ES2284398A1 - Formulacion de vesiculas liposomales en soluciones acuosas con caracteristicas de pelicula lagrimal. - Google Patents
Formulacion de vesiculas liposomales en soluciones acuosas con caracteristicas de pelicula lagrimal. Download PDFInfo
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Abstract
Formulación de vesículas liposomales en soluciones acuosas con características de película lagrimal. La presente invención trata sobre la preparación de un sistema farmacéutico liposomal en una solución acuosa que incorpora una sustancia o polímero con propiedades mucomiméticas y/o mucoadhesivas y que debido a sus componentes y características puede sustituir a la película precorneal. Esta invención se encuadra dentro de las áreas de farmacia y medicina.
Description
Formulación de vesículas liposomales en
soluciones acuosas con características de película lagrimal.
La presente invención se refiere a la
formulación de vesículas liposomales en soluciones acuosas con
características de película lagrimal. La presente invención
describe una formulación de liposomas en vehículos acuosos que
contienen mucina o sustancias similares a la mucina, sustancias
mucomiméticas o polímeros con propiedades mucoadhesivas que, a la
temperatura de la superficie corneal, presentan características
similares a la película precorneal del ojo humano. Dicha
preparación podría ser utilizada en sustitución de la película
natural y como preparado medicinal en algunas patologías del ojo
como es el caso del síndrome de ojo seco.
Esta invención se encuadra dentro de las áreas
de farmacia y medicina.
La superficie ocular se sabe que esta formada
por el epitelio conjuntival, el epitelio corneal, las glándulas
lacrimales accesorias y las glándulas de meibomio. Dicha superficie
se encuentra recubierta por una película continua, de un espesor de
aproximadamente 10 \mum, denominada película precorneal o film
lagrimal. Hasta hace pocos años la estructuración teórica,
generalmente aceptada, incluía tres tipos de componentes (lipídico,
seroacuoso y mucinoso) repartidos en tres capas: lipídica, acuosa y
mucinosa (Ibrahim H, Buri P, Gurny R. Pharm Acta Helv 1988,
63:146-53).
Estudios recientes consideran que la película
precorneal es una estructura formada por los componentes
acuoso-proteicos y mucinosos combinados para formar
un gel hidratado. A su vez, este gel quedaría protegido por una
película de carácter lipídico, cuyos componentes serían producidos
principalmente por las glándulas de meibomio y cuya función seria
impedir la evaporación de la lágrima y mejorar la estabilidad de la
película lacrimal (Pflugfelder SC, Solomon A, Stern ME. Cornea
2000; 19 (5): 644-649. McCulley JP, Shine W. Tr Am
Ophth Soc 1997; 95: 79-93).
De acuerdo con el modelo propuesto, la película
precorneal constaría de dos fases:
- Fase polar hidrofílica, en contacto con la
capa acuo-mucinosa que esta compuesta por
fosfolípidos, esfingomielina, ceramidas y cerebrósidos.
- Fase no polar hidrofóbica en contacto con la
atmósfera y compuesta por lípidos no polares tales como ésteres de
cera, ésteres de colesterol, triglicéridos, ácidos grasos libres e
hidrocarburos.
La fracción de fosfolípidos representa
aproximadamente entre el 1 - 5% del total de la secreción lipídica,
siendo el de mayor concentración la fosfatidilcolina (FC) con un
porcentaje cercano al 40% del total de fosfolípidos. Otros
fosfolípidos, como la fosfatidiletanolamina aparecen en un
porcentaje del 18%, encontrándose los restantes (un total de 10) en
un rango comprendido entre el 3 y el 9%. Probablemente, esta
fracción produce una disminución de la tensión
superficial de la fase acuosa facilitando la extensibilidad de la película precomeal durante el movimiento de parpadeo.
superficial de la fase acuosa facilitando la extensibilidad de la película precomeal durante el movimiento de parpadeo.
El tratamiento usual del ojo seco consiste en
aliviar los síntomas mediante la aplicación de sustitutos de las
lágrimas por vía tópica. La composición típica de estos preparados
incluye soluciones poliméricas como la recogida en la U.S, patent No
4,973,580 (Babiole) en la que la formulación oftálmica incluye
ácido hialurónico empleando como conservante peróxido de hidrógeno.
