ES2284171T3 - Sistemas y metodos para la estimacion de recuentos plaquetarios. - Google Patents

Abstract

SISTEMAS Y METODOS QUE TIENEN EN CUENTA QUE EL BAZO NORMALMENTE MANTIENE CIERTO NUMERO DE PLAQUETAS EN RESERVA FUERA DE LA CIRCULACION. DURANTE EL PROCESO SANGUINEO, EL BAZO MANTIENE ESTAS PLAQUETAS EN EL SISTEMA CIRCULATORIO DEL DONANTE, HACIENDOLAS ADECUADAS PARA SU RECOLECCION. LOS SISTEMAS Y METODOS ESTIMAN EL NUMERO DE PLAQUETAS N{SUB,BAZO} MANTENIDAS EN RESERVA POR EL BAZO EN UN CUERPO HUMANO. LOS SISTEMAS Y METODOS DERIVAN UNA FUNCION DE MOVILIZACION ESPLENICA BAZO, QUE SE PUEDE EXPRESAR COMO UNA FUNCION DE UN PRECONTAJE DE PLAQUETAS P1{SUB,PRE}. LOS SISTEMAS Y METODOS ESTIMAN N{SUB,BAZO}=BAZO-1 X P1T X P1T{SUB,PRE} X DON VOL SIENDO DON VOL VOLUMEN SANGUINEO EN EL CUERPO. LOS SISTEMAS Y METODOS PUEDEN TAMBIEN ESTIMAR EL NUMERO TOTAL DE PLAQUETAS N{SUB,PLT} EN UN CUERPO HUMANO, TOMANDO LA FUNCION BAZO EN CUENTA, DE FORMA QUE: N{SUB PLT}=PLET{SUB,PRE} X BAZO X DON VOL.

Description

Sistemas y métodos para la estimación de recuentos plaquetarios.

La invención se refiere en general a sistemas y métodos de procesamiento sanguíneo.

Antecedentes de la invención

Actualmente, se separa sangre total de forma habitual en sus varios componentes terapéuticos, tales como glóbulos rojos, plaquetas y plasma, por centrifugación.

En algunas terapias se llevan a cabo transfusiones de grandes volúmenes de componentes sanguíneos. Por ejemplo, ciertos pacientes sometidos a quimioterapia requieren la transfusión de gran cantidad de plaquetas en su terapia habitual. Los sistemas manuales de bolsas de sangre simplemente no son una forma eficaz de recoger estas grandes cantidades de plaquetas de los donantes de sangre.

Actualmente se emplean sistemas de separación sanguínea en línea para recoger grandes cantidades de plaquetas con el fin de satisfacer esta demanda. Los sistemas en línea realizan los pasos de separación necesarios para separar concentraciones plaquetarias de sangre total según un proceso secuencial en presencia del donante. Los sistemas en línea establecen un flujo de sangre total desde el donante, separan las plaquetas deseadas del flujo y devuelven los glóbulos rojos y el plasma restantes al donante, todo ello en un bucle de flujo secuencial.

Se pueden procesar grandes volúmenes de sangre total (por ejemplo, 2,0 litros) utilizando sistemas en línea. Debido a los grandes volúmenes de procesamiento, se pueden obtener altos rendimientos de concentrados plaquetarios (por ejemplo 4 x 10^{11} plaquetas suspendidas en 200 ml de fluido). Además, como los glóbulos rojos se devuelven al donante, éste puede donar sangre total para el procesamiento en línea con mucha más frecuencia que aquellos donantes en procesamientos de sistemas de bolsas sanguíneas múltiples.

No obstante, sigue existiendo necesidad de otros sistemas y métodos mejorados para recoger concentrados ricos en células a partir de los componentes sanguíneos de forma que se puedan obtener emplear grandes volúmenes en entornos de recogida de sangre en línea, con los que se puedan obtener más altos rendimientos para los componentes sanguíneos celulares críticamente necesarios, por ejemplo plaquetas.

Como las demandas operacionales y de rendimiento de estos sistemas de procesamiento de fluidos se hacen más complejas y sofisticadas, existe la necesidad de controladores automatizados del proceso que puedan recoger y generar información y señales de control más detalladas para ayudar al operador a maximizar los rendimientos de procesamiento y separación.

La EP 0 580 299 describe un método para obtener productos componentes sanguíneos, incluyendo productos plaquetarios. El método se refiere a una técnica de determinación predeterminada de producción no en línea para estimar el rendimiento de estos productos.

La WO 91/19554 describe un método para obtener productos componentes sanguíneos, incluyendo productos plaquetarios. El método comprende la adición controlada de anticoagulantes para mejorar el rendimiento.

Sumario de la invención

Un aspecto de la invención proporciona sistemas y métodos para estimar el número de plaquetas N_{SPLEEN} que se mantienen en reserva en el bazo en un cuerpo humano. Los sistemas y métodos reciben un pre-recuento de plaquetas en el cuerpo (Plt_{PRE}). Los sistemas y métodos derivan una función de movilización esplénica (Spleen), que tiene en cuenta el número de plaquetas normal que se mantiene en reserva en el bazo, donde:

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1

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Según este aspecto de la invención, los sistemas y métodos estiman N_{SPLEEN} donde:

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2

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siendo DonVol el volumen de sangre en el cuerpo.

Otros aspecto de la invención proporciona sistemas y métodos para estimar el número total de plaquetas N_{PLT} en un cuerpo humano teniendo en cuenta la función Spleen. Los sistemas y métodos reciben un pre-recuento de plaquetas del cuerpo (Plt_{PRE}) y, a partir del mismo, derivan Spleen tal como se ha establecido anteriormente. Los sistemas y métodos evalúan N_{PLT} donde:

3

siendo DonVol el volumen de sangre en el cuerpo.

Los sistemas y métodos que incluyen las características de la invención tienen en cuenta que el bazo normalmente mantiene un número de plaquetas en reserva fuera de circulación. Durante el procesamiento sanguíneo, el bazo libera estas plaquetas al sistema circulatorio del donante, dejándolas disponibles para su recogida. Las prácticas convencionales, que dependen de un pre-recuento corriente de plaquetas circulantes sin tener en cuenta el número de plaquetas guardadas en reserva en el bazo, subestiman el número real de plaquetas disponibles para su recogida. La utilización de la función de movilización del bazo permite maximizar los rendimientos plaquetarios durante el procesamiento de los componentes sanguíneos.

En una realización preferente, una curva estima la función Spleen, expresada como sigue:

4

siendo

a

la ordenada en el origen de la curva, y

b

la pendiente de la curva.

En la realización preferente, los sistemas y métodos derivan la función de movilización del bazo utilizando a \approx 2,25 y b \approx 0,004.

Los distintos aspectos de la invención se adaptan especialmente bien a los procesos de separación de sangre en línea.

Otras características y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la descripción, las figuras y las reivindicaciones siguientes.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1: vista esquemática de un sistema de recogida de plaquetas de doble aguja que incluye un controlador que comprende las características de la invención;

Fig. 2: vista esquemática de un diagrama de flujo del controlador y de la aplicación de optimización del sistema asociado que incluye las características de la invención;

Fig. 3 vista esquemática de las utilidades de función incluidas en la aplicación de optimización del sistema mostrado en la Fig. 2;

Fig. 4 vista esquemática de un diagrama de flujo de la función de utilidad contenida en la aplicación de optimización del sistema que deriva el rendimiento plaquetario durante una sesión de procesamiento determinada;

Fig. 5 vista esquemática de un diagrama de flujo de las funciones de utilidad contenidas en la aplicación de optimización del sistema, que proporcionan la información sobre el estado de procesamiento y los parámetros, generan las variables de control para lograr rendimientos de separación óptimos y generan variables de control que controlan la velocidad de infusión de citrato durante una sesión de procesamiento determinada;

Fig. 6 vista esquemática de un diagrama de flujo de la función de utilidad contenida en la aplicación de optimización del sistema que recomienda los parámetros de almacenamiento óptimos en base a la producción plaquetaria durante una sesión de procesamiento determinada;

Fig. 7 vista esquemática de un diagrama de flujo de la función de utilidad contenida en la aplicación de optimización del sistema que evalúa el tiempo de procesamiento antes de empezar una sesión de procesamiento determinada;

Fig. 8 descripción gráfica del algoritmo utilizado por la función de utilidad mostrada en la Fig. 4 que expresa la relación entre el rendimiento de separación plaquetaria en el segundo nivel de la cámara y un parámetro adimensional, teniendo en cuenta el tamaño de las plaquetas, la velocidad del flujo del plasma, el área de la cámara y la velocidad de rotación;

Fig. 9: gráfico que muestra la relación entre la presión parcial de oxígeno y la permeabilidad de un recipiente de almacenamiento determinado, donde la función de utilidad mostrada en la Fig. 6 tiene en cuenta los parámetros óptimos de almacenamiento recomendados en términos del número de recipientes de almacenamiento;

Fig. 10 gráfico que muestra la relación entre el consumo de bicarbonato y el trombocitocrito almacenado en un recipiente de almacenamiento determinado, donde la función de utilidad mostrada en la Fig. 6 tiene en cuenta los parámetros óptimos de almacenamiento recomendados en términos del volumen del medio de almacenamiento de plasma; y

Fig. 11 gráfico que muestra el rendimiento de la separación de plaquetas, expresado en términos de volumen medio de plaquetas, en términos de hematocrito de entrada, donde la función de utilidad mostrada en la Fig. 5 tiene en cuenta el generar una variable de control que rige la recirculación del plasma durante el procesamiento.

