ES2282319T3 - Uso de factor xiii de coagulacion sanguinea para tratar la hemofilia a. - Google Patents
Uso de factor xiii de coagulacion sanguinea para tratar la hemofilia a. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2282319T3 ES2282319T3 ES01992584T ES01992584T ES2282319T3 ES 2282319 T3 ES2282319 T3 ES 2282319T3 ES 01992584 T ES01992584 T ES 01992584T ES 01992584 T ES01992584 T ES 01992584T ES 2282319 T3 ES2282319 T3 ES 2282319T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- factor
- factor xiii
- plasma
- factor viii
- hemophilia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
El uso de factor XIII recombinante como único componente farmacéuticamente activo para la producción de un medicamento para el tratamiento de la hemofilia A.
Description
Uso de factor XIII de coagulación sanguínea para
tratar hemofilia A.
La hemofilia A es un trastorno hereditario de la
coagulación sanguínea que se caracteriza por una tendencia
permanente a sufrir hemorragias debido a un defecto en el mecanismo
de coagulación de la sangre. La hemofilia A es causada por una
deficiencia en el factor VIII. La proteína coagulante factor VIII es
una proteína de cadena sencilla que regula la activación del factor
X por proteasas en el mecanismo de coagulación intrínseco. Se
sintetiza en el hígado por medio de células parenquimales y circula
formando un complejo con la proteína de von Willebrand. El
trastorno resultante, la hemofilia A, se caracteriza por el sangrado
de los tejidos blandos, de los músculos y las articulaciones que
soportan peso. Aunque la hemostasis normal requiere un 25 por
ciento de actividad del factor VIII, los pacientes sintomáticos
normalmente presentan niveles de factor VIII por debajo del 5 por
ciento.
Las hemorragias hemofílicas se producen horas o
días después de la herida, pueden implicar cualquier órgano y, si
no se tratan, pueden continuar durante días o semanas. Esto puede
dar como resultado grandes acumulaciones de sangre parcialmente
coagulada que ejerce presión sobre los tejidos normales adyacentes y
que puede provocar la necrosis muscular, congestión venosa, o daño
isquémico a los nervios. Normalmente, la hemofilia A se trata
administrando al paciente factor VIII recombinante o derivado de
plasma, o, en los casos leves, se puede tratar con desmopresina.
Sin embargo, al tratar a dichos pacientes con factor VIII o con
desmopresina hay veces que se dan resultados menos que
satisfactorios, y la hemorragia continúa.
Por tanto, existe una necesidad de desarrollar
terapias adicionales para el tratamiento de la hemofilia A.
El Manual Merck, 1999, página 888, en la columna
de la derecha, último párrafo, describe el factor antihemofílico
crioprecipitado (factor VIII).
El artículo Prog. Clin. Biol. Res. 1990, Vol.
324, páginas 269-278, describe el uso de DDAVP y
crioprecipitado en la hemofilia A leve y moderada.
La patente WO 00/27409 describe la producción de
factores biológicos y la creación de un entorno privilegiado
inmunológicamente usando células de Sertoli alteradas
genéticamente.
El documento "Seminars in Thrombosis and
Hemostasis", 1996, 22 (5), páginas 427-436, se
refiere a la expresión y a las propiedades fisicoquímicas del
factor XIII recombinante.
El documento EP 0.268.772 se refiere a la
expresión del factor XIII biológicamente activo.
La patente WO 01/85198 describe una composición
farmacéutica que comprende un Factor VIIa y un Fator XIII.
La presente invención proporciona el uso de
factor XIII recombinante, como único componente activo
farmacéuticamente, en la producción de un medicamento para el
tratamiento de la hemofilia A.
De este modo, la presente invención satisface la
mencionada necesidad que existe en la técnica mediante la
administración de factor XIII recombinante a pacientes que padecen
hemofilia A, preferiblemente en combinación con factor VIII o con
acetato de desmopresina, o simultáneamente con factor VIII y con
acetato de desmopresina.