También se describen formulaciones en las que se aportan
componentes semejantes a la película lagrimal como soluciones
hipotónicas de lecitina incluyendo agentes viscosizantes derivados
de la celulosa como aparece en la U.S. patent No. 4,421,748
(Trager). La utilización de fosfolípidos para el tratamiento del
ojo seco aparece en diversas patentes. Se describen sistemas tipo
emulsión conteniendo fosfolípidos cargados positivamente como las
descritas en las siguientes: U.S. patent No. 4,914,088 (1990)
(Korb:); 5,278,151 (1994) (Korb:); 5,371,108 (1994) (Korb:),
5,294,607 (1994) (Korb:). Asimismo se describen liposomas cargados
positivamente U.S. patent No 4,804,539 (Guo) (1989) y U.S. Patent
No 4,818,537 (Guo) en las que se emplean liposomas con carga
positiva que se suspenden en soluciones acuosas conteniendo
polímeros de alta viscosidad como la hidroxietilcelulosa,
metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y derivados vinílicos como la
polivinilpirrolidona, polivinilalcohol y sus mezclas. También se
recogen
emulsiones conteniendo fosfolípidos, aceites no polares y emulsificantes como la U.S. Patent No 6,656,460 (Benita).
emulsiones conteniendo fosfolípidos, aceites no polares y emulsificantes como la U.S. Patent No 6,656,460 (Benita).
En ninguna de estas patentes aparece la
utilización de liposomas neutros o con carga negativa que se
desestabilicen a la temperatura de la película precorneal ni que se
asocien con mucina o con sustancias mucoadhesivas o semejantes a la
mucina o mucomiméticas como es el caso de la invención que se
describe a continuación.
El método objeto de la invención que aquí se
describe se refiere a la preparación de una formulación
farmacéutica que actúa como sustituto de la película precorneal. La
formulación incorpora vesículas liposomales de fosfolípidos como
fase polar hidrofílica y lípidos no polares, ambos vehiculizados en
soluciones acuosas que contengan mucina ó sustancias con
propiedades semejantes a la mucina o sustancias mucomiméticas o
polímeros mucoadhesivos. Las ventajas más relevantes de esta
invención consisten en la utilización de fosfatidilcolina cuya
temperatura de transición es inferior a la temperatura de la
superficie de la córnea y además incorpora polímeros o sustancias
mucoadhesivas y/o mucomiméticas (mucina o polímeros como el ácido
hialuronico, derivados de la celulosa, condroitín sulfato,
quitosano, ácido colomínico, derivados tiólicos u otro componente
similar).
Los componentes de la formulación y en concreto
los fosfolípidos que componen los liposomas van a permitir la
formación, en la superficie corneal, tras la desestabilización de
las vesículas liposomales, de una película monomolecular insoluble
en agua que actúa impidiendo la evaporación de la fase acuosa y,
además, van a disminuir la tensión superficial de esta última lo
que favorece su rápida extensibilidad. Los liposomas se preparan
con fosfatidilcolina obtenida a partir de lecitina de soja como
componente mayoritario, colesterol y
\alpha-tocoferol. La fosfatidilcolina contiene
restos acilos de ácidos grasos insaturados presentando una
temperatura de transición inferior a la temperatura de la superficie
de la córnea, lo que garantiza la rápida formación de la película
sobre la fase acuosa, una vez aplicada en la superficie de la
córnea. El colesterol, por su parte, estabiliza esta película al
reducir la fluidez de la matriz formada por los restos
poliinsaturados de la fosfatidilcolina. Finalmente el
\alpha-tocoferol asegura la estabilidad química de
los dobles enlaces evitando la posible peroxidación.
Los liposomas se vehiculizan en solución acuosa
que contiene un agente isotonizante (trehalosa, cloruro sódico,
glucosa...) para conseguir la osmolaridac adecuada según su uso
clínico. Las soluciones podrán ser isotónicas, o hipotónicas, Una
vez formados los liposomas se incorporan en soluciones acuosas que
contengan una o varias sustancias o polímeros con características
mucoadhesivas o mucomiméticas con la finalidad de producir un
aumento en el tiempo de permanencia de la formulación y de los
componentes de los liposomas desestabilizados sobre la superficie
ocular. Así se favorece el mantenimiento de la nueva película una
vez formada y se evita la evaporación acuosa de la superficie
corneal. Las concentraciones de este último componente dependerán
de la viscosidad final deseada en la formulación, de su interacción
con la mucina, de su tensión superficial y del comportamiento
reológico esperado tras su administración. También se incluyen
proteínas en la formulación con el fin de favorecer la estabilidad
de la película formada y mejorar sus propiedades lubricantes. Estas
proteínas se encuentran en las lágrimas naturales y pueden ser
\alpha-macroglobulina, lisozima, lipocalina y
lactoferrina.