Los distintos aspectos de la invención pueden expresarse de varias formas sin apartarse de sus características esenciales. El alcance de la invención se define en las reivindicaciones adjuntas más que en la descripción específica que las precede. Por tanto, se pretende que las reivindicaciones abarquen todas las realizaciones que caen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones.

Descripción de las realizaciones preferentes

La Fig. 1 muestra de forma esquemática un sistema de procesamiento de sangre en línea 10 para llevar a cabo un procedimiento automático de recogida de plaquetas. El sistema 10 en muchos aspectos representa una red convencional de recogida de sangre de doble aguja, aunque se puede utilizar también una red convencional de aguja única. El sistema 10 incluye un controlador de procesamiento 18 que materializa las características de la invención.

I. Sistema de Separación

El sistema 10 incluye una disposición de elementos hardware permanentes cuya operación es dirigida por el controlador de procesamiento 18. Los elementos hardware incluyen una centrifugadora 12, en la que se separa la sangre total (WB) en sus distintos componentes terapéuticos como plaquetas, plasma y glóbulos rojos (RBC). Los elementos de hardware incluirán también varias bombas, típicamente peristálticas (designadas como P1 a P4), y varias fijaciones y válvulas en línea (designadas como V1 a V3). Por supuesto, pueden estar presentes otros tipos de elementos hardware que la Fig. 1 no muestra tal como solenoides, monitores de presión y similares.

El sistema 10 también incluye típicamente algún tipo de unidad de procesamiento de fluido desechable 14 utilizada en asociación con los elementos de hardware.

En el sistema ilustrado de procesamiento sanguíneo 10, la unidad 14 incluye una cámara de procesamiento a dos niveles 16. En uso, la centrifugadora 12 hace girar la cámara de procesamiento 16 para separar de forma centrífuga los componentes sanguíneos. en la Patente de Estados Unidos Nº 5.360.542, Williamson y col., se muestra una centrifugadora representativa que se puede utilizar.

La construcción de la cámara de procesamiento a dos niveles 16 puede variar. Por ejemplo, puede adoptar la forma de bolsas dobles, como las cámaras de procesamiento mostradas en la Patente de Estados Unidos Nº 4.146.172, Cullis y col. Como alternativa, la cámara de procesamiento 16 puede tomar la forma de una bolsa integral de dos niveles alargada, como la que se muestra en la Patente de Estados Unidos Nº 5.370.802 de Brown.

En el sistema de procesamiento de sangre 10 ilustrado, la unidad de procesamiento 14 incluye también una serie de tubos flexibles que crean un circuito de fluido. El circuito de fluido transporta los líquidos hacia y desde la cámara de procesamiento 16. Las bombas P1-P4 y las válvulas V1-V3 se acoplan a los tubos para dirigir el flujo de fluido de la forma prescrita. El circuito de fluido incluye además determinado número de recipientes (designados como C1 a C3) para distribuir y recibir los líquidos durante el procesamiento.

El controlador 18 dirige la operación de los distintos elementos de hardware para llevar a cabo una o más tareas de procesamiento utilizando la unidad 14. El controlador 18 realiza también la evaluación en tiempo real de las condiciones de procesamiento y genera información para ayudar al operador a maximizar la separación y recogida de los componentes sanguíneos. La invención se refiere específicamente a las importantes características del controlador 18.

El sistema 10 puede configurarse para realizar diversos tipos de procesos de separación sanguínea. La Fig. 1 muestra el sistema 10 configurado para llevar a cabo un procedimiento automático de recogida de plaquetas de dos agujas.

En un modo de recogida, una primera ramificación del tubo 20 y la bomba de entrada de sangre total P2 dirigen la WB desde una aguja de extracción 22 en el primer nivel 24 de la cámara de procesamiento 16. Mientras tanto, una ramificación del tubo auxiliar 26 introduce anticoagulante desde el recipiente C1 al flujo de WB a través de la bomba de anticoagulante P1. Aunque el tipo de anticoagulante pueda variar, la realización ilustrada utiliza ACDA, que es un anticoagulante comúnmente utilizado para la féresis.

El recipiente C2 guarda la solución salina. Otra ramificación del tubo auxiliar 28 transporta la solución salina dentro de la primera ramificación del tubo 20 a través de la válvula en línea V1, para utilizarse como cebador y purgar el aire del sistema 10 antes de empezar el procesamiento. La solución salina también se reintroduce después de que el procesamiento haya finalizado para eliminar los componentes residuales de la unidad 14 para su retorno al donante.

La WB anticoagulada entra y llena el primer nivel 24 de la cámara de procesamiento 24. Allí, las fuerzas centrífugas generadas durante la rotación de la centrifugadora 12 separan la WB en glóbulos rojos (RBC) y plasma rico en plaquetas (PRP).

La bomba de PRP P4 extrae el PRP desde el primer nivel 24 de la cámara de procesamiento 16 dentro de una segunda ramificación de tubo 30 para su transporte al segundo nivel 32 de la cámara de procesamiento 16. Allí, el PRP es separado en concentrado plaquetario (PC) y plasma pobre en plaquetas (PPP).

Opcionalmente, el PRP puede transportarse a través de un filtro F para eliminar los leucocitos antes de la separación en el segundo nivel 32. El filtro F puede emplear medios filtrantes que contengan fibras del tipo descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.936.998, de Nishimura y col. Los medios filtrantes que contienen estas fibras son vendidos en el mercado por Asahi Medical Company con el nombre comercial SEPACELL.

El sistema 10 incluye una ramificación de recirculación del tubo 34 y una bomba de recirculación P3 asociada. El controlador de procesamiento 18 acciona la bomba P3 para desviar parte del PRP que sale del primer nivel 24 de la cámara de procesamiento 16 para su remezcla con la WB que entra en el primer nivel 24 de la cámara de procesamiento 16. La recirculación del PRP establece las condiciones deseadas en la zona de entrada del primer nivel 24 para permitir la máxima separación de los RBC y PRP.

Al ser arrastrada la WB dentro del primer nivel de la cámara 24 para su separación, el sistema de dos agujas ilustrado devuelve simultáneamente RBC desde el primer nivel de la cámara 24, junto con una parte del PPP desde el segundo nivel de la cámara 32, hacia el donante, a través de una aguja de retorno 36 mediante las ramificaciones de tubo 38 y 40 y la válvula en línea V2.

El sistema 10 recoge también las PC (resuspendidas en un volumen de PPP) en alguno de los recipientes C3 a través de las ramificaciones de tubo 38 y 42 y en la válvula en línea V3 para su almacenamiento y provecho. Preferentemente, el(los) contenedor(es) C3 previstos para almacenar el PC están hechos de un material que, cuando se compara con los materiales de cloruro de polivinilo plastificado con PHED, tiene mayor permeabilidad al gas, lo que es beneficioso para el almacenamiento de plaquetas. Por ejemplo, se puede utilizar un material de poliolefina (tal como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.140.162, Gajewski y col.) o un material de cloruro de polivinilo plastificado con trimelitato de tri-2-etilhexilo (TEHTM).

El sistema 10 también puede recoger PPP en alguno de los recipientes C3 a través de la misma vía de fluido. La retención continua de PPP es útil para diversos objetivos, tanto durante como después del proceso de separación de los componentes.

La retención de PPP tiene un propósito terapéutico durante el procesamiento. El PPP contiene la mayor parte del anticoagulante que es introducido en la WB durante el proceso de separación de componentes. Al retener una parte del PPP en lugar de devolverlo en su totalidad al donante, se reduce el volumen global de anticoagulante recibido por el donante durante el procesamiento. Esta reducción es particularmente significativa cuando se procesan grandes volúmenes de sangre. La retención de PPP durante el procesamiento mantiene también el recuento de plaquetas circulantes del donante más alto y más uniforme durante el procesamiento.

El sistema 10 también puede sacar ventajas de procesamiento del PPP retenido.