Una vez que se ha determinado que existe un
trastorno hemorrágico, el médico debe determinar cuál es la causa
del trastorno. Con fines diagnósticos, el sistema hemostático está
dividido en dos partes: los factores de coagulación de plasma y las
plaquetas. Exceptuando la deficiencia de factor XIII, todos los
defectos conocidos en proteínas de coagulación prolongan el tiempo
de protrombina (PT), el tiempo de tromboplastina parcial (PTT), o
ambos ensayos de escrutinio de laboratorio. El PT se lleva a cabo
añadiendo una preparación cruda de factor de tejido (comúnmente un
extracto de cerebro) a plasma anticoagulado con citrato,
recalcificando el plasma y midiendo el tiempo de coagulación. El
ensayo PTT se lleva a cabo añadiendo una agente activante de
superficie, tal como caolín, sílice o ácido elágico, y fosfolípido
a plasma anticoagulado con citrato. Después de incubar durante un
periodo suficiente para proporcionar una activación óptima de los
factores de contacto, el plasma se recalcifica y se mide el tiempo
de coagulación. El nombre de ensayo PTT procede de los reactivos de
fosfolípido que derivan originalmente de un extracto enriquecido en
lípidos de tromboplastina entera, de ahí el término tromboplastina
parcial. El ensayo PTT depende de factores de los mecanismos
intrínseco y común. El PTT puede prolongarse debido a una
deficiencia en uno o más de dichos factores, o a la presencia de
inhibidores que afectan a su función. Aunque se suele afirmar que
se necesitan disminuciones de los niveles de factores de
aproximadamente el 30% respecto a los normales para prolongar el
PTT, en la práctica existe una considerable variabilidad con los
diversos factores de los diferentes reactivos de PTT disponibles
comercialmente. De hecho, los niveles pueden variar entre el 25% y
el 40%. Véase, Miale JB: Laboratory
Medicine-Hematology, 6ª Ed., (CV Mosby, St.
Louis, MS, 1982). Cuando el PT y el PTT son anormales, se llevan a
cabo ensayos cuantitativos de proteínas de coagulación específicas
usando los ensayos PT ó PTT y el plasma procedente de individuos
congénitamente deficientes como sustrato. Se mide el efecto
corrector introducido por la variación de concentración de plasma
de paciente y se expresa como porcentaje del patrón de plasma
normal. El intervalo para la mayoría de factores de coagulación va
del 50 al 150 por ciento de dicho valor medio, y el nivel mínimo de
la mayoría de factores individuales necesario para una hemostasis
adecuada es del 25 por ciento.
La actividad específica del factor VIII puro
varía entre 2.300 U/mg y 8.000 U/mg. A modo de estandarización, se
define 1 U de factor VIII como la cantidad de actividad en 1 mL de
plasma humano normal medida en un ensayo de factor VIII usando
plasma deficiente en factor VIII. La frecuencia y la gravedad de las
hemorragias en la hemofilia A pueden predecirse a partir del nivel
procoagulante de factor VIII determinado en un ensayo en el que se
compare, a modo de referencia, con un patrón que tiene niveles de
factor VIII del 100%, correspondiente a una actividad de factor
VIII de 1,0 U/mL de plasma. El nivel de factor VIII en las personas
normales oscila entre 0,50 y 2,0 U/mL. Aquellas personas con
niveles de factor VIII < 1% de lo normal (< 0,1 U/mL)
presentan hemorragias que requieren de terapia de dos a cuatro
veces al mes de media. Dichos pacientes se clasifican como
hemofílicos graves. Aquellos que tienen niveles de factor VIII >
5% de lo normal (> 0,05 U/mL) se consideran hemofílicos leves y
normalmente solo sufren hemorragias debido a un trauma o a
cirugía.
