ES2284573T3 - El uso de gamma-cehc como antioxidantes. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto seleccionado de 2,7,8-trimetil-2-(beta-carboxietil)-6-hidroxicromano (gamma-CEHC), sales farmacéuticamente aceptables del mismo e hidratos farmacológicamente aceptables del mismo como el único compuesto activo para la fabricación de una medicina antioxidante para el tratamiento de la arteriosclerosis.
Description
El uso de \gamma-CEHC como
antioxidantes.
La presente invención se refiere a un metabolito
de Vitamina E que exhibe acción antioxidante y pertenece al campo
de la alimentación y los productos farmacéuticos.
Se sabe que el tocoferol y el tocotrienol tienen
acción antioxidante.
Por otra parte, los carboxietilhidroxicromanos
son metabolitos in vivo de tocoferol y tocotrienol. Entre
todos, se sabe que el
2,7,8-trietil-2-(\beta-carboxietil)-6-hidroxicromano
tiene actividad natriurética (Wechter y otros, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 93, 6002-6007, 1996) pero otras
actividades del mismo todavía son desconocidas.
Se ha sugerido que el
\alpha-tocoferol tiene acción antioxidante para
inhibir la oxidación de LDL (lipoproteína de baja densidad) que
posiblemente puede prevenir la crisis de esclerosis arterial.
Después de examinar las actividades del
carboxietilhidroxicromano (metabolitos in vivo de tocoferol y
tocotrienol), los presentes inventores encontraron inesperadamente
que el compuesto descrito posteriormente tiene acción antioxidante
y llevaron a cabo la presente invención.
La presente invención proporciona el uso único
de un compuesto seleccionado de \gamma-CEHC
(2,7,8-trimetil-2-(\beta-carboxietil)-6-hidroxicromano),
sales farmacológicamente aceptables del mismo e hidratos
farmacológicamente aceptables del mismo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la arteriosclerosis.
Es preferible que la enfermedad sea la provocada
por lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada, siendo
arteriosclerosis.
WO 00/35444 describe el uso de
\gamma-tocoferol y su metabolito oxidativo
\alpha-LLU (\gamma-CEHC) como
antioxidantes y eliminadores de nitrógeno para el tratamiento y la
prevención de la presión sanguínea alta, la enfermedad
tromboembólica, la enfermedad cardiovascular, el cáncer, la
enfermedad natriurética, la formación de lesiones neuropatológicas
y la respuesta del sistema inmunitario reducida. El
\gamma-tocoferol puede administrarse bien solo o
bien en combinación con \alpha-LLU.
Jiang y otros (PNAS 2000, 97,
11494-11499) describen un efecto inhibidor de
\gamma-tocoferol sobre la actividad de
ciclooxigenasa (COX-2). Se presenta además que los
principales metabolitos del \gamma-tocoferol se
identificaban como \gamma-CEHC. De acuerdo con
sus investigaciones, la arteriosclerosis es una enfermedad
relacionada con la actividad de COX-2, que parece
ser independiente de la actividad antioxidante.
WO 96/16957 describe derivados de
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametilbenzopiran-6-ol,
que tienen una cadena lateral lipófila larga en la posición 2 del
hidroxicromano. Este grupo de compuestos se usa entre otras cosas
para el tratamiento y la prevención de la arteriosclerosis. Pero
como tales compuestos ya no son solubles en agua debido a la cadena
lateral lipófila, su uso es limitado a entornos hidrófobos.
La presente invención se refiere a un
antioxidante seleccionado de
2,7,8-trimetil-2-(\beta-carboxietil)-6-hidroxicromano,
una sal o un hidrato del mismo como su único ingrediente activo. La
presente invención se refiere además al uso único de un agente para
la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la
esclerosis arterial, seleccionado de
2,7,8-trimetil-2-(\beta-carboxietil)-6-hidroxicromano,
una sal del mismo o un hidrato del mismo.
El
2,7,8-trimetil-2-(\beta-carboxietil)-6-hidroxicromano
es un metabolito de \gamma-tocoferol o
\gamma-tocotrienol, que tiene la siguiente
fórmula (denominado posteriormente en la presente memoria
"\gamma-CEHC"). El
\gamma-CEHC también puede denominarse
2,7,8-trimetil-2-(2'-carboxietil)-6-hidroxicromano.
Cuando el \gamma-CEHC se
produce mediante una enzima metabolizante, puede producirse una
substancia ópticamente activa (configuración S). Sus modificaciones
racémicas pueden usarse en antioxidantes o agentes para prevenir o
tratar la esclerosis arterial de acuerdo con la presente
invención.
El \gamma-CEHC puede
prepararse de acuerdo con cualquier método conocido. Este compuesto
puede estar presente en una forma de sal combinada con material
orgánico o inorgánico. Además, se han descrito hidratos de este
compuesto o sales.
La cantidad eficaz de
\gamma-CEHC como antioxidante en la sangre puede
ser de aproximadamente 200 pmol/ml, por ejemplo, el
\gamma-CEHC muestra acción antioxidante no solo
in vivo sino también cuando está contenido en productos
farmacéuticos, alimentos y dieta.