El sistema 10 puede, en un modo alternativo de recirculación, recircular una parte del PPP retenido, en lugar de PRP, para su mezcla con la WB que entra en el primer compartimento 24. O, si el flujo de WB se detuviera temporalmente durante el procesamiento, el sistema 10 puede recurrir al volumen retenido de PPP como fluido anticoagulado "mantenido en abierto" para mantener las líneas de fluido abiertas. Además, al final del proceso de separación, el sistema 10 recurre al volumen retenido de PPP como fluido de "enjuague de vuelta", para volver a suspender y purgar los RBC procedentes del primer nivel del compartimento 24, retornando al donante a través de la ramificación de retorno 40. Después del proceso de separación, el sistema 10 funciona también en un modo de resuspensión recurriendo a una parte del PPP retenido para resuspender el PC en el segundo compartimento 24, para su traslado y almacenamiento en el(los) recipiente(s) de recogida C3.

II. Controlador del Sistema

El controlador 18 lleva a cabo las funciones globales de comprobación y control del proceso con respecto al sistema 10 tal como se acaba de describir.

En la realización ilustrada y preferente (véase la Fig. 2), el controlador comprende una unidad principal de procesamiento (MPU) 44. En la realización preferente, la MPU 44 comprende un microprocesador de tipo 68030 fabricado por Motorola Corporation, aunque se puedan utilizar otros tipos de microprocesadores convencionales.

En la realización preferente, la MPU 44 realiza multitareas convencionales en tiempo real para asignar los ciclos de la MPU a las tareas de procesamiento. Un interruptor temporal periódico (por ejemplo cada 5 milisegundos) preselecciona la tarea de ejecución y programa otra que se encuentra en un estado listo para su ejecución. Si resultara necesaria una reprogramación, se programa la tarea de mayor prioridad en el estado listo. De otro modo, se programa la siguiente tarea en la lista en el estado listo.

A. Control Funcional del Hardware

La MPU 44 incluye un gestor de control de aplicación 46. El gestor de control de aplicación 46 administra la activación de una librería 48 de las aplicaciones de control (designada como A1 a A3). Cada aplicación de control A1-A3 determina los procedimientos para llevar a cabo determinadas tareas funcionales utilizando el hardware del sistema (por ejemplo, la centrifugadora 12, las bombas P1-P4 y las válvulas V1-V3) de forma predeterminada. En la realización ilustrada y preferente, las aplicaciones A1-A3 residen como software de proceso en las EPROMs de la MPU 44.

El número de aplicaciones A1-A3 puede variar. En la realización ilustrada y preferente, la librería 48 incluye al menos una aplicación de procedimiento clínico A1. La aplicación de procedimiento A1 contiene los pasos para llevar a cabo un procedimiento clínico de procesamiento prescrito. Como ejemplo, en la realización ilustrada, la librería 48 incluye una aplicación de procedimiento A1 para llevar a cabo un proceso de recogida de plaquetas de doble aguja, tal como ya se ha descrito en general en relación con la Fig. 1. Por supuesto, se pueden incluir, y típicamente se incluirán, otras aplicaciones de procedimiento. Por ejemplo, la librería 48 puede incluir una aplicación de procedimiento para llevar a cabo un proceso convencional de recogida de plaquetas de aguja única.

En la realización ilustrada y preferente, la librería 48 incluye también una aplicación de optimización del sistema A2. La aplicación de optimización del sistema A2 contiene funciones de utilidad interrelacionadas especializadas que procesan la información en base a las condiciones de procesamiento en tiempo real y a estimaciones empíricas para derivar la información y las variables de control que optimizan el rendimiento del sistema. Se describirán más adelante otros detalles de la aplicación de optimización A2.

La librería 48 incluye también una aplicación de menú principal A3 que coordina la selección de las distintas aplicaciones A1-A3 por el operador, tal como se describirá también con más detalle más adelante.

Por supuesto, se pueden incluir, y típicamente se incluirán, otras aplicaciones adicionales de procedimiento no clínicas. Por ejemplo, la librería 48 puede incluir una aplicación de configuración, que contiene los procedimientos para permitir que el operador configure los parámetros de operación por defecto del sistema 10. Como otro ejemplo, la librería 48 puede incluir una aplicación de diagnóstico que contiene procedimientos que ayudan al personal de servicio a diagnosticar e investigar la integridad funcional del sistema, y una aplicación de reanudación del sistema, que realiza un rearranque completo del sistema si éste fuera incapaz de administrar o recuperarse de una condición de
error.

Un gestor de instrumentos 50 reside también como software de proceso en las EPROMs de la MPU 44. El gestor de instrumentos 50 se comunica con el gestor de control de aplicaciones 46. El gestor de instrumentos 50 se comunica también con los controladores periféricos de bajo nivel 52 para las bombas, solenoides, válvulas y demás hardware funcional del sistema.

Como se muestra en la Fig. 2, el gestor de control de aplicaciones 46 envía comandos de función específicos al gestor de instrumentos 50 según sean llamados por la aplicación activada A1-A3. El gestor de instrumentos 50 identifica el controlador o controladores periféricos 52 para realizar la función y compila los comandos específicos de hardware. Los controladores periféricos 52 comunican directamente con el hardware para ejecutar los comandos específicos del hardware, haciendo que el hardware funcione de una forma determinada. Un gestor de comunicación 54 administra las comunicaciones y el protocolo de bajo nivel entre el gestor de instrumentos 50 y los controladores periféricos 52.

Como se muestra también en la Fig. 2, el gestor de instrumentos 50 también transmite de vuelta al gestor de control de aplicaciones 46 datos de estado acerca de las condiciones operacionales y funcionales del procedimiento de proceso. Los datos de estado se expresan en términos de, por ejemplo, caudales de fluido, presiones detectadas y volúmenes de fluido medidos.

El gestor de control de aplicación 46 transmite al operador los datos de estado seleccionados para su visualización. El gestor de control de aplicación 46 transmite las condiciones operacionales y funcionales a la aplicación de procedimiento A1 y a la aplicación de comprobación del rendimiento A2.

B. Control de la Interfaz de Usuario

En la realización ilustrada, la MPU 44 incluye también una interfaz de usuario interactiva 58. La interfaz 58 permite al operador visualizar y comprender la información relacionada con la operación del sistema 10. La interfaz 58 permite también al operador seleccionar las aplicaciones que residen en el gestor de control de aplicaciones 46, así como cambiar ciertas funciones y criterios de rendimiento del sistema 10.

La interfaz 58 incluye una pantalla 60 y, preferentemente, un dispositivo de audio 62. La pantalla 60 muestra la información para que el operador la visualice en formato alfa-numérico y como imágenes gráficas. El dispositivo de audio 62 proporciona indicaciones audibles bien sea para llamar la atención del operador o para acusar recibo de las acciones del operador.

En la realización ilustrada y preferente, la pantalla 60 sirve también de dispositivo de entrada. Recibe la entrada desde el operador por activación convencional al tacto. Como alternativa o en combinación con la activación por tacto, se podría utilizar un ratón o un teclado como dispositivos de entrada.

Un controlador de interfaz 64 se comunica con la pantalla 60 y el dispositivo de audio 62. El controlador de interfaz 64, a su vez, se comunica con un gestor de interfaz 66, que a su vez comunica con el gestor de control de aplicación 46. El controlador de interfaz 64 y el gestor de interfaz 66 residen como software de proceso en las EPROMs de la MPU 44.

Se describen más detalles sobre la interfaz 58 en la solicitud en tramitación con Nº de Serie xxxxx.

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C. Aplicación de Optimización del Sistema

En la realización ilustrada (como se muestra en la Fig. 3), la aplicación de optimización del sistema A2 contiene seis funciones de utilidad especializadas e interrelacionadas, designadas como F1 a F6. Por supuesto, el número y tipo de funciones de utilidad puede variar.

En la realización ilustrada, una función de utilidad F1 deriva el rendimiento del sistema 10 para el componente celular particular previsto a recoger. Para la aplicación de procedimiento de recogida de plaquetas A1, la función de utilidad F1 comprueba tanto la condición física instantánea del sistema 10 en términos de su rendimiento de separación como la condición fisiológica instantánea del donante en términos del número de plaquetas circulantes disponibles para su recogida. A partir de estos datos, la función de utilidad F1 calcula continuamente la producción instantánea de plaquetas durante el período de procesamiento.

Todavía otra función de utilidad F2 depende del rendimiento de plaquetas calculado y demás condiciones de procesamiento para generar valores y parámetros de estado de información seleccionados. Estos valores y parámetros se muestran en la interfaz 58 para ayudar al operador a establecer y mantener las condiciones de rendimiento óptimas. Los valores y parámetros de estado derivados de la función de utilidad F2 pueden variar. Por ejemplo, en la realización ilustrada, la función de utilidad F2 indica los volúmenes que quedan por procesar, los tiempos de procesamiento que quedan, así como los volúmenes y la velocidad de recogida de los componentes.