El nivel de plasma hemostáticamente eficaz
correspondiente a cada factor de coagulación es diferente, y depende
en parte de la naturaleza, la extensión y la duración de la lesión
sangrante. La dosis de factor de sustitución se calcula en
unidades: 1 U es la actividad de un factor de coagulación dado en 1
mL de plasma humano congelado fresco y citrado. El factor debe
administrarse en una cantidad suficiente para permitir su
eliminación, vida media metabólica y volumen de distribución en el
organismo.
La vida media del factor VIII en plasma se
encuentra entre 8 y 12 horas, lo cual incluye una caída rápida
inicial en el nivel debida a la difusión en los circuitos
extravasculares. El nivel hemostático mínimo de factor VIII para
las hemorragias relativamente moderadas es del 30% (0,3 U/mL de
plasma), mientras que la de hemorragias avanzadas de articulaciones
o de músculos, o la de otras lesiones hemorrágicas graves, es del
50% (0,50 U/mL de plasma). Se necesita una terapia de mantenimiento
de uno a varios días para que se curen dichas lesiones avanzadas.
Generalmente, la resolución se alcanza repitiendo la infusión en
intervalos de 24 horas a aproximadamente el 75% de la dosis
original. Para lesiones que amenacen la vida o para cirugía,
deberían alcanzarse niveles del 80%-100% (0,8-1,00
U/mL de plasma), y el nivel de factor VIII debería mantenerse por
encima del intervalo 30%-50% empleando las dosis apropiadas de
factor VIII administradas a intervalos de 8-12
horas. Este régimen de infusiones más frecuentes disminuye la
incidencia de los niveles excesivamente bajos de factor VIII justo
antes de una infusión, y también disminuye la cantidad total de
factor necesaria para mantener un determinado nivel mínimo en
plasma in vivo. Los regímenes de infusión constante son otra
opción cuando es necesario mantener los niveles por encima de un
mínimo fijado.
Las dosis se pueden calcular multiplicando el
volumen de plasma en recipiente expresado en mililitros por el
incremento deseado de factor VIII expresado en unidades por
mililitro. Un cálculo de dosis más sencillo y reproducible es que
cada unidad de factor VIII suministrada por kilogramo de masa
corporal da lugar a un 2% de aumento del nivel en plasma de factor
VIII (es decir, 0,02 U/mL de plasma). Un ejemplo de terapia para un
paciente de 50 kg con una laceración extensiva incluiría mantener un
nivel de factor VIII al 30% in vivo hasta que se completase
la curación. Esto puede lograrse mediante una infusión inicial hasta
el nivel del 60% con 1.500 U (30 x 50 kg) de factor VIII, seguida
de 750 U cada 12 horas durante 7-10 días, realizando
ajustes en la dosis cada pocos días según los resultados indicados
en los ensayos de factor VIII.
El método de la presente invención mejora el
anteriormente descrito tratamiento de la hemofilia A mediante la
administración de factor XIII en combinación con factor VIII. El
factor XIII se puede administrar en cualquier momento solo o a la
vez que el factor VIII para detener una hemorragia o como
profilaxis.
El factor XIII, también conocido como factor
estabilizador de fibrina, circula en el plasma con una concentración
de 20 \mug/mL. La proteína existe en el plasma en forma de
tetrámero compuesto por dos subunidades A y dos subunidades B. Cada
subunidad tiene un peso molecular de 83.000 Da, y la proteína
completa tiene un peso molecular de aproximadamente 330.000 Da. El
factor XIII cataliza el entrecruzamiento entre los grupos
\gamma-glutamilo y
\varepsilon-lisilo de diferentes cadenas de
fibrina. La actividad catalítica del factor XIII reside en las
subunidades A. Las subunidades B actúan como portadoras de las
subunidades A en el factor XIII en plasma. El nivel del factor XIII
en el plasma puede incrementarse administrando un concentrado de
factor XIII derivado de placenta humana denominado FIBROGAMMIN®
(Aventis Corp.) o mediante la administración de factor XIII
recombinante. El factor XIII recombinante se puede producir según
el proceso descrito en la Patente Europea Nº 0 268 772 B1.