El \gamma-CEHC puede usarse
como antioxidante directamente o después de formularse en cualquier
forma de dosificación. Tal formulación puede prepararse: mezclando
\gamma-CEHC con un excipiente tal como lactosa,
manitol y anhídrido de ácido silícico, y a continuación con un
agente desintegrante (tal como almidón, hidroxipropilcelulosa de
baja substitución y celulosa cristalina) y un aglutinante (tal como
hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona e
hidroxipropilcelulosa); granulando la mezcla mientras se añade un
disolvente tal como agua y etanol a la misma; reduciendo a grano
fino si es necesario; y secando para formar gránulos secos o
gránulos finos. Además, tales gránulos pueden formularse en
cápsulas o tabletas o dispersarse en agua para obtener una
formulación líquida. Opcionalmente, puede añadirse un disolvente
orgánico (por ejemplo etanol), un aceite vegetal, un aceite
sintético, un tensioactivo, aromas o similares.
La Fig. 1 muestra tiempos de demora prolongados
durante los cuales la oxidación de LDL se inhibía añadiendo
\alpha-CEHC, \gamma-CEHC o Trolox.
\alpha-CEHC, \gamma-CEHC o Trolox.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden tener acción antioxidante. Pueden ser eficaces
in vivo como un agente para prevenir o tratar la esclerosis
arterial. Posteriormente, los efectos de los compuestos de acuerdo
con la presente invención se describirán con referencia a los
siguientes Ejemplos Experimentales.
Sangre recogida de un sujeto humano se
centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos para aislar plasma. A
continuación, se añadió KBr a 1,1 ml del plasma con el que se
sometió a continuación a ultracentrifugación con gradiente de
densidad (centrifugación diferencial rotatoria simple) para recoger
LDL. Después de la determinación de la concentración de proteína,
se preparó LDL mediante PBS.
Un ensayo in vitro de LDL desnaturalizada
oxidativamente se realizó de acuerdo con el método descrito con
Kondo y otros. El método implica el uso de
2,2'-azobis(4-metil-2,4-dimetilvaleronitrilo
(V-70) como el iniciador de la oxidación. La
concentración final de V-70 era 200 \muM para
aproximadamente 70 \mug/ml de concentración de proteína de LDL y
la producción de los dienos conjugados de LDL se analizó a 234 nm
durante 300 minutos. El tiempo durante el cual la producción del
dieno conjugado se inhibía se indicó como tiempo de retardo. La
eficacia de cada uno de los antioxidantes se evaluó añadiendo el
compuesto y V-70 al mismo tiempo y determinando el
tiempo de retardo provocado por el compuesto.
En primer lugar, se añadieron \alpha- o
\gamma-CEHCs a LDL de manera dependiente de la
concentración (concentración final: 60-1000 ng) y
sus actividades antioxidativas se examinaron. Los resultados
mostraban tiempos de retardo prolongados dependientes de la
concentración tanto para \alpha- como para
\gamma-CEHCs. Así, se observó que tanto los
\alpha- como los \gamma-CEHCs tienen efectos
antioxidantes también sobre LDL.
Se realizó la comparación con Trolox (un
antioxidante sintético soluble en agua. Se recogió sangre de ocho
adultos varones y mujeres y la LDL se recogió de la misma de acuerdo
con el método descrito anteriormente. A continuación, se añadió
\alpha-CEHC, \gamma-CEHC o
Trolox a la LDL (a una concentración final: 1 \mug) y se
determinó el tiempo de retardo. Un grupo de control sin antioxidante
mostraba un tiempo de retardo de 88,1 \pm 29,4 minutos mientras
que el grupo al que se añadía \alpha-CEHC mostraba
un tiempo de retardo significativamente prolongado de 190,8 \pm
65,1 minutos (p<0,01). Además, el grupo al que se añadía
\gamma-CEHC mostraba un tiempo de retardo de
263,1 \pm 114,8 minutos que era significativamente más prolongado
que el del grupo de \alpha-CEHC. Así, el
\gamma-CEHC tenía unos efectos antioxidantes
significativamente más fuertes sobre LDL que el
\alpha-CEHC.
Stahl y otros (Anal. Biochem, 275,
254-259, 1999) presentaron que la concentración de
\alpha-CEHC en plasma era 200 pmol/ml cuando se
administraban 500 UI de
RRR-\alpha-tocoferol a un sujeto
humano y que la mayoría del \gamma-CEHC derivado
de \gamma-tocoferol estaba presente en estado
libre cuando se tomaba con alimentos. Por lo tanto, su efecto
antioxidante sobre la LDL también se examinó, con la concentración a
la que puede estar presente en el plasma. También se preparó un
grupo de control añadiendo Trolox de la misma manera que se
describe anteriormente y la concentración final se fijó cerca de los
200 pmol/ml descritos anteriormente (concentración final: 60 ng)
para comparación.
Los resultados se muestran en la Fig. 1. En el
dibujo, el grupo de control está indicado por 1 y se muestran las
velocidades de prolongación de los tiempos de retardo. Según se
observa en la Fig. 1, el grupo de \gamma-CEHC
tenía un incremento mayor en la velocidad de prolongación del tiempo
de retardo que los grupos de \alpha-CEHC y
Trolox. Así, se probó que no solo el tocoferol sino también los
CEHCs (particularmente \gamma-CEHC) pueden ser
antioxidantes muy eficaces en el plasma y exhiben efecto
antioxidante sobre la superficie de la membrana de LDL.
Claims (1)
1. El uso de un compuesto seleccionado de
2,7,8-trimetil-2-(beta-carboxietil)-6-hidroxicromano
(\gamma-CEHC), sales farmacéuticamente aceptables
del mismo e hidratos farmacológicamente aceptables del mismo como el
único compuesto activo para la fabricación de una medicina
antioxidante para el tratamiento de la arteriosclerosis.
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