotometría de
masa. El resultado obtenido con el uso de más del 0,01% de papaína
fue 151% superior que cuando se mezcló con otras sustancias.
Algunas sustancias que simplemente por ejemplo
van a soportarse:
- -
- cicatrizadores cutáneos
- -
- antibióticos puros y sulfaderivados
- -
- agentes antifúngicos dermatológicos tópicos, antirreumáticos rubefacientes tópicos, corticosteroides, antimicóticos, bactericidas asociados y puros,
- -
- antivaricosos tópicos,
- -
- antihistamínicos, antipruritos,
- -
- antivirales tópicos,
- -
- anestésicos locales tópicos,
- -
- antiinflamatorios hormonales y no hormonales,
- -
- clorhidrato de histamina,
- -
- citrato de sildenafil,
- -
- mesilato de fentolamina,
- -
- prostaglandinas.
Claims (3)
1. Composición tópica que comprende papaína en
cantidades superiores al 0,01% y un principio activo seleccionado
del grupo que consiste en cicatrizadores cutáneos, antibióticos
puros y sulfaderivados, agente antifúngico dermatológico tópico,
antirreumáticos rubefacientes tópicos, corticosteroides,
antimicóticos, bactericidas asociados y puros, antivaricosos
tópicos, antihistamínicos, antipruritos, antivirales tópicos,
anestésicos locales tópicos, antiinflamatorios hormonales y no
hormonales, clorhidrato de histamina, citrato de sildenafil,
mesilato de fentolamina, prostaglandinas.
2. Uso de una composición tópica que comprende
papaína en cantidades superiores al 0,01% como vehículo para
productos que van a suministrarse a través de la piel.
3. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque los productos se seleccionan del grupo
que consiste en cicatrizadores cutáneos, antibióticos puros y
sulfaderivados, agente antifúngico dermatológico tópico,
antirreumáticos rubefacientes tópicos, corticosteroides,
antimicóticos, bactericidas asociados y puros, antivaricosos
tópicos, antihistamínicos, antipruritos, antivirales tópicos,
anestésicos locales tópicos, antiinflamatorios hormonales y no
hormonales, clorhidrato de histamina, citrato de sildenafil,
mesilato de fentolamina, prostaglandinas.
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