Otra función de utilidad F3 calcula y recomienda, en base al rendimiento de plaquetas derivado de la función de utilidad F1, los parámetros óptimos de almacenamiento para las plaquetas en términos del número de recipientes de almacenamiento y el volumen de los medios de almacenamiento de PPP que se deben utilizar.

Otras funciones de utilidad generan variables de control en base a las condiciones de procesamiento en curso, para su utilización por el gestor de control de aplicación 46 estableciendo y manteniendo las condiciones de procesamiento óptimas. Por ejemplo, una función de utilidad F4 genera variables de control para optimizar las condiciones de separación de plaquetas en el primer nivel 24. Otra función de utilidad F5 genera variables de control para controlar la velocidad a la cual el anticoagulante citrato es devuelto junto con el PPP al donante evitando posibles reacciones potenciales de toxicidad al citrato.

Todavía otra función de utilidad F6 calcula un tiempo estimado de procedimiento que prevé el tiempo de recogida antes de que el donante sea conectado.

Otros detalles de estas funciones de utilidad F1 a F6 serán descritos ahora con más detalle.

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III. Cálculo del Rendimiento de Plaquetas

La función de utilidad F1 (véase la Fig. 4) hace cálculos continuos de rendimiento en la separación de plaquetas (\eta_{Plt}) del sistema 10. La función de utilidad F1 trata el rendimiento de separación de plaquetas \eta_{Plt} como siendo la relación entre el volumen de plasma separado de la sangre total del donante y el volumen de plasma total disponible en la sangre total. La función de utilidad F1 asume así que se recogerán todas y cada una de las plaquetas en el volumen de plasma separado de la sangre total del donante.

El hematocrito del donante cambia debido a los efectos de depleción de plasma y a la dilución del anticoagulante durante el procesamiento, así que el rendimiento de separación \eta_{Plt} no permanece constante, sino que cambia a lo largo del procedimiento. La función de utilidad F1 minimiza estos cambios dependientes del proceso comprobando los rendimientos progresivamente. Estos rendimientos, denominados volúmenes incrementales depurados (\DeltaClrVol), se calculan multiplicando el rendimiento de separación actual \eta_{Plt} por el volumen incremental actual de sangre total del donante diluida con anticoagulante que está siendo procesada, como sigue:

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5

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siendo:

\DeltaVol_{Proc}

el volumen incremental de sangre total que se está procesando, y

ACDil

un factor de dilución anticoagulante para el volumen incremental de sangre total, calculado como sigue:

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6

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\quad

siendo

\quad

AC la relación seleccionada entre el volumen de sangre total y el volumen de anticoagulante (por ejemplo 10:1 ó "10"). AC puede comprender un valor fijo durante el tiempo de procesamiento. Como alternativa, AC puede variar de forma progresiva según los criterios prescritos durante el período de procesamiento.

\quad

Por ejemplo, AC puede establecerse al principio del procesamiento a una menor relación para un período de tiempo inicial establecido y luego incrementarse por etapas después de períodos de tiempo consecutivos; por ejemplo, AC puede establecerse en 6:1 para el primer minuto de procesamiento, luego elevarse a 8:1 para los siguientes 2,5 a 3 minutos; y finalmente subir hasta un nivel de procesamiento de 10:1.

\quad

La introducción de anticoagulante puede realizarse también comprobando la presión de entrada de PRP que entra en la segunda etapa de procesamiento 32. Por ejemplo, AC puede establecerse en 6:1 hasta que la presión inicial (por ejemplo de 500 mmHg) caiga a un nivel umbral establecido (por ejemplo de 200 mmHg a 300 mmHg). AC luego puede elevarse por etapas hasta un nivel de procesamiento de 10:1, mientras se comprueba la presión para asegurarse que permanece al nivel deseado.

La función de utilidad F1 realiza también estimaciones continuas del recuento actual de plaquetas circulantes del donante (Plt_{Circ}), expresado en términos de 1.000 plaquetas por microlitro (\mul) de volumen plasmático (o k/\mul). Como \eta_{Plt}, Plt_{Circ} cambiará durante el procesamiento debido a los efectos de dilución y depleción. La función de utilidad F1 comprueba continuamente el rendimiento plaquetario en incrementos, también multiplicando cada volumen incremental de plasma depurado \DeltaClrVol (en base a un cálculo instantáneo de \eta_{Plt}) por una estimación instantánea del recuento de plaquetas circulantes Plt_{Circ}. El producto es un rendimiento incremental de plaquetas (\DeltaYld), típicamente expresado como e^{n} plaquetas, donde e^{n} = 0,5 x 10^{n} plaquetas (e^{11} = 0,5 x 10^{11} plaquetas).

En cualquier momento determinado, la suma de los rendimientos incrementales de plaquetas \DeltaYld constituye el rendimiento actual de plaquetas Yld_{Current}, que se puede expresar también como sigue:

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7

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siendo:

Yld_{Old}

la última Yld_{Current} calculada, y

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8

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\quad

siendo:

Plt_{Current}

la estimación actual (instantánea) del recuento de plaquetas circulantes del donante.

\quad

\DeltaYld se divide por 100.000 en la Eq. (4) para equilibrar las unidades.

En lo que sigue se proporciona más detalles del cálculo de las variables de procesamiento anteriormente descritas por la función de utilidad F1.

A. Cálculo del Rendimiento Global de Separación \eta_{Plt}

El rendimiento global del sistema \eta_{Plt} es el producto de los rendimientos individuales de las partes del sistema, tal como se expresa a continuación:

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9

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siendo:

\eta_{1erSep}

el rendimiento de separación de PRP de WB en el primer nivel de separación.

H_{2doSep}

rendimiento de separación de PC del PRP en el segundo nivel de separación.

\eta_{Anc}

el producto de los rendimientos de otras etapas auxiliares de procesamiento en el sistema.

1. Rendimiento de Separación del Primer Nivel \eta_{1erSep}

La función de utilidad F1 (véase la Fig. 4) calcula \eta_{1erSep} continuamente durante el curso de un procedimiento en base a valores medidos y empíricos de procesamiento utilizando la siguiente expresión:

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10

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siendo:

Q_{b}

el caudal medido de sangre total (en ml/min)

Q_{p}

el caudal medido de PRP (en ml/min)

H_{b}

el hematocrito aparente de la sangre total anticoagulada que entra en el compartimento de separación del primer nivel. H_{b} es un valor derivado por la utilidad basado en las condiciones de flujo detectadas y consideraciones teóricas. Por tanto, la función de utilidad F1 requiere un sensor de hematocrito no en línea para medir el hematocrito actual de la WB.

La función de utilidad F1 calcula H_{b} basándose en la siguiente relación:

11

siendo

H_{rbc}

el hematocrito aparente del lecho de RBC dentro de la cámara de separación de primer nivel, en base a las condiciones de operación detectadas y las dimensiones físicas de la cámara de separación de primer nivel. Como con H_{b}, la función de utilidad F1 no requiere ningún sensor físico para determinar H_{rbc}, que es calculado por la función de utilidad de acuerdo con la siguiente expresión:

12

\quad

donde:

q_{b}

es el caudal de sangre entrante (cm^{3}/s), que es una cantidad conocida la cual, cuando se convierte en ml/min, se corresponde con Q_{b} en la Eq. (6).

q_{p}

es el caudal medido de PRP (en cm^{3}/s), que es una cantidad conocida la cual, cuando se convierte en ml/min, se corresponde con Q_{p} en la Eq. (6).

\beta

es un término que depende de la velocidad de cizallamiento y

S_{\gamma}

es el coeficiente de sedimentación de glóbulos rojos (s).

\quad

En base a los datos empíricos, en la Eq. (8) se asume que \beta/S_{\gamma} = 15,8 x 10^{6} s^{-1}.

A

es el área de la cámara de separación (cm^{2}), que es una dimensión conocida.

g

es la aceleración centrífuga (cm/s^{2}), que es el radio de la primera cámara de separación (una dimensión conocida) multiplicado por la velocidad de rotación cuadrada \Omega^{2} (rad/s^{2}) (otra cantidad conocida).

\kappa

es una constante de viscosidad = 0,625, y

k

es una constante de viscosidad basada en \kappa y otra constante de viscosidad \alpha = 4,5; donde:

13

La Eq. (8) procede de las relaciones expresadas en la siguiente Eq. (10):

14

enunciada en Brown, The Physics of Continuous Flow Centrifugal Cell Separation, "Artificial Organs" 1989; 13(1):4-20.

La Eq. (8) resuelve la Eq. (10) para H_{rbc}.