Se puede formular una composición farmacéutica
que comprenda el factor XIII de acuerdo a métodos conocidos para la
preparación de composiciones farmacéuticamente útiles, mediante los
cuales se combinan proteínas terapéuticas en una mezcla con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Se dice que una composición es
un "vehículo farmacéuticamente aceptable" si su administración
es tolerable por el paciente receptor. Una composición farmacéutica
adecuada del factor XIII contendrá EDTA 1 mM, Glicina 10 mM, un 2%
de sacarosa en agua. Una formulación alternativa sería una
composición de factor XIII que contiene histidina 20 mM, sacarosa al
3% en peso/volumen, glicina 2 mM y polisorbato al 0,01% en
peso/volumen, pH 8. Preferiblemente, la concentración de factor XIII
debería estar entre 1 y 10 mg/mL, más preferiblemente
aproximadamente de 5 mg/mL.
Los especialistas en la técnica podrán
seleccionar otros vehículos adecuados. Véase, por ejemplo, Gennaro
(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª Edición (Mack
Publishing company 1995).
El factor XIII se puede administrar
intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente para tratar
la hemofilia A. Cuando se administran proteínas terapéuticas
mediante inyección, la administración puede realizarse mediante
infusión continua o mediante bolos sencillos o múltiples. Los
niveles de factor XIII de un individuo se pueden determinar
empleando ensayos bien conocidos en la técnica tales como el ensayo
BERICHROM® F XIII (Dade Behring Marburgh GMBH, Marburg, Alemania).
El adulto normal presenta una media de aproximadamente 45 mL de
plasma por kg de masa corporal. Cada litro de sangre tiene 1.000
unidades (U) de factor XIII. La cantidad de factor XIII
administrada debería ser suficiente para llevar el nivel de factor
XIII en plasma de un individuo hasta el 100% del plasma normal, o
ligeramente por encima, del 1 al 5% por encima de lo normal. Una
dosis de 0,45 U/kg elevaría el nivel de factor XIII en
aproximadamente un 1% respecto al normal. Una unidad de factor XIII
es aproximadamente 10 \mug de factor XIII recombinante, que
contiene solo la subunidad A dimerizada. Por tanto, para elevar el
nivel de factor XIII en un 1%, se deberían administrar
aproximadamente 4,5 \mug de la subunidad A2 por kilogramo de peso
del individuo. Así que para elevar el nivel un 30% del normal, se
deberían administrar 13,5 U/kg. Para un individuo de 75 kg esto
supondría aproximadamente 1.012,5 U. Algunos pacientes pueden
presentar coagulopatías consuntivas que implican pérdida de factor
XIII. En tales casos, puede requerirse una mayor dosificación (por
ejemplo, 1-2 U/kg-%) o dosis múltiples (por ejemplo,
1-2 U/kg-%-día) de factor XIII.
Los pacientes con hemofilia A moderada (niveles
de factor VIII > 5% del normal) no sangran espontáneamente, sino
normalmente sólo después de un trauma o de un procedimiento
quirúrgico. El tratamiento actual elegido para pacientes con
niveles de factor VIII > 10% es la desmopresina. La desmopresina
es un análogo sintético de la hormona pituitaria natural
8-arginina vasopresina. Aunque se desconoce su
mecanismo exacto, se cree que estimula la liberación de factor VIII
desde las posiciones de almacenamiento. La dosis rutinaria es 0,3
\mug/kg en 50 mL de disolución salina normal administrada
intravenosamente a lo largo de un periodo de 30-40
minutos. Para determinar cómo responderá un paciente individual a la
desmopresina debería realizarse un ensayo por etapas. Cuando el
paciente no sangra, se obtiene una línea base de nivel de factor
VIII y entonces se administra la dosis de desmopresina. De treinta
a 45 minutos después de parar la infusión, se comprueba un segundo
nivel de factor VIII. El nivel de factor VIII debería aumentar al
menos hasta triplicarse. Si los niveles suben hasta > 80% del
normal, la respuesta es adecuada para una cirugía de entidad. En
algunos pacientes, la respuesta a desmopresina sólo puede usarse
para hemorragias menores, ya que los niveles de factor VIII no se
elevan lo suficiente. La desmopresina también puede administrarse
con factor VIII, si es necesario. Cuando la desmopresina se usa
para cirugía de entidad, debería administrarse 1 hora antes de la
cirugía y a partir de ahí cada 12 horas. Se puede producir una
taquifilaxis después de varias dosis repetidas de desmopresina,
como consecuencia del agotamiento de factor VIII en las posiciones
de almacenamiento. Por tanto, frecuentemente, los niveles de factor
VIII decaen después de los dos primeros días de administración de
desmopresina. Si se produce una taquifilaxis, debería administrarse
factor VIII.