A esta formulación se le pueden añadir
diferentes compuestos, en su mayoría componentes de la película
lagrimal natural, que mejoran las características de formación y
permanencia de la película precorneal y/o que actúan come
reepitelizantes, antiinflamatorios y antioxidantes de la superficie
ocular, y/o favorecedores de la diferenciación epitelial corneal y
conjuntival. Dentro de estas sustancias se encuentran:
\bullet Polímeros mucoadhesivos como el ácido
hialurónico, derivados de la celulosa, condroitín sulfato,
quitosano, ácido colomínico, derivados tiólicos (u otro componente
similar).
\bullet Lípidos neutros y lípidos de baja
polaridad como ceras, esteres del colesterol, triglicéridos, ácidos
grasos libres e hidrocarburos.
\bullet Vitamina A.
\bullet Iones sodio, potasio, calcio, cloro y
bicarbonato.
\bullet Vitamina C.
\bullet Albúmina o
pre-albúmina.
\bullet Inmunoglobulina A (IGA).
\bullet Factor de crecimiento epitelial
(epithelial growth factor: EGF).
\bullet Factor de crecimiento transformante
Beta (Beta transforming growth factor)
(TGF-\beta).
\bullet Factor de crecimiento de fibroblastos
ácido (Acidic fibroblast growth factor) (aFGF).
\bullet Factor de crecimiento de fibroblastos
básico. (Basic fibroblast growth factor) (bFGF).
\bullet Antiproteasas como la
macroglobulina.
\bullet Factores neurales como la sustancia P
e insulinlike growth factor.
\bullet Agentes antibacterianos como la Ig G,
lisozima y complemento.
\bullet Ácidos grasos de cadena larga como el
ácido gadoleico, palmítico, palmitoleico, esteárico, oleico,
linoleico, araquídico, linolénico, eicosénico, lignocérico, láctico
y mirístico.
\bullet Lípidos hidrofílicos como
fosfolípidos, esfingomielina, ceramidas y cerebrósidos.
La presente invención que se refiere a la
formulación de vesículas liposomales en soluciones acuosas con
características de película lagrimal, se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos, los cuales no son limitativos de
su alcance, el cuál viene definido por la nota reivindicatoria
adjunta.
Las vesículas liposomales objeto de la presente
invención se realizaron según el clásico método de Bangham. Para
esto, se disolvieron fosfatidilcolina, colesterol y
\alpha-tocoferol (en distintas proporciones) en
cloroformo obteniéndose una concentración final de fosfatidilcolina
de 8 mg/ml. Una vez saturada esta disolución con nitrógeno se
introdujo en el matraz del rotavapor a una temperatura de
30-35ºC con un vacío moderado. Tras la evaporación
del disolvente se formó una fina película lipídica en las paredes
que, a continuación, se hidrató. La fase de hidratación se realizó
con una solución acuosa saturada de nitrógeno que contenía el
agente isotonizante a una temperatura de 37ºC, utilizando perlas de
vidrio que por cizalla producían la formación de vesículas
multilamelares. La concentración final de fosfatidilcolina se
ajustó en función del volumen de vehículo isotonizante.
Después de dos horas de reposo y en ausencia de
luz, se procedió a la sonicación de la dispersión manteniendo la
temperatura del producto entre 5 y 10ºC con hielo picado. La
preparación finalizó realizando 5 pases de la dispersión por
filtros de 0,8 \mum.
La mucina o sustancia mucoadhesiva y/o
mucomimética se añadió al diluir los liposomas a la concentración
final deseada. Las concentraciones finales de los liposomas en la
solución polimérica pueden oscilar entre 1 mg/ml y 40 mg/ml.
El resto de los posibles componentes se añaden,
en función de sus características físico-químicas,
con el agente isotonizante o con las sustancias mucomiméticas.