2. Rendimiento de la Separación del Segundo Nivel \eta_{2doSep}

La función de utilidad F1 (véase la Fig. 4) también calcula \eta_{2doSep} continuamente durante el curso de un procedimiento en base a un algoritmo, derivado de un modelo informático, que calcula qué fracción de plaquetas en distribución logarítmica normal será recogida en el segundo nivel de separación 32 en función de su tamaño (volumen medio de plaquetas o MPV), del caudal (Q_{p}), del área (A) del nivel de separación 32 y de la aceleración centrífuga (g, que es el radio de rotación del segundo nivel multiplicado por la velocidad de rotación cuadrada \Omega^{2}).

El algoritmo puede expresarse en términos de la función mostrada gráficamente en la Fig. 8. El gráfico traza \eta_{2doSep} en términos de un único parámetro adimensional gAS_{p}/Q_{p},

\quad

donde:

\quad

S_{p} = 1,8 x 10^{-9} MPV^{2/3} (s), y

\quad

MPV es el volumen medio de plaquetas (femtolitros, fl o micras cúbicas), que se puede medir por técnicas convencionales a partir de una muestra de sangre de donante recogida antes del procesamiento. Pueden existir variaciones en el MPV debido a la utilización de distintos contadores. Por tanto, la función de utilidad puede incluir una tabla de consulta para estandardizar el MPV cuando es empleado por la función según el tipo de contador utilizado. Como alternativa, se puede estimar el MPV en base a una función derivada de la evaluación estadística de los datos de pre-recuento Plt_{PRE} clínico de plaquetas, que la función de utilidad puede utilizar. El inventor piensa que la función de MPV puede expresarse como:

15

3. Rendimientos Auxiliares de Separación \eta_{Anc}

\eta_{Anc} tiene en cuenta el rendimiento (en términos de pérdida de plaquetas) de otras partes del sistema de procesamiento. \eta_{Anc} tiene en cuenta el rendimiento del transporte plaquetario (en PRP) desde el primer nivel de la cámara hasta el segundo nivel de la cámara; el rendimiento de transporte de plaquetas (también en PRP) a través del filtro de eliminación de leucocitos; el rendimiento de resuspensión y traspaso de plaquetas (en PC) desde el segundo nivel de la cámara después del procesamiento, y el rendimiento de reprocesamiento de sangre previamente procesada en una configuración de única aguja o de doble aguja.

Los rendimientos de estos pasos auxiliares de procesamiento pueden evaluarse en base a los datos clínicos o estimarse basándose en un modelo informático. Según sobre estas consideraciones, se puede asignar un valor previsto para \eta_{Anc}, que la Eq. (5) trata como constante durante el transcurso de un procedimiento determinado.

B. Cálculo del Recuento de Plaquetas del Donante (Plt_{Circ})

La función de utilidad F1 (véase la Fig. 4) depende de un modelo cinético que predice el recuento actual de plaquetas circulantes del donante Plt_{Circ} durante el procesamiento. El modelo estima el volumen de sangre del donante, y luego los efectos de la dilución y depleción durante el procesamiento para calcular Plt_{Circ}, de acuerdo con las siguientes relaciones:

16

donde:

Plt_{pre}

es el recuento de plaquetas circulantes del donante antes de que empiece el procesamiento (k/\mul), el cual puede medirse mediante técnicas convencionales a partir de una muestra de sangre total tomada del donante antes del procesamiento. Pueden existir variaciones en el Plt_{pre} debido a la utilización de distintos contadores (véase, por ejemplo, Peoples y col., "A Multi-Site Study of Variables Affecting Platelet Counting for Blood Component Quality Control", Transfusion (Special Abstract Supplement, 47th Annual Meeting), v. 34, No. 10S, Suplemento de octubre 1994. Por tanto, la función de utilidad puede incluir una tabla de consulta para estandardizar todos los recuentos de plaquetas (tales como Plt_{pre} y Plt_{post}, descritos más adelante) para su utilización por la función de acuerdo con el tipo de contador utilizado.

Dilución es un factor que reduce el recuento de plaquetas circulantes de preprocesamiento del donante Plt_{pre} debido a un aumento del volumen aparente de sangre circulante del donante debido al volumen de cebador del sistema y al suministro de anticoagulante. Dilución también tiene en cuenta la eliminación continua de fluido del espacio vascular por los riñones durante el procedimiento, expresada como constante determinada empíricamente (Kid), la cual, en una realización preferente, se expresa como sigue:

17

\quad

siendo ACD es el volumen de anticoagulante utilizado en el momento en el que se realiza el cálculo de Dilución.

Depleción es un factor que tiene en cuenta la depleción del conjunto de plaquetas circulantes disponibles del donante en el procesamiento. Depleción también tiene en cuenta la movilización del contador del bazo en la restauración de plaquetas dentro del volumen de sangre circulante durante el procesamiento.

1. Estimación de la Dilución

La función de utilidad F1 estima el factor de dilución en base a la siguiente expresión:

18

donde:

prime

es el volumen de cebado del sistema (ml)

ACD

es el volumen de anticoagulante utilizado (actual o de punto final, dependiendo del momento en que se hace el cálculo) (ml)

PPP

es el volumen de PPP recogido (actual o previsto) (ml)

DonVol

es el volumen de sangre del donante basado en modelos que tienen en cuenta la altura, peso y sexo del donante (ml)

Estos modelos luego se simplifican utilizando datos empíricos para dibujar el volumen de sangre con respecto al peso del donante linealizado mediante regresión a la siguiente expresión más simplificada:

19

donde:

Wgt

es el peso del donante (kg)

2. Estimación de la Depleción

La recogida continua de plaquetas empobrece el conjunto de plaquetas circulantes disponibles. Un primer modelo de ordenamiento prevé que el recuento de plaquetas del donante se reduzca según el rendimiento de plaquetas (Yld) (actual o previsto) dividido por el volumen de sangre circulante del donante (DonVol), expresado como sigue:

20

donde:

Yld

es el rendimiento plaquetario actual instantáneo o previsto (k/\mul)

En la Eq. (14), Yld se multiplica por 100.000 para equilibrar las unidades.

La Eq. (14) no tiene en cuenta la movilización esplénica de las plaquetas de sustitución, que se denomina función de movilización esplénica (o Spleen). Spleen indica que los donantes con recuentos plaquetarios bajos tienen sin embargo una gran reserva de plaquetas guardada en el bazo. Durante el procesamiento, a medida que se extraen plaquetas circulantes de la sangre del donante, el bazo libera las plaquetas que guarda en reserva dentro de la sangre, compensando así la caída en plaquetas circulantes. El inventor ha descubierto que, aunque los pre-recuentos plaquetarios varíen ampliamente entre los donantes, el volumen total palquetario disponible permanece notablemente constante entre los donantes. Un volumen medio aparente del donante es de 3,10 \pm 0,25 ml de plaquetas por litro de sangre. El coeficiente de variación es del 8,1%, apenas ligeramente superior al coeficiente de variación en el hematocrito observado en los donantes normales.

El inventor ha derivado la función de movilización Spleen a partir de la comparación de la depleción actual medida a Depl (Eq. (14)), que es trazada y linealizada como una función de Plt_{Pre}, expresando así Spleen como una función de Plt_{PRE}, o:

21

\vskip1.000000\baselineskip

Este análisis deriva en una curva que estima la función Spleen, expresada como sigue:

22

donde:

a

es a es la ordenada en el origen de la curva, y

b

es la pendiente de la curva.

El análisis revela que a \approx 2,25 y b \approx 0,004. Por tanto, Spleen (que está restringido a un límite inferior de 1) puede generalizarse como sigue:

23

\vskip1.000000\baselineskip

Basándose en las Eq. (14) y (15), la función de utilidad calcula Depleción como sigue:

24

La función Spleen puede utilizarse en otros contextos. Por ejemplo, permite una estimación precisa del número de plaquetas N_{SPLEEN} guardada en reserva por el bazo en un cuerpo humano. Introduciendo un pre-recuento actual de plaquetas en el cuerpo (Plt_{PRE}), puede calcularse la función de movilización esplénica (Spleen). Se puede estimar N_{SPLEEN} donde:

240

siendo:

DonVol

el volumen de sangre en el cuerpo

Del mismo modo, la función Spleen permite la estimación exacta del número total de plaquetas N_{PLT} en un cuerpo humano, utilizando la siguiente expresión:

25

donde:

DonVol

es el volumen de sangre en el cuerpo.

C. Modificaciones del Procedimiento en Tiempo Real

El operador no tendrá siempre un pre-recuento actual de plaquetas Plt_{Pre} para cada donante al principio del procedimiento. La función de utilidad F1 permite que el sistema lance parámetros por defecto o valores procedentes de un procedimiento anterior. La función de utilidad F1 permite que el pre-recuento real de plaquetas Plt_{Pre}, sea introducido por el operador más tarde durante el procedimiento. La función de utilidad F1 recalcula una producción de plaquetas determinada por un conjunto de condiciones para reflejar los valores recientemente introducidos. La función de utilidad F1 utiliza la producción actual para calcular un volumen depurado efectivo y luego utiliza tal volumen para calcular el nuevo rendimiento actual, que conserva la naturaleza dependiente del pre-recuento de plaquetas de la movilización esplénica.