La presente invención también abarca la
administración de factor XIII en combinación con desmopresina para
tratar la hemofilia A. La administración de factor XIII con
desmopresina incluso puede prevenir la taquifilaxis descrita
antes.
El factor VIII es producido por una serie de
compañías, tanto en formulaciones recombinantes como en
formulaciones derivadas de plasma. Entre ellas se encuentran las
siguientes: KOGENATE® (un factor VIII recombinante) producida por
Bayer Corp. West Haven, CT; RECOMBINATE® (un factor VIII
recombinante) producida por Baxter Healthcare Corp., Glendale, CA;
HELIXATE® (un factor VIII recombinante) producida por Centeon L. L.
C., King of Prussia, PA; HEMAFIL M (humana, derivada de plasma)
producida por Baxter Healthcare Corp.; HUMATE-P
CONCENTRATE® (humana, derivada de plasma) producida por Centeon L.
L. C.; KOATE-DVI® (humana, derivada de plasma)
producida por Bayer Biological; KOATE HP (humana, derivada de
plasma) producida por Bayer Biological; MONOCLATE-P®
(humana, derivada de plasma) producida por Centeon L. L. C.
El acetato de desmopresina es producido por
Rhône-Poulenc Rorer, Collegeville, PA, por Ferring
Pharmaceutical, Tarrytown, NY, y por Centeon, King of Prussia
PA.
Claims (5)
1. El uso de factor XIII recombinante como único
componente farmacéuticamente activo para la producción de un
medicamento para el tratamiento de la hemofilia A.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho factor XIII se administra a un nivel de 0,45 unidades
por kilogramo de un individuo por cada 1% de aumento deseado en el
nivel de factor XIII en plasma.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que el factor XIII se administra cuando se produce un
episodio de sangrado.
4. El uso del dímero A2 de factor XIII
recombinante en combinación con factor VIII y/o desmopresina para
la producción de un medicamento para el tratamiento de la hemofilia
A.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que dicho dímero A2 de factor XIII recombinante se administra a
un nivel de 0,45 unidades por kilogramo de un individuo por cada 1%
de aumento deseado en el nivel de factor XIII en plasma.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24575100P | 2000-11-03 | 2000-11-03 | |
| US245751P | 2000-11-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2282319T3 true ES2282319T3 (es) | 2007-10-16 |
Family
ID=22927935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01992584T Expired - Lifetime ES2282319T3 (es) | 2000-11-03 | 2001-11-05 | Uso de factor xiii de coagulacion sanguinea para tratar la hemofilia a. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1337267B1 (es) |
| JP (1) | JP2004512374A (es) |
| AT (1) | ATE360437T1 (es) |
| AU (1) | AU2002225994A1 (es) |
| CA (1) | CA2427535A1 (es) |
| DE (1) | DE60128130T2 (es) |
| ES (1) | ES2282319T3 (es) |
| WO (1) | WO2002036155A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080176789A1 (en) | 2004-08-27 | 2008-07-24 | Novc Nordisk Healthcare A/G | Purification of Factor Xlll Polypeptides From Biological Materials |
| JP5086093B2 (ja) | 2004-11-23 | 2012-11-28 | ジモジェネティクス、インコーポレイテッド | 組換え型ヒトｘｉｉｉ因子の精製 |
| KR101897534B1 (ko) | 2008-04-21 | 2018-09-12 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 건조한 트랜스글루타미나제 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0268772B1 (en) * | 1986-09-19 | 1995-04-26 | ZymoGenetics, Inc. | Expression of biologically active factor XIII |