Los liposomas base se prepararon a partir
de fosfatidilcolina procedente de soja, y colesterol (8:1) y se
reconstituyeron con agua y soluciones hipotónicas de cloruro
sódico. Se estudio la influencia del proceso de sonicación en el
tamaño final de las vesículas comparando la utilización de una
sonda de ultrasonidos durante 2,5 min. y un baño de ultrasonidos
durante 15 min. (Figura 1). El rendimiento del proceso de
preparación de las vesículas lipídicas, en ambos casos, fue superior
a un 90%.
Las dispersiones de los liposomas en agua a una
concentración de FC de 20 mg/ml presentaron unos valores de pH
comprendidos entre 6,9 y 7,2. Los diámetros medios de partículas
para los distintos lotes preparados con baño de ultrasonidos
oscilaron entre 392 y 478 nm. El porcentaje de partículas superiores
a 1 \mum fue, en todos los casos, inferior al 2%.
Se realizaron medidas de tensión superficial con
soluciones de distintas concentraciones de liposomas, obteniéndose
los datos de la Figura 2.
Se realizaron pruebas de viabilidad celular con
soluciones acuosas hipotónicas de liposomas base y de
liposomas base con vitamina E en cultivos celulares de
macrófagos. Para el estudio de citotoxicidad se utilizó la técnica
de reducción, a nivel mitocondrial, de la sal bromuro de
3(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) a un producto coloreado (formazán) (Mossman T. J Immun
Methods 1983, 65:55-63). Se emplearon macrófagos
peritoneales obtenidos de ratones Swiss machos. Las células fueron
expuestas a formulaciones que contenían soluciones acuosas
hipotónicas de liposomas base. Como control negativo se
utilizó medio de cultivo y como control positivo cloruro de
benzalconio al 0,005%. Las soluciones se incubaron a 37ºC durante 1
y 4 horas. Los resultados obtenidos demostraron una tolerancia
óptima para los liposomas base con y sin vitamina E (Figuras
3 y 4).
Figura 1: Influencia del proceso de sonicación
en el tamaño final de las vesículas, comparando la utilización de
una sonda de ultrasonidos durante 2,5 minutos (- \blacklozenge -)
y un baño de ultrasonidos durante 15 minutos (- \blacksquare -).
Se representa la frecuencia de cada clase, expresada en porcentaje,
frente al tamaño medio de la misma en \mum.
Figura 2: Tensión superficial de la dispersión
acuosa de liposomas (mN/m) en función de su concentración. La
concentración de los liposomas en la solución se expresa en
concentración de fosfatidilcolina (mM).
Figura 3: Viabilidad celular (%) con soluciones
acuosas hipotónicas de liposomas base con
100 y sin vitamina E 101 incubadas a
37ºC durante 1 hora. Se estudian dos concentraciones de liposomas
(20 y 40 mg/ml) y dos controles, uno positivo (cloruro de
benzalconio 0,005%) y otro negativo (medio de cultivo).
Figura 4: Viabilidad celular (%) con soluciones
acuosas hipotónicas de liposomas base con
100 y sin vitamina E 101 incubadas a
37ºC durante 4 horas. Se estudian dos concentraciones de liposomas
(20 y 40 mg/ml) y dos controles, uno positivo (cloruro de
benzalconio 0,005%) y otro negativo (medio de cultivo).
Claims (21)
1. Composición oftálmica destinada a actuar como
sustituto de la película precorneal, caracterizada por
contener vesículas liposomales de fosfolípidos neutros o con carga
negativa como fase polar hidrofílica y lípidos no polares, ambos
vehiculizados en soluciones acuosas que contengan mucina ó
sustancias con propiedades semejantes a la mucina ó polímeros
mucoadhesivos.
2. La composición oftálmica de la reivindicación
1 que contenga polímeros mucoadhesivos como el ácido hialurónico,
derivados de la celulosa, condroitín sulfato, quitosano, ácido
colomínico, derivados tiólicos (u otro componente similar).
3. La composición oftálmica de la reivindicación
1 que contenga una sustancia con propiedades mucomiméticas.
4. La composición oftálmica de la reivindicación
1 que contenga lípidos neutros y lípidos de baja polaridad como
ceras, esteres del colesterol, triglicéridos, ácidos grasos libres
e hidrocarburos.
5. La composición oftálmica de la reivindicación
1 que contenga lipocalinas.