La función de utilidad F1 utiliza el rendimiento actual para calcular un volumen depurado efectivo como:

26

donde:

ClrVol

es el volumen de plasma depurado

DonVol

es el volumen de sangre circulante del donante, calculado según la Eq. (13).

Yld_{current}

es el rendimiento actual de plaquetas calculado según la Eq. (3) según las condiciones de procesamiento actuales

Prime

es el volumen de cebado del lado sanguíneo (ml)

ACD

es el volumen de anticoagulante utilizado (ml)

PPP

es el volumen de plasma pobre en plaquetas recogido (ml)

Pre_{old}

es el recuento de plaquetas del donante antes del procesamiento introducido antes de empezar dicho procesamiento (k/\mul)

Spleen_{old}

es la función de movilización esplénica calculada con la Eq. (16) basada en Pre_{old}.

La función de utilidad F1 utiliza el ClrVol calculado mediante la Eq. (17) para calcular el nuevo rendimiento actual como sigue:

27

donde:

Pre_{New}

es el pre-recuento revisado de plaquetas del donante introducido durante el procesamiento (k/\mul)

Yld_{New}

es el nuevo rendimiento plaquetario que tiene en cuenta el pre-recuento revisado de plaquetas del donante Pre_{new}

ClrVol

es el volumen de plasma depurado, calculado según la Eq. (17)

DonVol

es el volumen de sangre circulante del donante, calculado según la Eq. (13), lo mismo que en la Eq. (17)

prime

es el volumen de cebado del lado sanguíneo (ml), lo mismo que en la Eq. (17)

ACD

es el volumen de anticoagulante utilizado (ml), lo mismo que en la Eq. (17)

PPP

es el volumen de plasma pobre en plaquetas recogido (ml), lo mismo que en la Eq. (17)

Spleen_{new}

es la función de movilización esplénica calculada mediante la Eq. (15) basada en Pre_{new}.

IV. Cálculo de Otra Información de Procesamiento

La función de utilidad F2 (véase la Fig. 5) depende del cálculo de Yld por la primera función de utilidad F1 para derivar otros valores y parámetros de información que ayuden al operador a determinar las condiciones óptimas de operación para el procedimiento. Los siguientes valores de procesamiento ilustran las derivaciones que la función de utilidad F2 puede proporcionar.

A. Volumen Que Queda por Procesar

La función de utilidad F2 calcula el volumen adicional procesado necesario para lograr un rendimiento deseado de plaquetas Vb_{rem} (en ml) dividiendo la producción que queda por recoger entre el recuento medio de plaquetas esperado durante lo que queda de procedimiento, debiendo reflejar las correcciones el rendimiento actual de operación \eta_{Plt}. La función de utilidad F2 calcula este valor utilizando la siguiente expresión:

28

donde:

Yld_{goal}

es la producción deseada de plaquetas (k/\mul),

siendo:

Vb_{rem}

es el volumen adicional de procesamiento (ml) necesario para conseguir Yld_{goal}

Yld_{current}

es la producción actual de plaquetas (k/\mul), calculada por la Eq. (3) en base a los valores actuales de procesamiento

\eta_{Plt}

es el rendimiento actual (instantáneo) de recogida de plaquetas, calculado por la Eq. (5) en base a los valores actuales de procesamiento

ACDil

es el factor de dilución de anticoagulante (Eq. (2))

Plt_{Current}

es el recuento actual (instantáneo) de plaquetas circulantes del donante, calculado por la Eq. (11) en base a los valores actuales de procesamiento

Plt_{Post}

es el recuento esperado de plaquetas del donante después del procesamiento, también calculado por la Eq. (11) en base a los valores totales de procesamiento.

B. Tiempo Restante de Procedimiento

La función de utilidad F2 también calcula el tiempo restante de recogida (t_{rem}) (en min) como sigue:

29

donde:

Vb_{rem}

es el volumen que queda por procesar, calculado por la Eq. (19) en base a las condiciones actuales de procesamiento

Q_{b}

es el caudal de sangre total que establece el usuario o se calcula como Qb_{Opt} en la Eq. (31), que se describirá más adelante.

C. Recogida de Plasma

La función de utilidad F2 añade los distintos requisitos de recogida de plasma para calcular el volumen de recogida de plasma (PPP_{goal}) (en ml) como sigue:

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

donde:

PPP_{PC}

es el volumen de plasma pobre en plaquetas seleccionado para el producto PC, que puede tener un valor típico por defecto de 250 ml, o ser calculado como un valor óptimo Plt_{med} según la Eq. (28), que se describirá más adelante

PPP_{source}

es el volumen de plasma pobre en plaquetas seleccionado para la recogida como plasma de origen

PPP_{waste}

es el volumen de plasma pobre en plaquetas seleccionado para ser guardado en reserva con distintos propósitos de procesamiento (por defecto = 30 ml)

PPP_{CollCham}

es el volumen de la cámara de recogida de plasma (por defecto = 40 ml)

PPP_{reinfuse}

es el volumen de plasma pobre en plaquetas que será reinfundido durante el procesamiento

D. Velocidad de Recogida de Plasma

La función de utilidad F2 calcula la velocidad de recogida de plasma (Q_{ppp}) (en ml/min) como sigue:

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

donde:

PPP_{goal}

es el volumen deseado de recogida de plasma pobre en plaquetas (ml)

PPP_{current}

es el volumen actual de plasma pobre en plaquetas recogido (ml)

t_{rem}

es el tiempo que queda de recogida, calculado mediante la Eq. (20) en base a las condiciones actuales de procesamiento

\newpage

E. Uso Anticipado Total de AC

La función de utilidad F2 también puede calcular el volumen total de anticoagulante que se espera utilizar durante el procesamiento (ACD_{end}) (en ml) como sigue:

32

donde:

ACD_{current}

es el volumen actual de anticoagulante utilizado (ml)

AC

es la proporción de anticoagulante seleccionada

Q_{b}

es el caudal de sangre total, que es establecido por el usuario o calculado mediante la Eq. (31) como Qb_{Opt} en base a las condiciones actuales de procesamiento

t_{rem}

es el tiempo que queda de recogida, calculado mediante la Eq. (20) en base a las condiciones actuales de procesamiento.

V. Parámetros Óptimos de Almacenamiento de Plaquetas Recomendados

La función de utilidad F3 (véase la Fig. 6) depende del cálculo de Yld por la función de utilidad F1 para ayudar al operador a determinar las condiciones óptimas de almacenamiento para las plaquetas recogidas durante el procesamiento.

La función de utilidad F3 calcula las condiciones óptimas de almacenamiento para mantener las plaquetas durante el período esperado de almacenamiento en términos del número de recipientes preseleccionados de almacenamiento necesarios para las plaquetas Plt_{bag} y el volumen de plasma (PPP) Plt_{med} (en ml) que queda como medio de almacenamiento con las plaquetas.

Las condiciones óptimas de almacenamiento para las plaquetas dependen del volumen que se está almacenando Plt_{Vol}, expresado como sigue:

33

donde:

Yld

es el número de plaquetas recogidas, y

MPV

es el volumen medio de plaquetas.

A medida que Plt_{Vol} aumenta, también lo hace la demanda de oxígeno en las plaquetas durante el período de almacenamiento. A medida que Plt_{Vol} aumenta, también aumenta el consumo de glucosa de las plaquetas para mantener el metabolismo y la generación de dióxido de carbono y lactato como consecuencia del metabolismo. Las características físicas de los recipientes de almacenamiento en términos de área superficial, espesor y material están seleccionadas para proporcionar el grado deseado de permeabilidad al gas para dejar que el oxígeno penetre y el dióxido de carbono se escape del recipiente durante el período de almacenamiento.

El medio de almacenamiento de plasma contiene bicarbonato HCO_{3}, que amortigua el lactato generado por el metabolismo de las plaquetas, manteniendo el pH a un nivel tal que mantenga la viabilidad de las plaquetas. A medida que Plt_{Vol} aumenta, también lo hace la demanda de HCO_{3} de efecto tampón y, por tanto, es necesario más volumen de plasma durante el almacenamiento.

A. Cálculo de Plt_{Bag}

La presión parcial del oxígeno pO_{2} (mmHg) de las plaquetas almacenadas dentro de un recipiente de almacenamiento que tenga una permeabilidad determinada disminuye en relación al volumen total de plaquetas Plt_{Vol} que se conserva en el recipiente. La Fig. 9 es un gráfico basado en los datos de las pruebas, mostrando la relación entre la pO_{2} medida después de un día de almacenamiento en un recipiente de almacenamiento de permeabilidad determinada. El recipiente de almacenamiento en el cual se basa la Fig. 9 tiene un área superficial de 351,30 cm^{2} (54,458 pulgadas^{2}) y una capacidad de 1.000 ml. El recipiente de almacenamiento tiene una permeabilidad al O_{2} de 194 cc/ 645,1 cm^{2}/día (194 cc/100 pulgadas^{2}/día) y una permeabilidad al CO_{2} de 1.282 cc/645,1 cm^{2}/día (1.282 cc/100 pulgadas^{2}/día).