| WO1989001512A1 (en) * | 1987-08-17 | 1989-02-23 | The Liposome Company, Inc. | A sponge enzyme having transglutaminase-like activity |
| ATE452643T1 (de) * | 1998-11-06 | 2010-01-15 | Sertoli Technologies Inc | Herstellung eines biologischen faktors und schaffung einer immunologisch vorteilhaften umgebung unter verwendung genetisch veränderter sertolizellen |
| WO2001085198A1 (en) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Novo Nordisk A/S | tHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A FACTOR VIIA AND A FACTOR XIII |
-
2001
- 2001-11-05 EP EP01992584A patent/EP1337267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 JP JP2002538964A patent/JP2004512374A/ja active Pending
- 2001-11-05 AU AU2002225994A patent/AU2002225994A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-05 WO PCT/US2001/047073 patent/WO2002036155A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-05 DE DE60128130T patent/DE60128130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 AT AT01992584T patent/ATE360437T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 ES ES01992584T patent/ES2282319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 CA CA002427535A patent/CA2427535A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2427535A1 (en) | 2002-05-10 |
| DE60128130T2 (de) | 2007-12-27 |
| EP1337267B1 (en) | 2007-04-25 |
| JP2004512374A (ja) | 2004-04-22 |
| EP1337267A1 (en) | 2003-08-27 |
| ATE360437T1 (de) | 2007-05-15 |
| WO2002036155A1 (en) | 2002-05-10 |
| DE60128130D1 (de) | 2007-06-06 |
| AU2002225994A1 (en) | 2002-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6825323B2 (en) | Compositions for treatment of hemorrhaging with activated factor VIIa in combination with fibrinogen and methods of using same | |
| US8580737B2 (en) | Synergistic therapeutic use of prothrombin complex concentrates with FVIII concentrates | |
| Mariani et al. | Use of recombinant, activated factor VII in the treatment of congenital factor VII deficiencies | |
| ES2357132T3 (es) | Factor ixa para el tratamiento de trastornos hemorrágicos. | |
| ES2282319T3 (es) | Uso de factor xiii de coagulacion sanguinea para tratar la hemofilia a. | |
| ES2640343T3 (es) | Composición de transglutaminasa anhidra | |
| US20090264347A1 (en) | Use of Blood Coagulation Factor XIII for Treating Hemophilia A | |
| US7429566B2 (en) | Method for treating Hemophilia B | |
| ES2287161T3 (es) | Analogos de trombomodulina para uso en la recuperacion de la lesion de la medula espinal. | |
| Oka et al. | Meningiomas and hemorrhagic diathesis | |
| ES2288524T3 (es) | Factor xiii en combinacion con factor ix para tratar la hemofilia b. | |
| US6979445B2 (en) | Method for treating von willebrand's disease | |
| AU2001227771B2 (en) | Compositions for treatment of hemorrhaging with activated factor VIIa in combination with fibrinogen | |
| ES2303561T3 (es) | Metodo para inhibir la formacion de seromas utilizando el factor xiii. | |
| AU2001227771A1 (en) | Compositions for treatment of hemorrhaging with activated factor VIIa in combination with fibrinogen | |
| Green | Hemophilia | |
| Joost et al. | Von Willebrand factor protects factor VIII from inactivation by activated protein C and protein S | |
| Devilée et al. | THE EFFECT OF LOW DOSE HEPARIN ON THE FEEDBACK ACTIVATION OF FACTOR VIII IN VIVO | |
| Kobrinsky | Desmopressin: An Overview of Present and Future Indications with a Review Of Investigations Performed at the University Of Manitoba 1981-1989 |