6. La composición oftálmica de la reivindicación
1 que contenga vitamina A.
7. La composición oftálmica de la reivindicación
1 que contenga iones sodio, potasio, calcio, cloro y
bicarbonato.
8. La composición oftálmica de la reivindicación
1 que contenga vitamina C.
9. La composición oftálmica de la reivindicación
1 que contenga lactoferrina.
10. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga albúmina o
pre-albúmina.
11. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga inmunoglobulina A (IGA).
12. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga factor de crecimiento epitelial
(epithelial growth factor: EGF).
13. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga factor de crecimiento transformante
Beta (Beta transforming growth
factor)(TGF-\beta).
14. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga Factor de crecimiento de fibroblastos
ácido (Acidic fibroblast growth factor) (aFGF).
15. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga factor de crecimiento de fibroblastos
básico. (Basic fibroblast growth factor) (bFGF).
16. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga antiproteasas como la
macroglobulina.
17. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga factores neurales como la sustancia P
e factor de crecimiento semejante a la insulina (insulinlike growth
factor).
18. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga agentes antibacterianos como la Ig G,
lisozima y complemento.
19. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga ácidos grasos de cadena larga como el
ácido gadoleico, palmítico, palmitoleico, esteárico, oleico,
linoleico, araquídico, linolénico, eicosénico, lignocérico, láctico
y mirístico.
20. La composición oftálmica de la
reivindicación 1 que contenga lípidos hidrofílicos como
fosfolípidos, esfingomielina, ceramidas y cerebrósidos.
21. Uso de la composición reivindicada para
preparar un medicamento destinado al tratamiento del ojo seco.
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|---|---|---|---|---|
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| FI20225982A1 (en) * | 2022-11-02 | 2024-05-03 | Univ Helsinki | New formulations |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990011781A1 (en) * | 1989-04-04 | 1990-10-18 | Alcon Laboratories, Inc. | The use of liposomes for the delivery of therapeutic agents to wounds, cuts and abrasions |
| WO1998043616A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | University Of Iowa Research Foundation | Glycosylceramide-containing liposomes |
| WO2000051619A1 (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Vista Scientific Llc | Mucin containing ophthalmic preparations |
| US20050202097A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-15 | Melbj Holdings, Llc, Florida | Lubricant for the ocular surface |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4421748A (en) | 1982-07-13 | 1983-12-20 | Trager Seymour F | Artificial tear aid |
| IT1214609B (it) | 1985-05-17 | 1990-01-18 | Opocrin Spa | Esosaminoglicani solfati depolimerizzati ad attivita'antitrombotica, fibrinolitica, antinfiammatoria, loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US4804539A (en) | 1986-07-28 | 1989-02-14 | Liposome Technology, Inc. | Ophthalmic liposomes |
| US4818537A (en) | 1986-10-21 | 1989-04-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome composition for treating dry eye |
| US5278151A (en) | 1987-04-02 | 1994-01-11 | Ocular Research Of Boston, Inc. | Dry eye treatment solution |
| US4914088A (en) | 1987-04-02 | 1990-04-03 | Thomas Glonek | Dry eye treatment solution and method |
| US5064655A (en) * | 1989-02-24 | 1991-11-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome gel composition and method |
| EP0459148B1 (en) | 1990-05-29 | 1996-01-03 | Ocular Research Of Boston Inc. | Dry eye treatment composition |
| ZA927277B (en) | 1991-10-02 | 1993-05-19 | Boston Ocular Res | Dry eye treatment process and solution. |
| US6656460B2 (en) | 2001-11-01 | 2003-12-02 | Yissum Research Development | Method and composition for dry eye treatment |
| GB0404693D0 (en) * | 2004-03-02 | 2004-04-07 | Univ London | Pharmaceutical preparations for the treatment of ocular surface and other disorders |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990011781A1 (en) * | 1989-04-04 | 1990-10-18 | Alcon Laboratories, Inc. | The use of liposomes for the delivery of therapeutic agents to wounds, cuts and abrasions |
| WO1998043616A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | University Of Iowa Research Foundation | Glycosylceramide-containing liposomes |
| WO2000051619A1 (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Vista Scientific Llc | Mucin containing ophthalmic preparations |
| US20050202097A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-15 | Melbj Holdings, Llc, Florida | Lubricant for the ocular surface |
Also Published As
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