Cuando la presión parcial de pO_{2} cae por debajo de 20 mmHg, se observa que las plaquetas se vuelven anaeróbicas y que el volumen de subproducto lactato aumenta notablemente. La Fig. 9 muestra que el recipiente seleccionado de almacenamiento puede mantener una pO_{2} de 40 mmHg (bien por encima de la región aeróbica) a un Plt_{Vol} \leq 4,0 ml. Sobre esta base conservadora, se selecciona un volumen de 4,0 ml como volumen objetivo Plt_{TVol} para este recipiente. Los volúmenes objetivo Plt_{TVol} para otros recipientes pueden determinarse utilizando esta misma metodología.

La función de utilidad F3 utiliza el volumen objetivo de plaquetas Plt_{TVol} para calcular Plt_{bag} como sigue:

34

Por ejemplo, dado un MPV de donante de 9,5 fl y un Yld de 4 x 10^{11} plaquetas (Plt_{Vol} = 3,8 ml) y dado un Plt_{Vol} = 4,0 ml, BAG = 0,95 y Plt_{Bag} = 1. Si MPV del donante es 11,0 fl y el rendimiento Yld y Plt_{Vol} permanecen iguales (Plt_{Vol} = 4,4 ml), BAG = 1,1 y Plt_{Bag} = 2.

Cuando Plt_{Bag} > 1, Plt_{Vol} se divide en partes iguales entre el número de recipientes necesarios.

B. Cálculo de Plt_{med}

La cantidad de bicarbonato utilizada cada día es función del trombocitocrito de almacenamiento Tct (%), que se puede expresar como sigue:

35

La relación entre el consumo de bicarbonato HCO_{3} al día y Tct puede determinarse empíricamente para el recipiente de almacenamiento seleccionado. La Fig. 10 muestra un gráfico que indica esta relación para el mismo recipiente que el gráfico de la Fig. 9, en el que se basa. El eje-y en la Fig. 10 muestra el consumo de bicarbonato medido empíricamente al día (en Meq/l) en base al Tct para aquel recipiente. La función de utilidad F3 incluye los datos expresados en la Fig. 10 en una tabla para consulta.

La función de utilidad F3 calcula la desintegración anticipada de bicarbonato al día durante el período de almacenamiento \DeltaHCO_{3} como sigue:

36

donde:

Don_{HCO3}

es el nivel de bicarbonato medido en la sangre del donante (Meq/l), o alternativamente el nivel de bicarbonato para un donante típico, que se cree es de 19,0 Meq/l\pm1,3, y

Stor

es el tiempo de almacenamiento deseado (en días, típicamente entre 3 y 6 días).

Dado un \DeltaHCO_{3}, la función de utilidad F3 calcula Tct de la tabla de consulta para el recipiente de almacenamiento seleccionado. Para el recipiente de almacenamiento sobre el cual se basa la Fig. 10, se cree que un Tct aproximadamente del 1,35 al 1,5% es bastante apropiado en la mayoría de los casos para un tiempo de almacenamiento de seis días.

Conociendo Tct y Plt_{Vol}, la función de utilidad F3 calcula Plt_{med} en base en la Eq. (25), como sigue:

37

Cuando Plt_{Bag} > 1, se divide por partes iguales Plt_{med} entre el número de recipientes requeridos. PPP_{PC} se establece en Plt_{med} en la Eq. (21).

VI. Cálculo de las Variables de Control

Las funciones de utilidad F4 y F5 dependen del conjunto anteriormente descrito de relaciones físicas y fisiológicas para el cálculo de las variables de control del proceso, que el gestor de control de aplicación 46 utiliza para optimizar la ejecución del sistema. Las siguientes variables de control ilustran las derivaciones que las funciones de utilidad F4 y F5 pueden proporcionar con este propósito.

A. Fomento de un Alto Rendimiento de Separación Plaquetaria Mediante Recirculación

Es deseable un alto valor medio de plaquetas MPV para las plaquetas recogidas, ya que indica un alto rendimiento de separación para el primer nivel de separación y para la totalidad del sistema. En la mayoría de los casos el promedio de plaquetas es de aproximadamente 8 a 10 femtolitros, tal como se mide en una máquina Sysmex K-1000 (los glóbulos rojos más pequeños empiezan a aproximadamente 30 femtolitros). La minoría restante de la población de plaquetas constituye plaquetas que son físicamente más grandes. Estas plaquetas más grandes ocupan típicamente más de
15 x 10^{-15} l por plaqueta, y algunas son superiores a 30 femtolitros.

Estas plaquetas más grandes se instalan en la interfaz de RBC en la primera cámara de separación más rápidamente que la mayoría de las plaquetas. Es muy probable que estas plaquetas más grandes queden atrapadas en la interfaz de RBC y no penetren en el PRP para su recogida. Una separación eficaz de plaquetas en la primera cámara de separación hace subir a las plaquetas más grandes de la interfaz para su recogida en el PRP. Esto, a su vez, resulta en una mayor población de plaquetas más grandes en el PRP y, por tanto, en un MPV más alto.

La Fig. 11, obtenida de datos clínicos, muestra que el rendimiento de separación de plaquetas, expresado en términos de MPV, depende mucho del hematocrito de entrada de la WB que entra en el primer nivel de la cámara de procesamiento. Esto se comprueba especialmente a un hematocrito del 30% e inferior, donde se puede obtener un aumento notable en el rendimiento de separación.

Basándose sobre esta consideración, la función de utilidad F4 establece una velocidad de recirculación de vuelta del PRP hacia la entrada del primer nivel de separación Q_{Recirc} para lograr el hematocrito de entrada H_{i} deseado, seleccionado para lograr un MPV alto. La función de utilidad F4 selecciona H_{i} en base a la siguiente ecuación de compensación de glóbulos rojos.

38

En una realización preferente, H_{i} no es superior a aproximadamente el 40%, en especial es de aproximadamente el 32%.

B. Velocidad de Infusión de Citrato

El citrato del anticoagulante se metaboliza rápidamente en el cuerpo, permitiendo así su infusión continua en el PPP en retorno durante el procesamiento. Sin embargo, a determinado nivel de infusión de citrato, los donantes experimentarán su toxicidad. Estas reacciones varían tanto en su fuerza como en su naturaleza, y distintos donantes tienen distintos niveles umbral. Se piensa que una velocidad nominal de infusión de citrato asintomática (CIR), basándose en datos empíricos, es de aproximadamente 1,25 mg/kg/min. Esto se basa en datos empíricos que muestran virtualmente que todos los donantes pueden tolerar cómodamente una aféresis a caudales de sangre anticoagulada de 45 ml/min con una relación anticoagulante (anticoagulante ACD-A ) de 10:1.

Teniendo en cuenta que el citrato no penetra en los glóbulos rojos, puede reducirse la cantidad dada al donante mediante la recogida continua de alguna fracción del plasma durante el procedimiento, cosa que el sistema realiza. Al hacerlo, el donante puede ser mantenido a un caudal más alto que el que se esperaría de otro modo. Se piensa que el caudal máximo asintomático de sangre equivalente (EqQb_{CIR}) (en ml/min) en estas condiciones es de:

39

donde:

CIR

es la velocidad nominal de infusión de citrato asintomático, o 1,25 mg/kg/min

AC

es la relación de anticoagulante seleccionada, o 10:1

Wgt

es el peso del donante (kg)

CitrateConc es la concentración de citrato en el anticoagulante seleccionado, que es de 21,4 mg/ml para el anticoagulante ACD-A.

C. Flujo Óptimo de Sangre Anticoagulada

El volumen restante de plasma que será retornado al donante es igual a la cantidad total disponible reducida de la cantidad que queda todavía por recoger. Esta relación es utilizada por la función de utilidad F5 (véase la Fig. 5) para determinar el caudal de sangre asintomático máximo u óptimo (Qb_{Opt}) (en ml/min) que puede ser extraído del donante, como sigue:

40

donde:

H_{b}

es el hematocrito anticoagulado, calculado por la Eq. (7) en base a las condiciones actuales de procesamiento

Vb_{Rem}

es el volumen que queda por procesar, calculado por la Eq. (19) en base a las condiciones actuales de procesamiento

EqQB_{CIR}

es el caudal de sangre equivalente en citrato, calculado por la Eq. (30) en base a las condiciones actuales de procesamiento

PPP_{goal}

es el volumen total de plasma que se debe recoger (ml)

PPP_{current}

es el volumen actual de plasma recogido (ml).

VII. Tiempo Estimado del Procedimiento

La función de utilidad F6 (véase la Fig. 7) calcula un tiempo estimado de procedimiento (t) (en min) que predice el tiempo de recogida antes de conectar al donante. Para calcular el tiempo estimado de procedimiento t, la función de utilidad F6 requiere que el operador introduzca la producción deseada Yld_{goal} y el volumen deseado de recogida de plasma PPP_{goal}, y requiere además el peso del donante Wgt, el pre-recuento de plaquetas Plt_{Pre}, y el hematocrito H_{b} o una estimación por defecto de los mismos. Si el operador quiere los parámetros recomendados de almacenamiento de plaquetas, la función de utilidad exige el MPV como entrada.

La función de utilidad F6 calcula el tiempo estimado de procedimiento t como sigue:

41

donde:

42

\vskip1.000000\baselineskip

43

\vskip1.000000\baselineskip

44

y donde:

H_{eq}

es una expresión linealizada del hematocrito de RBC H_{RBC}, como sigue:

45

siendo:

H_{b}

es la estimación real o por defecto del hematocrito anticoagulado del donante

EqQb_{CIR}

es el caudal máximo asintomático de sangre equivalente calculado según la Eq. (30)

y,

46

\quad

siendo:

\Omega

la velocidad de rotación de la cámara de procesamiento (rpm)

y donde:

PPP

es el volumen deseado de plasma que se debe recoger (ml)

PV

es el volumen parcial procesado, que es aquel volumen que se necesitaría procesar si el rendimiento global de separación \eta_{Plt} fuera del 100%, calculado como sigue:

47

\quad

siendo:

ACDil

el factor de dilución del anticoagulante (Eq. (2))

ClrVol

el volumen depurado, calculado como:

48

\quad

donde:

\quad

Yld es el rendimiento plaquetario deseado

\quad

DonVol es el volumen de sangre del donante = 1.024 + 51Wgt (ml)

\quad

Prime es el volumen de cebado del lado sangre del sistema (ml)

\quad

ACD_{Est} es el volumen estimado de anticoagulante a utilizar (ml)

\quad

Plt_{Pre} es el recuento de plaquetas del donante antes del procesamiento, o una estimación por defecto del mismo

\quad

Spleen es la función de movilización esplénica calculada por la Eq. (16) en base a en Plt_{Pre}.

La función F6 calcula también el volumen de sangre total que se necesita procesar para obtener el Yld_{goal} deseado. Este volumen de procesamiento, WBVol, se expresa como sigue:

49

donde:

t

es el tiempo estimado del procedimiento calculado según la Eq. (32)

H_{b}

es la estimación real o por defecto del hematocrito anticoagulado del donante

EqQb_{CIR}

es el caudal máximo asintomático de sangre equivalente calculado según la Eq. (30)

PPP_{goal}

es el volumen deseado de recogida de plasma

WB_{RES}

es el volumen residual de sangre total que se queda en el sistema después del procesamiento, que es una variable conocida del sistema y depende del volumen de cebado del mismo.

Se exponen en las siguientes reivindicaciones varias características de la invención.

Claims (18)

1. Sistema (10) para separar las plaquetas de la sangre que comprende:

un dispositivo de separación (12) para separar la sangre en plasma y plaquetas,

una entrada al dispositivo de separación para transportar la sangre anticoagulada que contiene el plasma y las plaquetas desde un donante hasta el dispositivo de separación (12) para separarla en una producción de plasma y una producción de plaquetas,

un elemento de procesamiento (44) acoplado al dispositivo de separación que incluye un primer elemento que estima, al menos en parte mientras tiene lugar la separación en el dispositivo de separación (12), el número total de plaquetas N_{PLT} disponible para su recogida desde el donante por medio de un método que comprende los pasos de:

determinar un pre-recuento de plaquetas (Plt_{PRE}) en el donante, donde Plt_{PRE} es el recuento de plaquetas circulantes del donante antes de que empiece el procesamiento,

derivar una función de movilización esplénica (Spleen) donde:

\hskip0.5cm

50

siendo:

DonVol el volumen de sangre en el cuerpo del donante,

incluyendo además el elemento de procesamiento una salida para producir N_{PLT}.

2. Sistema (10) según la reivindicación 1, caracterizado porque una curva evalúa la función Spleen, expresada como sigue:

52

donde:

a es la ordenada en el origen de la curva, y

b es la pendiente de la curva.

3. Sistema (10) según la reivindicación 2, caracterizado porque a \approx 2,25 y porque b \approx 0,004.

4. Sistema (10) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque

el elemento de procesamiento (44) estima, al menos en parte mientras tiene lugar la separación en el dispositivo de separación (12), un recuento de plaquetas (Plt_{Circ}) disponible para la recogida desde el donante por medio de un método que comprende los pasos de:

estimación del factor de dilución provocado por la adición de anticoagulante (Dilution), y

estimación de un factor de depleción (Depletion) provocado por la eliminación de las plaquetas disponibles durante el procesamiento de la sangre, donde el factor de depleción, Depletion, incluye la función de movilización esplénica Spleen.

siendo:

53

5. Sistema (10) según la reivindicación 4, caracterizado porque se estima la dilución (Dilution) como sigue:

54

donde:

Prime es un volumen de fluido de cebado (ml) del dispositivo de separación (12),

PPP es un valor que refleja el volumen de producción de plasma que no es retornado al donante (ml),

Kid es una constante determinada empíricamente que refleja la función renal,

DonVol (ml) es el volumen total de sangre del donante.

6. Sistema (10) según la reivindicación 5, caracterizado porque DonVol se calcula como:

55

donde:

Wgt es el peso del donante (kg).

7. Sistema (10) según la reivindicación 4, caracterizado porque se estima la depleción, Depletion, como sigue:

56

donde:

Yld es la producción de plaquetas (k/\mul) calculada en el momento en el que se estima Depletion,

DonVol es el volumen total de sangre del donante (ml),

Spleen es la función de movilización esplénica.

8. Sistema (10) según la reivindicación 4, caracterizado porque una curva evalúa la función Spleen como sigue:

57

donde:

a es la ordenada en el origen de la curva, y

b es la pendiente de la curva, y

Plt_{PRE} es un recuento de las plaquetas circulantes del donante.

9. Sistema (10) según la reivindicación 4, caracterizado porque Spleen se expresa como sigue:

58

10. Método para evaluar el número total de plaquetas N_{PLT} en un cuerpo humano que comprende los pasos de:

medir un pre-recuento de plaquetas circulantes en el cuerpo (Plt_{PRE}), donde Plt_{PRE} es el recuento de plaquetas circulantes en el cuerpo antes de empezar el procesamiento, medido a partir de una muestra de sangre total tomada del donante antes del procesamiento, y

evaluar una función de movilización esplénica (Spleen) donde:

580

donde:

DonVol es el volumen de sangre en el cuerpo del donante, y generar una salida basada en N_{PLT}.

11. Método según la reivindicación 10, caracterizado porque una curva evalúa la función Spleen, expresada como sigue:

59

12. Método según la reivindicación 11, caracterizado porque

a \approx 2,25

\hskip0.5cm

y

\hskip0.5cm

b \approx 0,004.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que comprende además el paso de:

evaluar un recuento de plaquetas (Plt_{Circ}) en el cuerpo mediante un método que comprende los pasos de:

estimación de un factor de dilución provocada por la adición de anticoagulante (Dilution), y

estimación de un factor de depleción (Depletion) provocada por la eliminación de las plaquetas disponibles durante el procesamiento de la sangre,

caracterizado porque:

60

14. Método según la reivindicación 13, caracterizado porque se evalúa Dilution como sigue:

61

donde:

Prime es un volumen de fluido de cebado (ml) del dispositivo de separación,

PPP es un valor que refleja el volumen de producción de plasma que no es retornado al donante (ml),

Kid es una constante determinada empíricamente que refleja la función renal,

DonVol (ml) es el volumen total de sangre del donante.

15. Método según la reivindicación 14, caracterizado porque DonVol se calcula como:

62

donde:

Wgt es el peso del donante (kg).

16. Método según la reivindicación 13, caracterizado porque se evalúa la depleción (Depletion) como sigue:

63

donde:

Yld es la producción de plaquetas (k/\mul) calculada en el momento en el que se estima Depletion,

DonVol es el volumen total de sangre del donante (ml),

Spleen es la función de movilización esplénica.

17. Método según la reivindicación 13, caracterizado porque una curva evalúa la función Spleen como sigue:

64

donde:

a es la ordenada en el origen de la curva, y

b es la pendiente de la curva, y

Plt_{PRE} es un recuento de las plaquetas circulantes del donante.

18. Método según la reivindicación 13, caracterizado porque Spleen se expresa como sigue:

65